Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

Идиопатическая легочная гипертензия: клинико-патофизиологические особенности и возможности патогенетически обоснованной терапии

14.01.05 - Кардиология

03.01.04 - Биохимия

доктора медицинских наук

Мартынюк Тамила Витальевна

Москва - 2013г.

Работа выполнена в Отделе системных гипертензий и Отделе нейрогуморальных и иммунологических исследований НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации идиопатический легочный гипертензия медикаментозный

Научные консультанты:

Член-корр. РАМН, доктор медицинских наук Чазова Ирина Евгеньевна, профессор

Доктор медицинских наук, профессор Масенко Валерий Павлович

Официальные оппоненты:

· Доктор медицинских наук, профессор Подзолков Валерий Иванович

Заведующий кафедрой факультетской терапии №2 ГБОУ ВПО «Первый Московский Государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» МЗ РФ

· Член-корр. РАМН, Терентьев Александр Александрович

доктор медицинских наук, профессор Зав. кафедрой биохимии ГБОУ ВПО «Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет им. Н.И.Пирогова» МЗ РФ

· Доктор медицинских наук, профессор Терещенко Сергей Николаевич

Руководитель отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ

Ведущая организация: ФГБУ "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины" МЗ РФ

Защита состоится ____ ________ 2013 г. в 13.30 на заседании диссертационного совета Д208.073.01 по присуждению ученой степени доктора медицинских наук в ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ (по адресу: 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ

Автореферат разослан « »,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, И.В.Сергиенко доктор медицинских наук



Список сокращений

IL- интерлейкины

NO/ iNO- оксид азота/ ингаляционный оксид азота

NT-proАNP/ NT-proBNP - N-терминальный предсердный/мозговой натрийуретический пептид

6-кето-ПГF1б - 6-кето-простагландина F1б А - адреналин

AII - ангиотензин II АРП- активность ренина плазмы ВПС-врожденные пороки сердца вчСРБ- высокочувствительный С-реактивный белок Д6МХ- дистанция в тесте 6-минутной ходьбы ДЗЛА- давление заклинивания в легочной артерии ДЛА/ДЛАср.- давление в легочной артерии/ среднее давление в легочной артерии

ДПП/ ДППср.- давление в правом предсердии/ среднее давление в правом предсердии ИЛГ - идиопатическая легочная гипертензия КПОС- катетеризация правых отделов сердца ЛАГ- легочная артериальная гипертензия ЛГ - легочная гипертензия ЛСС- легочное сосудистое сопротивление НА - норадреналин

ОЛСС- общее легочное сосудистое сопротивление ОФП- острая фармакологическая проба ОФП-)/ (ОФП+)/ (ОФП++) - отрицательная ОФП/ положительная ОФП с одним или двумя вазодилитаторами

НУП- натрийуретические пептиды ПГЕ1- простагландин Е1 ПЖ -правый желудочек

РААС - ренин ангиотензин-альдостероновая сиcтема САС - симпатоадреналовая система СВ/ СИ- сердечный выброс/индекс

ССД - системная склеродермия СДЛА - систолическое давление в легочной артерии Т6МХ- тест 6-минутной ходьбы

Тх- тромбоксан УО- ударный объем

ФАН- фагоцитарная активность нейтрофилов ФК- функциональный класс ФР/ ФЧ- фагоцитарный резерв/ фагоцитарное число

ЭТ-1 - эндотелин-1

ЭхоКГ - эхокардиография



Общая характеристика работы

Актуальность проблемы Идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ) - редкое заболевание сердечно-сосудистой системы неустановленной этиологии, которое характеризуется повышением общего легочного сосудистого сопротивления и давления в легочной артерии (ДЛА) вследствие ремоделирования мелких легочных артерий и артериол, часто прогрессирующим течением с быстрым развитием декомпенсации правого желудочка (ПЖ) [Мухарлямов Н.М., 1971; Rich S, 1982].

Представления о ключевой роли дисфункции эндотелия в патогенезе ИЛГ привели к выявлению основных терапевтических мишеней. Это дефицит оксида азота (NO) и простациклина, повышенная продукция эндотелина-1 (ЭТ-1) [Badesch D.B., 2007; Galie` N., 2009; Archer S.L, 2010]. В зарубежной литературе представлены работы, показавшие эффективность антагонистов рецепторов эндотелина, простаноидов и донаторов NO при ИЛГ [McLaughlin V.V, 2006; Barst R.J., 2007; Humbert M., 2010]. Внедрение в клиническую практику этих препаратов позволило существенно улучшить клинико-функциональный и гемодинамический статус пациентов, замедлить прогрессирование заболевания [Hoeper M.M, 2005; Simonneau G., 2008; Benza R.L, 2010]. Современная патогенетическая терапия открывает реальные возможности для снижения смертности больных с ИЛГ. Если в 90-е годы прошлого века выживаемость больных, страдающих этим тяжелым недугом, к 1; 3 и 5 годам наблюдения составляла 68%; 47%; 35% соответственно [D'Alonzo G.E, и соавт., 1991], то последние данные свидетельствуют о значительной позитивной динамике (90%; 75%; 65%). [Humbert М., 2006; Peacock A.J., 2011].

Зарубежные исследования демонстрируют новые данные о патогенезе ИЛГ, возможностях лекарственной терапии, что диктует необходимость углубленного изучения данной проблемы для понимания факторов, влияющих на механизмы его развития, клиническое течение и выбор лечебной тактики. На основании проведенного анализа литературы, посвященной особенностям клинического течения ИЛГ и легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) другой этиологии, можно констатировать, что в настоящее время остается много нерешенных и дискутабельных вопросов. Изучение особенностей клинических проявлений у больных с ИЛГ и установление факторов, влияющих на течение заболевания и темпы его прогрессирования, а также оценка эффективности различных видов патогенетической терапии является актуальной проблемой. С научной и практической точек зрения интерес представляют данные сравнительного анализа клинико-гемодинамического, нейрогуморального и иммунологического статуса больных с ИЛГ и другими формами ЛАГ.

Цель исследования: установить особенности клинического течения ИЛГ и факторы, определяющие темпы ее прогрессирования, а также оценить влияние различных видов патогенетической медикаментозной терапии на клинико-гемодинамический, нейрогуморальный и иммунологический статус больных с ИЛГ.

Задачи исследования:

1.Провести клинический анализ случаев ИЛГ по данным ретроспективного исследования с оценкой результатов наблюдения в течение двух 10-летий (1991-2000гг. и 2000-2010гг.) для определения факторов, влияющих на течение заболевания и темпы его прогрессирования.

2.Исследовать особенности клинического течения ИЛГ, их взаимосвязь с тяжестью гемодинамических, функциональных и нейрогуморальных нарушений, выраженностью ремоделирования сердца.

3.Сопоставить результаты острой фармакологической пробы с ингаляционным NO и внутривенным простагландином Е1 и выявить особенности клинико-гемодинамического, нейрогуморального и иммунологического статуса у больных с ИЛГ в зависимости от наличия или отсутствия резерва вазодилатации.

4.Изучить влияние курсовой терапии ингаляционным NO на клинико-гемодинамический, нейрогуморальный и иммунологический статус больных с ИЛГ.

5.Оценить влияние курсовой терапии простагландином Е1 на показатели клинико-гемодинамического, нейрогуморального и иммунологического статуса больных с ИЛГ.

6.Определить клиническую эффективность и безопасность комбинированной терапии простагландином Е1 и ингаляционным NO, ее влияние на нейрогуморальный и иммунологический статус больных с ИЛГ.

7.Изучить влияние бозентана на клинико-гемодинамический, нейрогуморальный и иммунологический статус больных с ИЛГ.

8.Провести сравнительную оценку показателей клинического, гемодинамического и нейрогуморального статуса больных с ИЛГ и ассоциированными формами ЛАГ.

Научная новизна В результате анализа случаев ИЛГ по данным впервые выполненного в нашей стране 20-летнего ретроспективного наблюдения описаны изменения демографических характеристик и особенности клинического течения заболевания. За последнее 10-летие отмечается улучшение выживаемости больных с ИЛГ, благодаря возможностям патогенетической терапии, при отсутствии достоверных изменений исходных клинико-гемодинамических параметров. На основании результатов исследования установлены факторы, указывающие на повышенный риск развития неблагоприятного исхода и прогрессирования заболевания. Впервые показана клиническая эффективность различных вариантов лекарственной терапии, воздействующих на основные мишени ИЛГ. Помимо клинико-гемодинамического улучшения в результате курсового лечения ингаляционным NO (iNO) и/или в/в простагландина Е1 (ПГЕ1), а также бозентаном отмечены позитивные эффекты на состояние системы нейрогуморальной регуляции и иммунологический статус больных. Итогом исследования явилось создание алгоритма, позволяющего осуществлять выбор лекарственной терапии у больных с ИЛГ на основании оценки степени риска развития неблагоприятного исхода и темпов прогрессирования заболевания. В результате детального анализа возможностей инвазивной оценки вазореактивности у больных с ИЛГ показано, что результат острой фармакологической пробы (ОФП) с использованием двух вазодилататоров iNO и в/в ПГЕ1 имеет прогностическое значение. В работе впервые представлена подробная характеристика больных с ИЛГ в зависимости от наличия вазореактивности. При помощи метода операционных характеристик (ROC-анализа) обнаружено, что дистанция в тесте 6-минутной ходьбы (Д6МХ)<400м свидетельствует об отсутствии резерва вазодилатации у этой категории больных.В результате изучения широкого спектра клинико-гемодинамических, нейрогуморальных и иммунологических показателей впервые осуществлен сравнительный анализ больных ИЛГ с ассоциированными формами ЛАГ на фоне системной склеродермии (ССД) и врожденных пороков сердца (ВПС).

Практическая значимость Результаты работы указывают на сложности ранней диагностики ИЛГ и влияние патогенетической терапии на клиническое течение заболевания. Предложены формулы для определения повышенного риска развития неблагоприятного исхода и темпов прогрессирования ИЛГ на основании расчета функционального класса (ФК) к 6мес. наблюдения. В зависимости от полученной величины риск развития неблагоприятного исхода оценивается как низкий (<0,35), умеренный (0,36-0,55), высокий (>0,56). При увеличении ФК к 6мес. наблюдения течение ИЛГ считается прогрессирующим, при отсутствии динамики- стабильным. В соответствии с предложенным алгоритмом лечения больным с высоким, а также умеренным риском развития неблагоприятного исхода при прогрессирующем течении заболевания препаратом выбора является бозентан. При развитии дозозависимых побочных эффектов при применении бозентана 250мг в сутки достижение клинического эффекта возможно при использовании дозы 125мг в сутки. Динамика сывороточных концентраций провоспалительных показателей IL-1в, IL-6 и sVCAM позволяет объективизировать клиническую эффективность терапии iNO и/ или в/в ПГЕ1. Для адекватной оценки динамики состояния больных с ЛАГ следует определять уровни NT-proBNP исходно и к 6мес. от начала терапии. По данным ROC-анализа определена величина NT-proBNР>335 пг/мл, указывающая на наличие ФК III-IV. При анализе кривых выживаемости Каплана-Мейера показана прогностическая ценность динамики NT-proВNP к 6мес. наблюдения у больных с ЛАГ.

Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в работу клинических и диагностических подразделений НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ, региональных центров по изучению легочной гипертензии (ЛГ) (Казань, Тюмень, Ростов-на-Дону, Волгоград, Ленинградская область).

Апробация материалов диссертации состоялась на заседании Ученого совета НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ 18 декабря 2012 г. Работа рекомендована к защите. Полученные результаты доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010, 2012 гг.); Российском национальном конгрессе пульмонологов (Москва, 2010, 2012гг.); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012г.); Российском съезде терапевтов (Москва, 2010, 2011гг.); Всероссийской конференции по артериальной гипертонии (Москва, 2010, 2012гг.; Тюмень, 2011г.); ежегодной сессии ФГБУ РКНПК (Москва, 2010,2011гг.), на международных конференциях: Европейских конгрессах по артериальной гипертонии (Милан, 2009 и 2011гг.; Осло, 2010; Лондон, 2010г.), Европейских конгрессах пульмонологов (Вена, 2009 и 2012гг.).

Публикации По теме диссертации опубликовано 88 печатных работ (35 статей, из них 29-в журналах, рекомендованных ВАК РФ; 3 главы в научных руководствах, 50 тезисов.

Объем и структура работы Диссертация имеет структуру монографии, состоит из введения; раздела "Материал и методы"; семи глав, включающих обзор литературы, собственных результатов и обсуждения; выводов; практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на _____страницах, иллюстрирована ____таблицами и ____рисунками.

Содержание работы

Материалы и методы. В исследование было включено 280 пациентов с ЛАГ: 199 (71,1%) пациентов с ИЛГ; 35 (12,5%) пациентов с ЛАГ-ССД; 46 (16,4%) пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ВПС (рисунок 1). В соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению ЛГ (2007г.) всем больным с подозрением на наличие ЛГ (этап 1) в связи с наличием жалоб и данных физикального осмотра во время госпитализации в Отдел системных гипертензий осуществлялось клинико-инструментальное и лабораторное обследование, направленное на верификацию диагноза ЛГ (этап II): рентгенография органов грудной клетки, электрокардиография, трансторакальная и при необходимости чреспищеводная эхокардиография (ЭхоКГ); катетеризация правых отделов сердца (КПОС) с ОФП; установление клинического класса ЛГ (этап III): исследование функции внешнего дыхания, перфузионная сцинтиграфия легких с ^99мТс, магнитно-резонансная томография сердца и крупных сосудов, мультиспиральная компьютерная томография легких с ангиопульмонографией); оценка ЛГ (этап IV): лабораторные исследования, УЗИ внутренних органов, оценка ФК (ВОЗ), Т6МХ с определением индекса одышки по Боргу.



Рисунок 1. Популяция больных с ЛАГ в исследовании

Динамическое наблюдение и оценка прогноза Все пациенты, включенные в исследование, госпитализировались в Отдел системных гипертензий НИИ Кардиологии им. А.Л. Мясникова каждые 6мес. для оценки динамики состояния. Проводился ретроспективный анализ историй болезни с оценкой жалоб, анамнестических сведений, данных физикального осмотра, методов инструментального обследования. В анализ включались данные от начала наблюдения и в динамике спустя 6мес. Установление исхода заболевания осуществлялось в результате телефонных контактов с больными или их родственниками. Гемодинамические параметры оценивались на основании ЭхоКГ и КПОС. Для характеристики тяжести ЛГ использовалась функциональная классификация (ВОЗ)- модифицированный вариант классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца, предложенной для пациентов с недостаточностью кровообращения.Первичным материалом в исследовании служили истории болезни пациентов с ИЛГ и двух групп сравнения (ЛАГ-ССД и ЛАГ-ВПС), а также опросники для больных с ЛАГ, разработанные с целью детального сбора информации о клинических симптомах заболевания на момент дебюта, в течение периода развития до момента установления диагноза, оценки анамнестических сведений, проводимой терапии. В базу данных больных с ЛАГ вносились: возраст на момент дебюта симптомов и установления диагноза, пол больных, клинические показатели, данные инструментальных и лабораторных методов обследования, характеризующие тяжесть гемодинамических и функциональных нарушений. В группе больных, наблюдаемых в 2001-2010гг., дополнительно учитывались показатели нейрогуморального и иммунологического статуса больных исходно и спустя 6мес. С использованием разработанной кодировки в единую базу данных больных вносились показатели клинического статуса и сведения о проводимой терапии. Для оценки динамики показателей клинического и гемодинамического статуса больных на фоне проводимой терапии и ее влияния на прогноз была выбрана 6мес. точка наблюдения. Продолжительность жизни рассчитывалась автоматически на основании указанной даты смерти.

Методы обследования

Клинико-инструментальные методы

Электрокардиография на аппарате General Electric 1200 ST(США) проводилась в 12 отведениях: 3- стандартных, 3- усиленных однополюсных от конечностей, 6 - грудных. Рентгенография органов грудной клетки выполнялась в двух стандартных проекциях: прямой и передней левой косой с контрастированием пищевода бариевой смесью на аппарате Philips Medio 65 CP-H. Трансторакальная ЭхоКГ проводилась на ультразвуковой системе Vivid 7 (GE, США) по стандартному протоколу в В- и М-режимах с использованием допплеровского метода. Тест 6-минутной ходьбы (Т6МХ) выполнялся в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества (2002г.) в стандартных условиях в утренние часы и дополнялся оценкой индекса одышки по Боргу. Катетеризация правых отделов сердца проводилась для оценки центральной гемодинамики и определения вазореактивности с помощью ОФП. Метод непосредственной регистрации кривых ДЛА, давления в правом предсердии (ДПП) и ПЖ, давления заклинивания в ЛА (ДЗЛА) осуществлялся при помощи плавающих баллонных поливинилхлоридных катетеров типа Swan-Ganz ("Edwards", США), на аппарате Philips Allure FD 10 с пакетным обеспечением Haemo Sphere. Среднее ДЛА (ДЛАср.) определяли по формуле: (СДЛА+2ДДЛА)/3, где СДЛА - систолическое, ДДЛА - диастолическое ДЛА. Определялось насыщение венозной (SvO₂) и артериальной (SaO₂) крови O₂. С помощью пакета программ автоматически проводилось вычисление сердечного выброса (СВ) по методу Фика, сердечного индекса (СИ), ударного объема (УО). Легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и общее ЛСС рассчитывали по формулам: ДЛАср./МОС и ДЛАср../МОС *80дин.сек.см^-5, где МОС- минутный объем сердца. ОФП проводились с использованием двух вазодилататоров- iNO и в/в ПГЕ1. После оценки исходных показателей гемодинамики ингаляция NO через маску осуществлялась в стартовой концентрации 10ррm, с последующим увеличением каждые 5мин. до 20 и 40ррm. Через 15мин. от начала ингаляции осуществлялась повторная манометрия и оценка СВ. Через 30мин. после окончания ОФП с iNO и контроля показателей гемодинамики ПГЕ1 вводился в/в в начальной дозе 0,4мг/мл/кг, затем каждые 10мин. доза удваивалась до максимальной - 1,6мг/мл/кг. ОФП считалась положительной (ОФП+), если снижение ДЛАср. более чем на 10мм рт. ст. с достижением абсолютной величины?40мм рт. ст. при отсутствии динамики или повышении СВ отмечалось при применении хотя бы одного вазодилататора. Лабораторные методы исследования После 15мин. пребывания пациента в состоянии покоя в положении лежа осуществлялся забор крови путем пункции локтевой вены в пробирки с этилендиаминтетраацетатом для получения плазмы, в пробирки без консерванта для получения сыворотки, в пробирки с Li-гепарином для изучения клеточного иммунитета. После центрифугирования крови плазму и сыворотку замораживали и хранили при температуре -70^оC до выполнения анализов, кроме предназначенных для исследования клеточного иммунитета.

Общие методы Общий клинический анализ крови с развернутой формулой выполняли на гематологическом анализаторе Cell DYE-3700 (Abbott, США), биохимические исследования проводили на анализаторах Architect C-800 (Abbott, США) и ИЛК 650 (Instrumental laboratory, США). Специальные методы Для определения содержания в крови подавляющего большинства исследованных нами биологически активных веществ использовали метод иммуноферментного анализа с измерением на спектрофотометре Sunrise (Tecan, Австрия) при длине волны 450нм.

Показатели ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Уровень ангиотензина II (AII) определяли методом иммуноферментного анализа (Peninsula lab. Inc,,США). Активность ренина плазмы (АРП) и концентрацию альдостерона определяли радиоиммунологическим методом, с применением наборов Immunotech (Beckman Сoulter, США). Измерение радиоактивности проб и первичную обработку результатов проводили на гамма-счетчиках Wizard (Perkin Elmer, США) и CliniGamma 1272 (Wallac, Финляндия). Показатели симпатоадреналовой системы (САС) Содержание норадреналина (НА) и адреналина (А) в крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. После соответствующей подготовки проводили разделение на хроматографе c электрохимическим детектором ESA Coulochem III (фирма ESA Biosciences Inc.,США). Натрийуретические пептиды (НУП) Уровень NT-proBNP в плазме крови определяли электрохемилюминесцентным методом на анализаторе Elexys (Roсhе, Швейцария). Уровень NT-proANP в плазме определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест систем Biomedica (Германия).

Показатели функционального состояния эндотелия Определение продуктов метаболизма NO в сыворотке крови проводилось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (Shimadzu, Япония), уровней тромбоксана (Тх) В2 и 6-кето-простагландина F1б (6-кето-ПГF1б) - стабильных метаболитов ТхА2 и простациклина- методом твердофазного иммуноферментного анализа (Assay Designs, США), ЭТ-1- методом твердофазного иммуноферментного анализа (Biomedica, Германия).

Маркеры воспаления; уровни цитокинов и молекул клеточной адгезии в периферической крови; показатели клеточного и гуморального иммунитета Исследование уровня высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) в сыворотке крови проводили методом нефелометрии на анализаторе белков крови «Беринг Нефелометр» (BN ProSpec, Dade-Behring Marburg GmbH, Германия) с использованием реактивов фирмы Dade-Behring. Определение уровня антител к кардиолипину IgМ и IgG, а также аутоантител класса IgG к нативной и денатурированной ДНК проводили методом иммуноферментного анализа с использованием наборов Orgentec Diagnostika GmbH, Германия. Определение уровня интерлейкинов (IL-1б, IL-6, IL-8, IL-10), интерферона г (INFг), фактора некроза опухоли б (TNFб- tumor necrosis factor б), макрофагального воспалительного протеина б (MIP1- macrophage inflammatory peptide б), растворимых молекул межклеточной адгезии (sICAM-1-soluble intercellular adhesion molecule; sVCAM-1- soluble vascular cell adhesion molecule-1) в периферической крови проводилось методом иммуноферментного анализа наборами реагентов Bender MedSystems (Австрия). Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови проводилось методом проточной цитометрии. Гепаринизированную кровь в объеме 100 мкл помещали в пробирки для цитометрии с добавлением по 20мкл соответствующих моноклональных антител (Beckman Coulter, США) с двойной меткой- флюоресцеин-5-изотиоцианат/фикоэритрин. После 20мин. инкубации при комнатной температуре в защищенном от света месте пробы помещали в станцию пробоподготовки TQ-Prep (Beckman Coulter, США). Пробы анализировали на проточном цитометре Cytomics FC 500 (Bekcman Coulter, США). В результате иммунофенотипирования выделяли субтипы клеток: CD3+ (зрелые Т-лимфоциты), CD3+/CD4+ (Т-хелперы/индукторы), CD3+CD8+ (Т-цитотоксические лимфоциты), CD3-CD(16+56 (естественные клетки-киллеры), CD19+ (В-лимфоциты), CD3+CD25+ (активированные Т-лимфоциты), HLA-DR⁺ (активированные лимфоциты), CD50+ (лимфоциты, несущие молекулу межклеточной адгезии), CD95+ (Т-лимфоциты, несущие Fas-рецептор) CD4+/CD8+(иммунорегуляторный индекс). Функциональную активность нейтрофилов оценивали по их способности поглощать частицы латекса в базальных условиях и после стимуляции зимозаном, с подсчетом поглощенных частиц в 100 нейтрофилах. Определяли фагоцитарную активность нейтрофилов (ФАН)- процент фагоцитирующих клеток из числа сосчитанных; фагоцитарное число (ФЧ)- среднее число частиц латекса, поглощенное одним нейтрофилом; фагоцитарный резерв (ФР)- отношение показателей фагоцитоза при стимуляции зимозаном к аналогичным в базальных условиях.

Лечение больных с ЛАГ Применение ингаляционного оксида азота, в/в простагландина Е1 и их комбинации у больных с ИЛГ В исследование для оценки эффективности и безопасности патогенетической терапии (iNO или ПГЕ1) включались больные в возрасте>18лет с верифицированным диагнозом ИЛГ; оценкой гемодинамических параметров по данным КПОС, в течение последних 3мес.; отрицательной ОФП (ОФП-) или ОФП+ при отсутствии улучшения на фоне терапии антагонистами кальция ФК (ВОЗ) II-IV; стабильным течением ИЛГ на фоне стандартной терапии в течение последних 3мес. Критериями исключения явились: возраст<18 лет; другие формы ЛАГ и ЛГ; беременность; лактация; несоблюдение методов контрацепции женщинами детородного возраста; хроническая обструктивная болезнь легких (FEV1 <70% от должного), рестриктивные заболевания легких (TLC<70% от должного); систолическое АД (САД)<90ммрт.ст.; заболевания опорно-двигательного аппарата, препятствующие проведению Т6МХ; наличие острого воспалительного процесса или хронические воспалительные заболевания в стадии обострения; наличие системных признаков воспаления (лейкоцитоз, повышение СОЭ, вчСРБ); изменения лекарственной терапии в течение последних 3мес.

Таблица 1. Характеристика групп больных с ИЛГ, получавших терапию iNO, ПГЕ1 или их комбинацией

Показатели	iNO (n=48)	ПГЕ1 (n=46)	iNO +ПГЕ1 (n=28)
Возраст, годы	37,3 ± 9,2	35,72,5	33,4±11,0
Пол: мужчины/ женщины, n,%	10 (20,8%)/ 38 (79,2%)	12 (26,1%)/ 34 (73,9%)	6 (21,4%)/ 22 (78,6%)
Период от дебюта симптомов до установления диагноза, годы	2,09±0,87	1,89±0,86	1,69±0,79
Длительность ИЛГ, годы	1,69±0,79	1,72±0,55	7,96±7,31
ФК (ВОЗ) II/III/IV n (%)	0 (0%)/ 17 (35,4%)/28 (583%)/ 3 (6,3%)	0 0%)/18(39,1%)/ 24 (52,2%)/4 (8,7%)	0 (0%)/ 10 (35,7%)/15 (53,6%)/ 3(10,7%)
Д6МХ, м	289,8965,22	301,9970,78	363,79100,67
Индекс по Боргу, баллы	3,221,76	3,091,55	3,711,38
ОФП+, %	10 (20,8%)	12 (26,1%)	0 (0%)

В исследование, посвященное изучению эффективности и безопасности iNO, было включено 48 пациентов с ИЛГ в возрасте 37,3±9,2лет, большинство из них составили женщины (79,2%). Курсовое лечение в/в ПГЕ1 получили 46 больных с ИЛГ 35,72,5 лет (73% женщин). Спустя не менее 3мес. после окончания курсовой терапии iNO или ПГЕ1 28 больным с ИЛГ в возрасте 33,36±11,04лет с исходной ОФП-, при ФК II-IV, стабильном течении заболевания и САД>100мм рт.ст. проводился комбинированный курс лечения iNO и ПГЕ1 (таблица 1). У пациентов до начала терапии iNO и/или ПГЕ1 на 21сут. лечения оценивался ФК, Т6МХ с оценкой индекса по Боргу. ЭхоКГ дополнялась проведением повторной неинвазивной ОФП. Критерием ОФП+ считалось снижение СДЛА к 15 мин. ингаляции NO в дозе 40 ppm более чем на 20%. Лабораторные исследования проводились исходно и на 21сут. терапии iNO и/или ПГЕ1 (общий и биохимический анализы крови, определение вчСРБ, оценка нейрогуморального статуса (показатели эндотелиальной дисфункции (метаболиты NO; ЭТ-1; ТхВ₂ и 6-кето-ПГF1б) в плазме крови; для изучения состояния САС - уровни НА и А; оценки РААС (АРП; концентрации AII; альдостерона,); НУП (NT-proANP и NT-proBNP). У всех больных исходно и на 21сут. лечения iNO и/или ПГЕ1 проводились иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови, оценка функциональной активности нейтрофилов, показателей гуморального иммунитета (интерлейкины, TNFб, MIP1, INFг, растворимые молекулы межклеточной адгезии в периферической крови). Применение неселективного антагониста рецепторов эндотелина бозентана В сравнительное исследование с бозентаном было включено 35 пациентов с ИЛГ в возрасте 35,49,5лет, из них 88,6% женщин. Критериями включения были: возраст >18 лет; наличие ИЛГ; ФК (ВОЗ) II-IV; стабильное течение ИЛГ на фоне стандартной терапии в течение последних 3мес.; использование методов контрацепции у женщин детородного возраста. Критериями исключения явились: возраст<18 лет; другие формы ЛАГ и ЛГ; наличие рецидивирующей ТЭЛА, тромбозов ЛА; беременность; лактация; несоблюдение методов контрацепции женщинами детородного возраста; хроническая обструктивная болезнь легких (FEV1<70% от должного); рестриктивные заболевания легких (TLC<70% от должного); маccа тела<40кг; системная гипотония (САД<85мм.рт.ст.); заболевания опорно-двигательного аппарата, препятствующие проведению Т6МХ; наличие острого воспалительного процесса или хронические воспалительные заболевания в стадии обострения; наличие системных признаков воспаления (лейкоцитоз, повышение СОЭ, вчСРБ); ИБС; креатинин сыворотки крови>125 ммоль/л; анемия (снижение уровня гемоглобина или гематокрита более чем на 30%, железо сыворотки<10нг/мл); тяжелые нарушения функции печени (превышение уровня трансаминаз в три раза и более нормы); изменение проводимой терапии в течение последних 3мес. наблюдения; участие в другом клиническом исследовании. После проведения клинико-инструментального и лабораторного обследования к стандартной терапии (антагонисты кальция, антикоагулянты, дезагреганты, диуретики, сердечные гликозиды) присоединялся бозентан в дозе 62,5мг 2 раза в сутки. После 4нед. лечения больные рандомизировались методом "конвертов" для приема бозентана в прежней дозе - 125мг в сутки (n=18) (группа 1) и 250мг в сутки (n=17) (группа 2). Общая продолжительность участия каждого пациента в исследовании составляла 12нед. Группы больных были сопоставимы по возрасту и полу, параметрам функционального и гемодинамического статуса. Для оценки безопасности терапии бозентаном ежемесячно проводились визиты в клинику для контроля общего состояния и лабораторных показателей (общий и биохимический анализы крови, тест на беременность). Комплекс лабораторных исследований, представленных выше при описании терапии iNO и/или ПГЕ1, осуществлялся через 3 и 12нед. от начала терапии. Спустя 12нед. приема препарата больным было проведено повторное клинико-инструментальное обследование, включающее КПОС.

Статистическая обработка материала проводилась с использованием приложения Microsoft Excel и пакета статистического анализа данных Statistica 6,1 для Windows (StatSoft Inc., USA). Количественные переменные описывались числом пациентов, M±m; 25 и 75 процентилями, медианой. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными частотами (%). Различия считались статистически значимыми при уровне ошибки p<0,05. Использовались методы статистического анализа: ²-критерий Пирсона (анализ таблиц сопряженности), t-критерий Стьюдента, критерий Шефе множественных сравнений (сравнение более чем двух групп), непараметрические тесты (U-тест по методу Манна и Уитни, H-тест по Крускалу и Уоллису). Для выявления взаимосвязи между отдельными показателями вычислялся ранговый коэффициент корреляции Спирмана. Кривые выживаемости рассчитывались методом Каплана-Мейера. Сравнение выживаемости проводилось по критерию логарифма рангов и критерию Вилкоксона-Гехана. Для статистического моделирования использовалась многомерная пошаговая регрессия и регрессионная модель Кокса пропорционального риска. Регрессионная модель Кокса пропорционального риска использовалась для проверки независимых влияний переменных на риски.

Результаты исследования

Клиническое течение идиопатической легочной гипертензии

Особенности клинического течения ИЛГ изучались в 2-х группах больных, наблюдаемых в НИИ Кардиологии им. А.Л. Мясникова в течение двух 10-летий за период с 1991 до 2010гг. Больные с диагнозом, установленным после 2000г., оказались достоверно моложе (таблица 2). Большинство в обеих группах составляли женщины. В последние годы преобладание женщин стало более отчетливым: соотношение женщины/мужчины заметно увеличилось: с 4,4:1 до 6,5:1. Период от дебюта симптомов до установления диагноза не изменился и составляет в среднем 2 года.

Таблица 2. Характеристика групп больных с ИЛГ

Показатели	1991-2000гг.	2001-2010гг.	р
Возраст, годы	35,712,52	31,1615,92	<0,05
Пол, м/ж (n, %)	19 (18,4%)/84 (81,6%)	13 (13,5%) 83 (86,5%)	>0,05
Длительность симптомов до верификации ИЛГ, годы	2,1 [0,7;3,2]	2,0 [0,8;3,0]	>0,05
Длительность ИЛГ, годы	1,3 [0,4;3,0]	0,9 [0,3; 2,0]	>0,05
ФК	2,790,89	2,750,65	>0,05

Для решения задачи прогнозирования характера клинического течения ИЛГ с использованием модели пропорциональных рисков по Коксу проводился поиск предикторов развития неблагоприятного исхода и прогрессирования заболевания- факторов, определяющих ФК к 6мес. наблюдения. При отсутствии значимой динамики исходных клинико-гемодинамических параметров у больных с ИЛГ на момент верификации диагноза в результате терапии наблюдается значительное улучшение прогноза. Медиана выживаемости в последние годы увеличилась с 7,1 до 12,6 лет (р=0,04) (рисунок 2).

Рисунок 2. Выживаемость больных с ИЛГ в период 1991-2000гг. и 2001-2010гг.

В таблице 3 представлены итоги регрессии для зависимой переменной - длительности жизни больных с ИЛГ. В модель Кокса было включено 4 параметра в качестве независимых прогностических факторов для оценки риска наступления фатального исхода больного с ИЛГ в течение среднего периода 6,2 года.

Положительный знак коэффициента регрессии указывает на более высокий риск смерти, прогноз тем хуже, чем больше коэффициент дисперсии. Отрицательный коэффициент регрессии свидетельствует об улучшении прогноза. При большем ФК на момент верификации диагноза выживаемость была ниже у больных с большей длительностью времени от дебюта клинических симптомов до установления диагноза. Наличие ОФП+ и сохранного СВ являлись положительными предикторами прогноза. Множественный коэффициент детерминации составил 0,72 (p<0,000001), что указывает на достаточную точность полученной модели. При использовании факторов, входящих в модель Кокса, было создано прогностическое уравнение. Рассчитанная величина прогноза соответствует вероятности наступления неблагоприятного исхода у пациентов с ИЛГ. Риск развития неблагоприятного исхода можно рассчитать по формуле 1 с кодировкой результата ОФП 0 при ОФП-; 1- при ОФП+; 2- при положительной ОФП с двумя вазодилататорами (ОФП++). Величина <0,35 соответствует низкому; 0,36-0,55 - умеренному; >0,56- высокому риску развития неблагоприятного исхода.Результат ОФП оказался предиктором развития неблагоприятного исхода и прогрессирования болезни.

На рисунке 3 показано, что эффективность лечения больных с ИЛГ была максимальной в случае ОФП++. В этой группе к 6мес. лечения половина больных достигли ФК I. В случае ОФП+ при снижении % больных с ФК III значительно снизился к 6мес. терапии с 45,5 до 27,3% за счет увеличения доли больных с ФК I до 36,8%. Только при ОФП- исходно присутствовала подгруппа больных с ФК IV (27,3%), которая уменьшилась до 13,2%, прирост % больных с ФК II составил 13,5%.



Рисунок 3. Динамика функционального класса у больных с ИЛГ
в зависимости от результатов ОФП

У больных с ОФП+ медиана выживаемости не достигалась, при ОФП- она составила 7,5 лет (рисунок 4). При разделении больных с ИЛГ в зависимости от наличия резерва вазодилатации на один или оба вазодилататора выяснилось, что при ОФП++, выживаемость составила 91%, медиана выживаемости не достигалась. При наличии ОФП- наблюдалась достоверно худшая выживаемость в течение периода наблюдения, в среднем, 6,2 года (p<0,001).

Рисунок 4. Выживаемость больных с ИЛГ в зависимости от результата пробы на вазореактивность



В результате пошагового поиска создана итоговая таблица регрессии для зависимой переменной- ФК к 6мес. наблюдения (таблица 4). Множественный коэффициент детерминации составил 0,68 (p<0,000001), что указывает на достаточную точность полученной модели. При использовании факторов, входящих в модель Кокса создано прогностическое уравнение (формула 2). Рассчитанная величина соответствует ФК к 6мес. наблюдения.

Острая фармакологическая проба у больных с ИЛГ ОФП с iNO во время КПОС (40ppm) была проведена 131 пациенту с ИЛГ. У 37 из них NO явился единственным препаратом для оценки ОФП. У 94 больных использовался первым при последовательном тестировании. ОФП+ определялась у 51 (38,9%) больного: при достаточном снижении ДЛАср., прирост СВ отмечался у 18 (35,3%) больных. При сравнении исходных гемодинамических параметров в группах с ОФП- отмечались более высокие уровни СДЛА, ДДЛА, среднее ДЛА, ЛСС и более низкий СВ (таблица 5).



Таблица 5 . Результаты ОФП с ингаляционным оксидом азота

	Больные ИЛГ с ОФП+ (n=51)	Больные ИЛГ с ОФП- (n=80)
Параметры	исходно	результат	исходно	результат
СДЛА, мм рт.ст.	80,14±15,53	63,39±12,30 **	101,41±24,88 ?	94,52±18,75
ДДЛА, мм рт.ст.	34,41±8,79	24,0±11,1 *	47,17±14,34 ?	42,24±11,12
ДЛАср, мм рт.ст.	51,22±9,05	39,62±18.1 **	66,21±17,99 ?	58,97±10,25
ЛСС, динxсекx см-5	919,99±502,56	702,87±352,2 **	1439,94±667,16 ?	1320,21±667,16
СВ, л/мин	4,13±1,05	4,51±1,2 *	3,11±0,86 ?	3,07±0,55
ЧСС, уд./мин.	77,51±8,92	78,30±9,12	86,19±12,55 ?	87,39±14,20
САД, мм рт.ст.	105,913,3	103,2±11,7	100,1010,35 ?	98,84±10,73
ДАД, мм рт.ст.	71,86,8	70,67,9	68,857,81	66,616,98

* p < 0.05, ** p < 0.01- по сравнению с исходным; ? p < 0.001 - по сравнению с группой ОФП+

Больные ИЛГ с ОФП+ характеризовалась меньшей ЧСС в покое и достоверно более высоким уровнем САД при сопоставимой величине ДАД. При проведении ОФП с iNO в группе с ОФП+ отмечалось существенное снижение СДЛА на 22,8%, в то время как в группе с ОФП- лишь на 6,3%, ДДЛА- на 29,2% и 10,5%. Снижение среднего ДЛА (ДЛАср.) у больных с ОФП+ и ОФП- составило 22,7% и 10,4%. ЛСС в среднем практически не изменилось у больных с отсутствием резерва вазореактивности -2,3%, в то время как в группе с ОФП+ снизилось на 23,6%. У больных с положительной и отрицательной ОФП наблюдались разнонаправленные изменения СВ. Достоверной динамики ЧСС и АД на фоне iNO в среднем по группе не наблюдалось. Переносимость ОФП с iNO была хорошей. Головная боль отмечалась у 2 больных (1,5%), дискомфорт в области сердца- у 2 больных (1,5%), что не потребовало отмены ингаляции ни у одного пациента.

ОФП с в/в ПГЕ1 в дозе 40мкг во время КПОС была проведена 41 пациенту с ИЛГ, у которых препарат оказался единственным для оценки вазореактивности. ОФП+ определялась у 13 (31,7%) больных, при этом прирост СВ при достаточном снижении среднего ДЛА отмечался лишь у 4 из них (30,7%). При ОФП+ применение ПГЕ1 позволило достичь достоверного снижения СДЛА, ДДЛА, ДЛАср. (р<0,05) на 22,7%, 27,4% и 20,4% соответственно (рисунок 5). При отсутствии резерва вазореактивности значимой динамики ДЛА не отмечалось: снижение СДЛА, ДДЛА и ДЛАср. составило в среднем 3,3%, 1,4%, 3,4%. При корреляционном анализе степень снижения ДЛАср. на фоне в/в введения ПГЕ1 не зависела от исходного уровня среднего ДЛА. На фоне ПГЕ1 при ОФП+ существенно снижалась и величина ЛСС (- 12,8%) в отличие от -4,8% в группе с ОФП-. Динамика СВ была положительной в группе ОФП+ с приростом его величины в среднем на 2,8%. При ОФП- снижение СВ составило -2,5%. Из побочных реакций наиболее часто отмечалась гиперемия лица (n=18, 43,9%). В период инфузии ПГЕ1 достоверной динамики ЧСС в среднем по группе не отмечалось. В обеих группах наблюдалось существенное снижение САД, в то время как ДАД значимо снижалось только в группе ОФП-, что указывает на отчетливое влияние препарата на системное АД.

Рисунок 5. Результаты ОФП с простагландином Е1

Ни у одного пациента не возникало выраженной системной гипотонии и тахикардии, потребовавших прекращения инфузии или снижения скорости введения препарата.

ОФП с последовательным применением iNO и ПГЕ1 При применении двух вазодилататоров всем больным первым назначался iNO. К 15мин. ингаляции отмечалось существенное снижение СДЛА на -13,7 мм рт.ст. и ДЛАср. на 8,5 мм рт.ст., а также ЛСС на 22,1%. К началу в/в инфузии ПГЕ1 параметры гемодинамики существенно не отличались от исходных. К 30мин. в/в введения ПГЕ1 снижение СДЛА составило -7,3 мм рт.ст., что было достоверно меньше по сравнению с динамикой, достигнутой в результате применения iNO. ?ДДЛА и ДЛАср. при применении iNO и ПГЕ1 было сопоставимым (рисунок 6).

Рисунок 6. Динамика давления в легочной артерии во время острой пробы с с двумя вазодилататорами- iNO и ПГЕ1

В результате прирост СВ оказался несколько выше при ингаляции NO. Переносимость ОФП при последовательном применении препаратов была хорошей. iNO не вызывал побочных эффектов. В/в инфузия ПГЕ1 у 2 больных (2,1%) сопровождалась появлением гиперемии лица и головной боли, что не потребовало отмены или снижения скорости введения. При применении iNO существенной динамики ЧСС и АД не наблюдалось. Назначение ПГЕ1 сопровождалось достоверным снижением САД (-3,7мм рт.ст.), что не приводило к появлению клинических проявлений гипотонии и не требовало прекращения ОФП.

Клинико-гемодинамический профиль больных с ИЛГ в зависимости от результата острой фармакологической пробы При сравнении трех групп больных с ОФП-, ОФП+ и ОФП++ последняя группа имела наиболее благоприятный функциональный профиль: наибольший % больных с ФК II (71,4%) в сочетании с наименьшей долей больных с ФК III (17,9%). Ни один больной ИЛГ с ОФП++ не относился к ФК IV (рисунок 7). В группе ОФП+ Д6МХ оказалась достоверно больше (433,9м по сравнению с 320м), а индекс по Боргу, в среднем, достоверно меньше (2,6 балла по сравнению с 4,2 балла).

Рисунок.7. Функциональный статус больных с ИЛГ в зависимости от результатов ОФП

При помощи ROC-анализа выявлено собственное критическое значение показателя дистанции в Т6МХ, разделяющее больных в зависимости от наличия или отсутствия резерва вазодилатации. Таким значением оказалась величина 400м с чувствительностью 94% и специфичностью 87% (рисунок 8). Площадь под кривой составила 0,98.

Рисунок 8. ROC-кривые чувствительности и специфичности дистанции в тесте 6-МХ в выявлении больных с ОФП+

По данным ЭхоКГ группа с ОФП- имела достоверно большее повышение СДЛА, характеризовалась наличием более выраженной дилатации и гипертрофии ПЖ, меньшими размерами левого желудочка (таблица 6). По данным рентгенографии органов грудной клетки группа с ОФП- имела достоверно больший кардиоторакальный индекс. При проведении инвазивного исследования удалось выявить существенные различия между группами с ОФП- и ОФП+ практически по всем измеренным и расчетным показателям.

Таблица 6. Характеристика больных ИЛГ в зависимости от результата ОФП

Параметры	Больные с ИЛГ	р
	ОФП- (n= 80)	ОФП+ (n=51)
Возраст, годы	36,46±11,55	33,94±9,48	НД
Пол, м/ж	16/ 64 20%/ 80%	4/ 47 7,8%/ 92,2%	0,049
Д6МХ,м	320,04±108,19	433,94±77,89	0,0000001
Индекс по Боргу, баллы	4,25±1,86	2,59±1,46	0,0000005
ЧСС, уд./мин.	86,19±12,55	77,51±8,92	0,00003
Рентгенография органов грудной клетки: Кардиоторакальный индекс, %	52,92±5,28	50,39±3,42	0,006
ЭхоКГ: Переднезадний размер ПЖ, см	4,29±0,92	3,64±0,75	0,00005
Толщина передней стенки ПЖ,см	0,78±0,19	0,71±0,18	0,04
КДРЛЖ,см	3,73±0,51	4,37±0,39	0,0000001
СДЛА, мм рт.ст.	102,11±25,99	80,14±22,25	0,000003
КПОС: СДЛА, мм рт.ст.	101,41±24,88	80,14±15,53	0,000001
ДДЛА, мм рт.ст.	47,17±14,34	34,41±8,79	0,0000002
Среднее ДЛА, мм рт.ст.	66,21±17,99	51,22±9,05	0,0000008
Среднее ДПП., мм рт.ст.	11,07±5,23	5,98±3,16	0,0000004
ДЗЛА, мм рт.ст.	7,78±3,73	5,43±2,75	0,0001
СИ, л/мин/м2	1,85±0,46	2,46±0,57	0,0000001
УО, мл	41,71±14,27	59,14±15,86	0,0000008
ЛСС, дин x сек x см-5	1439,94±667,16	935,51±479,55	0,000008
SaO2, %	93,63±5,99	97,09±2,55	0,0001
Svo2, %	58,31±9,34	67,62±7,93	0,0000009

При сравнительном анализе результатов лабораторных тестов больные с ОФП- имели более высокие уровни гемоглобина, гематокрита и тромбоцитов, повышенные уровней Д-димера и фибриногена, а также низкий антитромбин III; повышенные уровни общего билирубина, трансаминаз, мочевой кислоты. При оценке показателей нейрогуморального статуса независимо от результата ОФП у больных с ИЛГ обнаруживались повышенные по сравнению с контрольными уровни ТхВ2, НА, NT-proBNP, АII и альдостерона. Отсутствие резерва вазодилатации обнаруживалось у больных ИЛГ со сниженными уровнями метаболитов простациклина и NO, выраженной активацией РААС и НУП (таблица 7).



Таблица 7. Показатели нейрогуморального статуса у больных с ИЛГ в зависимости от результата ОФП

Показатели	Больные с ИЛГ	р (ОФП-vs ОФП+)	Группа контроля
	ОФП+ (n=41)	ОФП- (n= 39)
Тромбоксан В2, пг/мл	486,52±368,56***	605,41±405,95***	>0,05	33,12±10,12
6-кето-ПгF1, пг/мл	452,0 [217,4; 946,0]	99,67[78,10; 397,60] *	0,03	46,9 [22,8; 113,9]
NO, пг/мл	54,27±24,81	37,59±10,52	0,00002	44,98±14,67
ЭT-1, фмоль/л	0,64 [0,43; 1,55]	1,18[0,56; 1,72] *	0,054	0,18[0,04;4,1]
Норадреналин.пг/мл	432,42±356,24 **	655,23±432,75 **	0,003	139,96±59,10
Адреналин,пг/мл	65,0±75,73	42,28±33,79 *	>0,05	69,35±31,02
NT-proАNP, пг/мл	1,09±0,12	4,59±3,13 **	0,00006	0,8 0,3
NT-proBNP, пг/мл	205,3 [118,0; 931,0] ***	2345,0 [504,0; 2787,0] ***	0,00003	35,9 [17;7; 69,1]
Активность ренина, нг/мл/час	1,96 [1,05; 5,35]	2,70 [0,27; 7,0] **	0,0009	1,2 [0,3; 3,7]
AII. нг/мл	19,66±15,31 ***	32,75±13,56 ***	0,0001	1,16±0,76
Альдостерон пг/мл	254,39±187,57 *	504,12±700,19 **	0,03	162,42±73,48

*p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001- по сравнению с контролем

При наличии ОФП+ у больных ИЛГ имелись нормальные уровни 6-кето-ПГF1 и NO, а также чаще определялись уровни АРП, не превышающие контрольные. Концентрация ЭТ-1 в среднем превысила контрольные значения, а уровни А были ниже нормы только у группе с ОФП-. Лекарственная терапия ингаляционным NO, простагландином Е1 и их комбинацией Исходно группы моно- и комбинированной терапии ингаляционным NO, ПГЕ1 и их комбинацией не различались по ФК. К 21 дню терапии NO число больных, имевших исходно ФК III, значительно снизилось с 58,3% до 39,5% (рисунок 9 ). ФК IV сохранялся у 2,1%. Число больных с ФК II увеличилось с 35,4% до 52,1%. У 6,3% больных на фоне терапии iNO клинические симптомы появлялись только при выполнении чрезмерных физических нагрузок (ФК I).

Рисунок 9. Динамика ФК у больных с ИЛГ на фоне терапии iNO, ПГЕ1 и их комбинации

В результате терапии ПГЕ1 ФК IV сохранился к 21 дню только у 2,1% больных. Число больных с ФК III уменьшилось до 26,1%, с ФК II увеличилось до 65,2%. У 6,6% больных на фоне терапии ПГЕ1 клинические симптомы появлялись только при выполнении чрезмерных физических нагрузок. Комбинированная терапия iNO и ПГЕ1 приводила к позитивным изменениям ФК. У каждого четвертого больного (25%) к 21дню назначения ПГЕ1 и iNO ФК оценивался как I. Ни 1 больной к 21 дню терапии не испытывал клинических симптомов в покое. Число больных с ФК III уменьшилось с 53,6% до 35,7%. Применение комбинации двух препаратов патогенетического воздействия - iNO и ПГЕ1 позволило достичь наибольшего прироста Д6МХ по сравнению с режимами монотерапии (+54,5м) (р<0,05) (рисунок 10 ). Динамика Д6МХ к 21 дню лечения при назначении различных видов монотерапии не различалась (+30,5м и +34,2м при назначении iNO и ПГЕ1 соответственно). Величина СДЛА к 21 дню терапии iNO в среднем по группе достоверно снизилось на 5,3мм рт.ст., что оказалось несколько меньше по сравнению с курсом ПГЕ1 (-7,1 мм рт.ст., р=0,052). При этом размеры правого предсердия, ПЖ, ЛА, толщина миокарда ПЖ существенно не изменились, что связано с небольшой длительностью курса. ?СДЛА при применении комбинации ПГЕ1 и iNO - 11,4 мм рт.ст. достоверно превысила таковую при назначении монотерапии одним из указанных препаратов.

...