Таблиця 9

Кількісний вміст допоміжних речовин таблетної маси з валацикловіром

Діючі та допоміжні речовини	г	%
Валацикловір	0,5560(0,5000)	79,43
Лактоза 200	0,0450	6,43
Крохмаль прежелатинізований	0,0010	0,14
Натрію крохмальгліколят	0,0800	11,43
Крохмаль картопляний	0,0040	0,57
Коповідон (пласдон S - 630)	0,0050	0,71
Гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза)	0,0020	0,29
Магнію стеарат	0,0070	1,00
Всього	0,7000	100

Якість отриманих таблеток-ядер з валацикловіром була досліджена за наступними показниками: зовнішній вигляд, геометричні розміри, середня маса, розпадання, розчинність, стираність, стійкість до роздавлювання, кількісний вміст валацикловіру. Результати дослідження наведені в табл. 10.

З даних табл. 10 видно, що показники якості таблеток-ядер з валацикловіром розробленого складу мають задовільні значення відповідно до вимог ДФУ.

Субстанція валацикловіру є світлочутливою лікарською речовиною, тому для захисту даної речовини від впливу навколишнього середовища та забезпечення стабільності лікарського препарату упродовж усього терміну зберігання, обґрунтована доцільність нанесення на таблетки-ядра плівкової оболонки.

Таблиця 10

Показники якості таблеток-ядер з валацикловіром

№ п/п	Назва показника	Вимоги ДФУ	Результати досліджень	Методи контролю
1	Зовнішній вигляд	Таблетки-ядра круглої форми, однорідні білого кольору	Таблетки-ядра круглої форми, однорідні білого кольору	Візуальний
2	Геометричні розміри	Діаметр (13,0 ± 0,3) мм Висота (6,3 ± 0,5) мм	Діаметр (13,0 ± 0,3) мм Висота (6,3 ± 0,5) мм	Інструментальний
3	Середня маса	Від 0,665г до 0,735г	0,719±0,001	Фізичний
4	Розпадання	Не більше 15 хв	7±1 хв	Фармакотехнологічний
5	Розчинність	Від 75% до 115%	95±1 %	Спектрофотометричний
6	Стираність	Не більше 1%	0,7±0,1 %	Фармакотехнологічний
7	Стійкість до роздавлювання	Від 100 Н до 120 Н	110±10 Н	Фармакотехнологічний
8	Кількісний вміст валацикловіру	Від 0,475г до 0,525г	0,517±0,001	Спектрофотометричний

В результаті проведених випробувань плівкоутворюючих систем обґрунтовано використання комбінації наступних допоміжних речовин: гіпромелоза 6 сР, ПЕГ 6000, тальк та титану діоксид. Дана плівкоутворююча система була використана нами при розробці таблеток «Мерадазол» (табл. 4). Таблеткам з валацикловіром, покритих оболонкою, було дано назву «Герпевал-500». На основі проведених досліджень розроблена схема технологічного процесу таблеток «Герпевал-500», яка представлена на рис. 10.

Технологію таблеток «Герпевал 500» впроваджено в промислових умовах на ВАТ «Фітофарм». Фармакоекономічні розрахунки довели, що вітчизняний противірусний препарат «Герпевал 500» є доступним за ціною та займе своє місце у сегменті препаратів на основі валацикловіру на фармацевтичному ринку України. Курс лікування при оперізувальному герпесі таблетками «Герпевал 500» (виробництва ВАТ «Фітофарм», Україна) за вартістю дешевший майже в 2 рази, ніж курс лікування даного захворювання таблетками референтного препарату «Вальтрекс^тм» (виробництва фірми «GlaxoSmithKline», Великобританія).



Рис. 10. Технологічна схема виробництва таблеток «Герпевал 500»

5. Стандартизація препаратів на основі орнідазолу та
дослідження їх стабільності

Метою кожної фармацевтичної розробки є створення якісного лікарського препарату та організація його промислового виробництва. До основних характеристик цього відносяться ефективність, безпечність та особисто якість, які повинні бути доведеними в процесі його дослідження. Тому розробка методів стандартизації нового лікарського препарату - одна з важливих складових фармацевтичної розробки.

Дослідження проводили на базі Державного підприємства «Державний науковий центр лікарських засобів і медичної продукції» під керівництвом зав. лабораторії аналізу, якості і стандартизації лікарських препаратів к. фарм. н. О.С. Назарової.

Субстанція орнідазолу не описана в провідних світових фармакопеях, її якість відповідає вимогам фірми «Aarti Drugs Limited», Індія і контролюється відповідно до даної аналітичної нормативної документації.

Основними показниками якості таблеток, крім фармако-технологічних показників які досліджувались в процесі їх розробки, є «Ідентифікація», «Кількісне визначення», «Супровідні домішки», «Розчинення».

Для ідентифікації орнідазолу в препараті «Мерадазол» запропоновано використовувати спектрофотометричний метод при 312 нм, який також застосовується для тестів «Розчинення» та «Кількісне визначення».

Експериментально встановлено (рис. 11), що субстанція орнідазолу в спиртовому розчині в області від 240 нм до 360 нм має максимум поглинання при довжині хвилі (312+2) нм. Виходячи з цього, кількісний вміст орнідазолу запропоновано визначати спектрофотометричним методом при довжині хвилі 312 нм. Наявність такого максимуму у досліджуваному розчині препарату свідчить про його ідентичність.



Рис. 11. УФ-спектри розчину СЗ орнідазолу та випробовуваного розчину препарату «Мерадазол» для тестів «Ідентифікація» і «Кількісне визначення»

При проведенні тесту «Розчинення» для таблеток «Мерадазол» кількісне визначення орнідазолу у середовищі розчинення запропоновано проводити методом абсорбційної спектрофотометрії. Ультрафіолетовий спектр поглинання розчину орнідазолу в 0,1 М розчині кислоти хлористоводневої, яка є середовищем для розчинення, в області від 220 нм до 320 нм має максимум при довжині хвилі (276+2) нм, тому саме при 276 нм запропоновано проводити вимірювання оптичної густини розчинів при виконанні даного тесту. Проведені валідаційні дослідження для тестів «Розчинення» та «Кількісне визначення».

Для визначення супровідних домішок в препараті «Мерадазол» розроблено методику з використанням методу рідинної хроматографії (рис. 12).



Рис. 12. Хроматограма випробовуваного розчину препарату «Мерадазол», таблетки для визначення тесту «Супровідні домішки»

Дослідження показали, що на хроматограмах випробовуваного розчину препарату «Мерадазол» виявлена одна домішка в кількості близько 0,06 %; при цьому згідно з документацією фірми-виробника субстанції орнідазолу кількість домішок має бути не більше 1,0 %.

За даними документів ВООЗ, для ряду генеричних лікарських засобів дослідження біоеквівалентності in vivo можна замінити вивченням порівняльної кінетики розчинення in vitro за процедурою «біовейвер».

Кількісне визначення орнідазолу при виконанні даного тесту проводили методом спектрофотометрії. Оптичну густину випробовуваних розчинів вимірювали в максимумі поглинання при довжині хвилі 276 нм (при рН 1,2) або 320 нм (при рН 4,5 та 6,8.). Кінетичні криві розчинення орнідазолу для препарату «Мерадазол» та референтного препарату «Тиберал» в трьох середовищах розчинення наведені на рис. 13-15.



Рис. 13. Профілі кінетики розчинення препаратів орнідазолу в середовищі хлористоводневої кислоти з рН 1,2 (n = 12)

Рис. 14. Профілі кінетики розчинення препаратів орнідазолу в середовищі ацетатного буферного розчину з рН 4,5 (n = 12)

Рис. 15. Профілі кінетики розчинення препаратів орнідазолу в середовищі фосфатного буферного розчину з рН 6,8 (n = 12)

Аналіз отриманих даних дозволив зробити висновок про еквівалентність досліджуваних препаратів «Мерадазол» та «Тиберал» у всіх рекомендованих середовищах розчинення (рН 1,2, 4,5 та 6,8).

За розробленими методиками проведено оцінку якості препарату «Мерадазол» за наступними показниками якості згідно з ДФУ: опис, ідентифікація, середня маса, однорідність маси, розпадання, розчинення, тальк, аеросил і титану діоксид, супровідні домішки, мікробіологічна чистота, кількісне визначення.

Специфікаційні дані на препарат «Мерадазол» внесені до МКЯ, апробовані в промислових умовах ВАТ «Фітофарм».

Опрацьовані методики були використані при розробці МКЯ на препарат «Мерадазол» та дослідженні стабільності таблеток в процесі тривалого зберігання. Одержані результати свідчать, що препарат «Мерадазол», таблетки покриті оболонкою, зберігає стабільність з урахуванням всіх досліджуємих параметрів протягом 27 місяців, що стало підставою для встановлення терміну придатності - 2 роки.

З метою стандартизації капсул «Мерафлам» були використані наступні показники згідно з ДФУ: опис, ідентифікація, середня маса вмісту капсул, однорідність маси, розпадання, розчинення, мікробіологічна чистота, кількісне визначення.

Для ідентифікації флавоноїдів, що містяться у рослинній субстанції фламін, запропоновано ТШХ-аналіз з використанням фармакопейного стандартного зразка ізосаліпурпозиду.

Для кількісного визначення суми флавоноїдів опрацьовано метод спектрофотометричного визначення при довжині хвилі 370 нм у перерахунку на ізосаліпурпозід. При цьому встановлено, що вміст суми флавоноїдів в капсулах «Мерафлам» повинен бути не менше 10 мг (1,6%) у перерахунку на ізосаліпурпозид.

Ідентифікацію та кількісне визначення орнідазолу запропоновано проводити методом рідинної хроматографії.

Специфікаційні дані використано при складанні проекту МКЯ на даний комбінований лікарський засіб.

Результати вивчення стабільності капсул «Мерафлам» при зберіганні у сухому, захищеному від світла місці при дотриманні температурного режиму від 15 єС до 25 єС дозволили визначити термін придатності - 2 роки.

6. Стандартизація таблеток на основі валацикловіру та дослідження їх стабільності

Субстанція валацикловіру гідрохлориду не описана в провідних світових фармакопеях, її якість відповідає вимогам фірми «LIVZON GROUP CHANGZHOU KONY PHARMACEUTICAL CO., LTD», Китай і контролюється при вхідному контролі відповідно до аналітичної нормативної документації (АНД) фірми-виробника.

Основними показниками якості запропонованого препарату «Герпевал 500», крім фармако-технологічних показників, які контролювались в процесі розробки його складу та технології, є «Ідентифікація», «Кількісне визначення», «Супровідні домішки» та «Розчинення».

Для ідентифікації валацикловіру в таблетках запропоновано спектрофотометричний метод при (251+2) нм, який також застосовується для кількісного визначення діючої речовини у тестах «Розчинення» та «Кількісне визначення» (рис. 16).

Кількісне визначення валацикловіру в середовищі розчинення запропоновано проводити методом абсорбційної спектрофотометрії. Ультрафіолетовий спектр поглинання розчину валацикловіру в 0,1 % (об/об) розчині кислоти фосфорної (використовують для регулювання рН розчинів) в області від 220 нм до 320 нм має максимум при довжині хвилі (253+2) нм. У даному діапазоні запропоновано проводити вимірювання оптичної густини розчинів при виконанні тесту «Розчинення». Проведені валідаційні дослідження для тестів «Розчинення» та «Кількісне визначення».



Рис. 16. УФ-спектри розчину порівняння, випробовуваного розчину і розчину «плацебо» для тестів «Ідентифікація» і «Кількісне визначення» в препараті «Герпевал 500»

Визначення супровідних домішок в препараті «Герпевал 500» здійснювали методом рідинної хроматографії (рис. 17).

Кінетичні криві розчинення валацикловіру для препарату «Герпевал 500» та референтного препарату «Вальтрекс^тм» при проведенні процедури «біовейвер» в трьох середовищах розчинення наведені на рис. 18-20. Їх аналіз дозволяє зробити висновок про еквівалентність досліджуваних препаратів у всіх рекомендованих середовищах розчинення.

Дослідження з оцінки якості таблеток «Герпевал 500» були проведені за наступними показниками згідно з ДФУ: опис, ідентифікація, середня маса, однорідність маси, розпадання, розчинення, тальк і титану діоксид, супровідні домішки, мікробіологічна чистота, кількісне визначення.

Специфікаційні дані на препарат «Герпевал 500», які включені в МКЯ, апробовані в промислових умовах ВАТ «Фітофарм».

Розроблені методики були використані при складанні МКЯ на таблетки «Герпевал 500» та дослідженні їх стабільності. Одержані результати свідчать, що препарат «Герпевал 500», таблетки покриті оболонкою, зберігає стабільність з урахуванням досліджуваних показників протягом 27 місяців, що стало підставою для встановлення терміну придатності - 2 роки.



Рис. 17. Хроматограма випробовуваного розчину препарату «Герпевал 500», таблетки, для визначення тесту «Супровідні домішки»

Рис. 18. Профілі кінетики розчинення препаратів валацикловіру в середовищі кислоти хлористоводневої з рН 1,2 (n = 12)



Рис. 19. Профілі кінетики розчинення препаратів валацикловіру в середовищі ацетатного буферного розчину з рН 4,5 (n = 12)

Рис. 20. Профілі кінетики розчинення препаратів валацикловіру в середовищі фосфатного буферного розчину з рН 6,8 (n = 12)

7. Обговорення результатів доклінічних та клінічних досліджень
препаратів «Мерадазол», «Мерафлам» та «Герпевал 500»

Доклінічні фармакологічні дослідження препаратів «Мерадазол» та «Герпевал 500» проводили на базі ДНЦЛЗ у лабораторії загальної фармакології під керівництвом к.м.н. Л.О. Чайки.

Дослідження специфічної активності таблеток «Герпевал 500» та капсул «Мерафлам» проводили на базі ДП «Інститут мікробіології і імунології ім. І.І. Мечникова» АМН України» під керівництвом проф. Ю.Л. Волянського.

Клінічні дослідження препарату «Мерадазол» були проведені на базі Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця під керівництвом проф. кафедри акушерства та гінекології В.Я. Голоти.

На підставі результатів мікробіологічних досліджень, які були проведені в лабораторії біохімії мікроорганізмів та поживних середовищ ДУ «ІМІ ім. І.І. Мечникова НАМНУ», встановлено, що комбінований препарат в капсулах з орнідазолом та фламіном під назвою «Мерафлам» володіє антимікробною активністю відносно анаеробних, аеробних бактерій та грибів на клінічних ізолятах штамів мікроорганізмів, що були виділені від хворих з бактеріальним вагінозом. Експериментально-теоретичним шляхом обґрунтовано комбінацію натрію диклофенаку з офлоксацином для комплексного лікування інфекційно-запальних захворювань, зокрема бактеріальних вагінозів.

Клінічні дослідження препарату «Герпевал 500» були проведені на базі Дніпропетровської державної медичної академії під керівництвом зав. кафедри шкірних та венеричних хвороб проф. А.Д. Дюдюна.

На підставі результатів клінічних досліджень встановлено, що препарат «Мерадазол» у формі таблеток виробництва ВАТ «Фітофарм» (Україна) являє собою ефективний протитрихомонадний засіб. Досліджуваний препарат «Мерадазол» терапевтично еквівалентний препарату порівняння «Тиберал» у формі таблеток виробництва фірми «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд» (Швейцарія).

Клінічні дослідження показали, що препарат «Герпевал 500» (виробництва ВАТ «Фітофарм», Україна) має виражену противірусну дію щодо вірусу простого герпесу I та II типів, добре переноситься хворими з герпесвірусною інфекцією, не викликає патологічних змін з боку органів кровотворення. Досліджуваний препарат терапевтично еквівалентний до референтного препарату «Вальтрекс^тм» (виробництва фірми «Glaxo Wellcome Export Ltd.», Великобританія) за показниками загальної ефективності та загальної переносимості.

Для ефективного лікування хронічних форм ІЗЗ рекомендовано використовувати препарати імуностимулюючої дії рослинного походження, зокрема і на основі грибів, а саме гриба Шиїтаке (Lentinus edodes), що підсилюють захисні сили організму. З метою розширення шляхів застосування порошку гриба Шиїтаке, у тому числі у складі комбінованих лікарських препаратів, нами досліджена його антимікробна активність в лабораторії біохімії мікроорганізмів та поживних середовищ ДУ «ІМІ ім. І.І. Мечникова НАМНУ».

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. У дисертації теоретично узагальнено та експериментально обгрунтовано науково-методичний підхід до розробки складу та раціональної технології твердих лікарських форм для антимікробної терапії інфекційно-запальних захворювань (ІЗЗ). В результаті досліджень створено: лікарський препарат з валацикловіром «Герпевал 500» противірусної дії, технологія якого впроваджена в промислових умовах на ВАТ «Фітофарм» (РП № UA/8308/01/01); лікарський препарат з орнідазолом «Мерадазол» антимікробної та антипротозойної дії, технологія якого впроваджена в промислових умовах на ВАТ «Фітофарм» (РП № UA/6924/01/01); оригінальний комбінований лікарський препарат з орнідазолом та фламіном у капсулах «Мерафлам» для лікування асоційованих бактеріальних інфекцій.

2. Теоретично узагальнено сучасні підходи до фармакотерапії найбільш поширених інфекційно-запальних захворювань різних органів людини, що викликаються грамнегативними і грампозитивними анаеробними бактеріями, герпесвірусами і найпростішими з аналізом фармакотерапевтичної активності, механізмів дії та особливостей фармакокінетики, клінічного застосування лікарських препаратів з групи похідних 5-нітроімідазолу та ациклічних нуклеозидів, на підставі чого визначена економічна доцільність створення вітчизняних лікарських засобів з орнідазолом та валацикловіром.

3. На підставі результатів фізико-хімічних, кристалографічних, фармакотехнологічних, мікробіологічних досліджень діючих субстанцій та їх сумішей з допоміжними речовинами і з використанням методу математичного планування експерименту (2³ факторний план в поєднанні зі стандартизованими Парето-картами та тримірними графіками експериментальної поверхні основних технологічних параметрів таблеток) обґрунтовано вибір допоміжних речовин і раціональну технологію таблеток орнідазолу та валацикловіру, яка полягає у сумісному вологому гранулюванні всіх компонентів із застосуванням відповідних гранулювальних систем.

4. Для обґрунтування вибору зволожувачів була досліджена і використана така важлива реологічна характеристика зв'язувальних мас, як пластична міцність, значення якої значною мірою залежить від їх складу та фізико-хімічних властивостей. В результаті дослідження в якості зволожувача при виготовленні таблетних мас з субстанцією орнідазол, яка за природною консистенцією має тугу пластичність, обґрунтовано використання «помірно зв'язувальної системи» 5 % розчину пласдону S-630, що додатково надає таблетній масі пластичності та підвищує її розчинність. В якості зволожувача для таблетних мас з легкорозчинною субстанцією валацикловіром, яка за природною консистенцією має м'яку пластичність, обґрунтовано використання 1 % розчину ГПМЦ з пласдоном S-630, комбінація яких сприяє затримці так званого «локального розчинення субстанції».

5. Необхідні фармакотехнологічні властивості у складі таблеток-ядер з орнідазолом забезпечує використання комбінації МКЦ 101 (0,04 г), пласдону S-630 (0,01 г), натрій крохмальгліколяту (0,03 г), крохмалю картопляного (0,0028 г), магнію стеарату (0,006 г), аеросилу (0,0012 г) і тальку (0,01 г), а у складі таблеток-ядер з валацикловіром - комбінація лактози 200 (0,045 г), крохмалю прежелатинізованого (0,001 г), натрій крохмальгліколяту (0,08 г), крохмалю картопляного (0,004 г), коповідону (0,005 г), ГПМЦ (0,002 г) і магнія стеарату (0,007 г). Для захисту вмісту таблеток від чинників навколишнього середовища обґрунтовано нанесення на таблетки-ядра плівкової оболонки. Склад і технологію таблеток «Мерадазол» та «Герпевал 500» захищено патентами України № 6100 та № 49367 відповідно.

6. Для підтвердження біоеквівалентності розроблених таблеток за процедурою «біовейвер» проведено порівняння їх профілів розчинення з референтними препаратами: «Тиберал» (виробництва фірми «Ф.Хоффманн-
Ля Рош Лтд», Швейцарія) для таблеток «Мерадазол»; «Вальтрекс» (виробництва фірми «GlaxoSmithKline», Великобританія) для таблеток «Герпевал 500», що дозволило зробити висновок про їх біоеквівалентність.

7. Вперше для лікування змішаних бактеріальних інфекцій розроблено комбінований лікарський препарат у формі капсул під назвою «Мерафлам», що володіє антимікробною активністю відносно анаеробних та аеробних бактерій та грибів. Рослинна субстанція фламіну в поєднанні з орнідазолом дозволила розширити спектр дії запропонованого препарату за рахунок власних антибактеріальних властивостей. Опрацьована технологія капсул, досліджені їх фізико-хімічні і фармако-технологічні властивості та запропоновані методи аналізу. Для ідентифікації флавоноїдів комбінованого лікарського препарату рекомендований ТШХ-аналіз з використанням стандарту ізосаліпурпозиду. Для кількісного визначення суми флавоноїдів опрацьовано метод спектрофотометричного визначення при 370 нм в перерахунку на ізосаліпурпозид. Вміст флавоноїдів становить не менше 0,01 г на капсулу.

8. Встановлено антимікробну активність комбінованого препарату в капсулах з орнідазолом та фламіном «Мерафлам» щодо клінічних ізолятів штамів мікроорганізмів, що були виділені від хворих з бактеріальним вагінозом. Для ефективної комбінованої терапії змішаних інфекцій, в тому числі бактеріальних вагінозів, досліджена здатність протизапального препарату (натрію диклофенаку) до посилення супутнього вияву антимікробних властивостей при сумісному застосуванні з антибіотиком (офлоксацином).

9. Розроблено та стандартизовано специфічні методики ідентифікації, розчинення та кількісного визначення діючих речовин запропонованих таблеток «Мерадазол» та «Герпевал 500» з використанням спектрофотометричного методу. Проведено валідаційні дослідження для тесту «Розчинення». Розроблено та доведено придатність методики визначення супровідних домішок в даних препаратах методом рідинної хроматографії. Проведено процедуру валідації методики кількісного визначення орнідазолу та валацикловіру, з використанням критеріїв прийнятності для допусків вмісту + 5,0 %. Вивчено стабільність розроблених таблеток в процесі зберігання, визначено упаковку та строки придатності. Одержані дані були використані при складанні МКЯ на запропоновані лікарські препарати.

10. Організовано проведення доклінічних та клінічних досліджень розроблених лікарських засобів в обсязі існуючих вимог. На підставі клінічних досліджень встановлено, що досліджуваний препарат «Мерадазол» у формі таблеток (виробництва ВАТ «Фітофарм», Україна) являє собою ефективний протитрихомонадний засіб, добре переноситься хворими, не викликає патологічних змін клініко-лабораторних показників та терапевтично еквівалентний препарату порівняння «Тиберал» у формі таблеток (виробництва фірми «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд», Швейцарія). Клінічні дослідження таблеток «Герпевал 500» (виробництва ВАТ «Фітофарм», Україна) підтвердили виражену противірусну дію препарату щодо вірусу простого герпесу I та II типів, добру переносимість хворими з герпесвірусною інфекцією. Досліджуваний препарат терапевтично еквівалентний референтному препарату «Вальтрекс^тм» (виробництва фірми «GlaxoSmithKline», Великобританія) за показниками загальної ефективності та безпечності.

11. Таблетки «Мерадазол» та «Герпевал 500» дозволені до медичного застосування і включені до Державного Реєстру лікарських засобів МОЗ України. Їх промисловий випуск організовано на ВАТ «Фітофарм», м. Артемівськ. Проведені фармакоекономічні розрахунки підтвердили конкурентоспроможність створених препаратів та доцільність їх серійного випуску.

12. Мікробіологічними дослідженнями показано, що порошок гриба Шиїтаке володіє помірною антимікробною активністю відносно аеробних (Staphylococcus aureus АТСС 26923, Escherichia coli АТСС 25922, Baсillus subtilis АТСС 6633) бактерій та грибів (Candida albicans ATCC 653/885) та має противірусну дію. На підставі результатів багаточисельних досліджень його специфічної активності встановлено, що порошок гриба Шиїтаке проявляє імуномоделюючу дію та в перспективі може використовуватись для корекції імунітету в комплексній терапії лікування різних інфекційно-запальних захворювань, зокрема вірусних. Визначені властивості гриба Шиїтаке проявляються за рахунок активної речовини полісахаридної природи - лентинану, яка активує макрофаги, стимулює ріст Т-лімфоцитів, що збільшує виробництво антитіл, інтерлейкінів та інтерферону. Обгрунтована доцільність створення комбінованого лікарського препарату валацикловіру з порошком гриба Шиїтаке для лікування хронічних форм герпесвірусної інфекції у пацієнтів з послабленим імунітетом.

13. Фрагменти дисертаційної роботи впроваджено у навчально-педагогічний процес низки вищих медичних і фармацевтичних навчальних закладів України ІІІ - ІV рівнів акредитації.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Статті у фахових виданнях

1. Дмитриевский Д. И. Технологические аспекты к разработке лекарственного препарата противовирусного действия / Д. И. Дмитриевский, Л. А. Бобрицкая // Зб. наук. ст. НМАПО. - К., 2009. - Вип. 18, кн. 3. - С. 335-340. (Особистий внесок: аналіз, проведення та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

2. Визначення технологічних властивостей біомаси сухого порошку гриба Шиїтаке / П. Д. Пашнєв, М. Л. Сятиня, В. П. Попович, Л. О. Бобрицька, Н. О. Федоритенко, О. О. Комаріда // Фармацевтичний журнал. - 2010. - № 4. - С. 95-99. (Особистий внесок: аналіз та узагальнення експериментальних результатів).

3. Прохватило О. І. Використання механічної обробки для обґрунтування модельних складів та розробки технології гранул антацидів для дітей / О. І. Прохватило, Л. О. Бобрицька, Н. О. Бодренкова // Фармацевтичний часопис. - 2010. - № 2. - С. 40-43. (Особистий внесок: узагальнення літературних джерел, проведення експериментальних даних, підготовка статті).

4. Бобрицька Л. О. Фізичні та фармакотехнологічні дослідження субстанції орнідазолу / Л. О. Бобрицька, Д. І. Дмитрієвський, М. І. Гончаров //
Вісник фармації. - 2010 . - № 2 (62). - С. 13-15. (Особистий внесок: проведення експерименту, аналіз та узагальнення результатів досліджень, підготовка статті).

5. Бобрицька Л. О. Ефективність метронідазолу й орнідазолу при лікуванні урогенітального трихомоніазу / Л. О. Бобрицька // Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки та практики. - 2011. - Вип. ХХІV, № 1. - С. 120-121.

6. Бобрицька Л. О. Вибір допоміжних речовин орнідазолу за допомогою математичного планування експерименту / Л. О. Бобрицька // Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки та практики. - 2011. - Вип. ХХІV, № 3. - С. 10-12.

7. Волянський Ю. Л. Дослідження специфічної активності лікарського препарату на основі валацикловіру / Ю. Л. Волянський, Л. О. Бобрицька // Запорожский медицинский журнал. - 2011. - Т. 13, № 6. - С. 103-105. (Особистий внесок: узагальнення літературних джерел, планування експерименту, аналіз експериментальних даних, підготовка статті).

8. Бобрицька Л. О. Забезпечення якості фармацевтичної розробки препарату «Герпевал 500» / Л. О. Бобрицька, О. С. Назарова, Ю. М. Вербова // Управління, економіка та забезпечення якості в фармації. - 2011. - № 2 (16). - С. 10-15. (Особистий внесок: аналіз, узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

9. Бобрицька Л. О. Вивчення кінетики розчинення лікарських препаратів з валацикловіром / Л. О. Бобрицька, О. С. Назарова, Ю. М. Вербова // Управління, економіка та забезпечення якості в фармації. - 2011. - № 6 (20). - С. 4-9. (Особистий внесок: планування експерименту, аналіз, узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

10. Бобрицька Л. О. Вибір допоміжних речовин таблеток валацикловіру за допомогою математичного планування експерименту / Л. О. Бобрицька, Д. І. Дмитрієвський, М. І. Лазарєв // Зб. наук. праць співробіт. НМАПО імені П. Л. Шупика. - 2011. - Т. 20 (3). - С. 319-325. (Особистий внесок: планування експерименту, аналіз, узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

11. Бобрицька Л. О. Фармакологічні дослідження лікарського препарату на основі орнідазолу / Л. О. Бобрицька, К. Г. Жемерова, О. В. Дунай // Клінічна фармація. - 2011. - № 2. - С. 31 - 33. (Особистий внесок: узагальнення літературних джерел, аналіз експериментальних даних, підготовка статті).

12. Бобрицька Л. О. Вивчення гострої токсичності лікарського препарату на основі валацикловіру / Л. О. Бобрицька, Т. В. Андріанова, О. В. Тимченко // Клінічна фармація. - 2011. - № 4. - С. 44 - 46. (Особистий внесок: узагальнення літературних джерел, аналіз експериментальних даних, підготовка статті).

13. Бобрицька Л. О. Забезпечення якості фармацевтичної розробки препарату «Мерадазол» / Л. О. Бобрицька, О. С. Назарова, Ю. М. Вербова // Управління, економіка та забезпечення якості в фармації. - 2012. - № 1 (21). - С. 18-23. (Особистий внесок: аналіз, узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

14. Бобрицька Л. О. Розробка та валідація методики кількісного визначення таблеток з валацикловіром / Л. О. Бобрицька, О. С. Назарова // Управління, економіка та забезпечення якості в фармації. - 2012. - № 2 (22). - С. 38-43. (Особистий внесок: аналіз, узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

15. Бобрицька Л. О. Біофармацевтичні аспекти створення лікарського препарату з натрію диклофенаком / Л. О. Бобрицька, М. А. Аракелян // Зб. наук. праць співробіт. НМАПО імені П. Л. Шупика. - 2012. - Т. 21 (4). - С. 197-203. (Особистий внесок: узагальнення та аналіз літературних джерел, підготовка статті).

16. Бобрицька Л. О. Розробка та валідація методики кількісного визначення таблеток з орнідазолом / Л. О. Бобрицька, О. С. Назарова, Ю. М. Вербова // Управління, економіка та забезпечення якості в фармації. - 2012. - № 3 (23). - С. 9-14. (Особистий внесок: аналіз, узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

17. Бобрицька Л. О. Значення пластичної міцності в технології вологої грануляції / Л. О. Бобрицька // Зб. наук. праць співробіт. НМАПО ім. П. Л. Шупика. - 2012. - Т. 21 (3). - С. 531-536.

18. Бобрицька Л. О. Вивчення кінетики розчинення лікарських препаратів з орнідазолом / Л. О. Бобрицька, О. С. Назарова, Ю. М. Вербова // Управління, економіка та забезпечення якості в фармації. - 2012. - № 4 (24). - С. 13-18. (Особистий внесок: планування експерименту, аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

19. Антибактеріальні властивості фармацевтичної композиції орнідазолу з фламіном / Л. О. Бобрицька, О. А. Рубан, Т. П. Осолодченко, О. М. Щербак, Д. І. Дмитрієвський // Анали Мечниківського інституту. - 2013. - № 1. - С. 27 - 31. - [Електронний журнал]. - Режим доступу: www.imiamn.org.ua/journal.htm - Назва з екрану. (Особистий внесок: узагальнення літературних джерел, аналіз експериментальних даних, підготовка статті).

20. Назарова Е. С. Таблетки с валацикловиром: разработка и валидация методики теста «Растворение» / Е. С. Назарова, Л. А. Бобрицкая, Е. А. Рубан // Фармация. - 2013. - № 3. - С. 16 - 18. (Особистий внесок: аналіз, узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

21. Назарова Е. С. Разработка методики проведения теста «Растворение» для таблеток с орнидазолом / Е. С. Назарова, Л. А. Бобрицкая, Е. А. Рубан // Фармация. - 2013. - № 4. - С. 3 - 5. (Особистий внесок: планування експерименту, аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

22. Бобрицкая Л. А. Оценка качества капсул с фламином и орнидазолом / Л. А. Бобрицкая, Н. В. Попова, Е. А. Рубан // Фармация. - 2013. - № 5. - С. 20 - 22. (Особистий внесок: аналіз, узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

23. Попова Н. В. Елементний склад цмину та фламіну / Н. В. Попова, Л. О. Бобрицька, М. А. Аракелян // Вісник фармації. - 2013 . - № 3. - С. 49-51. (Особистий внесок: аналіз, узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

24. Бобрицька Л. О. Дослідження антибактеріальної активності комбінованих препаратів для лікування вагінозів різної етіології / Л. О. Бобрицька, Т. П. Осолодченко, О. А. Рубан // Анали Мечниківського інституту. - 2014. - № 1. - С. 38 - 42. - [Електронний журнал]. - Режим доступу: www.imiamn.org.ua/journal.htm - Назва з екрану. (Особистий внесок: узагальнення літературних джерел, аналіз експериментальних даних, підготовка статті).

25. Разработка методов контроля качества препарата в капсулах Мерафлам / Л. А. Бобрицкая, Е. С. Назарова, Н. В. Попова, Е. А. Рубан // Фармация. - 2014. - № 3. - С. 23 - 26. (Особистий внесок: аналіз, узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

Патенти

26. Пат. 49367 Україна, МПК А 61 К 9/20, С 07D 473/18. Фармацевтична композиція антивірусної дії / Бобрицька Л. О., Дмитрієвський Д. І., Гончаров М. І., Нікітенко О. М.; заявник і патентовласник Бобрицька Л. О. -
№ u200911748; заявл. 17.11.2009; опубл. 26.04.2010, Бюл. № 8. (Особистий внесок: здійснення патентного пошуку, обробка первинної інформації, розробка фармацевтичної композиції, систематизація отриманих результатів, формулювання винаходу, участь у підготовці матеріалів для оформлення патентної заявки).

27. Пат. 61000 Україна, МПК А 61 К 31/00. Фармацевтична композиція антипротозойної дії / Бобрицька Л. О., Дмитрієвський Д. І., Гончаров М. І., Нікітенко О. М., Басакіна І. І.; заявник і патентовласник Бобрицька Л. О. - № u201012121; заявл. 13.10.2010; опубл. 11.07.2011, Бюл. № 13. (Особистий внесок: здійснення патентного пошуку, обробка первинної інформації, розробка фармацевтичної композиції, систематизація отриманих результатів, формулювання винаходу, участь у підготовці матеріалів для оформлення патентної заявки).

Інформаційні листи

28. Дмитрієвський Д. І. Сучасна антибактеріальна терапія трихомоніазу, амебіазу, лямбліозу : інформ. лист № 245 - 2009 / Д. І. Дмитрієвський, Л. О. Бобрицька, О. М. Нікітенко. - К. : Укрмедпатентінформ, 2010. - Вип. 8. - 4 с. (Особистий внесок: аналіз, узагальнення експериментальних даних, підготовка матеріалів).

29. Дмитрієвський Д. І. Спосіб лікування та профілактики герпетичних інфекцій : інформ. лист № 246 - 2009 / Д. І. Дмитрієвський, Л. О. Бобрицька, О. М. Нікітенко. - К. : Укрмедпатентінформ, 2010. - Вип. 29. - 4 с. (Особистий внесок: аналіз, узагальнення експериментальних даних, підготовка матеріалів).

Тези

30. Бобрицкая Л. А. Перспективы использования различных видов лактозы в технологии твердых лекарственных форм / Л. А. Бобрицкая,
Д. И. Дмитриевский, Н. И. Гончаров // Сьогодення та майбутнє фармації: тези доп. Всеукр. конгр. (16-19 квіт. 2008 р., м. Харків). - Х.: Вид-во НФаУ, 2008. - С. 246.

31. Бобрицкая Л. А. Орнидазол как современное антипротозойное средство / Л. А. Бобрицкая, В. В. Александрова // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: матеріали Всеукр. наук.-практ. конф. студ. та мол. вчених (16-17 квіт. 2008 р., м. Харків). - Х.: Вид-во НФаУ, 2008. - С. 114.

32. Бобрицька Л. О. Застосування препарату «Мерадазол» в антибактеріальній терапії / Л. О. Бобрицька, О. М. Нікітенко // Фармація України. Погляд у майбутнє: матеріали VII Нац. з'їзду фармацевтів України (м. Харків, 15 - 17 верес. 2010 р.). - Х.: НФаУ, 2010. - С. 444.

33. Бобрицька Л.О. Спосіб лікування та профілактики герпетичних інфекцій / Л. О. Бобрицька, О. М. Нікітенко // Фармація України. Погляд у майбутнє: матеріали VII Нац. з'їзду фармацевтів України (м. Харків, 15 - 17 верес. 2010 р.). - Х. : НФаУ, 2010. - С. 445.

34. Бобрицька Л.О. Оптимізація експериментальних досліджень при розробці таблетних мас з валацикловіром / Л. О. Бобрицька, Д.І. Дмитрієвський, М.І. Лазарєв // Сучасні досягнення фармацевтичної технології: матеріали ІІ наук.-практ. конф. з міжнар. участю (м. Харків, 17 - 18 листоп. 2011 р.). - Х.: НФаУ, 2011. - С. 26 - 27.

35. Бобрицька Л. О. Забезпечення якості фармацевтичної розробки препарату з орнідазолом / Л. О. Бобрицька, О. С. Назарова // Сучасні досягнення фармацевтичної технології: матеріали ІІІ наук. - практ. конф. з міжнар. участю (м. Харків, 21 - 23 листоп. 2012 р.). - Х.: НФаУ, 2012. - С. 24 - 25.

36. Бобрицька Л. О. Вивчення кінетики розчинення лікарських препаратів з валацикловіром за процедурою «Біовейвер» / Л. О. Бобрицька, О. А. Рубан, О. С. Назарова // Клінічна фармація: 20 років в Україні: матеріали нац. конгр. (м. Харків, 21 - 22 берез. 2013 р.). - Х.: НФаУ, 2013. - С. 32.

37. Бобрицька Л. О. Особливості перебігу та аспекти фармакотерапії герпесвірусної інфекції / Л. О. Бобрицька, О. А. Рубан, Д. С. Пуляєв // Zbiуr raportуw naukowych «Postкpy w nauce w ostatnich latach. Nowych rozwi№zaс». (28.12.2012 - 30.12.2012) - Warszawa: Wydawca: Sp. z o.o. «Diamond trading tour», 2012. - Czкњж 9. - С. 29-31.

38. Bobritskaya L.A STANDARDIZATION OF CAPSULES WITH FLAMIN AND ORNIDAZOLE / L. A. Bobritskaya, N. V. Popova, M. A. Arakelyan // XX international scientific and practical conference of young scientists and students, devoted to the 90TH anniversary of professor D.P. SALO (Kharkiv, 25-26 april, 2013). - Kh.: Publishing Office, 2013. - P. 100.

39. Назарова Е. С. Изучение вопроса растворимости диклофенака натрия с целью разработки препаратов для местного применения в форме гелей / Е. С. Назарова, Ю. М. Вербова, Л. А. Бобрицкая, Э. Н. Содиков // ХХІ АСР - Интеллектуал авлод асри: конференция материаллари (Тошкент, 12 - 13 июня 2013). - Т.: ТDPU, 2013. - С. 289 - 292.

40. Бобрицкая Л. А. Разработка методов контроля качества препарата «Мерафлам», капсулы / Л. А. Бобрицкая, Е. А. Рубан, Е. С. Назарова // Актуальные вопросы науки, образования и производства в фармации: материалынауч.-практ. конф. (Ташкент, 22-23 окт. 2013). - Т.: ТФИ, 2013. - С. 10-11.

АНОТАЦІЯ

Дисертація присвячена теоретичному та експериментальному обгрунтуванню методичних підходів до розробки складів, технології, а також стандартизації твердих лікарських засобів для лікування найбільш поширених інфекційно-запальних захворювань, створених на основі використання біологічно активних субстанцій валацикловіру і орнідазолу та комбінації орнідазолу з рослинною субстанцією фламін.

На підставі результатів фізичних, фізико-хімічних, фармакотехнологічних і мікробіологічних досліджень з використанням методів математичного планування експерименту обґрунтовано склад і промислову технологію таблеток «Герпевал 500» з валацикловіром і «Мерадазол» з орнідазолом та капсул «Мерафлам» комбінованого складу, що призначені для лікування герпесвірусної інфекції, трихомоніазу, бактеріального вагінозу, амебіазу, лямбліозу та поєднаних інфекційно-запальних захворювань (мікст-інфекцій) в організмі людини. Для підвищення ефективності лікування вказаних захворювань рекомендовано комплексну терапію із використанням протизапальних препаратів, антибіотиків, а також препаратів, що проявляють імуномоделюючу дію.

Досліджено властивості розроблених препаратів, запропоновано методики контролю їх якості, визначено умови і терміни зберігання. Опрацьована і затверджена необхідна нормативно-технічна документація. Технологія таблеток «Герпевал 500» і «Мерадазол» впроваджена у промислове виробництво ВАТ «Фітофарм» (м. Артемівськ).

Ключові слова: «Герпевал 500», «Мерадазол», «Мерафлам», таблетки, капсули, валацикловір, орнідазол, фламін, технологія.

Диссертационная работа посвящена обоснованию научно-методического похода к созданию твердых лекарственных форм для лечения наиболее распространенных инфекционно-воспалительных заболеваний, вызываемых грамположительными и грамотрицательными анаэробными бактериями, герпесвирусами и простейшими.

Анализ состояния рынка лекарственных препаратов для лечения данных заболеваний (трихомониаз, амебиаз, лямблиоз, герпесвирусная инфекция и др.), а также их эффективности при использовании в клинических и амбулаторных условиях позволил определить основные причины, сдерживающие их более широкое применение (недостаточная физическая и ценовая доступность, т.к. данные препараты в большинстве своем являются продукцией зарубежных фирм), и выделить наиболее перспективные для создания на их основе более доступных отечественных препаратов. Такими объектами стали орнидазол и валацикловир с высокой биодоступностью при пероральном применении, что стало определяющим при выборе лекарственных форм.

Обозначены проблемы коррекции фармакотехнологических свойств исходных субстанций (орнидазола и валацикловира, которые входят в состав создаваемых таблеток в значительных количествах - по 500 мг на одну таблетку), решение которых связано с научно обоснованным выбором необходимых групп и отдельных представителей вспомогательных веществ, а также рациональной технологии.

В ходе осуществления фармацевтической разработки таблеток орнидазола и валацикловира проведен комплекс теоретических и экспериментальных исследований по изучению технологических и физико-химических свойств активных субстанций, на основании анализа которых обоснованы вспомогательные вещества из группы наполнителей, связывающих, разрыхлителей и скользящих для получения таблеток с удовлетворительными параметрами. При выборе увлажнителя в процессе получения гранул использован реологический показатель увлажненных порошкообразных масс - пластическая прочность. Изучено влияние других групп вспомогательных веществ на технологические параметры и показатели качества таблеток. С целью оптимизации их состава проведено математическое планирование эксперимента, результатом которого явилось рациональное соотношение отобранных компонентов.

Для таблеток с орнидазолом обосновано использованы следующие вспомогательные вещества: МКЦ 101 (0,04 г на одну таблетку), пласдон
S-630 (0,01 г), натрия крахмала гликолят (0,03 г), крахмал картофельный (0,0028 г), магния стеарат (0,006 г), аэросил (0,0012 г), тальк (0,01 г).

Оптимальный состав таблеток «Герпевал 500» достигается при использовании таких вспомогательных веществ, как лактоза 200 (0,045 г на одну таблетку), крахмал прежелатинизированный (0,001 г), натрия крахмала гликолят (0,08 г), крахмал картофельный (0,004 г), коповидон (0,005 г), гипромелоза (0,002 г), магния стеарат (0,007 г).

Данные разработки защищены патентами Украины № 49367 и № 61000.

Обоснован состав и разработана технология комбинированного лекарственного препарата «Мерафлам» в форме капсул, в котором в качестве действующих веществ обосновано использование орнидазола в комбинации с растительной субстанцией фламин, в результате чего расширен спектр антибактериального действия препарата и снижена концентрация орнидазола до 300 мг. На предложенный инновационный препарат разработана необходимая нормативная документация.

Биоэквивалентность предложенных таблеток оценена по процедуре «биовейвер» путем сравнения профилей их растворения с референтными препаратами «Тиберал» (производства фирмы «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд», Швейцария) для таблеток «Мерадазол» и «Вальтрекс™» (производства фирмы «GlaxoSmithKline», Великобритания) для таблеток «Герпевал 500».

Для повышения эффективности лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, учитывая параметры синергидной совместимости, рекомендована комплексная терапия с использованием противовоспалительных препаратов, антибиотиков, а также препаратов, усиливающих защитные силы организма.

Разработаны технологические схемы, методики контроля качества и технологические инструкции на производство таблеток «Мерадазол» и «Герпевал 500». Их промышленный выпуск организован на ВАТ «Фитофарм».

Ключевые слова: «Герпевал 500», «Мерадазол», «Мерафлам», таблетки, капсулы, валацикловир, орнидазол, фламин, технология.

The thesis is devoted to theoretical and experimental substantiation of methodological approaches to the development of composition, technology, and standardization of solid medicines for the treatment of common infectious and inflammatory diseases, based on the use of biologically active substances valacyclovir and ornidazole and combination ornidazole with herbal substance Flamin.

Based on the results of physical, chemical, pharmacotechnologic and microbiological research and using methods of mathematical planning of the experiment it was proved composition and industrial technology of tablet «Herpeval - 500» with valaciclovir and «Meradazol» with ornidazole and capsule with combined composition - «Meraflam» which intended for the treatment of herpes virus infection, trichomoniasis, bacterial vaginosis, amebiasis, giardiasis and combined infectious and inflammatory diseases (mixed infections ) in humans.

To increase the effectiveness of treatment of listed above diseases it is recommended combined therapy using anti-inflammatory drugs, antibiotics, and drugs that exhibit immunomodulating effect.

It was investigated the properties of developed drugs, and proposed methods to control their quality, defined conditions and term of shelf life. It was developed and approved the necessary regulatory and technical documentation. Technology of «Herpeval - 500» and «Meradazol» introduced in industrial production of
«Phytofarm» (Artemivsk).

Keywords: «Herpeval - 500», «Meradazol», «Meraflam», tablets, capsules, valacyclovir, ornidazole, Flamin, technology.

Размещено на Allbest.ru

...