Оптимизация длительной антикоагулянтной терапии при тромбозах глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии

Ретроспективное исследование диагностической значимости D-димера в кардиологической клинике. В этом фрагменте работы ретроспективно проанализировали 1 000 историй болезни пациентов, находившихся на стационарном лечении в Институте клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова по поводу любого ССЗ. Уровень D-димера у всех больных был измерен количественно методом латексной агглютинации (норма < 0,5 мкг/мл).

Среди обследованных также преобладали мужчины (62%). Возраст больных варьировал от 19 до 92 (в среднем 61 ± 12) лет. В структуре ССЗ преобладали артериальная гипертония (76%) и ишемическая болезнь сердца (70%). Стабильная стенокардия имела место у 51% больных, инфаркт миокарда в анамнезе - у 40%, ХСН - у 28%, мерцательная аритмия - у 25%, сахарный диабет - у 18%. Тромбоэмболические осложнения включали венозные, артериальные и внутрисердечные тромбозы и были диагностированы у 13% больных, причём у половины из них имели место эпизоды ВТЭО.

Уровень D-димера у всех обследованных варьировал от 0,01 до 16,97 (медиана 0,35, интерквартильный размах 0,20-0,80) мкг/мл и превышал норму у 37% больных. Чувствительность количественного определения D-димера как маркёра тромбоэмболических осложнений у больных ССЗ составила 73%, специфичность - 68%, прогностическая ценность положительного результата - 26%, отрицательного - 94%. Площадь под ROC-кривой равна 0,75 (95% ДИ 0,70-0,79; р<0,001) (рис. 4).

Рис. 4. Диагностическая значимость D-димера у больных ССЗ.

Таким образом, чувствительность D-димера у больных ВТЭО и ССЗ оказалась практически одинаковой (74% и 73% соответственно). Специфичность же D-димера у больных ССЗ составила 68% и в сопоставлении с данными литературы (Di Nisio M. et al., 2007) оказалась даже выше, чем при диагностике ВТЭО. Тем не менее, ROC-анализ, характеризующий прогностическую силу и качество методики в целом, подтвердил диагностическую ценность D-димера как маркёра тромбоэмболических осложнений у больных ССЗ (соотношение чувствительность/специфичность = 0,75) с высоким уровнем статистической значимости (p<0,001).

Поскольку для D-димера характерна невысокая специфичность, то для нас представляло интерес уточнить, с какими именно факторами ассоциируется его повышенный уровень в отсутствие тромбозов. Поиск предикторов повышения D-димера выполнили среди 867 больных ССЗ без тромбоэмболических осложнений. Содержание D-димера превышало норму у 32% из них. Многофакторный анализ (бинарная логистическая регрессия) показал, что женский пол (ОШ 1,63; 95% ДИ 1,19-2,23; р=0,002), возраст старше 65 лет (ОШ 2,84; 95% ДИ 2,08-3,88; р<0,001) и декомпенсация ХСН (ОШ 8,73; 95% ДИ 4,45-17,14; р<0,001) являются независимыми предикторами повышенного содержания D-димера у больных ССЗ без тромбоэмболических осложнений. Полученные результаты не только подтвердили известные ассоциации между пожилым возрастом и повышением D-димера (Panchenko E. et al., 1995; Tita-Nwa F. et al., 2010), но и совпали с собственными данными о взаимосвязи повышенного уровня D-димера в остром периоде ВТЭО с женским полом и наличием ХСН. Такое совпадение вряд ли является случайным. Поскольку повышенный уровень D-димера свидетельствует о гиперкоагуляции, можно предположить, что среди всех ССЗ (по крайней мере, рассмотренных в нашем исследовании) именно ХСН сопровождается наиболее выраженной активацией каскада коагуляции. Это предположение наводит на мысль о целесообразности назначения антикоагулянтов всем больным ХСН с повышенным уровнем D-димера, а не только при наличии мерцательной аритмии или внутрисердечного тромбоза. Заметим также, что причина повышения D-димера у женщин в настоящее время не известна.

Также при проведении ретроспективного анализа нами впервые были получены данные, свидетельствующие о том, что D-димер может быть маркёром не только тромбоэмболических осложнений у больных ССЗ, но и состояния декомпенсации при ХСН. Несмотря на то, что эти данные не имеют непосредственного отношения к проблеме оптимизации антикоагулянтной терапии при венозных тромбозах, они, тем не менее, представляют несомненный научный и практический интерес, поскольку более полно отражают диагностическую ценность D-димера и являются приоритетными. Поэтому мы считаем уместным кратко изложить полученные результаты.

Обследовали 279 больных (61% мужчин, средний возраст 62 ± 14 лет) с наличием ХСН следующей этиологии: ишемическая болезнь сердца - 58%, пороки сердца - 12%, мерцательная аритмия - 11%, идиопатическая лёгочная гипертензия - 6,1%, артериальная гипертония - 5,7%, кардиомиопатия - 3,9%, саркоидоз и системные заболевания соединительной ткани - 2,9%. У 27% больных имела место декомпенсация ХСН. У 33% больных фракция выброса левого желудочка была менее 45%. Тромбоэмболические осложнения были диагностированы у 18% пациентов, которых исключили из дальнейшего анализа.

Содержание D-димера при декомпенсированной ХСН было существенно выше, чем при компенсированной - 1,09 (0,61; 2,92) против 0,35 (0,19; 0,67) мкг/мл (р<0,001). При этом уровень D-димера превышал норму у 79% и 35% больных соответственно (р<0,001). Чувствительность количественного определения D-димера как маркёра декомпенсации ХСН составила 79%, специфичность - 65%, прогностическая ценность положительного результата - 43%, отрицательного - 90%. Площадь под ROC-кривой равна 0,78 (95% ДИ 0,70-0,85; р<0,001) (рис. 5).

Основной причиной, объясняющей повышение содержания D-димера почти у 80% больных с декомпенсированной ХСН в отсутствие тромбоза, по нашему мнению, является прокоагулянтное состояние, возникающее при ХСН, в патогенезе которого участвуют все компоненты классической триады Р. Вирхова: 1) замедление кровотока, застой крови; 2) нарушение коагуляционных свойств крови (гиперкоагуляция, ингибирование фибринолиза); 3) дисфункция эндотелия. При этом декомпенсированная ХСН, в отличие от компенсированной, характеризуется выраженным застоем крови по одному или обоим кругам кровообращения, что сопровождается значительным снижением скорости кровотока и возникновением стаза крови как в полостях сердца, так и в венах нижних конечностей. Резкое замедление кровотока в полостях сердца, особенно в левом предсердии и его ушке, приводит к появлению феномена спонтанного эхоконтрастирования. Известно, что и активация каскада коагуляции, и феномен спонтанного эхоконтрастирования ассоциируются с повышением уровня D-димера даже при отсутствии тромбоза (Black I. W. et al., 1994; Cugno M. et al., 2004; Marcucci R. et al., 2006).

Рис. 5. Диагностическая значимость D-димера как маркёра декомпенсации ХСН.

Итак, полученные результаты позволяют рассматривать D-димер как маркёр декомпенсации ХСН с чувствительностью 79% и специфичностью 65%. При этом с клинической точки зрения, как и при диагностике ВТЭО, данный тест наиболее полезен для исключения состояния декомпенсации ХСН, поскольку обладает высокой отрицательной прогностической значимостью (90%). ROC-анализ подтвердил диагностическую ценность D-димера как маркёра декомпенсации ХСН (соотношение чувствительность/специфичность = 0,78) с высоким уровнем статистической значимости (p<0,001). При этом ценность D-димера как маркёра декомпенсации ХСН оказалась практически такой же, как и в качестве маркёра тромбоэмболических осложнений (площадь под ROC-кривой равна 0,78 и 0,75 соответственно). Безусловно, полученные данные относительно значимости D-димера как маркёра декомпенсации ХСН требуют подтверждения в крупных проспективных исследованиях. Ценность полученных нами результатов заключается ещё и в том, что лабораторного маркёра декомпенсации ХСН в настоящее время нет.

Результаты проспективного наблюдения за больными ВТЭО. Среди 111 больных, включённых в исследование, проспективное 18-месячное наблюдение завершили 87 человек. Длительность наблюдения варьировала от 1 до 27 (медиана 18) месяцев. Продолжительность наблюдения менее 18 месяцев была у 24 (22%), 18 месяцев - у 67 (60%), 24 месяца - у 20 (18%) больных. Наиболее частой причиной прекращения участия в исследовании был отказ от наблюдения или потеря связи с пациентом. За период наблюдения 4 человека умерли. Причинами смерти были геморрагические осложнения (n=2) и злокачественные новообразования (n=2).

Влияние антикоагулянтной терапии на проходимость вен изучили при помощи УЗДАС у 72 больных без рецидивов тромбоза за период наблюдения. Исходно эти пациенты имели суммарно 170 вен с окклюзивными и 130 вен с реканализованными тромбами. О динамике тромбов судили по показателю Д% (дельта-процент), который рассчитывали по формуле: Д% = [(N₁-N₀)/N₀] х 100%; где N₀ - количество тромбированных вен исходно, N₁ - количество тромбированных вен в динамике (через 1, 3, 6, 12 или 18 месяцев).

Оказалось, что наиболее интенсивный лизис тромбов происходит в первый месяц лечения, что подтверждается снижением количества венозных окклюзий на 53% и увеличением числа вен с реканализованным тромбозом на 46% (рис. 6). Из рис. 6 также видно, что большинство тромбов в глубоких венах лизируются в первые 6 месяцев лечения, что совпадает с данными литературы (Heijboer H. et al., 1992; Holmstrom M. et al., 1997; Prandoni P. et al., 2002; Siragusa S. et al., 2008).

Рис. 6. Динамика лизиса тромбов в глубоких венах в течение 18 месяцев (n=72).

Однако, несмотря на активный лизис тромбов в первый месяц лечения, в целом тромбы в глубоких венах лизируются медленно. За 18 месяцев антикоагулянтной терапии «размер» тромбов (в баллах) уменьшился лишь наполовину от исходного. К концу первого года антикоагулянтной терапии полный лизис тромбов отмечен лишь у 22% больных. Частота рецидивов ТГВ в течение 12 месяцев антикоагулянтной терапии составила 11%. Рецидивов ТЭЛА не было.

Продолжительность приёма варфарина определяли индивидуально для каждого пациента. Показания для неопределённо долгой антикоагулянтной терапии были обнаружены у 71% больных ВТЭО. Среди 74 пациентов с первым эпизодом ВТЭО прекращение приёма варфарина через 3-12 месяцев от начала лечения оказалось возможным менее чем у половины из них (43%). В соответствии с выбранными нами критериями для прекращения антикоагулянтной терапии в течение первого года нам удалось отменить варфарин 30 больным, длительность приёма варфарина у которых составила 3 месяца - у двух, 6 месяцев - у пяти и 12 месяцев - у 23 человек. Также мы отменили варфарин 2 пациентам (через 1 и 5 месяцев от начала лечения) из-за высокого риска геморрагических осложнений, превышавшего потенциальную пользу антикоагулянтной терапии. Таким образом, в течение первого года наблюдения приём варфарина прекратили 32 человека, которых наблюдали ещё в течение 12 месяцев после отмены варфарина.

Несмотря на прекращение антикоагулянтной терапии, у этих больных была отмечена положительная динамика в отношении лизиса тромбов (рис. 7).

Рис. 7. Динамика лизиса тромбов в течение 12 месяцев после отмены варфарина.

Возможность лизиса тромбов без воздействия антикоагулянтов зависит от активности эндогенного фибринолиза. В поддержании баланса между свёртыванием крови и фибринолизом принимает участие АТИФ, при этом невысокий его уровень в крови повышает активность эндогенного фибринолиза. Наша работа также показала, что «низкий» уровень АТИФ (менее 90%) ассоциируется с увеличением вероятности полного лизиса тромбов в течение 12 месяцев в 9 раз. Частота рецидивов ТГВ в течение 12 месяцев после отмены варфарина у этих пациентов составила 11%, то есть прекращение терапии варфарином не ухудшало исходы венозного тромбоза.

Эффективность и безопасность продления терапии эноксапарином до одного месяца в сравнении со стандартной терапией НФГ и варфарином. В нашей работе сравнили 2 подхода к начальной антикоагулянтной терапии эпизода ВТЭО - короткий курс НФГ с последующим переходом на приём варфарина (n=80) и продление терапии лечебными дозами эноксапарина (1 мг/кг каждые 12 ч) до одного месяца с дальнейшим приёмом варфарина (n=31). Поскольку исследование было нерандомизированным, то выбор антикоагулянта для начального лечения (НФГ или эноксапарин) был на усмотрение лечащего врача. Кроме того, что группы больных были не равны по численности, они существенно различались между собой по ряду показателей. Поэтому для корректного сравнения двух режимов начальной антикоагулянтной терапии из этих групп попарно отобрали 58 человек (по 29 из каждой группы). Сформированные группы были полностью сопоставимы по всем исследуемым параметрам (табл. 7).

Табл. 7. Исходная характеристика больных ВТЭО в зависимости от вида начальной антикоагулянтной терапии (n=58)

Показатель	Стандартная терапия n=29	Эноксапарин n=29	р
Мужской пол, n (%)	19 (66%)	14 (48%)	0,185
Возраст, лет (M ± SD)	53 ± 14	53 ± 16	0,840
Индекс массы тела, кг/м2 (M ± SD)	29,2 ± 4,7	29,2 ± 6,6	0,993
Ожирение, n (%)	11 (38%)	12 (41%)	0,788
Курение, n (%)	10 (35%)	4 (14%)	0,066
Повторный эпизод ВТЭО, n (%)	12 (41%)	11 (38%)	0,788
Длительность симптомов ВТЭО на момент госпитализации, дни [Ме (25%; 75%)]	8 (3; 27)	3 (3; 9)	0,072
Тромбоз глубоких вен, n (%)	29 (100%)	29 (100%)	0,999
Тромбоэмболия лёгочной артерии, n (%)	7 (24%)	6 (21%)	0,753
Тромбоз поверхностных вен, n (%)	6 (21%)	7 (24%)	0,753
ТГВ нижних конечностей, n (%)	26 (90%)	25 (86%)	0,999
ТГВ верхних конечностей, n (%)	3 (10%)	4 (14%)	0,999
Изолированный ТГВ голени, n (%)	5 (17%)	6 (21%)	0,738
Двусторонний ТГВ, n (%)	5 (17%)	2 (6,9%)	0,423
Идиопатический эпизод ВТЭО, n (%)	8 (28%)	10 (35%)	0,570
% значений МНО в интервале 2,0-3,0 в первый месяц лечения	40%	-	-

Продление терапии эноксапарином до одного месяца оказалось значительно эффективнее традиционного лечения в отношении уменьшения количества венозных окклюзий. Преимущества эноксапарина проявлялись уже в первый месяц лечения и сохранялись на протяжении последующих 17 месяцев (рис. 8).

* количество вен представлено в виде суммы абсолютных чисел

Рис. 8. Динамика количества окклюзивно тромбированных вен в течение 18 месяцев антикоагулянтной терапии у больных ВТЭО (n=58).

Поскольку не у всех больных при включении в исследование имели место окклюзивные тромбы, а также из-за того, что исходное количество венозных окклюзий в группе эноксапарина оказалось несколько меньше, для уточнения влияния эноксапарина на реканализацию окклюзий из этих групп были отобраны 30 человек только с окклюзивными тромбами.

В группе эноксапарина реканализация окклюзивно тромбированных вен, действительно, наступала быстрее и была достигнута в первые 3 месяца у всех больных (рис. 9). В то же время, у 20% больных, получивших НФГ и варфарин, реканализация окклюзий не произошла и через 12 месяцев лечения. Однофакторный анализ (модель пропорциональных рисков Кокса) показал, что продление терапии эноксапарином до одного месяца в 2,5 раза увеличивает вероятность реканализации окклюзий в течение 12 месяцев антикоагулянтной терапии (ОВ 2,52; 95% ДИ 1,06-5,97; р=0,036).

Рис. 9. Динамика количества больных с окклюзивным тромбозом в течение 12 месяцев антикоагулянтной терапии (n=30).

Преимущества эноксапарина над традиционной терапией НФГ связаны, на наш взгляд, с более быстрым созданием адекватной антикоагуляции. Эффективность эноксапарина обусловлена его биологическими и фармакокинетическими свойствами, а именно высокой биодоступностью, приближающейся к 100%, и преимущественно анти-Ха фактор активностью в сравнении с НФГ. В отличие от варфарина, действие эноксапарина начинается практически сразу после инъекции, достигает максимума через 3-4 ч и продолжается 12 ч и более, что позволяет получить быстрый эффект.

Наличие у НФГ и эноксапарина антитромбиновой активности частично объясняет механизм лизиса тромбов под действием этих препаратов. Гепаринотерапия снижает тромбинообразование, в результате чего образуется меньшее количество тромбина и в меньшей степени ингибируется эндогенный фибринолиз (за счёт уменьшения активации АТИФ). Превосходства эноксапарина над НФГ в комбинации с варфарином в отношении лизиса тромбов, на наш взгляд, связаны именно с более выраженным ингибированием АТИФ под действием эноксапарина, причём этот эффект является результатом продления терапии эноксапарином до одного месяца. Наше предположение согласуется с результатами исследования Kakkar V. V. и соавт. (2002), в котором продление терапии низкомолекулярным гепарином - ревипарином - до одного месяца оказалось эффективнее коротких курсов НФГ и ревипарина и сопровождалось значительным снижением уровня АТИФ к концу первого месяца лечения, в то время как у больных, получивших короткий курс НФГ или ревипарина с последующим приёмом варфарина, содержание АТИФ к концу первого месяца увеличилось.

Оба режима начальной антикоагулянтной терапии продемонстрировали достаточную эффективность и были относительно безопасными. Частота рецидивов ТГВ и геморрагических осложнений в первый месяц лечения была одинаковой в обеих группах и составила 3,4% и 6,9% соответственно. В группе эноксапарина возникли 2 эпизода гематурии на фоне сопутствующего нефролитиаза. Также 2 случая геморрагий в группе стандартной терапии были представлены носовым кровотечением и подкожными гематомами. Все геморрагические эпизоды были расценены как малые кровотечения. Ни один геморрагический эпизод не потребовал временной отмены варфарина или эноксапарина.

Особенности 18-месячной антикоагулянтной терапии ВТЭО и факторы, определяющие её безопасность. Длительность приёма варфарина варьировала от 1 до 18 (медиана 18) месяцев. За это время у всех больных было выполнено 2 317 измерений МНО. Только половина всех значений МНО находилась в границах терапевтического диапазона (рис. 10), что, несомненно, мало, однако отражает реальную клиническую практику и свидетельствует о необходимости создания в нашей стране специализированных коагуляционных клиник для контроля МНО. Процент измерений МНО, соответствующий целевым значениям, был близким во всех трёх полугодиях терапии варфарином.

Рис. 10. Достижение целевых значений МНО в течение 18 месяцев терапии варфарином.

Частота кровотечений в течение 18 месяцев приёма варфарина составила 30% или 20% в год, в том числе больших - 2,1% или 1,4% в год, что совпадает с результатами других исследований (Linkins L. A. et al., 2003; Ageno W. et al., 2012). Два геморрагических эпизода оказались фатальными (внутричерепное кровоизлияние и обширные подкожные гематомы, вызвавшие геморрагический шок), все остальные были расценены как малые кровотечения. Наиболее частыми видами геморрагий были подкожные гематомы и носовые кровотечения (рис. 11).

Рис. 11. Структура геморрагических осложнений в течение 18 месяцев терапии варфарином.

Исследование фармакогенетики варфарина показало, что подавляющее большинство пациентов оказались носителями «дикого» генотипа CYP2C9*1/*1 (табл. 8). Из других генотипов были выявлены лишь гетерозиготы CYP2C9*1/*2 и CYP2C9*1/*3. Носителей генотипов CYP2C9*2/*2, CYP2C9*2/*3 и CYP2C9*3/*3 среди обследованных не было. У 7 человек выявили сочетание носительства одного из аллельных вариантов CYP2C9*2 или CYP2C9*3 с генотипом GA VKORC1 и у 3 больных - с генотипом AA VKORC1.

Табл. 8. Частота носительства полиморфизмов генов, контролирующих чувствительность к варфарину, у больных ВТЭО (n=111)

Полиморфизм	«Дикий» генотип	Гетерозиготный генотип	Гомозиготный генотип
CYP2C9*2	94 (84,7%)	5 (4,5%)	0
CYP2C9*3		12 (10,8%)	0
VKORC1	47 (42,3%)	54 (48,7%)	10 (9%)

Мы изучили влияние генетических факторов на риск кровотечений и величину поддерживающей дозы варфарина, при этом результаты нашей работы совпали с данными, полученными ранее как отечественными (Сироткина О. В. и соавт., 2004; Михеева Ю. А., 2008), так и зарубежными (Moridani M. et al., 2006; Sullivan P. W. et al., 2006; Yin T. et al., 2007) исследователями. Наиболее высокий риск кровотечений и потребность в наименьших дозах варфарина были отмечены при сочетании любых полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1 (рис. 12).

Рис. 12. Частота геморрагических осложнений и величина поддерживающей дозы варфарина в зависимости от носительства полиморфизмов CYP2C9 и VKORC1.

Многофакторный анализ (модель пропорциональных рисков Кокса) показал, что независимыми предикторами кровотечений являются женский пол, носительство генотипа CYP2C9*1/*3 и значительные колебания значений МНО в период лечения (рис. 13).



* размах значений МНО - разница между максимальным и минимальным значениями МНО за весь период приёма варфарина

Рис. 13. Независимые предикторы геморрагических осложнений у больных ВТЭО, получающих терапию варфарином.

Также проанализировали 42 случая кровотечений, возникших у 29 больных. Оказалось, что только четверть (24%) всех кровотечений были спровоцированы пациентами. Провоцирующими факторами считали травмы, употребление алкоголя или лекарств, повышающих МНО. Подавляющее большинство (76%) кровотечений оказались спонтанными (беспричинными). Кроме того, почти половина всех кровотечений возникла при терапевтических или субтерапевтических значениях МНО (рис. 14).

Рис. 14. Значения МНО в момент возникновения геморрагических осложнений (n=42).

С целью поиска возможной причины таких кровотечений нами был изучен новый коагуляционный показатель - активируемый тромбином ингибитор фибринолиза.

Значимость АТИФ у больных ВТЭО. АТИФ - это компонент фибринолитической системы, участвующий в регуляции баланса между процессами коагуляции и фибринолиза. Это профермент, наиболее мощным активатором которого является комплекс тромбин/тромбомодулин (Bajzar L. et al., 1996). Поскольку активация АТИФ зависит от генерации тромбина, логично предположить, что АТИФ может быть одним из факторов, влияющих на эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии. К тому же, единичные исследования (van Tilburg N. H. et al., 2000; Eichinger S. et al., 2004) показали, что высокий уровень АТИФ ассоциируется с 2-кратным повышением риска рецидива ТГВ. Влияние АТИФ на риск кровотечений на фоне терапии варфарином пока не изучено.

Уровень АТИФ у больных, получающих варфарин, варьировал от 50 до 217 (медиана 106, интерквартильный размах 90-133) %. Распределение содержания АТИФ было непараметрическим (рис. 15), поэтому был использован квартильный анализ. Значения АТИФ менее 90% (ниже 25-го процентиля) были расценены нами как «низкие», а превышающие 90% (выше 25-го процентиля) считали «высокими». Это деление весьма условно, поскольку уровень АТИФ у больных тромбозами изучен мало.



Рис. 15. Распределение содержания АТИФ у больных ВТЭО на фоне приёма варфарина.

Частота геморрагических осложнений в течение 18 месяцев антикоагулянтной терапии была практически одинаковой у больных с «низким» и «высоким» уровнем АТИФ и составила 21% и 26% соответственно (р=0,790). Поскольку различий по уровню АТИФ между пациентами с наличием и отсутствием кровотечений также не обнаружили, то для уточнения взаимосвязи АТИФ с риском кровотечений были проанализированы только больные с наличием кровотечений (n=24), при этом у 5 из них содержание АТИФ было «низким».

У больных с «низким» уровнем АТИФ частота спонтанных кровотечений оказалась существенно выше, чем у больных с «высоким» его содержанием (рис. 16). По данным однофакторного анализа (модель пропорциональных рисков Кокса) уровень АТИФ менее 90% ассоциировался с 4-кратным увеличением риска спонтанных кровотечений (ОР 4,16; 95% ДИ 1,04-16,65; р=0,044).



Рис. 16. Уровень АТИФ и риск спонтанных кровотечений (n=24).

Важно, что у больных с «низким» уровнем АТИФ абсолютно все кровотечения произошли на фоне целевых значений МНО (рис. 17). По данным однофакторного анализа (модель пропорциональных рисков Кокса) уровень АТИФ менее 90% ассоциировался с 6-кратным увеличением риска кровотечений при целевых значениях МНО (ОР 6,06; 95% ДИ 1,35-27,24; р=0,019).

Рис. 17. Уровень АТИФ и риск кровотечений в терапевтическом диапазоне значений МНО (n=24).

Таким образом, у больных ВТЭО с наличием геморрагических осложнений «низкий» уровень АТИФ может быть одной из возможных причин спонтанных кровотечений и кровотечений на фоне терапевтических значений МНО. Данная находка, безусловно, должна быть подтверждена в крупных проспективных исследованиях, поскольку может иметь важное практическое значение, так как именно эти геморрагии представляют наибольшую опасность для пациентов и наибольшую трудность для врачей. При появлении спонтанного кровотечения, особенно на фоне целевых значений МНО и при отсутствии потенциального источника кровотечения, у врача возникает вопрос о целесообразности продолжения антикоагулянтной терапии и повышении её безопасности. Мы предполагаем, что в этих ситуациях определение уровня АТИФ может помочь в принятии решения, поскольку «низкий» уровень АТИФ может быть одной из причин на первый взгляд «беспричинных» кровотечений. Можно также предположить, что если кровотечение возникает на фоне избыточного фибринолиза за счёт «низкого» содержания АТИФ, то теоретически «антидотом» варфарина в таком случае может быть лекарственная форма ингибитора фибринолиза, например, аминокапроновая кислота, широко применяемая в клинической практике. Это особенно важно, учитывая, что пероральная форма витамина К₁, являющегося антидотом варфарина, не зарегистрирована в РФ и пока отсутствует на отечественном фармацевтическом рынке.

Также была выявлена взаимосвязь между уровнем АТИФ и носительством аллельных вариантов его гена (табл. 9).

Табл. 9. Частота носительства генотипов и аллелей гена СРВ2 и уровень АТИФ у больных ВТЭО (n=111)

Полиморфизм	Частота носительства	Уровень АТИФ, % [Ме (25%; 75%)]	р
505G/A: 505GG, n (%) 505GA, n (%) 505AA, n (%) аллель 505G аллель 505A	53 (47,7%) 55 (49,6%) 3 (2,7%) 0,73 0,27	106 (89; 132) 113 (94; 143)	0,846 0,067
-438G/A: -438GG, n (%) -438GA, n (%) -438AA, n (%) аллель -438G аллель -438A	75 (67,6%) 33 (29,7%) 3 (2,7%) 0,82 0,18	106 (89; 137) 98 (82; 118)	0,969 0,004
1040С/Т: 1040СС, n (%) 1040СТ, n (%) 1040ТТ, n (%) аллель 1040С аллель 1040Т	56 (50,5%) 46 (41,4%) 9 (8,1%) 0,71 0,29	106 (89; 135) 99 (87; 119)	0,721 0,002

Все 3 полиморфизма гена СРВ2 были взаимосвязаны с уровнем АТИФ, что совпадает с данными литературы (Brouwers G. J. et al., 2001; Martini C. H. et al., 2006). При этом носительство редких аллелей -438А и 1040Т ассоциировалось с более низким содержанием АТИФ, чем носительство распространённых аллелей -438G и 1040С. Напротив, для полиморфизма 505G/A носительство редкого аллеля 505A ассоциировалось с более высоким уровнем АТИФ, чем носительство распространённого аллеля 505G, хотя различия не достигали уровня статистической значимости.

Факторы, определяющие эффективность 12-месячной антикоагулянтной терапии. Одной из задач исследования был поиск потенциального критерия продления/прекращения длительной антикоагулянтной терапии среди коагуляционных показателей.

Несмотря на то, что длительность проспективного наблюдения составила 18 месяцев, эффективность антикоагулянтной терапии оценивали через 12 месяцев от начала лечения в связи с тем, что большинство пациентов принимали варфарин не менее 12 месяцев.

Напомним, что к концу первого года антикоагулянтной терапии полный лизис тромбов отмечен лишь у 22% больных. Многофакторный анализ (модель пропорциональных рисков Кокса) показал, что, наряду с двумя клиническими показателями (использование ТЛТ при ТЭЛА и локализация ТГВ в венах верхних конечностях), «низкий» уровень АТИФ является одним из независимых предикторов полного лизиса тромбов (рис. 18). Сохранение окклюзивного тромбоза через 1 месяц лечения, напротив, прогностически неблагоприятно и ассоциируется со снижением вероятности полного лизиса тромбов в течение первого года лечения на 90%, что свидетельствует о важности первого месяца лечения для прогноза больных и ещё раз указывает на необходимость быстрого создания адекватной антикоагуляции для улучшения проходимости глубоких вен.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 18. Независимые предикторы полного лизиса тромбов в течение 12 месяцев антикоагулянтной терапии.

Частота рецидивов ТГВ в течение 12 месяцев антикоагулянтной терапии составила 11%. Многофакторный анализ (модель пропорциональных рисков Кокса) показал, что независимыми предикторами рецидива ТГВ в течение 12 месяцев антикоагулянтной терапии являются повышенный уровень D-димера (? 0,5 мкг/мл) через 1 месяц лечения и носительство генотипа -249ТТ FGB (табл. 10).

Табл. 10. Независимые предикторы рецидива ТГВ в течение 12 месяцев антикоагулянтной терапии у больных ВТЭО

Предиктор	р	ОР	95% ДИ
Уровень D-димера ? 0,5 мкг/мл через 1 месяц лечения	<0,001	15,57	3,60-67,38
Носительство генотипа -249ТТ FGB	0,002	13,76	2,66-71,32

Итак, у больных ВТЭО D-димер обладает не только диагностической, но и прогностической значимостью. В ранее выполненных исследованиях (Eichinger S. et al., 2003; Palareti G. et al., 2006) прогностическая значимость D-димера была продемонстрирована у больных ВТЭО после прекращения антикоагулянтной терапии. В нашей работе, наоборот, прогностическая значимость D-димера была установлена у больных ВТЭО в период лечения антикоагулянтами. Поскольку сохранение повышенного уровня D-димера через 1 месяц лечения прогностически неблагоприятно и ассоциируется с увеличением риска рецидива ТГВ в течение первого года лечения почти в 16 раз, это указывает на целесообразность продления антикоагулянтной терапии таким пациентам на неопределённо долгий срок.

В нашей работе впервые получены данные о том, что носительство гомозиготного генотипа -249TT FGB является независимым предиктором рецидива ТГВ в течение 12 месяцев антикоагулянтной терапии. В настоящее время влияние носительства полиморфизмов гена FGB -249С/T на риск развития ВТЭО не известно. Вообще, полиморфизм FGB -249С/T является наименее изученным из всех известных на сегодняшний день полиморфизмов данного гена. Известны всего 3 исследования (Парфёнов М. Г., 2007; van't Hooft F. M. et al., 1999; Wei X. et al., 2005), в которых оценили влияние его носительства на риск развития ишемического инсульта. Поэтому для уточнения роли генетического полиморфизма FGB -249С/T в отношении риска рецидива ВТЭО необходимы дальнейшие исследования.

Выводы

1. Предрасполагающие факторы риска выявлены у всех больных венозными тромбоэмболическими осложнениями, при этом у 95% пациентов имело место сочетание как минимум двух из них. Провоцирующие факторы риска были обнаружены у 66% больных.

2. У больных ВТЭО, проживающих в московском регионе, отмечено носительство от 1 до 6 полиморфизмов генов, кодирующих белки системы гемостаза, что совпадает с частотой аналогичного носительства среди здоровых добровольцев. Единственной тромбофилией, ассоциированной с риском развития ВТЭО, оказалось носительство генотипа F5 1691GA Leiden (ОШ 6,96; 95% ДИ 2,23-21,72).

3. Среди больных ВТЭО, получающих антикоагулянтную терапию, полный лизис тромбов в глубоких венах к концу первого года лечения отмечен только у 22%. Независимыми предикторами полного лизиса тромбов в течение 12 месяцев антикоагулянтной терапии являются применение тромболизиса для лечения ТЭЛА (ОВ 36,29; 95% ДИ 5,44-242,08), уровень АТИФ менее 90% (ОВ 9,52; 95% ДИ 1,94-46,87) и локализация тромбов в венах верхних конечностей (ОВ 5,87; 95% ДИ 1,59-21,60).

4. У больных ВТЭО, получающих антикоагулянтную терапию, наиболее интенсивный лизис тромбов происходит в первый месяц лечения, что подтверждается снижением количества окклюзий на 53%, сокращением «размера» тромбов на 22% и увеличением числа вен с реканализованным тромбозом на 46%.

5. Сохранение окклюзивного тромбоза через 1 месяц антикоагулянтной терапии является прогностически неблагоприятным фактором и ассоциируется со снижением вероятности полного лизиса тромбов в течение 12 месяцев лечения антикоагулянтами на 90% (ОВ 0,10; 95% ДИ 0,01-0,80).

6. У больных ВТЭО, получавших антикоагулянтную терапию в течение 12 месяцев, частота рецидивов ТГВ составила 11%. Независимыми предикторами рецидивов ТГВ оказались значения D-димера, превышающие 0,5 мкг/мл через 1 месяц лечения антикоагулянтами (ОР 15,57; 95% ДИ 3,60-67,38), и носительство гомозиготного генотипа -249TT FGB (ОР 13,76; 95% ДИ 2,66-71,32).

7. Продление терапии эноксапарином в лечебной дозе до одного месяца с последующим переходом на варфарин имеет преимущества перед стандартной терапией НФГ и варфарином за счёт увеличения случаев реканализации окклюзивно тромбированных вен (ОВ 2,52; 95% ДИ 1,06-5,97). Продление терапии эноксапарином до одного месяца не менее эффективно в отношении профилактики рецидивов ТГВ и столь же безопасно, как и стандартная терапия.

8. Показания для неопределённо долгого лечения антикоагулянтами обнаружены у 71% больных ВТЭО. Среди пациентов с первым эпизодом ВТЭО прекращение антикоагулянтной терапии через 3-12 месяцев от начала лечения оказалось возможным только у 43% больных. Отмена антикоагулянтов у этих пациентов не увеличивала риск рецидива ТГВ в последующие 12 месяцев по сравнению с больными, получавшими антикоагулянты в течение 12 месяцев.

9. У больных ВТЭО, получавших антикоагулянтную терапию в течение 18 месяцев, частота геморрагических осложнений составила 30% (20% в год), в том числе больших (фатальных) кровотечений - 2,1% (1,4% в год), малых - 28% (19% в год). Независимыми предикторами кровотечений оказались женский пол (ОР 2,96; 95% ДИ 1,24-7,08), носительство аллельного варианта CYP2C9*1/*3 (ОР 3,90; 95% ДИ 1,37-11,11) и размах значений МНО в период приёма варфарина ? 2,66 (ОР 2,80; 95% ДИ 1,16-6,77).

10. В первый месяц от появления симптомов ВТЭО содержание D-димера превышает норму (? 0,5 мкг/мл) у 74% больных. Уровень D-димера имеет прямую зависимость от «объёма» венозного тромбоза и обратную - от длительности его симптомов. На фоне терапии антикоагулянтами содержание D-димера постепенно снижается, тем не менее, через 1 месяц лечения его повышение сохраняется у 26% больных, а у 28% пациентов эпизоды повышения D-димера отмечаются на протяжении последующих 17 месяцев наблюдения.

11. Исходный уровень АТИФ у больных ВТЭО составил 106 (90; 133) % и зависел от носительства аллельных вариантов -438А и 1040Т гена СРВ2. У больных ВТЭО с геморрагическими осложнениями в период лечения антикоагулянтами значения АТИФ менее 90% ассоциировались с повышением риска спонтанных кровотечений (ОР 4,16; 95% ДИ 1,04-16,65) и кровотечений на фоне терапевтических значений МНО (ОР 6,06; 95% ДИ 1,35-27,24).

12. Ретроспективный анализ возможностей количественного определения D-димера (латексная агглютинация) показал, что чувствительность теста в качестве маркёра тромбоэмболических осложнений в кардиологической клинике составляет 73%, специфичность - 68%, прогностическая ценность положительного результата - 26%, отрицательного - 94%, площадь под ROC-кривой - 0,75 (95% ДИ 0,70-0,79; p<0,001).

13. Ретроспективный анализ 867 исследований D-димера в кардиологической клинике обнаружил повышение его уровня у 32% больных ССЗ без очевидных признаков тромбоэмболических осложнений. Независимыми предикторами повышения D-димера у больных ССЗ без клинических признаков тромбоэмболий являются женский пол (ОШ 1,63; 95% ДИ 1,19-2,23), возраст старше 65 лет (ОШ 2,84; 95% ДИ 2,08-3,88) и наличие декомпенсированной ХСН (ОШ 8,73; 95% ДИ 4,45-17,14).

14. Ретроспективный анализ содержания D-димера у 230 больных ХСН показал, что чувствительность теста как маркёра декомпенсации ХСН составляет 79%, специфичность - 65%, прогностическая ценность положительного результата - 43%, отрицательного - 90%, площадь под ROC-кривой - 0,78 (95% ДИ 0,70-0,85; p<0,001).

Практические рекомендации

1. Исследование полиморфизмов генов MTHFR 677C/Т и 1298А/С; SERPINE1 -675 5G/4G; F13A1 V34L; ITGB3 1565Т/С; FGB -854G/A и -455G/A; HFE C282Y в качестве факторов, ассоциированных с риском возникновения и исходами ВТЭО, среди больных в возрасте 54 14 лет нецелесообразно.

2. У больных ВТЭО в московской популяции носительство гомозиготного генотипа FGB -249ТT связано с увеличением риска рецидива ТГВ в течение 12 месяцев антикоагулянтной терапии.

3. У больных ВТЭО, получающих антикоагулянтную терапию, содержание D-димера следует определять в остром периоде эпизода ВТЭО, через 1 месяц от начала лечения антикоагулянтами и каждые 2-3месяца в последующем. Значение D-димера, превышающее 0,5 мкг/мл, является основанием для продления антикоагулянтной терапии.

4. Содержание D-димера, превышающее 0,5 мкг/мл через 1 месяц антикоагулянтной терапии, прогностически неблагоприятно в отношении развития рецидива ТГВ в течение 12 месяцев и требует продления лечения антикоагулянтами.

5. У больных ВТЭО с целью улучшения проходимости глубоких вен к концу первого месяца терапии возможно продление терапии лечебными дозами эноксапарина до одного месяца в амбулаторных условиях с последующим переходом на приём варфарина.

6. В условиях реальной клинической практики только половина всех измерений МНО попадает в терапевтический диапазон (2,0-3,0) антикоагуляции, что указывает на целесообразность организации специализированных медицинских подразделений для контроля над пациентами, нуждающимися в длительном лечении пероральными антикоагулянтами.

Список публикаций по теме диссертации

1. Воробьёва Н. М., Ермолина О. В., Балахонова Т. В., Добровольский А. Б., Титаева Е. В., Кириенко А. И., Панченко Е. П. Достаточно ли трёхмесячной терапии варфарином для полноценного лечения больных, перенесших эпизод венозного тромбоза? // Терапевтический архив, 2008. - Т. 80. - №7. - С. 50-54.

2. Воробьёва Н. М., Добровольский А. Б., Титаева Е. В., Кириенко А. И., Панченко Е. П. Влияние трёхмесячной терапии варфарином на уровень Д-димера при тромбозах глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии // Тез. докл. Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи». - Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008. - Т. 7. - №6. - Приложение 1. - С. 73-74.

3. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Добровольский А. Б., Титаева Е. В., Кириенко А. И. Опыт амбулаторного применения эноксапарина для лечения тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии // Тез. докл. III Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - Москва, 2008. - С. 43-44.

4. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Добровольский А. Б., Титаева Е. В., Кириенко А. И. Диагностическая значимость Д-димера в зависимости от длительности симптомов венозных тромбозов // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания», 2008. - Т. 9. - №6. - Приложение. - С. 110.

5. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Добровольский А. Б., Титаева Е. В., Балахонова Т. В., Кириенко А. И. Повышение Д-димера в период лечения антикоагулянтами и рецидивы венозных тромбозов: есть ли связь? // Тез. докл. IV Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием). - Москва, 2009. - С. 108-109.

6. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Ермолина О. В., Балахонова Т. В., Кириенко А. И. Варфарин или эноксапарин у больных венозным тромбозом в первый месяц терапии? (данные проспективного 6-месячного наблюдения) // Тез. докл. II Всероссийской конференции «Роль неотложной кардиологической помощи в снижении сердечно-сосудистой смертности». - Москва, 2009. - С. 8.

7. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Кириенко А. И., Балахонова Т. В. Эффективность варфарина и эноксапарина для вторичной профилактики венозных тромбозов // Тез. докл. XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2009. - С. 62.

8. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Добровольский А. Б., Титаева Е. В., Ермолина О. В., Балахонова Т. В., Кириенко А. И. Предикторы рецидива тромбоза глубоких вен в течение 6 месяцев антикоагулянтной терапии // Тез. докл. Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии России в XXI веке». - Москва, 2009. - С. 35-36.

9. Vorobyeva N. M., Panchenko E. P., Dobrovolsky A. B., Kirienko A. I., Balakhonova T. V. Prolongation of enoxaparin therapy to 1 month accelerates recanalization of deep vein thrombosis // Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2009. - Vol. 7. - Suppl. 2. - Р. 804-805.

10. Vorobyeva N. M., Panchenko E. P., Dobrovolsky A. B., Titaeva E. V., Kirienko A. I. Level of D-dimer and duration of symptoms of venous thromboembolism // Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2009. - Vol. 7. - Suppl. 2. - Р. 1104.

11. Воробьёва Н. М. Варфарин или эноксапарин: что назначить больному венозным тромбозом в первый месяц лечения? // Тромбоз, гемостаз и реология, 2009. - №3. - С. 60-67.

12. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Добровольский А. Б., Титаева Е. В., Ермолина О. В., Балахонова Т. В., Кириенко А. И. Насколько адекватна 6-месячная антикоагулянтная терапия тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии? // Тез. докл. Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы». - Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009. - Т. 8. - №6. - Приложение 1. - С. 73.

13. Воробьёва Н. М. Предикторы эффективности 6-месячной антикоагулянтной терапии у больных венозными тромбоэмболиями // Тез. докл. Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы». - Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009. - Т. 8. - №6. - Приложение 1. - С. 73-74.

14. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Кириенко А. И., Добровольский А. Б., Титаева Е. В., Ермолина О. В., Балахонова Т. В., Андрияшкин В. В., Леонтьев С. Г. Варфарин или эноксапарин: что назначить больному венозным тромбозом в первый месяц лечения? // Терапевтический архив, 2009. - Т. 81. - №9. - С. 57-61.

15. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Добровольский А. Б., Титаева Е. В., Хасанова З. Б., Постнов А. Ю., Ермолина О. В., Балахонова Т. В., Кириенко А. И. Факторы, определяющие длительность антикоагулянтной терапии при первом эпизоде тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии лёгочной артерии // Тез. докл. I Евразийского конгресса кардиологов и III Национального конгресса кардиологов Казахстана. - Астана, 2009. - С. 56.

16. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Добровольский А. Б., Титаева Е. В., Ермолина О. В., Балахонова Т. В., Кириенко А. И. Предикторы лизиса тромбов в глубоких венах конечностей в течение 6 месяцев антикоагулянтной терапии // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания», 2009. - Т. 10. - №6. - Приложение. - С. 260.

17. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Добровольский А. Б., Титаева Е. В., Ермолина О. В., Балахонова Т. В. Значимость Д-димера в диагностике тромбоэмболических осложнений в кардиологической клинике // Тез. докл. IV конгресса (X конференции) «Сердечная недостаточность '2009» «От защиты органов-мишеней к продлению жизни. Что мы сделали за 10 лет и что нам предстоит». - Москва, 2009. - С. 43.

18. Воробьёва Н. М. Предикторы повышения Д-димера у больных ХСН // Тез. докл. IV конгресса (X конференции) «Сердечная недостаточность '2009» «От защиты органов-мишеней к продлению жизни. Что мы сделали за 10 лет и что нам предстоит». - Москва, 2009. - С. 81.

19. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Добровольский А. Б., Титаева Е. В., Кириенко А. И. Характеристика 12-месячной антикоагулянтной терапии тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии // Тез. докл. IV Национального конгресса терапевтов (ХХ Съезда российских терапевтов). - Москва, 2009. - С. 53.

20. Воробьёва Н. М. Генетические полиморфизмы CYP2C9, VKORC1 и особенности 12-месячной антикоагулянтной терапии венозных тромбоэмболий // Тез. докл. IV Национального конгресса терапевтов (ХХ Съезда российских терапевтов). - Москва, 2009. - С. 301-302.

21. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Добровольский А. Б., Титаева Е. В., Ермолина О. В., Балахонова Т. В., Кириенко А. И. Эноксапарин в первый месяц лечения венозных тромбоэмболий эффективнее стандартной терапии нефракционированным гепарином и варфарином // Тез. докл. XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2010. - С. 67.

22. Vorobyeva N. M., Dobrovolsky A. B., Titaeva E. V., Panchenko E. P. Independent predictors of elevated D-dimer level in patients with chronic heart failure // European Journal of Heart Failure Supplements, 2010. - Vol. 9. - Suppl. 1. - P. S205.

23. Воробьёва Н. М., Ермолина О. В., Балахонова Т. В., Панченко Е. П., Кириенко А. И. Динамика лизиса тромбов при тромбозах глубоких вен в течение 12 месяцев антикоагулянтной терапии // Тез. докл. конференции «Новые возможности в диагностике, лечении и снижении смертности от ССЗ». - Москва, 2010. - С. 36.

24. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Кириенко А. И. Предикторы идиопатических венозных тромбоэмболических осложнений // Тез. докл. конференции «Новые возможности в диагностике, лечении и снижении смертности от ССЗ». - Москва, 2010. - С. 36.

25. Vorobyeva N. M., Panchenko E. P., Kirienko A. I., Balakhonova T. V., Ermolina O. V. Prolongation of enoxaparin therapy to one month facilitates restoration of blood flow and improves 1-year outcomes in patients with venous thromboembolism // European Heart Journal, 2010. - Vol. 31. - Suppl. 1. - P. 979.

26. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Добровольский А. Б., Титаева Е. В., Федоткина Ю. А., Кириенко А. И. Факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений и их взаимосвязь с уровнем D-димера // Терапевтический архив, 2010. - Т. 82. - №8. - С. 30-34.

27. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Добровольский А. Б., Титаева Е. В., Кириенко А. И. Динамика уровня Д-димера в течение 18 месяцев антикоагулянтной терапии у больных венозными тромбоэмболическими осложнениями // Тез. докл. Российского национального конгресса кардиологов. - Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2010. - Т. 9. - №6. - Приложение 1. - С. 67-68.

28. Воробьёва Н. М. Независимые предикторы повышения Д-димера у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями без тромбоэмболических осложнений // Тез. докл. Российского национального конгресса кардиологов. - Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2010. - Т. 9. - №6. - Приложение 1. - С. 68.

29. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Андрияшкин В. В., Кириенко А. И., Ермолина О. В., Балахонова Т. В., Добровольский А. Б., Титаева Е. В. Факторы, определяющие эффективность антикоагулянтной терапии у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями // Флебология, 2010. - Т. 4. - №3. - С. 13-20.

30. Воробьёва Н. М. Независимые предикторы тромбоэмболических осложнений в кардиологической клинике // Тез. докл. V Национального конгресса терапевтов. - Москва, 2010. - С. 274.

31. Воробьёва Н. М., Хасанова З. Б., Коновалова Н. В., Постнов А. Ю., Кириенко А. И., Панченко Е. П. Генетические предикторы венозных тромбоэмболических осложнений в московской популяции // Тез. докл. III Всероссийской конференции «Неотложная кардиология - 2010». - Москва, 2010. - С. 52.

32. Воробьёва Н. М., Хасанова З. Б., Коновалова Н. В., Постнов А. Ю., Добровольский А. Б., Титаева Е. В., Кириенко А. И., Панченко Е. П. Генетические полиморфизмы CYP2C9, VKORC1 и безопасность терапии варфарином у больных венозными тромбоэмболическими осложнениями // Сборник трудов VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика - 2010» / Под редакцией академика РАМН В. И. Покровского. - Москва, 2010. - Т. III. - С. 35-37.

33. Воробьёва Н. М. Независимые предикторы рецидива венозных тромбоэмболических осложнений: результаты проспективного 18-месячного наблюдения // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания», 2010. - Т. 11. - №6. - Приложение. - С. 290.

34. Воробьёва Н. М., Хасанова З. Б., Коновалова Н. В., Постнов А. Ю., Добровольский А. Б., Титаева Е. В., Ермолина О. В., Балахонова Т. В., Кириенко А. И., Панченко Е. П. Влияние мутации фактора V Leiden на течение и «исходы» венозных тромбоэмболических осложнений в московской популяции // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания», 2010. - Т. 11. - №6. - Приложение. - С. 263.

35. Воробьёва Н. М., Добровольский А. Б., Титаева Е. В., Панченко Е. П. Д-димер - кандидат в новые маркёры декомпенсации хронической сердечной недостаточности // Тез. докл. V конгресса «Сердечная недостаточность '2010». - Москва, 2010. - С. 45-46.

36. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Добровольский А. Б., Титаева Е. В. Повышение Д-димера у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями без тромбоэмболических осложнений: с чем это связано и что делать? // Ангиология и сосудистая хирургия, 2010. - Т. 16. - №4. - С. 34-41.

37. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Добровольский А. Б., Титаева Е. В., Хасанова З. Б., Коновалова Н. В., Постнов А. Ю., Ермолина О. В., Балахонова Т. В., Кириенко А. И. Независимые предикторы рецидива тромбоза глубоких вен (результаты проспективного 18-месячного наблюдения) // Кардиология, 2010. - Т. 50. - №12. - С. 52-58.

38. Воробьёва Н. М., Хасанова З. Б., Коновалова Н. В., Постнов А. Ю., Кириенко А. И., Панченко Е. П. Носительство генотипа ТТ в-фибриногена С249Т - новый генетический предиктор рецидива тромбоза глубоких вен в московской популяции // Тез. докл. V Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием). - Москва, 2011. - С. 116-117.

...