Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук

Науково - практичне обґрунтування технології твердих лікарських форм антимікробної та противірусної дії

15.00.01 - технологія ліків, організація фармацевтичної справи та судова фармація

Бобрицька Лариса

Харків - 2014

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі заводської технології ліків Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України, м. Харків.

Науковий консультант:

Офіційні опоненти:

доктор фармацевтичних наук, професор

ДМИТРІЄВСЬКИЙ ДМИТРО ІВАНОВИЧ,

Національний фармацевтичний університет, м. Харків,

професор кафедри заводської технології ліків.

доктор фармацевтичних наук, професор

КАЗАРІНОВ МИКОЛА ОЛЕКСАНДРОВИЧ,

ДП «Державний науковий центр лікарських засобів і медичної продукції», м. Харків,

в.о. завідувача лабораторії технології готових лікарських засобів;

доктор фармацевтичних наук, професор

КРАСНОПОЛЬСЬКИЙ ЮРІЙ МИХАЙЛОВИЧ,

НТУ «Харківський політехнічний інститут»,

професор кафедри біотехнології і аналітичної хімії;

доктор фармацевтичних наук, доцент

КУЧЕРЕНКО ЛЮДМИЛА ІВАНІВНА,

Запорізький державний медичний університет,

завідувач кафедри фармацевтичної хімії.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. На сьогодні в Україні, як і в усьому світі, спостерігається тенденція до розширення асортименту високоактивних антимікробних препаратів системної дії для лікування інфекційно-запальних захворювань (ІЗЗ) різних органів людини, які викликаються грамнегативними та грампозитивними анаеробними бактеріями (Bacteroides і Gardnerella vaginalis, Bacteroides Fragilis, Clostridium difficile, Peptococcus), герпесвірусами (Herpes Labialis, Herpes Zoster) і найпростішими (Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Balantidium coli, деякі штами Leishmania spp.), що впливають на стан імунної системи та рівень життя.

ВООЗ для подолання цієї проблеми створено Перелік основних лікарських засобів (ЛЗ), використання яких забезпечує збереження та поліпшення здоров'я людей. На базі даних переліків ЛЗ у багатьох країнах для забезпечення потреб свого населення створюються препарати-генерики, використання яких є вирішенням існуючих у лікарському забезпеченні проблем.

В арсеналі ЛЗ України більш ніж 70% генеричних. І не дивлячись на існування науково-технічної програми розроблення новітніх технологій створення вітчизняних ЛЗ в Україні на 2011-2015 рр., розробка, виробництво і застосування генеричних ЛЗ ще довго будуть основою фармацевтичного забезпечення населення країни ефективними, безпечними і доступними за ціною препаратами. Серед зазначених хвороб за поширеністю перші позиції займає трихомоніаз, проблема лікування якого обумовлена специфічними властивостями збудника та постійним зростанням резистентних штамів Trichomonas vaginalis, що спричиняє зниження ефективності терапії та перехід захворювання в хронічну форму. За даними ВООЗ, на трихомоніаз щорічно хворіють від 170 до 200 мільйонів людей. Питома вага цього захворювання в структурі всіх інфекцій, які передаються статевим шляхом, становить 25 %. Ця інфекція має «космополітичний» характер.

Проблема порушень вагінальної мікрофлори у жінок має особливу значимість в акушерсько-гінекологічній практиці. Частота виникнення бактеріального вагінозу в структурі запальних захворювань статевих органів становить від 30 % до 80 %. За останні роки також спостерігається зростання поєднаних інфекційно-запальних захворювань (мікст-інфекції) в організмі людини, для лікування яких застосовуються комбіновані препарати. На сьогодні при лікуванні протозойних інфекцій перші позиції займають препарати похідні 5-нітроімідазолу, а серед них орнідазол, біодоступність якого при пероральному застосуванні досягає 90 %. Провідне місце серед вірусних захворювань займає інфекція, обумовлена вірусами простого герпесу. У світі від 60 % до 95 % населення нашої планети інфіковано цим вірусом, що пояснюється його широким розповсюдженням, довічною персистенцією вірусу в організмі інфікованого, значним поліморфізмом клінічних проявів, торпідністю до існуючих методик лікування. В даний час одним із дієвих напрямків у лікуванні простого герпесу є використання противірусної хіміотерапії, основне місце в якій відводиться ациклічним нуклеозидам і в першу чергу ацикловіру та його похідним, що характеризуються більш високою біодоступністю (наприклад, валацикловір - до 70 % при пероральному застосуванні) та оптимальною внутрішньоклітинною фармакокінетикою.

Розширення асортименту вітчизняних ЛЗ на основі валацикловіру та орнідазолу, створення нових комбінованих препаратів, які матимуть високу ефективність, якість і доступність для широких верств населення, що дозволить поліпшити рівень життя наших громадян, є актуальним завданням сучасної медицини і фармації.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є продовженням досліджень, що проводяться співробітниками кафедри заводської технології ліків НФаУ в напрямку розробки нових готових лікарських засобів з різними синтетичними та природними субстанціями. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету («Технологія одержання оригінальних та комбінованих фармацевтичних засобів у різних лікарських формах», № державної реєстрації 0108U009174) та проблемної комісії «Фармація» МОЗ і НАМН України.

Мета і завдання дослідження. Метою дисертаційної роботи є теоретичне та експериментальне обґрунтування наукових підходів до фармацевтичної розробки складів і технології лікарських препаратів у формі таблеток, капсул, раціональних комбінацій для фармакотерапії найбільш поширених ІЗЗ, викликаних грамнегативними та грампозитивними анаеробними бактеріями, герпесвірусами та найпростішими.

1. Проблеми і перспективи антимікробної терапії.
Сучасні світові тенденції до лікування протозойних та
герпесвірусних інфекцій

У розділі наведено сучасні дані літератури з питань лікування інфекційно-запальних захворювань (ІЗЗ) різних органів людини, що викликаються грамнегативними та грампозитивними анаеробними бактеріями, герпесвірусами і найпростішими. Висвітлені особливості фармакотерапії даних захворювань за допомогою лікарських засобів похідних 5-нітроімідазолу та ациклічних нуклеозидів з аналізом їх активності, механізмів дії, фармакокінетики та клінічного застосування. Для ефективного лікування ІЗЗ рекомендовано комплексну терапію з використанням протизапальних препаратів, антибіотиків та імуностимулюючих препаратів. На основі проведеного аналізу наукової літератури обґрунтовано доцільність створення та впровадження у промислове виробництво вітчизняних більш доступних за ціною лікарських препаратів з орнідазолом і валацикловіром та розробку складу і технології лікарського препарату орнідазолу з більш широким спектром протимікробної дії шляхом його комбінування з рослинною субстанцією.

2. Обґрунтування загальної концепції досліджень. Об'єкти і методи

Викладенню загальних концептуальних підходів до розробки лікарських препаратів для лікування найбільш поширених інфекційно-запальних захворювань (ІЗЗ) присвячено наступний підрозділ даної роботи. Враховуючи сучасні вимоги до лікарських засобів, що пропонуються для реєстрації та виведення на фармацевтичний ринок, поряд з уже існуючими нами опрацьована методологія розробки двох монопрепаратів - таблеток з орнідазолом та валацикловіром з повним циклом організаційно-технологічних досліджень та нового ЛЗ комплексної дії капсул комбінованого складу (орнідазол з фламіном). Розроблена методологічна концепція базується на послідовному проведенні інформаційних, фізичних, фізико-хімічних, фармакотехнологічних, мікробіологічних, біофармацевтичних і фармакологічних досліджень, які забезпечать відповідність запропонованих ЛЗ сучасним вимогам.

Модель процесу реалізації окреслених завдань, блок-схема якої представлена на рис. 1, включає чотири блоки досліджень, кожен з яких завершується одержанням проміжного результату, який є підгрунтям для вирішення завдань наступних етапів. Наведено характеристику діючих субстанцій (орнідазолу та валацикловіру), на використанні та дослідженні яких базуються фармацевтичні розробки таблетованих препаратів, рослинної субстанції (фламін), яка використана у складі капсул з орнідазолом, субстанцій натрію диклофенаку, офлоксацину та порошку гриба Шиїтаке, які запропоновані для застосування у комплексній терапії ІЗЗ, а також допоміжних речовин, що були використані в процесі дослідження.

Обґрунтовано вибір методик для проведення фізико-хімічних, фармакотехнологічних, математичних, аналітичних, мікробіологічних і біологічних досліджень, що дозволяють об'єктивно оцінювати якість дослідних зразків та готових лікарських препаратів на підставі одержаних і статистично оброблених результатів.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 1. Методологічні підходи до розробки лікарського препарату (блок-схема): I - IV - етапи

3. Розробка складу і технології таблеток та капсул з
орнідазолом

Виходячи з того, що препарати групи 5- НІМЗ широко застосовуються для лікування значного кола інфекційно-запальних захворювань різних органів людини (трихомоніаз, бактеріальний вагіноз, амебіаз, гострі і хронічні форми лямбліозу, балантидіаз та ін.), а орнідазол як представник даного класу сполук є найбільш привабливим з різних точок зору, наша увага була зосереджена у напряму пошуку технологічних рішень з розширення асортименту та доступності його лікарських форм за рахунок створення вітчизняних монопрепарату у формі таблеток та нового комбінованого препарату у формі капсул.

Вибір лікарських форм (таблетки та капсули) був пов'язаний з низкою їх відомих переваг (точність дозування, портативність, зручність застосування і зберігання та ін.), і високою біодоступністю орнідазолу (до 90 %) при пероральному застосуванні. На підставі результатів доклінічних досліджень, терапевтична доза орнідазолу становить 500 мг у одній таблетці.

На першому етапі експериментальних досліджень, враховуючи велику кількість фірм-постачальників лікарських субстанцій, які в деяких випадках відрізняються за своїми кристалографічними, фізико-хімічними та технологічними показниками, насамперед доцільно було дослідити саме ці властивості та використати їх для обґрунтування складу і розробки технології твердих лікарських форм.

Технологічні параметри порошків обумовлені головним чином їх дисперсністю та формою кристалів, тому на першому етапі досліджень було проведено оцінку розмірів і форми кристалів орнідазолу. За результатами кристалографічних досліджень (рис. 2) встановлено, що досліджувана субстанція орнідазолу являє собою дрібнодисперсний порошок з кристалами ізодіаметричної форми у вигляді сфер, призм і їх уламків. Основна фракція має розмір від 30 мкм до 70 мкм.

Рис. 2. Мікрофотографії субстанції орнідазолу при збільшенні у 600 (зліва) та 150 (справа) разів

Результати досліджень фізико-хімічних і технологічних властивостей субстанції орнідазолу наведені в табл. 1, з якої видно, що порошок субстанції орнідазолу має низьке значення плинності, яке підтверджується високим значенням кута природного укосу і, відповідно, дрібнодисперсністю та неправильною формою часток порошку. Різниця в значеннях насипної густини та густини після усадки вказує на здатність порошку до грудкування з утворенням досить стійких до руйнації систем. Показники Hausnera Index та Carra Index також свідчать про незадовільне значення плинності.

Таблиця 1

Фармако-технологічні властивості порошку субстанції орнідазолу

Примітка. n = 5, Р = 95%.

Результати кристалографічних та фармако-технологічних досліджень порошку субстанції орнідазолу та проведені випробування їх корекції за допомогою допоміжних речовин показали, що для одержання таблеток на її основі необхідно застосування методу вологої грануляції.

При обґрунтуванні зволожувача, фізико-хімічні властивості якого зумовлюють взаємодію усіх складових таблетованої маси і використання якого дозволяє одержати систему з регульованими фармако-технологічними показниками, була використана така реологічна характеристика зволожених порошкоподібних мас як «максимальна пластична міцність». В результаті дослідження даного показника конусним методом у різних складах таблетних мас з різними за властивостями субстанціями (орнідазол, валацикловір, натрію диклофенак та ін.) обґрунтовано використання при одержанні гранул орнідазолу «помірно зв'язувальної системи» - 5% розчину пласдону S-630, який з мінімальною для усіх використаних зволожувачів вологістю (19%) забезпечував максимальну (ефективну) пластичну міцність маси для гранулювання. Крім того, застосування цього зволожувача додатково до необхідних фармако-технологічних показників надає таблетованій масі з орнідазолом пластичності та підвищує її розчинність (рис. 3).

При виборі наповнювача були виготовлені таблетовані маси та модельні таблетки орнідазолу з різними допоміжними речовинами (лактоза 200, МКЦ 101, маніт, фосфат кальцію двоводневий та ін.). В результаті проведених досліджень встановлено, що модельні таблетки орнідазолу з МКЦ 101, у порівнянні з іншими наповнювачами - манітом, лактозою та кальцію фосфатом двоводневим найбільш повно відповідали необхідним вимогам, за виключенням такого показника, як час розпадання (16 - 17 хв). Його корекція була здійснена шляхом підбору відповідного розпушувача.

Враховуючи дані Є.Є. Борзунова, як розпушувачі були досліджені бінарні системи допоміжних речовин розпушуючої дії - комбінації крохмалю картопляного з натрію кроскармелозою, натрію крохмальгліколятом та кросповідоном. Ці бінарні системи вводились до складу таблетованих мас на стадії опудрювання. Для запобігання можливого підплавлення таблетованої маси, зменшення адгезії з прес-інструментом та зусилля виштовхування, до їх складу додавали ковзні речовини - тальк та аеросил. В якості змащувальної речовини обрано магнію стеарат.

д_m, кгс/см²

Рис. 3. Визначення максимальної пластичної мiцностi порошку орнідазолу конусним методом:

1 - розчин пласдону S-630 5%; 2 - розчин ГПМЦ 1 %;

3 - крохмальний клейстер 5%; 4 - вода

Проведені дослідження показників якості отриманих таблеток-ядер (зовнішній вигляд, розпадання, стійкість до роздавлювання, стираність) дозволили обрати в якості розпушувача комбінацію крохмалю картопляного з натрію крохмальгліколятом. Отримані таблетки-ядра за зовнішнім виглядом були однорідними, білого кольору, час розпадання складав 5 - 6 хв., стійкість до роздавлювання 120 Н, стираність була задовільна і мала значення 0,7 %.

З метою раціонального вибору співвідношення допоміжних речовин таблетованих мас використовували метод математичного планування експерименту. В експерименті використовували допоміжні речовини, що були відібрані до складу таблетованих мас з орнідазолом у попередньому дослідженні, крохмаль картопляний і натрію крохмальгліколят, які належать до групи розпушувачів, а також мікрокристалічна целюлоза 101 (МКЦ), яка відіграє роль структуроутворювача. В результаті проведення експерименту з математичного планування встановлено, що більшість якісних характеристик таблеток орнідазолу залежить від кількості натрію крохмальгліколяту та МКЦ, а крохмаль картопляний майже не впливає на основні показники якості таблеток, його кількість (0,46 %) була визначена експериментальним шляхом. Для визначення оптимальних кількостей даних допоміжних речовин використовували тримірний графік експериментальної поверхні з урахуванням критеріїв, які явились визначальними з усіх контрольованих. Такими критеріями були термін розпадання таблеток та стійкість таблеток до роздавлювання (міцність). Встановлено, що мінімум часу розпадання таблеток припадає на співвідношення МКЦ і натрію крохмальгліколяту 6,67 % та 5 % відповідно (рис. 4.).

Рис. 4. Експериментальна поверхня розпадання таблеток залежно від кількості МКЦ (фактор X₁) та натрію крохмальгліколяту (фактор X₃)

У результаті проведених досліджень з вибору допоміжних речовин за допомогою математичного планування експерименту визначено кількісний вміст допоміжних речовин таблетованої маси з орнідазолом (табл. 2):

Таблиця 2

Кількісний вміст допоміжних речовин таблетованої маси з орнідазолом

Для оцінки якості отриманих таблеток-ядер з орнідазолом були проведені дослідження, результати яких наведені в табл. 3.

Як видно з табл. 3, показники якості таблеток-ядер з орнідазолом розробленого складу мають задовільні значення відповідно до вимог ДФУ.

Таблиця 3

Показники якості таблеток-ядер з орнідазолом

Примітка. n = 5, Р = 95%.

Субстанція орнідазолу є світлочутливою лікарською речовиною, тому для забезпечення необхідної стабільності таблеток обґрунтовано нанесення на таблетки-ядра захисної оболонки.

Покриття таблеток оболонками має різностороннє захисне й фізіологічне значення: покращується зовнішній вигляд, маскуються неприємні органолептичні властивості, забезпечується захист від чинників зовнішнього середовища та підвищується стабільність діючих речовин у процесі зберігання таблеток. В останні роки значного розвитку набула технологія одержання таблеток з полімерними плівковими покриттями, що розчинні у воді. Тенденція використання водорозчинних покриттів в промислових умовах обумовлена їх безпечністю, нешкідливістю та доступністю.

Якісні властивості плівкової оболонки та фармакотехнологічні параметри таблеток з орнідазолом забезпечило застосування плівкового покриття з використанням комбінації допоміжних речовин, що наведені в табл. 4.

Таблиця 4

Кількісний вміст допоміжних речовин оболонки

На основі проведених досліджень розроблена схема технологічного процесу таблеток з орнідазолом в оболонці під назвою «Мерадазол», в якій наведено використання діючих та допоміжних речовин на кожній стадії та наочно представлено контрольовані параметри в процесі виробництва (рис. 5).

Технологію таблеток «Мерадазол» впроваджено у промислове виробництво на ВАТ «Фітофарм». Проведені фармакоекономічні розрахунки показали, що курс лікування трихомоніазу таблетками «Мерадазол» (виробництва ВАТ «Фітофарм», Україна) за вартістю дешевший приблизно в 4 рази, у порівнянні з таблетками референтного препарату «Тиберал» (виробництва фірми «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд», Швейцарія), та підтвердили конкурентоспроможність створеного препарату та доцільність його серійного випуску.

Тенденція до зростання поєднаних інфекційно-запальних захворювань (мікст-інфекцій) в організмі людини обумовила доцільність створення оригінального комбінованого лікарського препарату у формі капсул з фламіном та орнідазолом.

Обґрунтування можливості комбінування орнідазолу з фламіном та дослідження позитивних ефектів їх поєднання у одній лікарській формі було проведено в лабораторії біохімії мікроорганізмів та поживних середовищ ДУ «ІМІ ім. І.І. Мечникова НАМНУ» під керівництвом канд. біол. н., ст. н. с. Т.П. Осолодченко.

Результати проведених попередніх досліджень показали підсилення антибактеріальної активності орнідазолу і, що дуже важливо, значне розширення спектра протимікробної дії. Дана обставина стала підґрунтям для створення оригінального лікарського препарату у формі капсул з орнідазолом і фламіном для лікування асоційованих бактеріальних інфекцій.

Як робочі варіанти досліджувались капсули двох складів, які містили такі комбінації діючих речовин:

склад капсул № 1: орнідазолу 300 мг, фламіну 50 мг;