Идиопатическая легочная гипертензия: клинико-патофизиологические особенности и возможности патогенетически обоснованной терапии

Рисунок 10. Динамика дистанции в Т6МХ и уровня СДЛА по данным допплерЭхоКГ на фоне терапии iNO, ПГЕ1 и их комбинации

Применение комбинированной терапии iNO и ПГЕ1 у больных с ИЛГ сопровождалось отчетливой динамикой уровней гормонов РААС в виде значительного снижения уровней А II и альдостерона, достоверно большем снижении НА, ТхВ2 (таблица 8). Прирост А и метаболитов NO к 21 дню лечения при применении комбинации двух препаратов был существенно больше по сравнению с группами монотерапии. Комбинированная терапия приводила к наибольшей динамике NT-proАNP. В то же время при совместном назначении iNO и в/в ПГЕ1, а также курсовой монотерапии iNO или в/в ПГЕ1, динамика NT-proВNP, 6-кето-ПUF1 и ЭТ-1 была сопоставимой. При оценке влияния монотерапии iNO или ПГЕ1 и их комбинации на уровни провоспалительных цитокинов выяснилось, что снижение IL-8 и 10 было сопоставимым при различных режимах терапии (таблица 9). При монотерапии NO и его сочетании с ПГЕ1 достигалось сравнимое снижение IL-6 и MIP. ?TNFб и ?sICAM были наибольшими при применении комбинации препаратов по сравнению с монотерапией iNO. Достоверное повышение INFг отмечалось только при монотерапии ПГЕ1. Динамика sVCAM была разнонаправленной в трех исследованных режимах лечения при отсутствии статистически значимых различий: при применении монотерапии iNO наблюдался некоторый прирост на 12,99 нг/мл, при монотерапии ПГЕ1 и его комбинации с iNO- снижение на 82,85 и 33,5 нг/мл соответственно.

Таблица 8. Показатели нейрогуморального статуса у больных с ИЛГ на фоне курсовой терапии ингаляционным оксидом азота, простагландином Е1 и их комбинацией

* р<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001 - по сравнению с контролем # p<0,05, ## p<0,01, ### р<0,001 по сравнению с исходным

Таблица 9. Показатели гуморального иммунитета у больных с ИЛГ на фоне терапии ингаляционным оксидом азота, простагландином Е1 и их комбинацией

* р<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001 - по сравнению с контролем # p<0,05, ## p<0,01, ### р<0,001 по сравнению с исходным

Применение неселективного антагониста рецепторов эндотелина бозентана у больных с ИЛГ Все больные с ИЛГ, включенные в исследование с бозентаном, завершили 12нед. период наблюдения без клинического ухудшения. Позитивная динамика ФК показана на рисунке 11.

Рисунок 11 . Динамика ФК у больных с ИЛГ в результате лечения бозентаном

Увеличение Д6МХ к 3нед. лечения бозентаном 125мг в сутки (р<0,01) сопровождалось снижением индекса одышки по Боргу (р<0,05) (рисунок 12).

Рисунок 12. Динамика дистанции в Т6МХ на фоне терапии бозентаном

К 12нед. в целом по группе наблюдалось дальнейшее улучшение функциональных способностей больных: прирост Д6МХ по сравнению с исходным составил +50,1м. При выполнении Т6МХ наблюдалось существенное уменьшение индекса по Боргу (р<0,05). Прирост Д6МХ в группе 1 оказался несколько выше (на 6,5м), чем у больных, получавших полную дозу препарата: +52,9м и +46,4м соответственно. В обеих группах наблюдалось значительное снижение выраженности одышки по шкале Борга (p<0,05). У больных с ИЛГ в результате терапии бозентаном в течение 12нед. отмечалось существенное снижение среднего ДЛА, ЛСС, повышение СИ и SаO₂ (таблица 10). Некоторое увеличение ДЗЛА происходило в пределах нормальных значений. Достоверной динамики ДППср. и SvO₂ в результате терапии бозентаном отмечено не было. В группе 1 достоверного снижения СДЛА, среднего ДЛА выявлено не было в отличие от больных, получавших бозентан 250мг в сутки (рисунок 13). В группе 1 наблюдался достоверный прирост СВ и СИ (p<0,05), улучшение SaO2 (p<0,05) в отличие от группы 2, в которой значимой динамики этих показателей не наблюдалось. При анализе гемодинамических параметров на фоне терапии бозентаном в обеих группах лечения отмечалась достоверная динамика ЛСС (-504,4 и -419,1 динxсек x см^-5), ОЛСС(-482,2 и -332,9динЧсек/м²/см^-5), повышение УО (+20,5 и 14,8мл).

Рисунок 13. Динамика гемодинамических параметров у больных с ИЛГ на фоне терапии бозентаном в различных дозах

Применение бозентана в течение 12нед. сопровождалось достоверной динамикой уровней гормонов РААС в обеих группах лечения (таблица 11). К 12нед. терапии уровни НА снизились в обеих группах (р<0,05). Бозентан в различных дозовых режимах приводил к достоверному снижению уровня NT-proBNP. Значимой динамики ЭТ-1, 6-кето-ПГF1б и ТхВ2 обнаружено не было.

Таблица 11 . Показатели нейрогуморального статуса у больных с ИЛГ на фоне терапии бозентаном

* р<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001 - по сравнению с контролем # p<0,05, ## p<0,01, ### р<0,001 по сравнению с исходным

Таблица 12 . Показатели гуморального иммунитета у больных с ИЛГ на фоне терапии бозентаном

* р<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001 - по сравнению с контролем, # p<0,05 по сравнению с исходным, ^p<0,05-по сравнению с группой 1

Применение бозентана в дозе 250мг способствовало достоверному повышению уровня метаболитов NO. Терапия бозентаном 125 и 150мг приводила к некоторому увеличению количества Т-хелперов. Повышенное исходно количество CD3+CD16+56+ клеток (NKT-подобные лимфоциты) оставалось значимо выше нормальных значений в течение всего периода наблюдения в обеих группах, за исключением 12нед. точки в группе 2. В группе бозентана 125мг выявлена тенденция к повышению CD3+CD25+ лимфоцитов к 12нед. лечения по сравнению с исходными значениями (p=0,051). В группе бозентана 250мг к 3 и 12нед. терапии обнаружено повышение по сравнению с нормой количества CD3+CD25+лимфоцитов. При этом достоверных различий между группами больных, получавших 125 и 250мг, отмечено не было. При оценке исходных уровней иммуноглобулинов отмечалось достоверное превышение контрольных значений IgА в группах 1 и 2. Терапия бозентаном у больных с ИЛГ в дозе 125мг в отличие от дозы 250мг сопровождалась позитивной динамикой IgА и IgМ (таблица 12). При назначении бозентана в дозе 125мг к 3нед. лечения уровни IL-1в достоверно снизились в обеих группах (p<0,05). В последующем в группах 1 и 2 содержание IL-1в несколько повысилось. Во всех точках его уровни у больных, получавших различные дозы бозентана, достоверно не отличались от контрольных значений. Исходно повышенные уровни IL-6 (р<0,05) в результате применения бозентана 125мг к 3нед. несколько снизились. К 12нед. лечения снижение содержания IL-6 наблюдалось в обеих группах (р<0,05). Динамика была более выраженной в группе 1. Уровни INFг исходно были значительно снижены в группах 1 и 2 по сравнению с контролем (p<0,05). К 3нед. у больных в обеих группах отмечался его прирост (p<0,05). Независимо от дозы бозентана к 12нед. достигнутые значения сохранялись ниже контрольного. Исходные уровни TNFб, MIP значительно превысили контрольные. Терапия бозентаном не сопровождалась достоверной динамикой этих показателей. Во всех исследуемых точках они были существенно выше нормы.

Клиническое течение ассоциированных форм ЛАГ

При сопоставимом исходном ФК в группах ЛАГ доля больных с ФК IV оказалась наибольшей при ИЛГ. Для пациентов с ассоциированными формами ЛАГ характерно развитие заболевания с постепенным нарастанием симптомов. Большинство больных были осведомлены о наличии у них СЗСТ (85,7%) или ВПС (73,9%). Как и при ИЛГ, первым проявлением ассоциированных форм ЛАГ была одышка при выполнении физической нагрузки, (94,3% - при ЛАГ-ССД, 97,8% - ЛАГ-ВПС). Жалобы на сердцебиения и синкопе возникали достоверно чаще у больных с ИЛГ. Характерными симптомами ЛАГ-ВПС в развернутой стадии заболевания были кровохарканье (19,6%), носовые и маточные кровотечения (17,8%). При сопоставимом ФК у больных с ЛАГ различной этиологии при оценке Т6МХ максимальная дистанция отмечалась в группе ЛАГ-ВПС: она оказалась почти на 20м больше, чем в группе ЛАГ-ССД. Максимальный индекс по Боргу выявлялся у больных с ИЛГ. Несмотря на достоверную сравнимую позитивную динамику ФК к 6мес. наблюдения во всех группах ЛАГ, прирост Д6МХ (+20,2м) был значимо меньше у больных с ЛАГ-ССД, чем в группе ИЛГ (+45,8м). К 6мес. наблюдения отмечалось достоверное уменьшение ФК во всех группах (рисунок 14).

Рисунок 14 . Динамика ФК у больных с ЛАГ различной этиологии

Степень повышения СДЛА по данным допплерЭхоКГ оказалась сопоставимой в группах ИЛГ и ЛАГ-ВПС (таблица 13). Наименьшему повышению СДЛА при ЛАГ-ССД соответствовали меньшие в среднем величины КДОПЖ и толщины передней стенки правого желудочка по сравнению с группами ИЛГ и ЛАГ-ВПС (р<0,05). Снижение систолической функции ПЖ по сравнению с контролем отмечалось у всех больных с ЛАГ независимо от этиологии. Однако группа ИЛГ характеризовалась наиболее значительным снижением ФВПЖ по сравнению с группами ЛАГ-ССД и ЛАГ-ВПС. При этом сократительная функция ЛЖ была сохранена у больных всех групп. КДОЛЖ был наименьшим в группе ИЛГ по сравнению с другими группами ЛАГ и контролем. Дилатация ствола ЛА была максимальной у больных с ЛАГ-ВПС. В группе ИЛГ к 6мес. наблюдения отмечалось достоверное снижение СДЛА и КДОПЖ в результате проводимой терапии.

Таблица 13. Параметры трансторакальной ЭхоКГ у больных с ЛАГ различной этиологии

¹ р _{ИЛГ-ЛАГ-ССД} <0,05, ² р _{ИЛГ-ЛАГ-ВПС} <0,05, ³ р _{ЛАГ-ССД--ЛАГ-ВПС}<0,05, ⁴ р _{ЛАГ-контроль}<0,05

*p<0,05; **p<0,01;***p<0,001 по ср с исходным

При КПОС наименьшие уровни ДЛАср. отмечались у больных с ЛАГ-ССД преимущественно за счет меньшей величины СДЛА. ДДЛА было достоверно выше у больных ЛАГ-ВПС по сравнению с ЛАГ-ССД (рисунок 15). В динамике к 6мес. наблюдения уровни ДЛАср. снижались в группе ИЛГ за счет динамики СДЛА, в то время как в группе ЛАГ-ВПС отмечалось снижение СДЛА и ДДЛА. У больных с ИЛГ был значительно снижен СИ (2,1±0,9 л/мин/м²) по сравнению с другими группами. К 6мес. наблюдения достоверная позитивная динамика УО, СВ и СИ отмечалась только в группе ИЛГ, однако достигнутые значения оставались существенно ниже, чем у больных с ЛАГ-ВПС. Группа ИЛГ (42,6%) характеризовалась большей долей больных с сохраненным резервом вазореактивности по сравнению с другими группами (19,4% и 14,3% соответственно в группах ЛАГ-ССД и ЛАГ-ВПС).

Рисунок 15. Данные гемодинамических параметров у больных с ЛАГ

При изучении исходного состояния РААС АРП у больных с ЛАГ была не повышена (таблица 14). Значительное повышение уровня АII и альдостерона отмечалось во всех группах независимо от этиологии ЛАГ. К 6мес. наблюдения у больных с ИЛГ наблюдалось достоверное снижение концентраций АII и альдостерона. Исходно у больных с ЛАГ отмечался дисбаланс катехоламинов в виде значительного повышения уровня НА и снижение уровня А по сравнению с контролем. В результате терапии к 6мес. у больных с ЛАГ во всех группах наблюдалось достоверное уменьшение уровня НА. На фоне проводимой терапии уровень А несколько повышался в группах ИЛГ и ЛАГ-ВПС и к 6мес. не отличался от контрольных значений. Уровни ТхВ2 исходно достоверно превышали контрольные значения во всех группах больных с ЛАГ. К 6мес. терапии в результате достоверного снижения концентрации ТхВ2 в группе ИЛГ достигнутые значения стали достоверно ниже по сравнению с группами сравнения, в которых значимой динамики ТхВ2 не наблюдалось. Уровни 6-кето-ПГF1б исходно, и к 6мес. у больных с ИЛГ и ЛАГ-ССД не отличались от контрольных. Его содержание у больных с ЛАГ-ВПС было исходно достоверно ниже, чем в контроле. В этой группе к 6мес. наблюдалось повышение концентрации 6-кето-ПГF1б с достижением контрольного уровня. Уровни ЭТ-1, в среднем, значительно превышали контрольные значения во всех группах. Достоверного его снижения в результате терапии к 6мес. не отмечалось, что, вероятно, связано с терапией бозентаном. У всех больных с ЛАГ уровни метаболитов NO находились в пределах контрольных значений и существенно не менялись в динамике. Таблица 14. Показатели нейрогуморального статуса у больных с ЛАГ различной этиологии в динамике

¹ р _{ИЛГ-ЛАГ-ССД} <0,05, ² р _{ИЛГ-ЛАГ-ВПС} <0,05, ³ р _{ЛАГ-ССД--ЛАГ-ВПС}<0,05 ⁴ р _{ЛАГ-контроль} *p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001- по сравнению с исходным

У больных с ЛАГ независимо от этиологии исходно было обнаружено существенное повышение NT-proВNP по сравнению с контролем (p<0,001), при этом наблюдался значительный разброс индивидуальных значений.

Рисунок 16. ROC-кривые чувствительности и специфичности показателя NT-proBNP в выявлении больных с ФК I-II/ III-IV

К 6мес. наблюдения в группах ЛАГ-ССД и ЛАГ-ВПС отмечалась положительная динамика с достоверным снижением NT-proВNP (-107,8 и -87,0пг/мл соответственно).

Рисунок 17. Кривые выживаемости Каплана-Мейера в зависимости от динамики NT-proВNP к 6мес.

Учитывая наличие высокой корреляции между NT-proBNP и ФК у больных с ЛАГ, которая сохранялась как исходно, так и в динамике, при помощи метода операционных характеристик (ROC-анализа) выявлено собственное критическое значение показателя NT-proBNР, разделяющее больных в зависимости от ФК (I-II или III-IV). Таким значением оказалась величина 335 пг/мл с чувствительностью 78% и специфичностью 68% (рисунок 16). Площадь под кривой составила 0,75. При анализе кривых выживаемости Каплана-Мейера у больных с приростом NT-proВNP к 6мес. медиана выживаемости составила 9,2лет, в то время как при его снижении - медиана выживаемости не достигалась (рисунок 17).На основании полученных результатов была предложена новая концепция лекарственной терапии больных с ИЛГ. На схеме 1 показано, что выбор терапевтического подхода определяется в зависимости от величины индивидуального относительного риска наступления неблагоприятного исхода и темпов прогрессирования заболевания. На этапе верификации диагноза ИЛГ всем больным должна проводиться оценка вазореактивности по данным КПОС с использованием двух вазодилататоров, что позволяет оценить риск развития неблагоприятного события и темпы прогрессирования заболевания. Оценка ФК должна дополняться проведением Т6МХ, который в соответствии с рекомендациями, завершается оценкой выраженности одышки по Боргу по 10-бальной шкале. После оценки риска наступления неблагоприятного исхода (формула 1) у всех больных оцениваются темпы прогрессирования заболевания по данным расчета ФК к 6мес. терапии (формула 2).При низком риске развития неблагоприятного исхода и стабильном течении ИЛГ, если ФКисх>ФК6мес., больным рекомендуется стандартная терапия ЛАГ. В случае низкого риска развития неблагоприятного исхода и прогрессирующем течении заболевания (ФКисх<ФК6мес.) к стандартной терапии присоединяются курсы iNO или в/в ПГЕ1. При умеренном риске развития неблагоприятного исхода и стабильном течении ИЛГ больным рекомендуется курсовая комбинированная терапия iNO и в/в ПГЕ1. При умеренном риске развития неблагоприятного исхода и прогрессирующем течении ИЛГ, а также при высоком риске независимо от характера клинического течения больным назначается бозентан. Разработка нового подхода для выбора медикаментозной тактики у больных ИЛГ в результате изучения исходного клинико-функционального и гемодинамического статуса, а также его динамики к 6мес. терапии явилась главным итогом настоящей работы. В отличие от алгоритмов, предложенных в Российских и зарубежных рекомендациях по лечению ЛАГ, в настоящей работе была предпринята попытка решить вопрос выбора стартовой терапии с помощью комплексного подхода: во-первых, с учетом индивидуального риска развития неблагоприятного исхода; во-вторых, на основании установления темпов прогрессирования заболевания по данным расчета ФК к 6мес. наблюдения. Результаты настоящего исследования не дают ответов на все вопросы. Установление целей терапии, модификация риска в результате проводимого лечения у больных ИЛГдолжны стать предметом научных исследований в будущем.

Схема 1. Стратегия лекарственной терапии у больных с верифицированным диагноз Примечание: Течение ИЛГ стабильное при ФКисх>ФК6мес.; прогрессирующее при ФКисх<ФК6мес.; t - период от дебюта симптомов до установления диагноза, ФКисх. - функциональный класс на момент установления диагноза, СВ - сердечный выброс на момент установления диагноза, Хофп- коэффициент ОФП (ОФП-) =0, (ОФП+)=1, (ОФП++)=2; СДЛА - исходное систолическое давление в легочной артерии по данным КПОС; D - дистанция в Т6МХ; ИБ - индекс по Боргу; SПП - площадь правого предсердия по данным ЭхоКГ.

Выводы

1. За последнее 10-летие демографическая характеристика больных с ИЛГ изменилась: начало заболевания регистрируется в более молодом возрасте (31,1615,92лет), число больных женщин в соотношении с мужчинами возросло 6,5:1. Увеличилось число больных ИЛГ с внезапным ухудшением самочувствия в дебюте заболевания (54%), у 43,8% больных оно возникает без видимой причины. В то же время основные клинико-гемодинамические параметры у данной категории больных существенно не изменились. Показатели выживаемости больных с ИЛГ на фоне современной терапии улучшились: медиана выживаемости увеличилась с 7,1лет (1991-2000гг.) до 12,6лет (2001-2010гг.) (р<0,04).

2. Факторами риска развития неблагоприятного исхода у больных с ИЛГ являются увеличение длительности периода от манифестации ИЛГ до верификации диагноза (ОР=1,11 [ДИ 0,99;1,24]) и высокий ФК на момент установления диагноза (ОР=1,94 [ДИ 0,88;4,26]). Наличие положительной ОФП и сохранного СВ ассоциируется со снижением относительного риска наступления неблагоприятного исхода у больных с ИЛГ - на 58% и 41% соответственно. При изучении темпов прогрессирования ИЛГ выявлены отрицательные (ФК, СДЛА по данным КПОС, индекс одышки по Боргу, площадь ПП по данным ЭхоКГ) и положительные предикторы прогноза (результат ОФП и Д6МХ), отражающие динамику ФК к 6мес. наблюдения.

3. Комплексная инвазивная оценка ОФП у больных ИЛГ с использованием двух вазодилататоров имеет прогностическое значение. При использовании iNO или ПГЕ1 процент больных с ИЛГ, достигших критериев положительной ОФП, и степень снижения ДЛАср. на фоне применения обоих вазодилататоров были сопоставимыми. Частота выявления положительной ОФП была достоверно выше у больных с ИЛГ (42,6%) по сравнению с группами ЛАГ-ССД и ЛАГ-ВПС (19,4% и 14,3% соответственно).

4. Больные ИЛГ с положительной ОФП имеют сохранный функциональный статус, менее выраженные нарушения гемодинамики, благоприятный профиль нейрогуморальных и иммунологических показателей. Величина Д6МХ<400м свидетельствует об отсутствии резерва вазодилатации с чувствительностью 94% и специфичностью 87%. Отрицательная ОФП чаще наблюдается у мужчин (р=0,049); у больных ИЛГ с ФК III-IV (р=0,000005); при наличии прокоагуляционных изменений (р=0,001).

5. У больных ИЛГ с ФК II-IV курсовая монотерапия iNO или ПГЕ1 приводит к статистически значимому повышению толерантности к физической нагрузке: улучшению ФК и Д6МХ, снижению уровня СДЛА по данным допплерЭхоКГ, позитивным изменениям в системе вазоактивных медиаторов, профиле провоспалительных факторов и не сопровождается клинически значимыми нежелательными явлениями.

6. При курсовой комбинированной терапии iNO и ПГЕ1 у больных ИЛГ с ФК II-IV и отрицательной ОФП наблюдается достоверно более выраженная динамика Д6МХ и СДЛА по данным ДЭхоКГ по сравнению с различными вариантами монотерапии. Сочетание двух препаратов приводит к более выраженному снижению А II, норадреналина, ТхВ2 и NT-proАNP, наибольшему приросту адреналина и метаболитов NO, а также сопровождается максимальным, по сравнению с монотерапией, снижением содержания TNFб и sICAM. Несмотря на достоверно большую степень снижения САД, при совместном применении iNO и ПГЕ1 по сравнению с монотерапией частота побочных эффектов не возрастает.

7. Применение бозентана в дозе 125 и 250мг у больных ИЛГ с ФК II-IV к 12нед. приводит к значительному улучшению функционального статуса и гемодинамических параметров, снижению активации РААС, уровней норадреналина, NТ-proBNP, повышению уровня метаболитов NO, а также характеризуется благоприятным профилем переносимости.

8. При ЛАГ на фоне ССД отмечается наличие кожных/висцеральных признаков и постепенное развитие клинической симптоматики у подавляющего большинства пациентов; наименьшее по сравнению с другими группами ЛАГ повышение ДЛА (р<0,05); умеренная дилатация и гипертрофия ПЖ при сохранном ЛЖ; особенности иммунного статуса в отличие от группы ИЛГ в виде повышения количества активированных Т-лимфоцитов и уровней IL-8 и IL-10.

9. ЛАГ на фоне ВПС характеризуется постепенным развитием симптоматики; существенно большей частотой сопутствующей патологии; тяжелыми гемодинамическими нарушениями: сопоставимым с ИЛГ повышением ДЛА при сохранной величине СВ; выраженной дилатацией ПЖ, наибольшей выраженностью гипертрофии миокарда ПЖ и дилатацией ствола ЛА, сохранением нормальной геометрии ЛЖ; особенностями нейрогуморального статуса со снижением уровня метаболита простациклина.

10. Оценка динамики натрийуретических пептидов у больных ЛАГ является наиболее информативной для объективизации изменений функционального статуса. Величина NT-proBNР>335пг/мл свидетельствует о более тяжелом ФК (III-IV) с чувствительностью 78% и специфичностью 68%. У больных ЛАГ снижение уровня NT-proВNP к 6мес. терапии достоверно ассоциируется с ухудшением выживаемости (р<0,0042).

Практические рекомендации

1. Для выявления повышенного риска развития неблагоприятного исхода у больных ИЛГ рекомендуется использовать следующую формулу:

Риск развития неблагоприятного исхода = 0,104хt + 0,663хФК - 0,519х СВ - 0,849х Хофп = t - период от дебюта симптомов до установления диагноза, ФК - функциональный класс на момент установления диагноза, СВ - сердечный выброс на момент установления диагноза, Хофп- коэффициент ОФП (ОФП-) =0, (ОФП+)=1, (ОФП++)=2 Величина <0,35 соответствует низкому риску; 0,36-0,55 - умеренному риску; >0,56 высокому риску развития неблагоприятного исхода. 2. Для оценки прогрессирования ИЛГ рекомендуется использовать формулу: ФК6мес.= 1,53 + 0,007хСДЛА - 0,002xD + 0,05х ИБ - 0,14хХофп + 0,02хSПП + 0,16х ФКисх. = СДЛА - исходное систолическое давление в легочной артерии по данным КПОС, D - Д6МХ, ИБ - индекс по Боргу, Хофп- коэффициент ОФП (ОФП)-=0, (ОФП+)=1, (ОФП++)=2), SПП - площадь правого предсердия по данным ЭхоКГ, ФКисх. - функциональный класс на момент установления диагноза,

При увеличении ФК к 6мес. наблюдения течение ИЛГ считается прогрессирующим, при уменьшении или отсутствии динамики- стабильным. 3. Для адекватного контроля за динамикой состояния больных ЛАГ рекомендуется определение уровней NT-proBNP при установления диагноза и через 6мес. от начала терапии. 4. Целесообразно определение сывороточных концентраций IL-1в, IL-6 и sVCAM у больных с ИЛГ в динамике для объективизации клинической эффективности терапии iNO и/ или ПГЕ1. 5. Больным ИЛГ с низким риском развития неблагоприятного исхода при стабильном течении заболевания рекомендуется стандартная терапия; при низком риске развития неблагоприятного исхода и прогрессирующем течении заболевания - назначение курсовой терапии NO или ПГЕ1; при умеренном риске и стабильном течении заболевания - назначение курсовой комбинированной терапии NO и ПГЕ1; при умеренном риске развития неблагоприятного исхода и прогрессирующем течении заболевания, а также при наличии высокого риска - терапия бозентаном. При наличии дозозависимых побочных эффектов на фоне приема бозентана 250 мг в сутки препарат следует назначать в дозе 125мг в сутки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.Роль легких в метаболизме некоторых маркеров повреждения эндотелия в норме и при первичной легочной гипертензии.// Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Масенко В.П.// Кардиология 2000; №8: 13-15

2.Современные подходы к медикаментозному лечению легочной гипертензии.// Мартынюк Т.В., Коносова И.Д., Чазова И.Е.// Consilium medicum 2003; т.5, №5: 293-300.

3.Современные представления о роли простагландинов в лечении больных с легочной гипертензией.// Матвиенко О.О., Мартынюк Т.В., Чазова И.Е.// Системные гипертензии (Сonsilium medikum, приложение) 2004; №2: 7-10.

4.Диагностика и лечение легочного сердца на догоспитальном и госпитальном этапах.// Миронова Н.А., Чазова И.Е., Мартынюк Т.В.// Consilium medicum (приложение) 2004; N7:82-84.

5.Выживаемость больных с первичной легочной гипертензией в зависимости от возраста и клинического типа заболевания.// Мартынюк Т.В., Чазова И.Е., Миронова Н.А//.4^th National Congress on Lung Diseases. Moscow. June 22-26, 2004.

6.Renin-angiotensin-aldosterone activation in different vasculature areas in primary pulmonary hypertension.// T.V. Martynyuk, N.A. Mironova, I.E. Chazova// 14^th ERS Annual Congress. Glasgow, UK, September 4-8, 2004.

7.Nitric oxide in acute testing with pulmonary hypertension.// T.V. Martynyuk, I.D. Konosova, N.A. Mironova, I.E. Chazova.//.14^th ERS Annual Congress. Glasgow, UK, September 4-8, 2004.

8.Life expectancy and varios therapy in primary pulmonary hypertension.// N.A. Mironova, T.V. Martynyuk, I.E. Chazova// 14^th ERS Annual Congress. Glasgow, UK, September 4-8, 2004.

9.Influence of therapy various kinds on life expectancy of patients with primary pulmonary hypertension.//N.A. Mironova, T.V. Martynyuk, I.E. Chazova//14^th ERS Annual Congress. Glasgow, UK, September 4-8, 2004.

10.Does renin-angiotensin-aldosterone system activation differ in different vasculature areas in primary pulmonary hypertension? //T.V. Martynyuk, N.A. Mironova, I.E. Chazova//14^th ERS Annual Congress. Glasgow, UK, September 4-8, 2004.

11.Глава "Легочная гипертензия". //Чазова И.Е., Мартынюк Т.В.// Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний, том VI, 2005, с 349-356.

12.Современные подходы к лечению пациентов с легочной гипертензией в свете рекомендаций Европейского Общества кардиологов.//Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н., Чазова И.Е.// Системные гипертензии (Consilium Medicum) 2005; №11 (7): c.10-18.

13.Роль простагландинов в лечении больных с легочной гипертензией //Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н., Матвиенко О.О., Чазова И.Е.// Кардиология СНГ 2005; №2 (3): 23.

14.Клинический случай: применение алпростадила при лечении больной с идиопатической (первичной) легочной гипертензией. //Матвиенко О.О., Мартынюк Т.В., Данилов Н.М., Лазуткина В.К, Атауллаханова Д.М., Чазова И.Е.// Системные гипертензии (Сonsilium medikum, приложение) 2006; №2: 3-5.

15. Spiroveloergometry for exercise tolerance assessment in patients with primary pulmonary hypertension //S.N. Nakonechnikov, O.O.Matvienko, T.V. Martynyuk, I.E. Chazova.//16^th European Meeting on Hypertension, Madrid, June 2006: J Hypertension, 2006; Vol.24, Suppl. 4:S48.

16. Глава "Идиопатическая (первичная) легочная гипертензия". //Чазова И.Е., Мартынюк Т.В.// Респираторная медицина руководство под. редакцией акад. РАМН Чучалина А.Г.http://win.mail.ru/cgi-bin/readmsg?id=11480360880000005004 2007, Том 2, с.133-144.

17.Первые Российские рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии.// Чазова И.Е., Мартынюк Т.В.//. Болезни сердца и сосудов 2007; №4:45-51.

18. Мозговой натрийуретический пептид у больных с идиопатической легочной гипертензией в зависимости от состояния правых и левых отделов сердца по данным эхокардиографии.//Андреева Ю.А., Саидова М.А., Мартынюк Т.В., Масенко В.П., Наконечников С.Н., Чазова И.Е.// Тезисы III Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии», Казань 1-2 марта 2007 г.: с.24.

19. May atrial natriutic peptide (ANP) be of prognostic and clinical value in patients with idiopathic pulmonary hypertension //O.O.Matvienko, S.N.Nakonechnikov, T.V.Martynyuk, V.P.Masenko, I. Y.Сhazova// American Society of Hypertension, New York, J Clin Hypertension, 2007; vol. 9(9): p.701-770.

20. Dependence of Brain natriuretic peptide on right and left heart condition in the patients with idiopathic pulmonary hypertension.//Ju.A. Andreeva, M.A. Saidova, T.V. Martynyuk, V.P. Masenco, I.Ye. Chazova.// Abstract book of 17^th European Meeting on Hypertension, Milan, June 15-19, 2007, р. 179

21. Brain natriuretic peptides in the patients with idiopathic pulmonary hypertension and chronic tromboembolic disease.//Ju.A. Andreeva, M.A. Saidova, T.V. Martynyuk, V.P. Masenco, S.N. Nakonechnicov, I.Ye. Chazova// European respiratory Journal 2007, vol. 30, sup. 51. Abstracts 17^th ERS Annual congress, Stockholm, Sweden, September 15-19; 2007: р. 604

22. Диагностика легочной артериальной гипертензии //Мартынюк Т.В., Наконечников С. Н., Амбатьелло Л. Г., Чазова И. Е.// Терапевтический архив 2008;№4: с.33-38.

23. Ремоделирование сердца и легочной артерии в зависимости от уровня натрийуретических пептидов и активации ренин - ангиотензин - альдостероновой системы у больных легочной гипертензией различной этиологии. //Андреева Ю.А., Саидова М.А., Мартынюк Т.В., Масенко В.П., Наконечников С.Н., Чазова И.Е.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008; №7: с.62-68.

24. Клинический случай: применение селективного антагониста рецепторов эндотелина амбризентана при идиопатической легочной гипертензии //Андреева Ю.А., Мартынюк Т.В., Атауллаханова Д.М., Лазуткина В.К., Коробкова И.З., Сахнова Т.А., Блинова Е.В., Данилов Н.М., Наконечников С.Н., Чазова И.Е.// Системные гипертензии, 2008; №1: c.57-60.

25. Глава "Идиопатическая (первичная) легочная гипертензия" //Чазова И.Е. Мартынюк Т.В.// «Кардиология. Национальное руководство» под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова, М.: ГЕОТАР- Медиа, 2007. С. 940-956

26. Новые возможности в стратегии лечения больных с идиопатической легочной гипертензией: антагонист рецепторов эндотелина бозентан//Мартынюк Т.В., Чазова И.Е.// Системные гипертензии 2008; №4: 25-36

27. Лекарственная терапия больных легочной артериальной гипертензией: сегодня и завтра.//Чазова И.Е., Мартынюк Т.В. //Доктор. Ру 2008; №3: 5-9.

28. Взаимосвязь мозгового натрийуретического пептида и параметров ремоделирования сердца у пациентов с легочной гипертензией различной этиологии.//Ю.А.Андреева, М.А.Саидова, Т.В.Мартынюк, В.П.Масенко, А.В.Волков, С.Н.Наконечников, И.Е.Чазова// Тезисы IV Всероссийской научно- практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные гипертонии», Москва, 4-5 марта 2008 г., с.75.

29. Зависимость активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы от состояния правых и левых отделов сердца у пациентов с идиопатической легочной гипертензией и легочной гипертензией, ассоциированной с системной склеродермией.//Ю.А.Андреева, М.А.Саидова, Т.В.Мартынюк, В.П.Масенко, А.В.Волков, С.Н.Наконечников, И.Е.Чазова// Тезисы IV Всероссийской научно- практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные гипертонии», Москва, 4-5 марта 2008 г., с.75-76.

30. Inflammation in the pathogenesis of pulmonary hypertension //S.N.Nakonechnikov, O.O.Matvienko, J.A.Andreeva, T.V.Martynyuk, K.A.Zykov, V.P.Masenko, I.Y.Сhazova//J Hypertension, 2008, vol. 26, p. 319. Abstract book of Hypertension 2008 (18^th Scientific Meeting of the European Society of Hypertension and the 22^nd Scientific Meeting of the International Society of Hypertension, Berlin, June 14-19, 2008).

31. Connection of brain natriuretic peptide with parameters of heart remodeling in the patients with different form of pulmonary hypertension //Ju.A. Andreeva, S.N. Nakonechnikov, T.V. Martynyuk, V.P. Masenko, I. Y.Сhazova// Abstract book of Hypertension 2008 (18^th Scientific Meeting of the European Society of Hypertension and the 22^nd Scientific Meeting of the International Society of Hypertension, Berlin, June 14-19, 2008), official vol. 26, sup.1 of the Journal of Hypertension, p.258.

32. Renin-angiotensin-aldosterone system activation in dependence of right and left heart condition in patients with idiopathic pulmonary hypertension and pulmonary hypertension, associated with systemic scleroderma //S.N. Nakonechnikov, Ju.A. Andreeva, T.V. Martynyuk , V.P. Masenko, I. Y.Сhazova// Abstract book of Hypertension 2008 (18^th Scientific Meeting of the European Society of Hypertension and the 22^nd Scientific Meeting of the International Society of Hypertension, Berlin, June 14-19, 2008), official vol. 26, sup.1 of the Journal of Hypertension, p.260.

33. Evaluation of the fractalcine level in patients with different genesis of pulmonary hypertension.//S.N. Nakonechnikov, O.O.Matvienko, Y.A.Andreeva, G.A.Tkachov, L.G.Ambatiello, T.V. Martynyuk, K.A. Zykov, V.P.Masenko, I.E.Chazova// Abstract book of 23^rd Annual Scientific Meeting and Exposition of the American Society of Hypertension, New Orleans, May 14-17, 2008. J Clin Hypertension, 2008, vol. 10, №5, p. 157.

34. Correlation analysis of proinflammatory cytokines IL-6, IL-8, IL-1в, TNF-б and CRP levels in the patients with different etiology of pulmonary hypertension //S.N.Nakonechnikov, O.O.Matvienko, Ju.A.Andreeva, G.A.Tkachov, L.G. Ambatiello, T.V. Martynyuk, K.A. Zykov, V.P. Masenko, I. Y.Сhazova//...