Клиническая и антиатерогенная эффективность аторвастатина и розувастатина у больных гиперлипидемией и артериальной гипертонией, перенесших ишемический мозговой инсульт

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Клиническая и антиатерогенная эффективность аторвастатина и розувастатина у больных гиперлипидемией и артериальной гипертонией, перенесших ишемический мозговой инсульт

14.01.05 - Кардиология

Семёнова Елена Геннадьевна

Москва - 2013

Работа выполнена в отделе реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Бубнова Марина Геннадьевна

Доктор медицинских наук, профессор Батышева Татьяна Тимофеевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела проблем атеросклероза Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава России Кухарчук Валерий Владимирович

Доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой поликлинической терапии №2 л/ф ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России Чукаева Ирина Ивановна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфат

АК - антагонисты кальция

АЛТ - аланинаминотрансферазы

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АСТ - аспартатаминотрансферазы

АТ II - ангиотензин II

БАБ - бета-адреноблокаторы

ВАД - вариабельность артериального давления

ВГН - верхняя граница нормы

ВДАД - вариабельность диастолического артериального давления

ВСА - внутренняя сонная артерия

ВСАД - вариабельность систолического артериального давления

ГЛП - гиперлипидемия

ГМГ- КоА - гидрокси-метилглутарил-коэнзим А

ГХС - гиперхолестеринемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДЭ - дисфункция эндотелия

ЕОА - Европейское общество по атеросклрозу

ЕОГ- Европейское общество гипертонии

ЕОК - Европейское общество кардиологов

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИВ - индекс времени

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИМИ - ишемический мозговой инсульт

ИП - индекс площади

КБС - коронарная болезнь сердца

КЖ - качество жизни

КР - креатинин

КФК - креатинфосфокиназа

ЛВП - липопротеиды высокой плотности

ЛНП - липопротеиды низкой плотности

ЛП - липопротеиды

МАГ - магистральные артерии головы

МИ - мозговой инсульт

МК - мочевая кислота

НСА - наружняя сонная артерияОСА - общая сонная артерия

ОХС - общий холестерин

ПА- позвоночная артерия

ПС - психологический статус

ПЭ - побочные эффекты

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РФ - Российская Федерация

САД - систолическое артериальное давление

САН - самочувствие, настроение, активность

СД - сахарный диабет

СИ - суточный индекс

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМАД - суточное мониторирование АД

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ССР - сердечно-сосудистый риск

СУП - скорость утренненого подъема

ТГ - триглицериды

ТИА - транзиторная ишемическая атака

УЗДГ - ультразвуковая допплерграфия

ФГ - фибриноген

ФР - факторы риска

ХС - холестерин

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭТ1 - эндотелин 1

AHA - American Heart Association

NО - оксид азота

еNOS - эндотелиальная NO-синтаза

ISD - систолодиастолическое отношение скоростей (индекс Стюарда)

PI - индекс пульсации (Gosling)

RI - индекс резистивности (Pourselot)

VAV - среднее значение скорости кровотока за сердечный цикл

Vd - конечная диастолическая скорость кровотока

Vp - пиковая систолическая скорость кровотока

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В России заболеваемость и смертность от ССЗ остаются одними из самых высоких в мире [Бойцов С.А. и др., 2013]. Пациенты с комбинацией ГЛП и АГ, двух основных ФР атерогенеза, являются одной из прогностически неблагоприятных групп в отношении развития ССО, включая МИ. Сочетание ГЛП и АГ сопровождается выраженными проатерогенными изменениями в системе прямого и обратного транспорта ХС, тромбогенными сдвигами в виде гиперфибриногенемии и гипофибринолиза, развитием ДЭ [Бубнова М.Г., 2000; Метельская В.А и др., 2003]. Одним из возможных механизмов вовлечения ГЛП в регуляцию уровней АД может быть увеличение секреции эндотелиальными клетками сосудов вазоконстрикторных факторов - ЭТ1, стимуляция активности ренина и АТII, снижение выработки вазодилататора - NO [Giles TD et al., 2012, Suzuki R, et al., 2013; Nar G, et al., 2013].

В настоящее время доказана важность контроля уровня ОХС и ХС ЛНП в сыворотке крови для профилактики первичного и повторного ИМИ, а также предупреждения развития других ССО. Доказано, что аторвастатин в дозе 80 мг/сут снижал риск повторного МИ на 16%, ИМИ на 22%, фатального МИ на 43% и риск серьёзных коронарных событий - на 35% [исследование SPARCL, Amarenco P, еt al., 2006].

Профилактический эффект статинов связан не только с их гиполипидемической активностью, но и обусловлен многочисленными плейотропными эффектами: улучшением функционального состояния эндотелия, уменьшением вазоконстрикции счет активации еNOS, противовоспалительным действием, оптимизацией тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, антиокислительной активностью [Rosensen RS, et al., 1999; Wagner AH, et al., 2000; Dobrucki LW, et al., 2001; Aikawa M, et al., 2001].

Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на способность статинов снижать концентрацию в крови ЭТ1, альдостерона и ренина, подавлять экспрессию АТ-рецепторов типа 1 на изолированных тромбоцитов и уменьшать их чувствительность к АТII [Gossmann J, et al., 2000; Ferrier KE, et al., 2002; Barreto-Filho JA, et al., 2003; Borghi C, et al., 2004].

В какой степени статины, включенные в терапию больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, могут улучшать течение АГ, позитивно влиять на состояние мозгового кровотока и когнитивную функцию, подавлять активность РААС, устранять ДЭ и нормализовать показатели атеротромбоза требует дальнейшего изучения.

В настоящее время не существует четкого представления о том, насколько фармакологические свойства статинов определяют наличие тех или иных плейотропных эффектов и временные сроки их наступления. Неизученным остается вопрос, в какой степени выраженность плейотропных эффектов статинов зависит от применяемой дозы препарата и как это сопряжено с продолжительностью лечения.

В проведенном исследовании изучалось влияние двух современных синтетических статинов: аторвастатина и розувастатина в особой когорте пациентов - больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ. Розувастатин является гидрофильным препаратом с выраженной гепатоселективностью, наиболее высоким уровнем ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируется через изоформу цитохрома Р450 CYP 2C9. Аторвастатин - липофильный препарат, метаболизирующийся через изоформу цитохрома Р450 CYP 3A4, субстратом которой является целый ряд лекарственных препаратов других групп.

Сравнительное исследование атерогенных, гиполипидемических и плейотропных свойств фармакологически различных статинов у больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, является актуальным и открывает возможность более рационального подхода к выбору того или иного препарата для лечения данной категории больных очень высокого ССР.

Цель исследования: Оценить дозозависимое влияние аторвастатина и розувастатина на клиническое состояние, показатели липид-транспортной системы и другие атеротромбогенные факторы у больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ.

Задачи исследования:

У больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, при разном режиме дозирования аторвастатина (10 мг/сут и 40 мг/сут) и розувастатина (10 мг/сут и 20 мг/сут) изучить и сравнить:

1. Изменения основных показателей спектра липидов и ЛП сыворотки крови.

2. Изменения некоторых показателей системы гемостаза, функциональной активности эндотелия и РААС.

3. Динамику «офисных» измерений АД, а также его суточный профиль при СМАД.

4. Состояние кровотока магистральных сосудов шеи и головы, используя ультразвуковой метод.

5. Биохимические показатели, характеризующие безопасность лечения по уровню КР, глюкозы, активности печеночных ферментов и КФК, МК.

6. Параметры ПС, когнитивной функции и КЖ.

Научная новизна. Впервые у больных с атерогенной ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, проведено сравнительное изучение липидкорригирующей и плейотропной активности двух статинов, различающихся по фармакологическим свойствам - липофильного аторвастатина и гидрофильного розувастатина, при их разном режиме дозирования (низкой дозе - 10 мг/сут и средних эквивалентных доз аторвастатина - 40 мг/сут и розувастатина - 20 мг/сут).

Дана комплексная оценка влияния разных доз изучаемых статинов на динамику липидов и ЛП, параметров гемостаза (ФГ, агрегации тромбоцитов), функциональной активности эндотелия сосудов (по конечным метаболитам NO, ЭТ1), активности РААС (АТII), а также на показатели СМАД и скоростные параметры кровотока по экстракраниальным артериям.

Установлена зависимость гипохолестеринемической и гипотриглицеридемической активности изучаемых статинов от дозы, а также отсутствие дозозависимого эффекта в отношении повышения концентрации ХС ЛВП.

Впервые доказано, что время проявления и степень выраженности некоторых плейотропных эффектов статинов: улучшение функциональной активности эндотелия (повышение концентрации конечных метаболитов NO), снижение концентрации АТII и серотонина крови, дополнительная антигипертензивная активность (позитивные изменения в показателях СМАД, особенно в ночное время) и улучшение скоростных показателей кровотока по МАГ зависят от принимаемой дозы препарата (эффект усиливается с увеличением дозы). В то же время показано, что снижение уровня мощного вазоконстриктора - ЭТ1 на фоне статинов в большей степени определялось его исходной концентрацией.

В работе обнаружены различия в действии двух статинов: через 12 недель терапии аторвастатин в отличие от розувастатина достоверно улучшал параметры СМАД, снижал концентрацию АТII и МК в крови.

У больных с атерогенной ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, выявлялась зависимость снижения СУП АД на терапии статинами от концентрации ЭТ1 и АТII в сыворотке крови. Показано, что при 12-недельной терапии статинами более выраженные изменения скоростных показателей, свидетельствующих об улучшении кровотока по экстракраниальным артериям, происходили на стороне, противоположной очагу перенесенного ИМИ.

Впервые у больных с атерогенной ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, в сравнительном исследовании изучено воздействие разных доз липофильного аторвастатина и гидрофильного розувастатина на показатели ПС и когнитивной функции. Отмечено дозозависимое снижение уровня реактивной тревожности, улучшение параметров «настроение» и «активность» по «Шкале САН» на терапии статинами. Не выявлено отрицательного воздействия двух различных статинов в разных дозах на результаты тестов, оценивающих когнитивную функцию.

В настоящем исследовании установлено негативное влияние личностной тревожности больных с ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, на ВСАД и СУП САД. Впервые показано, что у данной категории больных высокий уровень личностной тревожности ассоциирован с гиперангиотензинемией и снижением биодоступности NO. Также выяснено, что результаты тестов, характеризующих когнитивную функцию (тесты «Признаки понятий», «Рисование часов» и проба «Кулак-ребро-ладонь») у больных АГ, перенесших ИМИ, сопряжены с исходной концентрацией конечных метаболитов NO в сыворотке крови, указывающих на функциональную активность эндотелия артерий. Изучена взаимосвязь результатов теста, оценивающих когнитивную функцию и ПС больных, перенесших ИМИ, с параметрами СМАД и скоростными показателями кровотока по экстракраниальным артериям.

Практическая значимость. Результаты работы обосновывают необходимость применения статинов у больных атерогенной ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, с целью коррекции как липидных нарушений, так и других маркеров атеротромбоза, улучшения состояния мозгового кровотока, суточного профиля АД и ПС.

Полученные в работе данные о антиатерогенных, гиполипидемических и плейотропных эффектах аторвастатина и розувастатина в разных дозах позволяют определить их место в современной липид-коррегирующей терапии больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ.

Учитывая обнаруженные различия во влиянии липофильного аторвастатина и гидрофильного розувастатина на ряд изучаемых показателей, выбор конкретного препарата следует делать с учетом исходных отклонений этих параметров и экономического аспекта.

Результаты исследования дают информацию о том, что лечение больных с ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, в условиях практического здравоохранения целесообразно начинать со средних доз статинов (аторвастатина 40 мг/сут и розувастатина 20 мг/сут). Это может улучшить качество медицинской помощи пациентам высокого ССР.

Полученные результаты позволяют оптимизировать лечебную тактику индивидуального подбора гиполипидемической терапии (статинов) для лечения больных атерогенной ГЛП и АГ, перенесших ИМИ.

Внедрение. Результаты работы внедрены в научно-практическую работу отдела реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии и клинику ФГБУ «ГНИЦПМ». Предложенные подходы в лечении больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, используются в филиале №6 ГБУЗ Московский научно-практический центр медицинской реабилитации, восстановительной и спортивной медицины ДЗМ).

Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой научной конференции ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России по апробации кандидатских диссертаций 11 ноября 2013 г.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 5 печатных работ, в т.ч. три статьи в рецензируемых журналах, входящих в Перечень ВАК. Результаты и основные положения были представлены на конференции II Национального конгресса «Кардионеврология» (Москва, 4 декабря 2012), X Российской научно-практической конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (21 марта 2013).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, включающих обзор литературы, материал и методы исследования, результаты и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 54 отечественных и 176 зарубежных источников. Работа изложена на 148 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 таблицами, 1 схемой и 7 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследовании участвовали 68 пациентов в возрасте 41 - 70 лет (средний возраст 58,4±6,7 лет), соответствующих критериям включения/невключения и подписавших информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения в исследование: Больные обоего пола с АГ I степени (САД 140 -159 мм рт.ст. и/или ДАД 90 - 99 мм рт.ст. по классификации ЕОГ/ЕОК, 2007), перенесшие ИМИ (подтвержденный неврологом) > 2-х мес к моменту начала исследования, с ГЛП (ХС ЛНП >2,5 ммоль/л). Пациенты находились на стабильной терапии, рекомендуемой для лечения АГ и перенесенного ИМИ с учетом противопоказаний и продолжающейся до окончания исследования.

Критерии невключения пациента в исследование: уровень ОХС в сыворотке крови >10 ммоль/л и ТГ >4,5 ммоль/л, стабильное повышение САД >160 мм.рт.ст. и ДАД >100 мм рт.ст., СД 1 и 2 типа, вторичная ГЛП, заболевания печени в активной стадии или повышение активности АЛТ и АСТ в ? 2 раза выше ВГН, острые состояния < 1 мес и тяжелая травма, хирургические вмешательства < 2 мес от начала исследования, почечная недостаточность, гиперчувствительность к статинам в анамнезе, одновременное применение других препаратов, противопоказанных к сочетанию со статинами.

Протокол исследования. После скрининга больным в течение 4 нед рекомендовалась гиполипидемическая диета, соответствующая I фазе диеты, предложенной AHA (Step I) [AHA dietary guidelines, 2000]. В дальнейшем пациентов с ХС ЛНП > 2,5 ммоль/л рандомизировали методом конвертов в разные группы для назначения лекарственного препарата аторвастатина или розувастатина с продолжительностью приема 12 нед (рисунок 1).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 1 Протокол исследования.

Группы пациентов в исследовании: I группа (n=17) - пациенты, принимавшие аторвастатин в дозе 10 мг/сут; II группа (n=17) - пациенты, принимавшие аторвастатин в дозе 40 мг/сут; III группа (n=17) - пациенты, принимавшие розувастатин в дозе 10 мг/сут; IV группа (n=17) - пациенты, принимавшие розувастатин в дозе 20 мг/сут.

Доза статина была стабильной в течение всего периода наблюдения и её прием осуществлялся на фоне рекомендаций соблюдения гиполипидемической диеты.

Клиническая характеристика больных: исходно больные всех 4 групп не различались по клинико-демографическим показателям (таблица 1).

Таблица 1.

Клиническая характеристика больных, включенных в исследование, по группам.

Показатели, M±SD или (n, %)	I группа n=17	II группа n=17	III группа n=17	IV группа n=17	р
Возраст, лет	58,5±6,7	57,5±6,7	58,2±6,6	59,4±7,4	нд
ИМТ, кг/м2	29,7±3,9	29,0±4,5	29,5±4,1	28,6±3,9	нд
Ожирение (ИМТ >30), (n, %)	7 (41,2)	6 (35,3)	5 (29,4)	5 (29,4)	нд
ЧСС, уд/мин	70,7±6,0	71,6±6,5	73,0±7,5	73,5±10,3	нд
САД, мм рт.ст.	136,4±11,2	135,6±9,8	138,9±10,6	134,6±9,2	нд
ДАД, мм рт.ст.	80,1±9,8	78,9±8,9	79,3±10,1	77,3±6,5	нд
ГЛП IIа типа, (n, %)	6 (35,3)	6 (35,3)	5 (29,4)	8 (47,1)	нд
ГЛП IIб типа, (n, %)	11 (64,7)	11 (64,7)	12 (70,6)	9 (52,9)	нд
Низкий уровень ХС ЛВП, (n, %)	11 (64,7)	6 (35,3)	7 (41,4)	10 (58,8)	нд
Наследственность по ССЗ, (n,%)	11 (64,7)	12 (70,6)	10 (58,8)	9 (52,9)	нд
Курение, (n, %)	4 (23,5)	3 (17,6)	5 (29,4)	3 (17,6)	нд
Давность АГ, лет	6,5±1,9	6,5±2,2	5,9±2,4	6,2±2,5	нд
ТИА в анамнезе, (n, %)	3 (17,6)	2 (11,8)	4 (23,5)	2 (11,8)	нд
Месяцы от ИМИ до включения в исследование	7,0±3,4	7,2±3,3	7,6±3,2	6,7±3,7	нд
ИБС в анамнезе, (n, %)	4 (23,5)	5 (29,4)	4 (23,5)	3 (17,6)	нд

Примечание: М±SD - средний показатель и стандартное отклонение; р - достоверность по критерию Краскела-Уоллиса для 4 групп одновременно; нд - недостоверно.

аторвастатин розувастатин гиперлипидемия инсульт

Больные всех 4 групп, включенные в исследование, принимали стандартную терапию согласно основному диагнозу на протяжении всего периода наблюдения, при этом не было обнаружено различий по классам принимаемых лекарственных препаратов (таблица 2).

Таблица 2.

Базовое лечение включенных в исследование больных I - IV групп.

Препараты (n, %)	I группа n=17	II группа n=17	III группа n=17	IV группа n=17	Р
Диуретики	12 (70,6)	9 (52,9)	10 (58,8)	11 (64,7)	нд
ИАПФ	11 (64,7)	12 (70,6)	12 (70,6)	11 (64,7)	нд
БАБ	5 (29,4)	5 (29,4)	6 (35,3)	6 (35,3)	нд
АК	3 (17,6)	3 (17,6)	2 (11,8)	2 (11,8)	нд
Аспирин	17 (100,0)	17 (100,0)	17 (100,0)	17 (100,0)	нд

Примечание: р - достоверность по критерию Краскела-Уоллиса для 4 групп одновременно; нд - недостоверно.

Методы исследования:

Методы общеклинического обследования: стандартный опрос - анамнез, сопутствующие заболевания, ФР, проводимое лечение; физикальное обследование, расчет ИМТ по формуле: вес (в кг)/ рост (в м²), измерение ЧСС, «офисное» измерение АД; в период исследования осуществлялось наблюдение за состоянием и клиническими событиями, связанными с лечением.

СМАД на приборе «CardioTens» фирмы «Meditech» (Венгрия); результаты анализировали с использованием компьютерной программы «Medibase»; АД и ЧСС измерялись с 15-минутным интервалом в дневное и 30-минутным - в ночное время. В суточном профиле АД оценивались усредненные значения САД и ДАД (в мм рт.ст.) за 24 часа, день (д) и ночь (н). ВАД (%) рассчитывали как среднеквадратичное отклонение (SD) от средних значений САД и ДАД отдельно для дневных и ночных часов. СИ АД (%), характеризующий суточный ритм АД, рассчитывался (автоматически) как отношение среднедневных показателей к средненочным с выделением типов суточного профиля: адекватный суточный профиль (dipper) - СИ=10-22%, недостаточное снижение АД в ночное время (non-dipper) - СИ<10%, чрезмерное снижение АД в ночное время (over-dipper) СИ>22%, повышение АД в ночное время (night peaker) СИ <0%. СУП АД (мм рт.ст/ч) (отдельно для САД и ДАД, мм рт.ст.) вычислялась как разница между максимальным и минимальным значениями АД в утренние часы, соотнесенная к интервалу времени между этими значениями за период времени с 4:00 до 10:00 или до снятия монитора. "Нагрузочные индексы" - ИВ (%) и ИП (%), где ИВ рассчитывали как процент измерений, в течение которого САД и ДАД превышают пороговые значения за соответствующий временной период, ИП - как площадь фигуры, ограниченной сверху кривой АД, снизу - линией порогового уровня АД.

УЗДГ МАГ производилось по общепринятой методике на ультразвуковом допплеровском анализаторе скорости кровотока «Сономед-300» фирмы «Спектромед» (Россия). Лоцировались ОСА, ВСА, НСА, ПА в сегментах V3 и V4. В спектральном допплеровском режиме определялись линейные показатели: Vр, см/с, Vd, см/с, VAV, см/с; автоматически расчитывались индексы, характеризующие периферическое сопротивление: PI по формуле РI=(Vр-Vd)/VAV и RI по формуле РI=(Vр-Vd)/VAV и RI=(Vр-Vd)/Vр; ISD по формуле: ISD=Vр/Vd. Все показатели рассчитывались также в сегменте V3 ПА после пробы с поворотом головы. Отмечалось наличие асимметрии кровотока.

Дуплексное сканирование МАГ производилось однократно по общепринятой методике на диагностической ультразвуковой системе «Аcuson 128 XP/10 ART» фирмы Аcuson (США) с целью выявления гемодинамически значимых стенозов МАГ.

Методы биохимического исследования: Сыворотку крови, взятой из локтевой вены, получали центрифугированием в течение 20 мин при 2500 об/мин и температуре 4?С. Забор крови для анализа производился исходно, через 6 и 12 нед, при этом через 6 нед исследовались только уровни АЛТ, АСТ, КФК, ФГ.

Концентрация ОХС и ТГ (в ммоль/л) определялась на автоанализаторе «Olympus AU640» фирмы «Olympus Diagnostics» (Япония) диагностическими наборами той же фирмы. Уровень ХС ЛВП (в ммоль/л) - после осаждения ЛП, содержащих аполипопротеин В. Уровень ХС ЛНП (в ммоль/л) вычислялся по формуле Friedwald W.T.еt al, 1972. В качестве границ нормы использовались уровни липидов и ЛП, рекомендованные ЕОА, 2011.

Концентрация АЛТ (МЕ), АСТ (МЕ), КФК (МЕ), МК (мкмоль/л), глюкозы (ммоль/л) в сыворотке крови определялись на автоматическом биохимическом анализаторе «Olympus AU640» фирмы «Olympus Diagnostics» (Япония) диагностическими наборами той же фирмы.

Концентрация КР (мкмоль/л) в сыворотке крови определялась на автоматическом биохимическом анализаторе «Olympus AU640» фирмы «Olympus Diagnostics» (Япония) диагностическими наборами той же фирмы. СКФ расчитывалась по формуле Modification of Diet in Renal Disease (МDRD).

Конечные продукты метаболизма NO (мкМ) измерялись по концентрации в сыворотке крови стабильного продукта NO нитрит-иона (NO₂) с реактивом Грисса (Griess reagent) по методу Голикова П.П. и соавт. [Голиков П.П. и др., 2000]. Концентрацию нитрит-иона рассчитывали в мкМ по калибровочной кривой, построенной со стандартным раствором NaNo2. В течение 3 сут до забора крови больным рекомендовалась диета с низким содержанием нитратов.

АТII (нг/мл) опрелелялся иммуноферментным методом набора «Human Angiotensin II ELISA Kit» фирмы «AssayPro LLC» (США) для количественного определения АТII в биологических жидкостях с определением абсорбции на спектрофотометре при длине волны 450 нм и последующим определением концентрации АТII по калибровочной кривой.

ЭТ1 (фмоль/мл) определялся иммуноферментным методом набора «Endothelin 1-21» фирмы «Biomedica» (Австрия) для количественного определения ЭТ1-21 в биологических жидкостях с определением абсорбции на спектрофотометре при длине волны 450 нм и последующим определением концентрации ЭТ1 по калибровочной кривой.

Уровень ФГ (г/л) определялся методом Clauss на автоматическом коагулометрическом анализаторе «ACL 9000» фирмы «Instrumentation Laboratory» (США) реактивами фирмы HemosIL (норма 2-4 г/л) [Clauss A. 1957].

Агрегация тромбоцитов (%) спонтанная и АДФ-индуцированная при двух разведениях АДФ 0,5 мкМ и 2 мкМ регистрировалась графически с помощью автоматического двухканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов «230-LА» (НПФ «Биола») турбидиметрическим методом Борна, основанном на регистрации изменений светопропускания обогащенной тромбоцитами плазмы.

Серотонин крови (мкмоль/л) определялся в сыворотке крови иммуноферментным методов набора для количественного определения серотонина в биологических жидкостях (норма 0,22-2,05 мкмоль/л).

Диагностическое тестирование больных методом опроса. Для оценки КЖ применялся опросник «Качество жизни» [Аронов Д.М. и др., 2002]. Для диагностики психопатологических нарушений и оценки когнитивных функций больных использовались опросники: ситуационной и личностной тревожности Спилбергера [Spielderger CD, et al., 1970], «Шкала депрессии Бека» [Beck AT, et al, 1961], «Шкала САН» [Доскин В.А. и др., 1973]; тесты «Сложные аналогии» [Рубинштейн С.Я., 1962], «Признаки понятий» [Блейхер В.М. и др., 1986], «Рисование часов» [Garcia CE, et al, 1993]; проба «Кулак-ребро-ладонь» [Лурия А.Р., 1969].

Для оценки и регистрации ПЭ пациентам были выданы «дневники наблюдений».

Статистическая обработка данных. Статистическая обработка результатов выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel», и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 7.0, StatSoft Inc. (США). Данные представлены в виде средних арифметических значений и стандартного отклонения (М±SD). Достоверность различий между группами оценивали по критериям Манна-Уитни или Пирсона ч² (для 2 групп) и Краскела-Уоллиса (для нескольких групп), различий внутри групп (динамику показателей) - по критерию Вилкоксона или Макнемара ч². Корреляционный анализ проводился с вычислением коэффициента корреляции Спирмена (R) и последующим установлением его значимости по критерию t. Различия, при которых р<0,05 расценивали как статистически значимые.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние статинов на основные показатели липидного спектра крови

До начала исследования больные 4 групп достоверно не различались по уровням липидов и ЛП сыворотки крови, исключение составлял уровень ХС ЛВП, который был ниже у больных I и IV групп относительно больных II и III групп. Через 12 нед приема аторвастатина в дозе 10 мг/сут (I группа) отмечалось достоверное снижение содержания в сыворотке крови ОХС на 26,6% (р<0,001), ТГ на 14% (р<0,01), ХС ЛНП на 32% (р<0,001) и величины соотношения ХС ЛНП/ХС ЛВП на 36% (р<0,001) (таблица3). Уровень ХС ЛВП в сыворотке крови на фоне такой терапии не изменялся.

Таблица 3.

Динамика липидов и ЛП сыворотки крови на терапии разными дозами (10 мг/сут и 40 мг/сут) аторвастатина в течение 12 нед.

Параметры M±SD	I группа - аторвастатин 10 мг/сут (n=17)	II группа - аторвастатин 40 мг/сут (n=17)
	Исходно (визит 1)	12 нед. (визит 3)	р	Исходно (визит 1)	12 нед. (визит 3)	р
ОХС, ммоль/л	6,68±1,05	4,90±0,94	<0,001	6,93±0,90	4,61±1,35	<0,001
ТГ, ммоль/л	1,86±0,65	1,55±0,48	<0,01	2,15±0,84	1,57±0,46	<0,001
ХС ЛНП, ммоль/л	4,72±0,92	3,05±0,98	<0,001	4,74±1,01	2,64±1,31	<0,001
ХС ЛВП, ммоль/л	1,12±0,19	1,14±0,24	нд	1,21±0,19	1,26±0,19	нд
ХС ЛНП/ХС ЛВП, усл.ед	4,21±0,56	2,68±0,61	<0,001	3,92±0,06	2,09±0,75	<0,001

Примечание: р - достоверность; нд - недостоверно.

Переход от низкой дозы аторвастатина 10 мг/сут к средней дозе 40 мг/сут сопровождался дальнейшим снижением уровня атерогенных липидов и ЛП сыворотки крови: ОХС на 33% (р<0,001), ТГ на 24% (р<0,001), ХС ЛНП на 44% (р<0,001) и величины соотношения ХС ЛНП/ХС ЛВП на 48% (р<0,001) при отсутствии изменения концентрации ХС ЛВП.

Через 12 нед терапии аторвастатином в дозах 10 мг/сут и 40 мг/сут удалось достичь целевых значений ХС ЛНП (<1,8 ммоль/л) у 35% и 53% больных (р<0,05), ТГ (<1,7 ммоль/л) у 53% и 65% больных (р<0,05) и ХС ЛВП (>1 ммоль/л для мужчин и >1,2 ммоль/л для женщин) у 59% и 65% больных, соответственно (р>0,05).

Прием в течение 12 нед больными III группы 10 мг/сут розувастатина достоверно снижал содержание в сыворотке крови ОХС на 30%, (р<0,001), ТГ на 18% (р<0,001), ХС ЛНП на 40% (р<0,001) и величины соотношения ХС ЛНП/ХС ЛВП на 48% (р<0,001) без изменения концентрации ХС ЛВП (таблица4).

Таблица 4.

Динамика липидов и ЛП сыворотки крови на фоне приема розувастатина 10 мг/сут и 20 мг/сут в течение 12 нед.

Параметры M±SD	III группа - розувастатин 10 мг (n=17)	IV группа - розувастатин 20 мг (n=17)
	Исходно (визит 1)	12 нед. (визит 3)	р	Исходно (визит 1)	12 нед. (визит 3)	р
ОХС, ммоль/л	6,71±1,16	4,50±1,03	<0,001	6,59±1,02	4,32±1,19	<0,001
ТГ, ммоль/л	2,04±0,52	1,63±0,42	<0,001	1,80±0,62	1,34±0,40	<0,001
ХС ЛНП, ммоль/л	4,53±0,99	2,45±1,11	<0,001	4,67±0,91	2,55±1,20	<0,001
ХС ЛВП, ммоль/л	1,25±0,28	1,31±0,30	нд	1,10±0,16	1,17±0,19	нд
ХС ЛНП/ХС ЛВП, усл.ед.	3,62±0,64	1,87±0,71	<0,001	4,26±0,54	2,18±0,70	<0,001

Примечание: р - достоверность; нд - недостоверно.

В IV группе больных, получавших 20 мг/сут розувастатина, было обнаружено большее снижение в сыворотке крови уровней липидов: ОХС на 35% (р<0,001), ТГ на 26% (р<0,001), ХС ЛНП на 45% (р<0,001) и величины соотношения ХС ЛНП/ХС ЛВП на 49% (р<0,001) на фоне стабильной концентрации ХС ЛВП.

На постоянной низкой (10 мг/сут) и средней (20 мг/сут) дозах розувастатина через 12 нед были зафиксированы целевые значения ХС ЛНП (<1,8 ммоль/л) у 35% и 53% больных (р<0,05), ТГ (<1,7 ммоль/л) у 53% и 59% больных (р<0,05) и ХС ЛВП (>1 ммоль/л для мужчин и >1,2 ммоль/л для женщин) у 59% и 53% больных соответственно (р>0,05).

Для дальнейшего обсчета группы больных были объединены попарно (n=34) в зависимомти от типа принимаемого препарата. Объединение в одну группу А больных I и II групп, принимавших разные дозы (10/40 мг/сут) аторвастатина, показало достоверное снижение уровней атерогенных липидов и ЛП (ОХС, ТГ и ХС ЛНП) на фоне небольшого, но достоверного повышения концентрации ХС ЛВП в сыворотке крови (рисунок 2). Такая же динамика прослеживалась и при объединении в одну группу Б (III и IV группы) больных, принимавших разные дозы (10/20 мг/сут) розувастатина (рисунок 2). Достоверные различия между друмя объединенными группами А и Б аторвастатина и розувастатина по динамике основных параметрам липидного спектра крови отсутствовали.

Примечания: *р< 0,05, ** р< 0,01 - динамика через 12 нед от исходного значения.

Рис. 2 Динамика липидов и ЛП сыворотки крови на фоне приема аторвастатина (объединенная группа А 10/40 мг/сут, n=34) и розувастатина (объединенная группа Б 10/20 мг/сут, n=34) через 12 нед.

Также в группах А и Б изучалась динамика липидов и ЛП сыворотки крови при разных типах липидных нарушений. Наибольшее снижение уровня ТГ на фоне терапии наблюдалось у больных с исходно повышенными уровнями ТГ (>1,7 ммоль/л): на приёме аторвастатина (10/40 мг/сут) в группе А (n= 22) на 27%, с 2,44±0,56 ммоль/л до 1,79±0,35 ммоль/л (р<0,001) и на приеме розувастатина (10/20 мг/сут) в группе Б (n=21) на 25,2%, с 2,270,39 ммоль/л до 1,670,40 ммоль/л (р<0,01). Это сочеталось с достоверным повышением на 7,7212,07% (р<0,01) концентрации ХС ЛВП на розувастатине и отсуствием его динамики на фоне аторвастатина.

Увеличение дозы и аторвастатина, и розувастатина четко сопряжено с повышением его гипохолестеринемической и гипотриглицеридемической активности. В то же время не отмечено дозозависимого влияния статина на повышение концентрации ХС ЛВП.

Влияние статинов на показатели гемостаза.

Исходно больные ГЛП и АГ, перенесшие ИМИ, имели высокий уровень ФГ в крови: в I группе - 4,54±1,14 г/л, во II группе - 4,92±1,05 г/л, в III группе -4,62±1,17 г/л и в IV группе - 5,21±1,48 г/л (р>0,05 для всех групп). Через 6 и 12 нед терапии любым из статинов не было отмечено динамики концентрации ФГ. Известно, что повышенный уровень ФГ > 4 г/л у больных с ИМИ рассматривается как предиктор повторных тромботических осложнений. Возможно, для снижения уровня ФГ у этих больных существенное значение имеет экспозиция времени приема статина (длительность приема).

Дозозависимое влияние статинов на агрегацию тромбоцитов изучалась только у больных, принимавших аторвастатин 10 мг/сут (n=11) и 40 мг/сут (n=11) (рисунок 3).

Исходно показатели спонтанной и 2мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов больных, вошедших в группу аторвастатина 40 мг/сут, были более низкими. Спонтанная агрегация тромбоцитов достоверно снизилась на фоне 10 мг/сут аторвастатина на 22,6% (p<0,05). 0,5мкМ и 2 мкМ АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов уменьшалась как на фоне 10 мг/сут - на 16,7% (p<0,05) и на 67,2% (p<0,01), так и на фоне аторвастатина 40 мг/сут - на 30,1% (p<0,05) и на 31,6% (p<0,01), соответственно. Следовательно, аторвастатин проявлял заметную антиагрегационную способность при приеме и низкой (10 мг/сут) и средней (40 мг/сут) дозы.

Примечания: *р< 0,05, ** р< 0,01 - сравнение внутри групп между значениями «исходно» и «через 12 недель»; # р< 0,05 - сравнение между группами значений «исходно».

Рис.3 Динамика агрегационной активности (спонтанной и АДФ-индуцированной) тромбоцитов на терапии разными дозами (10 мг/сут и 40 мг/сут) аторвастатина в течение 12 нед.

Влияние статинов на показатели функциональной активности эндотелия.

Больные 4 групп были сопоставимы по исходному уровню конечных метаболитов NO в сыворотке крови (таблица 5). Через 6 нед приема аторвастатина в дозе 10 мг/сут их концентрация не изменилась, но к 12 нед увеличилась на 15% (р<0,05). Под влиянием аторвастатина в дозе 40 мг/сут увеличение конечных метаболитов NO в сыворотке крови отмечалось уже к 6 нед - на 7,7% (р<0,05) с практическим удвоением эффекта - до 15,1% (р<0,01) к 12 нед терапии.

Через 6 нед приема 10 мг/сут розувастатина концентрация конечных метаболитов NO в сыворотке крови не изменилась, но к 12 нед повысилась на 14,3% (р<0,05). Удвоение дозы розувастатина до 20 мг/сут сопровождалось достоверным ростом содержания конечных метаболитов NO в сыворотке крови уже к 6 нед - на 8,1% (р<0,05), с усилением вазопротективного эффекта к 12 нед терапии - на 12,4% (р<0,05).

Таблица 5.

Динамика концентрации конечных метаболитов NO (мкМ) в сыворотке крови на терапии разными дозами аторвастатина и розувастатина в течение 12 нед.

Точки исследования (визиты)	Группы, M±SD
	I группа -аторвастатин 10 мг/сут (n=17)	III группа -розувастатин 10 мг/сут (n=17)
Исходно (визит 1)	16,93±2,25	16,46±2,14
6 нед (визит 2)	18,24±2,91	17,31±3,01
12 нед (визит 3)	19,05±2,73*	18,61±3,17*
	II группа - аторвастатин 40 мг/сут (n=17)	IV группа - розувастатин 20 мг/сут (n=17)
Исходно (визит 1)	16,68±2,16	17,43±2,52
6 нед (визит 2)	17,96±2,01*	18,64±2,15*
12 нед (визит 3)	18,99±3,10**#	19,34±2,57*#

Примечание: * р< 0,05, ** р< 0,01 - сравнение с исходным значением;. # р< 0,05 - сравнение с предыдущим значением.

Благоприятное повышение концентрации стабильных конечных метаболитов NO на фоне разных доз аторвастатина и розувастатина указывает на активацию NO-продуцирующей способности эндотелия у больных АГ и ГЛП, перенесших ИМИ. При этом для получения эффекта в более ранние сроки следует использовать большие дозы статинов. Именно с повышением биодоступности NO вследствие активации еNOS под влиянием статинов связывают кардио-, вазо- и нейропротективную активности этого класса препаратов.

В данном исследовании изучалось влияние разных доз статинов на динамику концентрации ЭТ1, являющегося мощным вазоконстриктором. В настоящее время признана роль ЭТ1 в качестве ведущего фактора развития церебрального вазоспазма, церебральной ишемии и диффузного повреждения мозга.

Исходно больные 4 групп были сопоставимы по уровню ЭТ1 в сыворотке крови: в I группе - 0,51±0,24 фмоль/мл, во II группе - 0,49±0,24 фмоль/мл, в III группе -0,50±0,25 фмоль/мл, и в IV группе - 0,47±0,28 фмоль/мл (р>0,05 для всех групп).

Достоверное снижение на 9,5% (р<0,05) уровня ЭТ1 в сыворотке крови через 12 нед отмечалось только на 10 мг/сут розувастатина. При объединении групп по типу принимаемого статина (группы А и Б) через 12 нед было обнаружено достоверное снижение ЭТ1 на 4,8% (р<0,05) и на 5,5% (р<0,05), соответственно.

В работе показано, что снижение уровня ЭТ1 в крови на терапии статинами не зависило от принимаемой дозы препарата и было сопряжено с его исходной концентрацией: в верхней терцили значений ЭТ1 - >0,51 фмоль/мл (среднее значение 0,800,65 фмоль/мл) снижение уровня показателя составило 22,5% (р<0,05), при отсутствии его динамики в средней терцили значения ЭТ1 - 0,33 - 0,51 фмоль/мл (среднее значение 0,400,05 фмоль/мл) и нижней терцили ЭТ1 - <0,33 фмоль/мл (среднее значение 0,290,02 фмоль/мл). Механизм воздействия статинов на высвобождение ЭТ1 в настоящее время активно обсуждается.

NO и ЭТ оказывают противоположные эффекты на сосудистую стенку артерий, тромбообразование, другие факторы и представляет собой определенную систему, позволяющую сохранять противоположные силы в равновесии. Отмечалось благоприятное повышение величины отношения NO/ЭТ1 через 12 нед: на 10 мг/сут аторвастатина - на 24,6% (р<0,05) и 40 мг/сут - на 26,7% (р<0,05), в большей степени - за счет увеличения биодоступности NO; на 10 мг/сут розувастатина - на 31,6% (р<0,01) как за счет повышения биодоступности вазодилататора NO, так и снижения концентрации вазоконстриктора ЭТ1. При приёме 20 мг/сут розувастатина величина NO/ЭТ1 увеличилась на 20,2% (р<0,05) прежде всего за счет повышения биодоступности NO.

Таким образом, назначение аторвастатина и розувастатина выравнивало баланс между вазодилататорами и вазоконстрикторами, вырабатываемыми клетками эндотелия, что имеет клиническое значение для больных АГ, перенесших ИМИ.

Влияние статинов на концентрацию АТII и серотонина сыворотки крови.

Исходно у больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, концентрация АТII в сыворотке крови превышала оптимальное значение, при этом различий между группами не обнаружено: I группе - 192,40±89,17 нг/мл, во II группе - 192,26±81,61 нг/мл, в III группе -184,68±84,83 нг/мл и в IV группе -199,56±93,35 нг/мл (р>0,05 для всех групп). Следует отметить, что большинство больных (от 64,7 до 70,6%) в период исследования принимали ИАПФ.

Через 12 нед благоприятное снижение концентрации АТII в сыворотке крови выявлялось только на фоне аторвастатина в дозе 40 мг/сут - на 7,1% (р<0,05). Терапия розувастатином в любой из изучаемой дозы не влияла на уровень АТII.

Выявленная способность аторвастатина контролировать ангиотензинемию расценивается как положительный эффект, поскольку доказано выраженное сосудосуживающее действие АТII и его многогранное негативное влияние на факторы атеротромбогенеза.

В работе исследовали влияние аторвастатина в дозе 10 мг/сут (n=17) и 40 мг/сут (n=17) на уровень в сыворотке крови нейромедиатора серотонина, оказывающего вазоконстрикторные эффекты, к которым чувствительны церебральные и коронарные сосуды, вызывающего агрегацию тромбоцитов и полимеризацию молекул фибрина.

Исходная средняя концентрация серотонина у больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, оказалась повышенной (>2,05 мкмоль/л): в I группе - 2,06,78 мкмоль/л и II группе - 3,531,24 мкмоль/л. Достоверное снижение на 28,6% (р<0,05) концентрации серотонина в крови наблюдалось только на фоне приема средней дозы (40 мг/сут) аторвастатина и проявлялось к 12 нед терапии (рисунок 4).

Примечания: *р< 0,05 - сравнение внутри групп между значениями «исходно» и «через 12 недель».

Рис.4 Динамика концентрации серотинина (мкмоль/л) в сыворотке крови на фоне терапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут и 40 мг/сут в течение 12 нед.

Снижение концентрации серотонина на фоне терапии аторвастатином может вносить определенный вклад в снижение агрегационной активности тромбоцитов и в повышение функциональной активности эндотелия за счет нивелирования эффекта вазоконстрикции и повышения биодоступности NO.

Таким образом, контроль уровней АТII и серотонина в крови под влиянием терапии статинами может рассматриваться в качестве новых мишеней их действия. Следует отметить, что получить таковой эффект возможно, очевидно, при приёме повышенных доз статина, например, аторвастатина в дозе 40 мг/сут.

Динамика уровней «офисного» АД и его суточного профиля на терапии статинами.

Благоприятные вазопротективные эффекты изучаемых статинов могут служить определенным фундаментом для обоснования «антигипертензивного эффекта» этого класса препаратов. До начала исследования больные 4 групп были сопоставимы по уровням «офисного» САД/ДАД: I группа - 136,4±11,2/80,1±9,8 мм рт.ст., II группа -135,6±9,8/78,9±8,9 мм рт.ст., III группа - 138,9±10,6/79,3±10,0 мм рт.ст., IV группа - 134,6±9,2/77,3±6,5 мм рт.ст.. При этом у больных АГ, перенесших ИМИ, дневные показатели ИВ САД и ИВ ДАД и, особенно ночные параметры ИВ САД и ИВ ДАД превышали принятые нормы. Суточный профиль АД этих больных характеризовался недостаточным снижением уровня АД (особенно САД) в ночные часы.

У больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, СУП АД превышала принятую норма (<10 мм рт.ст./час) и составляла для всей группы (n=64): СУП САД 18,78,4 мм рт.ст./час и СУП ДАД 15,77,8 мм рт.ст./час. Высокая СУП АД может приводить к срыву механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения, тем самым увеличивая риск развития повторных событий.

На терапии статиными изменений «офисного» АД не выявлено. Позитивные изменения в показателях СМАД были обнаружены только на фоне приема аторвастатина и касались параметров, регистрируемых в ночное время: на фоне 10 мг/сут аторвастатина отмечалось достоверное снижение ВСАД - на 16,1% (р<0,05); на фоне 40 мг/сут аторвастатина - достоверное снижение ИВ САД - на 15,5% (р<0,05) и увеличение СИ ДАД - на 32,7% (р<0,05); в объединенной группе А больных, принимавших аторвастатин (I + II группы, n=34) - уменьшение ИВ САД - на 12,5% (р<0,05), ИП ДАД - на 41,2% (р<0,05) и увеличение СИ ДАД - на 19,2% (р<0,05). В результате этого количество больных с адекватным суточным профилем АД, т.е. с типом «dipper» увеличилось.

Под влиянием терапии розувастатином в дозах 10 мг/сут и 20 мг/сут динамики изучаемых показателей СМАД за сутки и ночь не выявлено. В тоже время не ясно, чем было обусловлено наблюдаемое у больных на фоне приема 20 мг/сут розувастатина некоторое повышение днем CАДmaх - с 156,6±6,5 мм рт.ст до 161,6±7,7 мм рт.ст (р <0,05) и ВСАД - с 12,9±2,2 мм рт.ст. до 14,7±3,2 (р<0,05). Очевидно, этот аспект нуждается в дальнейшем уточнении.

Полученные в исследовании выводы расширяют представления о возможном антигипертензивном влиянии статинов у больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ.

Влияние статинов на состояние кровотока сосудов шеи и головы.

До начала исследования больные всех 4 групп были сопоставимы по изучаемым скоростным показателям кровотока в МАГ.

Под влиянием терапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут произошли позитивные изменения в ВСА справа в виде достоверного уменьшения ISD, косвенно характеризущего периферическое сопротивление, на 6% (р<0,05). На фоне приема аторвастатином в дозе 40 мг/сут отмечалось достоверное увеличение Vd в НСА справа на 10,5% (р<0,05).

Через 12 нед приема розувастатина в дозе 10 мг/сут достоверных изменений показателей кровотока в МАГ по данным УЗДГ не наблюдалось. Однако, при удвоении дозы розувастатина до 20 мг/сут у больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, отмечалось в ВСА слева благоприятное увеличение Vd на 4,1% (р<0,01), в ВСА справа - снижение RI на 3,1%, (р<0,05) и в V4 сегменте ПА - увеличение Vd на 7,3% (р<0,05).

Чтобы выяснить в какой степени улучшение показателей по брахеоцефальным артериям зависет от дозы статина, был выполнен анализ в двух группах: объединенных по приёму низкой дозы статина 10 мг/сут (аторвастатин + розувастатин, n=34) и средней дозы (40 мг/сут аторвастатина + 20 мг/сут розувастатина, n=34).

У больных, леченных низкими дозами любым из статинов, каких-либо изменений скоростных показателей по данным УЗДГ МАГ через 12 недель выявлено не было. В то же время у больных на средних дозах статинов отмечалась положительная динамика: в ВСА слева увеличение Vd на 10,6% (р<0,01), снижение RI на 3,2% (р<0,05) и ISD на 4,3% (р<0,05); в ВСА справа снижение RI на 2,1% (р<0,05) и s/d на 9,9% (р<0,05); в V4 сегменте ПА справа увеличение Vd на 7,9% (р<0,01).

Таким образом, прием больными АГ, перенесшими ИМИ, повышенных доз статинов имеет явные преимущества в улучшении скоростных параметров кровотока по МАГ.

Из 64 больных, включенных в исследование у 28 больных очаг локализации ИМИ был справа, у 24 - слева и у 16 больных в вертебро-базилярном бассейне. Предстояло выяснить: происходит ли выявленное улучшение кровотока в МАГ под влиянием статинов на стороне локализации очага ИМИ или это в большей степени касается артерий непораженной стороны. Анализ не учитывал тип и дозу принимаемого статина, поскольку был направлен на сравнение скоростных показателей кровотока в МАГ у 52 больных на «пораженной» (ИМИ справа+ИМИ слева, подгруппа 1) и «непораженной» (подгруппа 2) сторонах (таблица 6).

Исходно между подгруппами 1 и 2 имелись достоверные различия по ряду скоростных показателей кровотока, которые свидетельствовали об ухудшении кровотока и росте периферического сопротивления в экстракраниальных и, следовательно, в мозговых сосудах на пораженной стороне. Выявленное улучшение кровотока в МАГ за короткий курс терапии (12 нед) статинами касались только артерий «непораженной» ИМИ стороны.

Таблица 6.

Показатели кровотока в МАГ на статинах (аторвастатин 10-40 мг/сут + розувастатина 10-20 мг/сут) у больных в зависимости от локализации перенесенного ИМИ (пораженная/непораженная стороны).

Пока-затели М±SD	Пораженная сторона, n= 52 (подгруппа 1)	Непораженная сторона, n= 52 (подгруппа 2)	р 1 - 2 исходные значения	р 1-2 через 12 нед
	исходно	Через 12 нед	исходно	Через 12 нед
ОСА
Vр, см/с	42,46±9,27	41,97±8,98	44,10±9,78	43,76±9,95	<0,05	<0,05
Vd, см/с	12,37±3,82	12,33±3,38	13,26±3,87	13,57±3,72	<0,05	<0,05
ISD	3,61±0,84	3,51±0,66	3,49±0,82	3,33±0,67	<0,05	<0,05
RI	0,71±0,07	0,70±0,06	0,70±0,06	0,65±0,06*	нд	нд
РI	1,40±0,32	1,35±0,23	1,33±0,30	1,29±0,20	нд	нд
ВСА
Vр, см/с	42,82±9,72	42,52±8,46	45,38±9,93	45,07±9,29	нд	нд
Vd, см/с	15,28±4,51	15,47±4,14	16,89±4,95	17,40±4,26	нд	<0,05
ISD	2,94±0,74	2,86±0,67	2,87±0,84	2,67±0,56*	нд	<0,05
RI	0,64±0,07	0,63±0,08	0,63±0,08	0,61±0,07*	нд	<0,05
РI	1,17±0,31	1,12±0,23	1,09±0,29	1,07±0,28	<0,05	<0,05
НСА
Vр, см/с	47,35±11,81	47,04±11,04	51,43±12,45	49,87±10,84	нд	нд
Vd, см/с	13,41±3,86	13,57±4,22	15,14±4,37	15,14±3,63	<0,05	<0,05
ISD	3,71±1,01	3,62±0,82	3,58±1,03	3,41±0,86*	<0,05	<0,05
RI	0,71±0,07	0,71±0,07	0,70±0,07	0,69±0,07	нд	нд
РI	1,39±0,33	1,37±0,25	1,35±0,41	1,30±0,24	нд	нд

Примечание: *р<0,05 - сравнение между значениями «исходно» и «через 12 нед» внутри каждой группы; нд - недостоверно.

Интересно было выяснить, зависит ли улучшение скоростных показателей в МАГ на терапии статинами от исходной концентрации одного из мощных вазоконстрикторов ЭТ1. Все больные исследования (n=64), независимо от того, какой статин они получали, были распределены в три подгруппы согласно исходному уровню ЭТ1: 1 терциль - концентрация ЭТ1 <0,33 фмоль/мл, 2 терциль - 0,33-0,51 фмоль/мл, 3 терциль - >0,51 фмоль/мл.

У больных с высокой концентрацией ЭТ1 в сыворотке крови имелась наименьшая Vd в МАГ как до, так и после терапии статинами. Через 12 нед терапии у больных с исходной концентрацией ЭТ1 <0,33 фмоль/мл отмечались позитивные изменения в МАГ: в ВСА слева - увеличение Vd на 11,5% (р<0,05), уменьшение RI на 3,1% (р<0,05) и ISD на 4,9% (р<0,05), а в V3 сегменте ПА - уменьшение PI на 6,8% (р<0,05).

У больных с уровнем ЭТ1 в пределах 0,33-0,51 фмоль/мл на терапии статинами наблюдалось в НСА слева увеличение Vd на 8,8% (р<0,01), уменьшение RI на 3,7% (р<0,01), PI на 6,9% (р<0,05) и ISD на 7,5% (р<0,05). У больных с высоким уровнем ЭТ1 (>0,51 фмоль/мл) достоверных изменений скоростных показателей по МАГ выявлено не было.

Итак, у больных с более низкими уровнями ЭТ1 благоприятных изменений скоростных показателей кровотока в МАГ у больных АГ, перенесших ИМИ, можно ожидать уже в первые 3 мес приема статинов. Очевидно, для получения таких же благоприятных изменений у больных с высоким уровнем ЭТ1 требуется более длительный прием статинов.

Влияние статинов на показатели, характеризующие безопасность терапии.

В исследовании проводилось мониторирование ряда показателей, характеризирующих безопасность приема статинов в разных дозах. Больные переносили лечение низкими и средними дозами аторвастатина и розувастатина хорошо. Не было зафиксировано развития ПЭ и отказа от приёма препарата.

За период наблюдения за больными стабильными оставались такие показатели как ЧСС и ИМТ. В процессе лечения разными дозами аторвастатина и розувастатина не изменялась активность печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) и КФК, а также содержание глюкозы, МК, КР крови и расчетной СК...