Особенности микробиоценоза, местного иммунитета кишечника и мезентериального кровотока недоношенных детей в обосновании тактики вскармливания

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Размещено на http://www.Allbest.ru/

14.01.08 Педиатрия

14.01.13 Лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тема:

Особенности микробиоценоза, местного иммунитета кишечника и мезентериального кровотока недоношенных детей в обосновании тактики вскармливания

гаджиева Хайбат Хадисовна

Москва - 2012

Работа выполнена в ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Кешишян Елена Соломоновна.

доктор медицинских наук, профессор Пыков Михаил Иванович.

Официальные оппоненты:

Рюмина Ирина Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России, отделение патологии новорожденных и недоношенных детей, руководитель

Зубарева Елена Анатольевна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Минздравсоцразвития России, кафедра ультразвуковой диагностики, профессор

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук Землянская Зинаида Константиновна

Общая характеристика работы

Актуальность исследования

В настоящее время, в связи с переходом на новые критерии живорожденности, определением нижней границы жизнеспособности детей гестационного возраста 22 недели и массы тела 500 г при рождении (в соответствии с критериями ВОЗ), решение проблем, связанных с выхаживанием этих детей становятся особенно актуальными.

Основной из доминирующих аспектов успешного выхаживания глубоко недоношенных детей является их рациональное вскармливание, т.е. поддержание адекватного энергетического баланса, который занимает центральное место в процессах роста и дифференцировки тканей и органов, поддержании необходимого уровня обменных процессов и постоянства внутренней среды организма [Тутельян В.А. и др. 2004; Kalhan S. 2001 г], отражающиеся на всем последующем развитии ребенка [Wauben I. et al. 1999; Morley R. 1999; Lucas A.1990; Klein C. 2002, Hay W.W. 2008; Heiman H., Schanler R.J. 2006; Heiman H. et al. 2007; Schanler R.J. 2007; Furman L. et al. 2003].

Однако, остается дискуссионным вопрос о том, какое питание следует считать наиболее оптимальным и сбалансированным для недоношенного ребенка, особенно с низкой массой при рождении. С одной стороны идеальным продуктом для вскармливания недоношенных детей с учетом всех его свойств может являться нативное материнское молоко [Quigley M.A. et al. 2007; Боровик Т.Э. и соавт. 2004; Дементьева Г.М. и соавт. 2004; Ладодо К.С. 2000; Mihatsch W.A. et al. 1992]. С другой стороны, исследования показывают, что молоко, преждевременно родивших женщин относительно дефицитно по составу и качеству ряда ингредиентов, необходимых для роста и развития недоношенного ребенка [Schanler R.J. 2005; Berseth et al. 2004]. Это определило теоретическую целесообразность разработки «обогатителей» грудного молока [Moody G.J. еt al. 2000; Schanler R.J. еt al. 2005; Arslanoglu S. et al. 2006; Скворцова В.А. 2002] и специализированных смесей для недоношенных детей.

Кроме значимости поступления пищевых веществ, эффективное вскармливание определяется достаточностью их всасывания [Андрианов В.В.1999; Агаджанян Н.А. и др. 2000]. Прямое влияние на этот процесс оказывает состояние мезентериального кровотока.

Однако, на сегодня нет обоснованных отечественных данных, определяющих оптимальные подходы к выбору вида вскармливания у детей с низкой массой тела при рождении и отсутствуют критерии нормы и патологии мезентериального кровотока, являющегося одним из патогенетических обоснований выбора методик (капельное, болюсное) и объемов вскармливания. Это определило актуальность проведения настоящего исследования, его цель и задачи.

Цель исследования

Оптимизация вскармливания недоношенных детей с низкой массой тела при рождении на основании оценки влияния различных видов и методик (капельное, болюсное) вскармливания на становление микробиоценоза, формирование местного иммунитета кишечника и состояние гемодинамики в бассейне верхней брыжеечной артерии.

Задачи

1. Выявить влияние различных видов энтерального питания у недоношенных детей с низкой массой тела при рождении на формирование микробиоценоза кишечника.

2. Определить уровень секреторного иммуноглобулина А в пищеварительном тракте недоношенных детей при различных видах вскармливания.

3. Установить влияние различных видов вскармливания (грудное молоко, грудное молоко обогащенное фортификаторами, специализированные смеси для недоношенных детей) у недоношенных детей с низкой массой тела при рождении на темпы прибавки массы тела в неонатальном периоде (до 40 недель гестации).

4. Оценить состояние гемодинамики в бассейне верхней мезентериальной артерии у недоношенных детей при энтеральном вскармливании (косвенная оценка всасывания).

5. Разработать алгоритм дифференцированной тактики энтерального вскармливания в зависимости от гестационного возраста и клинических проявлений и состояния гемодинамики в верхней брыжеечной артерии.

Научная новизна работы

Научно обоснована и доказана клиническая эффективность применения обогащенного грудного молока у детей с низкой массой тела при рождении в неонатальном периоде.

Установлено, что вскармливание грудным молоком с обогатителем определяет наилучшие показатели формирования микробиоценоза кишечника, как у условно здоровых, так и у больных инфекционно-воспалительными заболеваниями (ИВЗ) недоношенных детей. У этих детей с наибольшей частотой отмечалось оптимальное содержание бифидобактерий и лактобактерий, быстрее элиминировали лактозоотрицательные энтеробактерии и псевдомонады, в том числе госпитальные штаммы, снижался уровень кокковой микрофлоры и грибов рода Candida.

У недоношенных детей на вскармливании грудным молоком с обогатителем, как условно здоровых, так и больных, независимо от состояния их здоровья, существенно увеличивается секреторный иммуноглобулин А (sIgA) в копрофильтратах к концу первого месяца жизни по сравнению с детьми, которые вскармливались грудным молоком без обогатителя или специализированной смесью для недоношенных, что указывает на косвенный иммуномодулирующий эффект обогатителя грудного молока.

Выявлена физиологическая особенность кровотока, отражающая процессы созревания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в зависимости от гестационного возраста (ГВ), заключающаяся в различной способности сосуда к растяжимости и возврата до исходного состояния на поступление пищевого субстрата. У доношенных новорожденных и недоношенных детей, рожденных более 35 недели гестации ответная реакция сосуда на поступление энтерального субстрата немедленная, и им требуется минимальный интервал времени для полного восстановления кровотока до исходного состояния, что является показателем зрелости сосудов. Для недоношенных детей менее 34 недель гестации при рождении характерна склонность к вазодилатации, выражающейся в продолжительном и нарастающем увеличении диастолической конечной скорости в процессе пищеварения, что клинически проявляется, склонностью к развитию клиники «кишечной дисфункции».

Доказан, и патогенетически обоснован болюсный метод вскармливания, который определяет более физиологичную гемодинамику в мезентериальных сосудах у недоношенных детей, что способствует предупреждению патологического состояния в кишечнике и развития некротизирующего энтероколита.

Практическая значимость

Установлено, что оптимальным видом вскармливания для недоношенных детей с низкой массой тела при рождении является грудное молоко с обогатителем, что определяет наилучшую прибавку массы тела, позволяющую достигнуть к возрасту 40 недель постконцептуального возраста (ПКВ) недоношенного ребенка массы тела примерно соответствующей доношенным детям.

Показано, что вскармливание грудным молоком с обогатителем способствует более быстрому становлению микробиоценоза кишечника и росту sIgA в кишечнике, по сравнению с детьми, получавшими не обогащенное грудное молоко или специализированную смесь для недоношенных детей. Это способствует более быстрому разрешению инфекции, снижает риск ее постнатального развития, сокращает длительность антибактериальной терапии.

Установлены нормативы показателей кровотока верхней брыжеечной артерии у детей 30-32 недель, 33-34 недель, 35-37 недель, 38-39 недель гестации при рождении.

Показана целесообразность использования метода болюсного вскармливания по сравнению с постоянным капельным методом введения энтерального питания у недоношенных детей с низкой массой тела при рождении.

Разработан алгоритм ультразвукового контроля за состоянием гемодинамики в мезентериальных сосудах допплерометрическим методом для дифференциальной диагностики начальных проявлений некротизирующего энтероколита и функциональной дисфункции желудочно-кишечного тракта у недоношенных детей.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Диссертация выполнена в отделении неонатологии и патологии детей раннего возраста (руководитель - доктор мед. наук, профессор Е.С. Кешишян) ФБГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России (директор - доктор мед. наук, профессор А.Д. Царегородцев) на базе отделений выхаживания недоношенных детей Городской клинической больницы №13 Департамента здравоохранения г. Москвы (главный врач - заслуженный врач РФ Аронов Л.С., зам. главного врача по детству - Фролова М.И.).

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на X Российском Конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011).

По материалам диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 3 в центральной печати.

Результаты исследования и основные рекомендации апробированы и внедрены в клиническую практику и используются в повседневной работе отделений неонатологии и патологии недоношенных детей Городской клинической больницы №13 Департамента здравоохранения г. Москвы.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, 5 глав, посвященных собственным исследованиям, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает источника, в том числе отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками.

Содержание работы

Характеристика обследованных детей и методы исследования

Обследовано 286 новорожденных детей в неонатальном периоде с гестационным возрастом от 28 до 39 недель (32,9±2,4) и массой тела от 915 г - 3100 г (1934±488) при рождении, находившихся на лечении и выхаживании в детских отделениях Городской клинической больницы №13 Департамента здравоохранения.

С учетом поставленной цели, нами изучалось два вопроса: чем кормить таких детей и какой способ введения энтерального питания целесообразно выбирать: капельное или болюсное.

Выбор именно этих вопросов для исследования основывался на следующих, до настоящего времени дискуссионных положениях:

1. Чем кормить недоношенного ребенка: Грудное молоко (ГМ), с одной стороны, является, безусловно, наиболее предпочтительным питанием для любого ребенка грудного возраста, так как имеет оптимальный состав по основным пищевым ингредиентам, необходимый и наилучшим образом всасывающийся комплекс витаминов, минералов, пробиотиков, гормонов, иммунных компонентов и т.д., которые определяют адаптацию и созревание всех систем новорожденного ребенка. Однако, известно, что ГМ преждевременно родившей женщины «обеднено» по своему составу по сравнению с молоком женщин, родивших в срок, что приводит к сниженной прибавке массы у недоношенного ребенка, удлиняет период пребывания ребенка в стационаре, замедляет прирост его психомоторных навыков. Это приводит к тому, что грудное вскармливание не достаточно поддерживается в отделениях выхаживания недоношенных детей, и вскармливание специальными смесями для недоношенных детей воспринимается не как альтернативное, а как предпочтительное.

В связи с этим, в неонатологии продолжался поиск средств улучшающих молоко преждевременно родившей женщины, для сохранения грудного вскармливания. К таким средствам относятся «обогатители» или «фортификаторы» грудного молока. В соответствии с поставленными задачами, мы проанализировали влияние обогащенного молока на прибавку массы тела у недоношенных с низкой массой тела, становление микробиоценоза и уровень sIgA в кишечнике в сравнении с детьми, получавшие ГМ без «обогатителя» или специализированную смесь для недоношенных.

Для выявления особенностей становления микробиоценоза кишечника и определения уровня sIgA в пищеварительном тракте у недоношенных детей при различных видах вскармливания обследовано 100 недоношенных детей со сроком гестации от 28 до 34 недель, в среднем (32±1,8 нед) и массой при рождении от 915 г до 1990 г в среднем (1613±238 г), из которых 45 новорожденных были отнесены к условно здоровым, а у 55 детей на фоне неинфекционной перинатальной патологии (гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы, общий отечный синдром, конъюгационная желтуха) развились инфекционно-воспалительные заболевания (пневмония, некротизирующий энтероколит, менингит, омфалит, флебит пупочных сосудов, конъюнктивит, отит).

При наличии молока у матери и отсутствии противопоказаний (тяжелые соматические заболевания, тяжелое состояние после родов, интенсивная терапия гипотензивными препаратами неразрешенными при лактации и др.) дети вскармливались нативным материнским молоком (I группа: 30 недоношенных детей - из них 15 детей были условно здоровые (подгруппа IA) и 15 - с ИВЗ (подгруппа IБ) или нативным молоком, обогащенным фортификатором грудного молока Frisso, Голландия (инградиенты: мальтодекстрин, лактоза, гидролизаты молочного белка, кальция глицерофосфат, кальция лактат, магния лактат, калия гидрофосфат, магния хлорид, натрия аскорбинат, аскорбиновая кислота, б-токоферол ацетат, цинка лактат, калия гидроксид, никотинамид, кальция Д-пантотенат, меди глюконат, рибофлавин, ретинол ацетат, тиамин гидрохлорид, пиридоксин гидрохлорид, фолиевая кислота, калия йодид, фитоменадион, марганца сульфат, холекальциферол, Д-биотин, цианокобаламин) в дозе 1,75 г на 50 мл (II группа: 30 недоношенных детей - из них 10 детей были условно здоровые (подгруппа IIA) и 20 детей с ИВЗ (подгруппа IIБ), а при невозможности естественного вскармливания назначалась специализированная смесь для недоношенных (III группа: 40 недоношенных детей - из них 20 детей были условно здоровые (подгруппа IIIА) и 20 детей с инфекционной патологией (подгруппа IIIБ). По массо-ростовым показателям, гестационному возрасту достоверных различий по группам не было. По тяжести клинического состояния подгруппы новорожденных с ИВЗ были сопоставимы.

2. Как вводить энтеральное питание?

Оптимизация вскармливания определяется, также, и возможностью всасывания пищевых веществ и ответом кишечника на изменение кровотока в процессе пищеварения. Одним из наиболее опасных заболеваний у недоношенных детей является некротизирующий энтероколит, чаще всего развивающийся на фоне ишемии кишечника, и проявляющийся в виде вздутия кишечника, срыгиваний, замедления перистальтики, застоя содержимого в желудке, что заставляет врача сразу же ограничивать ребенка в питании. Однако, аналогичные проявления характерны, также и для «функциональных перегрузок», не связанных с его ишемией и требующих лишь очень кратковременных уменьшений объемов питания. Клинически дифференциальная диагностика крайне затруднена. В связи с этим, мы изучили особенности гемодинамики в бассейне верхней мезентериальной артерии для разработки алгоритма действия врача при подозрении на НЭК и выработки тактики вскармливания ребенка при наличии или отсутствии изменений в кровотоке.

Для оценки состояния гемодинамики в бассейне верхней мезентериальной артерии при различных методиках (капельное, болюсное) вскармливания у недоношенных детей исследовано 186 новорожденных родившихся от 30 до 39 недель гестации в среднем (34,6±2,6 нед. ) и массой при рождении от 1250 г до 3100 г в среднем (2365±50 г).

С учетом отсутствия нормативных показателей мезентериального кровотока у недоношенных детей в позднем неонатальном периоде первоначально нами обследовано 86 «условно здоровых» детей разного ГВ, соответствуюшие 50-75 процентили, вышедшие на норму энтерального каллоража (120 ккал/сутки), в возрасте 10-21 день жизни в три этапа в зависимости от активности кишечника: до кормления, после кормления (после поступления полного объема субстрата в желудок) и через час после кормления. Были сформированы 4 группы: I группа - недоношенные дети 30-32 недель гестации и массой при рождении от 1250 г до 2130 г; II группа - недоношенные дети родившиеся 33-34 недель гестации и массой при рождении от 1800 г до 2680 г.; III группа - недоношенные дети рожденные 35-37 недель гестации и массой при рождении от 2220 г до 2990 г; IV группа - доношенные новорожденные, 38-39 недель гестации и массой при рождении от 2650 г до 3100 г.

Группы между собой достоверно отличались по ГВ и массе тела при рождении, что дало нам возможность выявить особенности гемодинамики верхней брыжеечной артерии (ВБА) в зависимости от времени кормления (функциональных нагрузок), характерных для новорожденных детей разного ГВ.

На основе анализа клиники, обследования и ультразвуковых допплерометрических параметров кровотока в ВБА у 100 детей с проявлениями дисфункции желудочно-кишечного тракта (вздутие живота, срыгивания и задержка эвакуации стула) разработать алгоритм дифференциальной диагностики НЭК и дисфункции ЖКТ у недоношенных детей различного гестационного возраста.

Методы исследования

Оценка анамнеза и клинического состояния ребенка проводилось по общепринятой методике.

Подробно регистрировались динамические показатели массы тела, суточного объема вводимого питания, объемы препаратов, парентерального питания.

Проводился расчет потребления белка, жира и углеводов и суммарного обеспечения энергией, оценка динамики объема энтерального питания, ежедневная регистрация массы тела и оценка усвоения (толерантности) энтерального питания. Симптомами интолерантности к энтеральному питанию считали избыточный резидуальный объем (объем остаточного содержимого превышаюший 30% от объема предыдущего кормления) и желчное окрашивание желудочного аспирата.

Специальные методы диагностики

1. Сбор фекалий на бактериологический анализ и на определение секреторного IgA (sIgA) в копрофильтрате иммуноферментным методом и методом радиальным иммунодиффузии в агар по методу Monchini в модификации Куваевой И.Б. (1991 г) Исследование микрофлоры кишечника новорожденных проводили на 14 и 28 день жизни. В качестве нормативных показателей использованы результаты представленые в работе Кушнаревой М.В. (2003 и 2005).

Выделяли три степени нарушений микробиоценоза кишечника по классификация приведенном в Национальном руководстве "Инфекционные болезни" (Москва 2009):

2. Для оценки местного иммунитета исследовали копрофильтраты новорожденных в возрасте 14 и 28 дней жизни. Определение sIgA и общего IgA проводили с использованием наборов реагентов REF K 275 и REF K 276 «ХЕМА» (Россия) для «сэндвич» - варианта твердофазного иммуноферментного анализа. Определение концентрации общего IgA использовали как скрининговый тест для общей оценки гуморального статуса, а sIgA - для более тонкой характеристики местного иммунитета кишечника, в котором происходит синтез и действие этого иммуноглобулина. Свободный секреторный компонент (sc) определяли модифицированным методом диффузии в агар по Manchini. Концентрацию sIgA общего IgA и секреторного компонента и выражали в мг/100 г фекалий.

3. Допплерометрическое ультразвуковое исследование кровотока в верхней брыжеечной артерии у недоношенных детей проводили мультичастотным конвексным датчиком, диапазон частот 4,0-10,0 МГц на ультразвуковом аппарате «LOGIQ Вооk XP» фирмы «GE» (Германия).

Методы статистической обработки полученных данных

Полученные данные обрабатывались методом вариационной статистики путем вычисления среднеарифметические величины (М), среднеквадратического отклонения (), стандартной ошибки средней арифметической (m) с определением критерия Стьюдента (t) и достоверности различия (р), а также определения частоты встречаемости (Р), коэффициента корреляции (r). В случае распределения признаков, не подчиняющегося законам нормального распределения, в анализе полученных результатов использовался метод сравнения множественных непараметрических чисел (критерий Крускала-Уолиса). Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ «Exel» и «Биостат».

При сравнении однородных величин различия считались достоверными при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Особенности становления микробиоценоза кишечника у недоношенных детей при различных видах вскармливания

У всех недоношенных детей в конце 2-й недели жизни отсутствовал нормобиоценоз. Во всех подгруппах, как у условно здоровых детей, так и у детей с ИВЗ отмечалось состояние микробиоценоза кишечника соответствующее II и III степени дисбиоза, что связано с незрелостью тканей пищеварительной системы, и назначением антибиотиков с профилактической и лечебной целью.

Спектр условно патогенных микроорганизмов в исследуемых группах и подгруппах не отличался и был представлен различными видами энтеробактерий, Ps.aerugenosa, кокковой микрофлорой, преимущественно энтерококками. У многих детей при различных видах вскармливания в фекалиях были обнаружены госпитальные штаммы условно патогенных микроорганизмов. Принадлежность этих бактерий к госпитальным штаммам была подтверждена при высеваемости у нескольких пациентов микроорганизмов одного вида с одинаковыми биохимическими, серологическими свойствами и спектром антибиотикограммы. У условно здоровых детей в возрасте 2 недель, нарушения аэробного и анаэробного компонентов биоценоза кишечника были менее выражены, чем у детей с ИВЗ.

В подгруппах детей с ИВЗ состав кишечной микрофлоры к 2-ой недели жизни также был примерно одинаковый. По-видимому, это связано с тем, что в течение первых недель жизни происходит активная контаминация организма ребенка, в том числе и его пищеварительного тракта, микрофлорой окружающей среды с быстрой сменой ее состава, и в целом, микробиоценоз к этому времени еще не устанавливается. Развитие ИВЗ и связанные с ними, как массивная контаминация условно патогенными микроорганизмами, так и антибактериальная терапия, замедляют процесс стабилизации микробиоценоза, в связи с чем, последний характеризуется преобладанием условно патогенной факультативной микрофлоры над представителями защитного биоценоза.

Дальнейший процесс формирования кишечной микрофлоры зависел как от состояния здоровья детей, так и от вида вскармливания.

Наилучшие результаты получены во II группе детей, получавших грудное молоко с ОГМ, причем как в подгруппе А, так и в подгруппе Б. Так, у всех детей этой группы, как условно здоровых, так и с ИВЗ, отмечается только положительная динамика в кишечном микробиоценозе. Кроме того, с наибольшей частотой это улучшение было связано с понижением степени дисбиоза или с достижением нормобиоценоза (в IIА - у 7 детей, Р = 0,7; в IIБ - у 15 детей, Р = 0,75), что существенно превышало соответствующие показатели в других подгруппах. Только в группе детей, получавших грудное молоко с ОГМ, не было усиления дисбиотических нарушений в кишечнике. В остальных группах в отдельных случаях было такое ухудшение как у детей с ИВЗ, так и условно здоровых. С наибольшей частотой негативные изменения в кишечном биоценозе имели место у детей, получавших заменители грудного молока, хотя они происходили в пределах прежней степени дисбиоза.

Высокое содержание бифидобактерий в фекалиях у большинства детей II группы в конце неонатального периода, возможно связано с наличием в составе ОГМ полисахаридного пребиотика, который стимулирует рост этих микроорганизмов наряду с природными пребиотиками - компонентами грудного молока. Последнее обстоятельство также является причиной отсутствия выраженного дефицита бифидобактерий во II группе, независимо от наличия ИВЗ и только у условно здоровых детей в подгруппе IА. (рис.1 а, б)

В отношении содержания лактобактерий в фекалиях у детей на 28 день жизни наблюдается та же направленность, что и с бифидобактериями. У 60% детей во II группе (с той же частотой в обеих подгруппах) титр лактобактерий был в пределах lg 6-8.

Рис. 1. а. б.

Количественное содержание бифидобактерий в фекалиях у условно здоровых детей (а) и детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями (б)

У условно здоровых при других способах вскармливания он встречался в 3 и 2 раза реже (в IА - у 3 из 15, Р = 0,2; в IIIА - у 6 из 20, Р = 0,3). У детей с ИВЗ на грудном и искусственном вскармливании лактобактерии в нормальном количестве встречались, соответственно, 2 и 4 раза реже, чем у детей в IIБ подгруппе: в IБ - у 5 из 15 (Р = 0,34), в IIIБ - только у 3 из 20 (Р = 0,15). В то же время, к концу первого месяца жизни у детей с ИВЗ на искусственном вскармливании значительно чаще, чем у новорожденных на грудном вскармливании как с обогатителем грудного молока, так и без ОГМ, выявлялись нарушения в составе микробиоценоза кишечника, а именно, дефицит или отсутствие бифидо и лактобактерий и наличие в высоких тирах госпитальных штаммов энтеробактерий, псевдомонад и повышенное содержание кокковой микрофлоры.

Особенности становления местного иммунитета кишечника у недоношенных детей при различных видах вскармливания

Наши исследования показали, у недоношенных условно здоровых детей на 14 день жизни sIgA и общий IgA обнаруживаются в копрофильтратах с достаточно большой частотой - у 11 из 17 (Р = 0,65). (рис. 4) При искусственном вскармливании уровень секреторного иммуноглобулина, как при отсутствии, так и при наличии ИВЗ к 28 дням жизни возрастал, но незначительно, по сравнению с детьми, получавшими грудное молоко. При этом, при наличие ИВЗ уровень иммуноглобулина А был снижен по сравнению с условно здоровыми детьми на том же виде питания в 5,8 раз, что указывает на выраженное снижение местной иммунной защиты в кишечнике при инфекционно-воспалительном процессе.

Рис. 2. Содержание иммуноглобулинов (в мг/100 г фекалий) в копрофильтратах у недоношенных новорожденных детей получавших грудное молоко

Совершенно иная картина противоинфекционной защиты в пищеварительной системе имеет место у недоношенных новорожденных детей на грудном вскармливании. В возрасте двух недель у всех недоношенных новорожденных в первой и второй группах, как условно здоровых, так и с ИВЗ, обнаруживается sIgA одновременно с общим IgA. При этом у детей без инфекции в подгруппах IА и IIА концентрации иммуноглобулина существенно превышали соответствующие показатели у детей с ИВЗ в IБ и IIБ (р<0,001). У всех детей на грудном вскармливании, показатели местного иммунитета были значительно выше, чем у детей на искусственном вскармливании (в 10-180 раз). Поэтому с момента начала грудного вскармливания в пищеварительной системе создавалась более активная противоинфекционная защита, включающая не только антибактериальный, противогрибковый и противовирусный компонент, но и факторы стимуляции роста защитной кишечной микрофлоры (бифидобактерий, лактобактерий, кишечной палочки), которая участвует в формировании местного и системного иммунитета новорожденных.

В динамике наблюдения в конце первого месяца жизни состояние местного иммунитета у детей на грудном вскармливании отличалось в подгруппах и зависело от состояния их здоровья, а также от особенностей вскармливания грудным молоком с ОГМ или без ОГМ. У детей I группы, как условно здоровых, так и больных ИВЗ, уровень sIgA и общего IgA практически не менялся через две недели от начала наблюдения, отмечена лишь тенденция к незначительному увеличению концентраций. Однако у детей с ИВЗ эти показатели были ниже, чем у условно здоровых. Таким образом, у детей IБ подгруппы в возрасте 28 дней в динамике заболевания дефицит иммуноглобулина сохранялся. У детей II группы, как условно здоровых, так и больных ИВЗ, к 28 дню жизни концентрации sIgA и общего IgA значительно возрастали (примерно на 60-80% от исходного значения на 14 день жизни). Хотя у детей с ИВЗ их уровень был достоверно ниже, чем у условно здоровых этой группы (p<0,05), однако он не отличался от показателей у условно здоровых детей IА подгруппы, т.е. к этому времени, уже соответствовал норме. При сопоставлении показателей иммунитета в подгруппах IА и IIА, IБ и IIБ на 28 день жизни установлено, что они существенно выше у детей, получавших молоко с ОГМ (р<0,001). Это можно объяснить возможным иммуномодулирующим действием обогатителя. Поскольку ОГМ способствует стимуляции роста бифидо и лактобактерий, обладающих иммуномодулирующим действием, то можно указать на опосредованный механизм действия обогатителя на иммунную систему. При этом мы не можем исключить и непосредственное его действие на иммунитет. Но решение этого вопроса требует дополнительных исследований.

Особенности физического развития и клинического состояния при азличных видах вскармливания

При сравнении показателей физического развития анализ средней прибавки массы проводился при достижении возраста 1 месяца и при достижении постконцептуального возраста (ПКВ) 40 недель. (табл.1) Обращает на себя внимание наилучшая прибавка массы во II группе, с достоверной разницей по сравнению с I группой, (р<0,05) и с тенденцией к превалированию прибавки в III группе уже к возрасту 1 месяца.

Таблица 1

Основные параметры физического развития и клинического состояния «условно» здоровых детей на различных видах вскармливания

	Подгруппы
	IА (n=15)	IIА (n=10)	IIIА(n=20)
Первоначальная потеря веса, г	191,4±19,2	186,4±18,6	172,2±33,4
Восстановление первоначальной потери массы тела (день жизни)	17,6±1,6	14,6±1,4	15,5±2,1
Стабильная прибавка веса (день жизни)	15,7±1,3	13,2±0,9	13,5±1,3
Выход на норму энтерального калоража (день жизни)	12±0,6	12±0	13,7±1,12
Длительность инфузионной терапии (день жизни)	9,4±0,73	11±0,7	10±3,3
Длительность парентерального питания (день жизни)	9,3±1,5	9,5±1,5	11,3±1,9
Масса тела в 1месяц жизни, г	2109±51*	2380±45	2304±67¦
Прибавка веса за 1 месяц, г	370±52,6*	510±30,6	487±60,6
Длина тела в 1 месяц жизни, см	44,2±0,6	45,1±0,7	44,9±1,2
Масса тела в 40 недель, г	2338±56*	2760±37**	2550±40¦

Примечание: * - достоверность отличий показателей между группами IА и IIА; ¦ - между группами IА и IIIА; ** - между группами IIА и IIIА (р<0,05)

К 40 неделям ПКВ прибавка в массе в группе детей, получавших грудное молоко с ОГМ, достоверно превышало таковую в остальных двух группах, причем по сравнению с детьми, получавшими ГМ почти на 400г. По сравнению с детьми, которые получали специализированное детское питание, различие в отставании в массе было в 2 раза меньше. Наиболее важным мы считаем факт, что дети, получавшие ОГМ к ПКВ 40 недель практически соответствовали 25 процентили по массе для доношенных сверстников. Дети, получавшие специализированную смесь, соответствовали 5-10 процентили. А дети, получавшие ГМ имели отставание массы менее 3 процентили.

Все дети с ИВЗ, получали стандартную антибактериальную терапию в среднем до 22,6±2,4 дня жизни и в раннем неонатальном периоде им был проведен курс иммунотерапии двухкратным введением препаратов иммуноглобулинов. (табл. 2).

Парентеральное питание во всех представленных группах с ИВЗ было длительным, что связано с трудностями обеспечения калоража за счет энтерального питания у детей в состоянии инфекционного токсикоза.

Таблица 2

Клиническая характеристика показателей физического развития детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями на различных видах вскармливания в неонатальном периоде

	Подгруппы
	IБ (n=15)	IIБ (n=20)	IIIБ (n=20)
Первоначальная потеря веса, г	117±20,4	135±26,2	185±16,6
Восстановление первоначальной потери массы тела (дни жизни)	15±5,6	15±1,4	17±1,9
Стабильная прибавка веса (дни жизни)	16±3,2	16±1,3	17±1,8
Выход на норму энтерального калоража (дни жизни)	24±1,6	20±5,7	28,9±2,6
Кювез (день жизни)	26,8±4,8	25±3,5	30±2,8
Длительность инфузионной терапии (дни жизни)	24,3±2,1	20±2,6	22±2,8
Длительность парентерального питания. (дни жизни)	20±2,9	16±2,5	18±4,4
Количество курсов антибактериальной терапии	1,8±0,2	2±0	2±0
Длительность антибактериальной терапии	23,4±2,4	20,3±2,1	25,6±2,6
Масса тела в 1месяц жизни	1772±104	1770±70	1540±57
Прибавка веса за 1 месяц	324±17	297±36	288±41
Длина тела в 1 месяц жизни	42,2±1,4	43±0,6	43±0,6
Масса тела в 40 недель	2180±45*	2540±48**	2344±53¦

Примечание: * - достоверность отличий показателей между группами IБ и IIБ; ** - между группами IБ и IIIБ; ¦ - между группами IIБ и IIIБ (р<0,05)

К возрасту 1 месяца прибавка в массе была относительно небольшая, и достоверно не отличалась по группам и определялась тяжестью инфекционного процесса и восстановительным периодом после перенесенной инфекции и гипоксии, связанной с явлениями интоксикации в остром периоде инфекции.

Однако на втором - третьем месяце жизни, в ПКВ 40 недель отмечалась значительная прибавка массы, достоверно опережающая при вскармливании детей грудным молоком с ОГМ. И хотя, к этому возрасту дети имели дефицит в параметрах физического развития по сравнению с детьми, у которых не было тяжелых форм ИВЗ, однако тенденции в распределении массы тела в зависимости от вида вскармливания сохранялись такими же, как среди условно здоровых детей: наименьшую прибавку веса имели недоношенные дети, вскармливавшиеся грудным молоком без обогатителя. В случае, когда детям особенно требуются хорошие прибавки массы для покрытия энергетических затрат на процессы постинфекционной репарации, у них выявляется стойкое отставание в массе от детей, которые получали специализированную смесь. Использование ОГМ позволяет преодолеть это несоответствие, дает возможность добиться лучших прибавок в массе и сохранить грудное вскармливание.

Показанное выше благотворное действие, оказываемое обогащенным грудным молоком на становление микробиоценоза и защитную функцию кишечника, способствует более быстрому разрешению инфекционного процесса, уменьшает риск эндогенного инфицирования условно патогенной флорой кишечника. Все это позволило достоверно сократить длительность антибактериальной терапии в этой группе детей.

Таким образом, мы подтвердили необходимость широкого внедрения в практику выхаживания недоношенных детей вскармливания обогащенным грудным молоком, как оптимальным продуктом, позволяющим сохранить все преимущества грудного вскармливания.

Определение нормативных показателей гемодинамики в бассейне верхней брыжеечной артерии условно здоровых детей в зависимости от гестационного возраста

Для решения данной задачи нами было исследовано 86 детей, родившихся от 30 до 39 недель гестации. Для получения нормативных данных, первоначально мы обследовали условно здоровых детей, которые не имели проблем в усвоении питания, отсутствовали симптомы кишечной дисфункции. Дети были поделены на группы по 20 детей в зависимости от срока гестационного возраста при рождении: I группа - недоношенные дети 30-32 недель с массой при рождении от 1250 г до 2130 г ; II группа - недоношенные дети, родившиеся 33-34 недель с массой при рождении от 1800 г до 2680 г ; III группа - недоношенные дети, рожденные 35-37 недель с массой при рождении от 2220 г до 2990 г ; IV группа - доношенные новорожденные, родившиеся 38-40 недель массой при рождении от 2650 г до 3100 г. Всем обследованным новорожденным кровоток верхней брыжеечной артерии исследован на втором этапе выхаживания с 10 по 21 день жизни.

Допплерометрическое исследование гемодинамики в бассейне ВБА проводилось в три этапа в зависимости от активности кишечника: до кормления, после кормления (после поступления полного объема энтерального субстрата в желудок) и через час после кормления.

Нами установлено, что наиболее значимыми для анализа являются показатели пульсационного индекса (РI) и индекса резистентности (RI) кровотока (график 1, 2).

Особенности изменений показателей в ВБА новорожденных детей разных ГВ при рождении представлены в следующих графиках

График 1. Изменение пульсационного индекса кровотока в верхней брыжеечной артерии в зависимости от времени кормления

микробиоценоз иммунитет гемодинамика вскармливание недоношенный

График 2. Изменение индекса резистентности кровотока в верхней брыжеечной артерии в зависимости от времени кормления

Так, в IV группе новорожденных, родившихся в 38-40 недель гестации, зрелых по ГВ, не отмечалось достоверных изменений РI в зависимости от активности кишечника, при тенденции к нарастанию PI кровотока после кормления и со снижением через час после кормления. В III группе (35-37 недель) наиболее выраженное усиление PI кровотока наблюдалось сразу после кормления, с последующим небольшим нарастанием PI в течение часа после кормления. Во II группе (33-34 недель) это нарастание было достоверным PI (р<0,05) через час после кормления. А в I группе, среди наиболее незрелых детей, отмечалась противоположная относительно ко всем группам реакция после кормления, выражающаяся снижением PI кровотока.

Изменения PI кровотока возможно обусловлено степенью зрелости стенок сосудов, т.е. упруго-эластичными свойствами сосуда. Снижение PI кровотока у детей наиболее незрелых по ГВ возможно характеризует большую растяжимость стенок сосуда через час после кормления .Отсроченное, нарастание PI кровотока через час после кормления, характерное для детей с ГВ при рождении 33-34 недель, возможно обусловлено слабым или замедленным вазомоторным ответом. Это и объясняет низкую толерантность к энтеральному питанию у недоношенных детей ГВ менее 34 недель при рождении. У доношенных новорожденных и недоношенных детей, рожденных после 35 недели гестации ответная реакция PI кровотока немедленная, как показатель зрелости сосудов.

В допплерографической диагностике важным являются показатели сосудистого сопротивления, единственной показатель по которому можно судить о мышечной составляющей стенки сосудов. Не было обнаружено достоверных изменений индекса резистентности в зависимости от активности кишечника ни в одной группе. Отмечена только тенденция к повышению после кормления, в разном временном промежутке для каждой из групп: в I группе - RI кровотока через час после кормления; во II группе - в течение часа после кормления; для III группы - более выраженное усиление RI кровотока наблюдалось после кормления, продолжая нарастать незначительно в течение часа после кормления; в IV группе - более выраженное усиление RI кровотока наблюдалось после кормления с последующим возвратом к исходному уровню через час после кормления. Исходя из вышеизложенного, имея данные RI кровотока, мы можем установить диапазон колебаний сосудистого сопротивления ВБА в норме у новорожденных детей.

Пиковая систолическая скорость (ПСС) кровотока - линейный показатель скорости кровотока, который помогает объяснить физиологические особенности у новорожденных различного ГВ. Так ПСС кровотока базового кровотока (до кормления) ВБА всех групп между собой не отличаются. Также во всех группах наблюдалось увеличение ПСС кровотока после кормления, как показатель адекватного кровотока в кишечнике при поступлении энтерального субстрата. Однако, через час после кормления картина во всех группах менялась по-разному: дальнейшее достоверное нарастание показателя линейной скорости кровотока сохранялась во II группе (р<0,05), в то время как в I и III группах ПСС кровотока оставалась достоверно высокой, но с тенденцией к снижению к исходным данным. В IV группе наблюдалась отличительная от всех групп реакция через час после кормления т.е. наиболее быстрым возвратом ПСС кровотока до исходного уровня. По тому, как долго идет нарастание ПСС кровотока после кормления, вероятно можно судить о необходимом времени для максимального притока крови в ВБА в каждой из представленных групп, необходимом для переваривания питательного субстрата и усваивании питательных веществ через капиллярную сеть мезентериальных сосудов.

Таким образом, мы можем охарактеризовать изменения, претерпевающие во всех группах, рисуя картину становления кровотока по мере морфофункциональной зрелости детей.

После поступления энтерального субстрата происходит физиологическое расширение ВБА, т.е. максимальный проток крови за счет усиления систолической пиковой и выраженной конечной диастолической скорости, что способствует увеличению кровотока в кишечнике и помогает всасыванию питательных веществ. У доношенных новорожденных и недоношенных детей, рожденных более 35 недели гестации ответная реакция сосуда на поступление энтерального субстрата немедленная, как показатель зрелости сосудов, тогда как у детей ГВ менее 34 недель мы наблюдали отсроченное и замедленное реагирование сосуда на поступление энтерального субстрата. Это возможно и объясняет низкую толерантность к энтеральному питанию у детей данных групп и диктует необходимость определенного временного интервала для восстановления кровотока до исходного состояния. Можно предположить возможный риск вазодилатации сосудов при длительном непрерывном кормлении для недоношенных детей, рожденных в ГВ менее 34 недель (метод, которым стандартно пользуются в неонатологии при ведении детей с ГВ менее 32-33 недель). В то же время, продолжительная или увеличивающаяся конечная диастолическая скорость отражает уменьшение сопротивления в сосудах и повышение кровотока т.е. вазодилатацию одних отделов кишечника с «обкрадыванием» кровотока в других местах.

Аналогично, высокое или низкое РI, RI кровотока, превышающее допустимые значения или его нарастание в процессе пищеварения будут указывать на значимое нарушение кровотока и ишемизацию данного участка кишки.

Таким образом, выявленная нами динамика мезентериального кровотока в ответ на поступление пищевого субстрата определяет и объясняет некоторые установки при уходе за новорожденными различного гестационного возраста. Так, зрелость сосудистой стенки, быстрый возврат интенсивности кровотока у доношенных детей и детей, рожденных после 35 недели определяет возможность вскармливания ребенка по требованию, без учета четкого временного интервала между кормлениями, так как при появлении «желания» у ребенка, выработки ферментов, кровоток «готов» к утилизации пищевых ингредиентов при всасывании. Незрелость сосудистой стенки у детей с меньшим гестационным возрастом выражается в повышенной их растяжимости и медленном возвратом до исходного состояния. Другими словами эти дети требуют строгого соблюдения интервалов в питании, не менее 2-х часов и с обязательным перерывом в поступлении пищи для возможности возврата стенки сосуда до исходного состояния. Само же капельное вскармливание при отсутствии перерыва в питании при увеличении его объема может вызвать перерастяжимость сосудов, приводящую к стазу крови и ишемии стенки кишки.

Наши исследования позволили установить цифровой диапазон колебаний в норме и максимально допустимые значения индекса сосудистого сопротивления, пульсационного индекса, конечной диастолической скорости в бассейне верхней брыжеечной артерии у новорожденных недоношенных детей различного ГВ в неонатальном периоде. Максимально и минимально допустимые показатели (PI > 1,62 или < 1,30; RI > 0,80 или < 0,70; VD > 34 или < 23) приведены нами в округленном виде и проверены при обследовании 100 новорожденных недоношенных детей, имеющих клинику «кишечной дисфункции», требующей проведения дифференциальной диагностики между начальными проявлениями некротизирующего энтероколита и нарушением адаптации пищеварения у новорожденного ребенка по их специфичности (88%) и чувствительности (91%).

Алгоритм контроля за состоянием гемодинамики и дифференциальной диагностики некротизирующего энтероколита и физиологической дисфункции желудочно-кишечного тракта у новорожденного ребенка

Оценка мезентериального кровотока в зависимости от фазы пищеварения у недоношенных детей различного гестационного возраста может служить для объективизации наличия патологического нарушения кровотока, приводящего к ишемизации кишки (объективный критерий постановки диагноза некротизирующего этероколита) или отсутствия нарушения кровотока, что не требует изменения объемов питания и позволяет ребенку продолжить набор веса, необходимый для его развития. Возможность дифференцированного подхода позволяет с одной стороны быстро выделить группу детей, требующих лечения и коррекции вскармливания, и группу детей, которые не нуждаются в данных мерах.

Новорожденному ребенку, в том числе недоношенному вне зависимости от гестационного возраста и постнатального возраста, при появлении симптомов, требующих проявления дифференциальной диагностики некротического энтероколита (нарушение кровотока в мезентериальных сосудах и особенностей адаптации пищеварения - вздутие живота после кормления, срыгивание, кратковременная задержка эвакуации стула) должно производиться допплерографическое ультразвуковое исследование кровотока в верхней брыжеечной артерии двукратно: перед кормлением и через час после кормления, т.е. на пике основного пищеварительного процесса. При наличии показателей, выходящих за пределы нормативных, предполагается наличие начальных признаков НЭК и проводится ограничение объема вскармливания, вплоть до его полной отмены и начинается лечение, направленное на коррекцию кровотока и поддержание жизнеспособности кишки (инфузионная, антибактериальная, сосудистая терапия). При отсутствии отклонений в показателях кровотока, клинические симптомы могут расцениваться как функциональные нарушения и в этом случае уменьшение объема питания или не требуется вовсе или на 1 кормление, или возможно некоторое удлинение промежутка между кормлением, если ребенок сможет это перенести. Однако, в любом случае, при этом отсутствует неоправданное назначение терапии и длительное ограничение в объемах питания.

Выводы

1. Обогащение грудного молока позволяет сохранить все преимущества грудного вскармливания для ребенка и способствует более интенсивному приросту массы, благодаря чему дети к 40 неделям постконцептуального возраста достигают массы соответствующей 25-50 процентили для доношенных детей.

2. Вскармливание грудным молоком с обогатителем способствует более быстрому становлению нормобиоценоза как у условно здоровых недоношенных детей, так и у детей, страдающих различными формами инфекционно-воспалительных заболеваний, элиминации условно патогенной и внутрибольничной флоры.

3. У детей, вскармливавшихся грудным молоком с обогатителем как у условно здоровых, так и у детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями к возрасту 28 дней отмечается значительное увеличение концентрации общего и секреторного иммуноглобулина А в копрофильтратах (на 60-80% от исходного значения на 14 день жизни) и достоверно более высокие показатели, по сравнению с детьми, получавшие не обогащенное грудное молоко или специализированную смесь для недоношенных детей.

4. Формирование нормобиоценоза с превалированием бифидо и лактофлоры в кишечнике, рост секреторного иммуноглобулина А, высокие темпы прибавки массы при вскармливании недоношенных детей с низкой массой тела при рождении грудным молоком с добавлением обогатителя способствуют более быстрому разрешению инфекционного процесса и сокращению длительности применения антибиотиков достоверно по сравнению с детьми, получавшими грудное молоко и специализированную смесь для недоношенных детей.

5. Кровоток в мезентериальных сосудах кишечника имеет особенности, в зависимости от гестационного возраста и степени зрелости новорожденного ребенка, заключающиеся в различной способности сосуда к растяжимости и сокращению в период поступления энтерального субстрата. Чем более зрелый ребенок (доношенные дети и дети, рожденные после 35 недели гестации) тем меньше промежутки времени, необходимые для полного восстановления кровотока после растяжения сосуда и усиления кровотока на фоне приема пищи. Чем более незрелый ребенок, тем медленнее происходит восстановление кровотока, длительно сохраняется растяжение сосуда.

6. Отсроченное и замедленное реагирование кровотока в верхней брыжеечной артерии на поступление энтерального субстрата у недоношенных детей, рожденных до 34 недель гестации определяет временной интервал между кормлениями.

7. Показатели пульсационного индекса кровотока и индекса резистентности кровотока при допплерометрии кровотока в верхней брыжеечной артерии являются высоко специфичными (88%) и чувствительными (91%) параметрами для проведения дифференциальной диагностики между начальными проявлениями некротизирующего энтероколита (ишемия кишки) и дисфункциями желудочно-кишечного тракта новорожденных, что позволило разработать алгоритм ведения детей с соответствующими клиническими симптомами (вздутие живота, остаточный объем содержимого в желудке, срыгивания) и дифференцированную тактику их ведения.

Практические рекомендации

1. Оптимальным видом вскармливания недоношенных детей с низкой массой тела при рождении является обогащенное «фортификатором» грудное молоко, что позволяет добиться такой прибавки массы, чтобы к постконцептуальному возрасту 40 недель ребенок по массе соответствовал 25-50 процентили для доношенных детей. Использование обогатителя грудного молока способствует улучшению микробиоценоза ребенка, усилению синтеза секреторных иммуноглобулинов А, что способствует более быстрому разрешению инфекционного процесса, более быстрой отмене антибактериальной терапии, сокращению койко-дня. Использование обогатителя грудного молока помогает сохранить все преимущества грудного вскармливания и для ребенка и для матери.

2. Для сохранения достаточного кровотока в кишечнике, снижения риска потенцирования ишемии кишки у детей с низкой массой тела при рождении нуждаются в прерывистом (болюсном) методе вскармливания, с промежутком «отдыха» от поступления пищи не менее 1 часа для возможности возврата кровотока до исходного состояния в мезентериальных сосудах и минимизации синдрома «обкрадывания»

...