Наукове і експериментальне обґрунтування складу і технології комбінованих таблетованих лікарських форм антигіпертензивної дії
Сутність аспектів розробки та застосування комбінованих таблеток для лікування артеріальної гіпертензії. Виявлення стабільності фізико-хімічних властивостей, терміни та умови зберігання комбінованих таблеток з метою розробки нормативної документації.
Рубрика | Медицина |
Вид | автореферат |
Язык | украинский |
Дата добавления | 30.09.2018 |
Размер файла | 924,8 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук
Наукове і експериментальне обґрунтування складу і технології комбінованих таблетованих лікарських форм антигіпертензивної дії
15.00.01 - технологія ліків, організація фармацевтичної справи та судова фармація
Стрілець Оксана
Харків -- 2013
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана на кафедрі біотехнології Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України, м. Харків.
Науковий консультант: доктор фармацевтичних наук, професор
СТРЕЛЬНИКОВ ЛЕОНІД СЕМЕНОВИЧ,
Національний фармацевтичний університет,
завідувач кафедри біотехнології.
Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор
Сятиня Михайло Лукович,
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, завідувач кафедри організації та економіки фармації;
доктор фармацевтичних наук, доцент
СОКОЛОВА ЛЮДМИЛА ВОЛОДИМИРІВНА,
Тернопільський державний медичний університет ім. І.Я. Горбачевського, завідувач кафедри технології ліків;
доктор фармацевтичних наук, професор
ГЛАДИШЕВ ВІТАЛІЙ ВАЛЕНТИНОВИЧ,
Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри технології ліків.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Розробка вітчизняних лікарських препаратів (ЛП) найважливіших фармакотерапевтичних груп, які поряд із відповідною ефективністю є безпечними і мають високий рівень якості, відповідає завданням сучасної медицини і фармації України. Серцево-судинні захворювання сьогодні - актуальна проблема світової і національної медичної практики. Одне із перших місць серед даної патології посідає артеріальна гіпертензія (АГ), яка є основним фактором ризику розвитку мозкового інсульту, інфаркту міокарда, серцевої і ниркової недостатності, що підвищує ризик смертності та призводить до ранньої інвалідизації. В Україні 31 % дорослого населення страждає на ці захворювання. Згідно з проектом Концепції державної цільової програми «Розвиток імпортозамінних виробництв в Україні та заміщення імпортованих лікарських засобів вітчизняними, у тому числі біотехнологічними препаратами та вакцинами на 2011-2021 роки» одним із першочергових завдань фармацевтичної галузі є розробка і впровадження у виробництво вітчизняних високоефективних серцево-судинних ЛП. Це дозволить підвищити економічну доступність ліків і поступово вирішити проблему імпортозаміщення. Основним принципом комбінованої антигіпертензивної терапії є поєднання препаратів з різними механізмами дії для досягнення додаткової антигіпертензивної активності і зменшення частоти розвитку побічних ефектів. Найкращою альтернативою є застосування науково обгрунтованих декількох активних фармацевтичних інгредієнтів різних фармакологічних груп в одному лікарському засобі. При цьому підвищуються ефективність і безпечність наданої антигіпертензивної терапії, знижується вартість лікування за рахунок меншої ціни препаратів, що входять до комбінації антигіпертензивних засобів, а використання ЛП, як правило, один раз на добу збільшує так званий комплаєнс, тобто прихильність хворих до лікування, і позитивно відображається на його ефективності.
Серед лікарських форм (ЛФ) для лікування АГ найбільше значення мають тверді лікарські засоби у формі таблеток. Однією із економічних технологій отримання таблетованих ЛФ є метод прямого пресування, який дозволяє значно скоротити виробничий процес, підвищити якість готової продукції та стабільність препаратів у процесі зберігання.
У зв'язку з вищезазначеним створення лікарських засобів для лікування АГ, а саме комбінованих таблеток, на основі антигіпертензивних речовин різних фармакологічних груп є вельми актуальним для вітчизняної фармацевтичної науки і практики.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету («Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв'язку «структура-дія», створення нових лікарських препаратів», № державної реєстрації 0198U007011) та проблемної комісії «Фармація» МОЗ і АМН України.
Мета і завдання дослідження. Метою дисертаційної роботи є теоретичне обгрунтування та експериментальне підтвердження методологічних принципів розробки складу і технології багатокомпонентних лікарських антигіпертензивних препаратів у формі твердих ЛФ, які мають високу біологічну активність, комплаєнтність і стабільність.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:
проаналізувати і узагальнити сучасні дані літератури та рекомендації всесвітної і вітчизняної організацій охорони здоров'я щодо терапії АГ, а також з'ясування світових аспектів розробки та застосування комбінованих таблеток для лікування цієї патології;
провести маркетинговий аналіз номенклатури комбінованих гіпотензивних лікарських засобів, зареєстрованих в Україні;
обґрунтувати науково-методичний підхід до розробки ЛП у вигляді багатокомпонентних таблеток на основі субстанцій різних фармакологічних груп з антигіпертензивною дією;
провести комплекс фармакотехнологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних і біологічних досліджень з метою вибору та обґрунтування оптимального складу ЛП;
вивчити вплив допоміжних речовин на фармакотехнологічні характеристики комбінованих таблеток, науково обгрунтувати склади і технологію їх виготовлення;
провести біофармацевтичні дослідження розроблених ЛФ;
розробити методики якісного та кількісного аналізу запропонованих ЛП;
визначити стабільність фізико-хімічних властивостей, терміни та умови зберігання комбінованих таблеток з метою розробки нормативної документації;
розробити проекти документів «Методики контролю якості на лікарський засіб» (МКЯ ЛЗ) і технологічні промислові регламенти на виробництво комбінованих таблеток та провести апробацію в умовах промислового виробництва;
вивчити специфічну багатофакторну активність комбінованих трикомпонентних антигіпертензивних розроблених таблеток;
провести дослідження біологічної нешкідливості запропонованих препаратів.
Об'єкт дослідження. Субстанції бісопрололу фумарату, лізиноприлу дигідрату, амлодипіну безилату, індапаміду, допоміжні речовини, таблеткові маси, комбіновані таблетки «Амлопамід» і «Бісопамід».
Предмет дослідження. Наукове обґрунтування методичних підходів до розробки складів і технології комбінованих ЛП у формі таблеток для лікування артеріальної гіпертензії, дослідження їх властивостей і стабільності.
Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі завдань були використані сучасні методи досліджень:
методи оцінки фізико-хімічних і фармакотехнологічних властивостей порошків (плинність, кут природного укосу, насипна маса, пресуємість, вологовміст, ситовий аналіз);
методи математичного планування експерименту (розробка складу таблеток);
фармакопейні методи дослідження показників якості розроблених таблеток (розчинення, час розпадання, стійкість до роздавлювання, стираність, мікробіологічна чистота, однорідність, середня маса тощо);
фізичні (кристалографія, термогравіметрічні) та фізико-хімічні (високоефективна рідинна хроматографія) методи якісного і кількісного визначення діючих речовин у багатокомпонентних таблетках.
Дослідження специфічної активності та біологічної нешкідливості розроблених таблеток проводили за методиками, рекомендованими Державним експертним центром МОЗ України.
Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики згідно з вимогами ДФУ.
Наукова новизна одержаних результатів. Вирішено важливе теоретичне завдання щодо обґрунтування та встановлення методологічних принципів оптимізації досліджень зі створення високоефективних комбінованих таблетованих препаратів для терапії АГ.
Встановлено закономірності впливу різних фізико-хімічних і технологічних факторів на якість таблеток, які дозволяють прогнозувати та науково обґрунтувати технологію твердих лікарських форм для лікування АГ.
Уперше запропоновано науково-методичний підхід до розробки складів і технологій вітчизняних багатокомпонентних комбінованих таблеток для лікування АГ.
Уперше на підставі вивчення фізико-хімічних, кристалографічних і технологічних властивостей лікарських субстанцій обґрунтовано теоретичні та експериментальні підходи до створення оптимальних складів і технологій комбінованих твердих ЛФ, що містять бісопрололу фумарат, лізиноприлу дигідрат, індапамід, амлодипіну безилат.
Методами математичного планування експерименту науково обґрунтовано склад і технологію таблеток. Встановлено взаємозв'язок між фізичними і технологічними характеристиками діючих, допоміжних речовин і властивостями таблеток.
Уперше на основі субстанцій різних фармакологічних груп з антигіпертензивною дією (в-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), антагоністи кальцію, діуретики) розроблено склади двох комбінованих препаратів, що містять фіксовані комбінації цих компонентів в одній таблетці. Вивчено вплив допоміжних речовин і технологічних параметрів на показники якості таблеток.
Уперше запропоновано технологію трикомпонентних комбінованих антигіпертензивних таблеток «Амлопамід» і «Бісопамід» методом прямого пресування.
За результатами проведених комплексних досліджень запропоновано алгоритм науково-методичного підходу до одержання комбінованих препаратів для лікування АГ, який полягає у поєднанні діючих антигіпертензивних речовин різних фармакологічних груп і дозволяє розширити механізми гіпотензивної дії, зменшити частоту побічних ефектів, попередити ускладнення та використовувати їх для лікування АГ у хворих із супутніми захворюваннями.
Розроблено проекти документів МКЯ ЛЗ «Амлопамід» і «Бісопамід», визначено вид упаковки, умови зберігання, встановлено терміни придатності препаратів.
Уперше в доклінічних дослідженнях доведено комбіновану дію, а саме антигіпертензивну, антиаритмічну, діуретичну активність, та безпеку розроблених трикомпонентних антигіпертензивних таблеток «Амлопамід» і «Бісопамід».
Новизна досліджень захищена патентами України на корисні моделі (пат. № 47531 «Фармацевтична композиція з гіпотензивною дією» від 10.02.2010 р., бюл. № 3; пат. № 47532 «Комбінований гіпотензивний засіб» від 10.02.2010 р., бюл. № 3).
Практичне значення одержаних результатів. На підставі цілеспрямованого регулювання фармакотехнологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних, фармакологічних факторів із використанням методів математичного планування експерименту обґрунтовано склад і розроблено оптимальну технологію оригінальних вітчизняних багатокомпонентних таблеток «Бісопамід» і «Амлопамід» для лікування АГ.
На підставі проведених комплексних експериментальних досліджень обґрунтовано, розроблено, апробовано промислові технології виготовлення та напрацьовано дослідно-промислові серії таблеток під умовними назвами «Амлопамід» і «Бісопамід» (ПАТ «ХФЗ «Червона зірка», м. Харків, акт апробації від 10.02.2011 р.; ТОВ «Технолаб», м. Львів, акт апробації від 21.06.2011 р.). Розроблено проекти технологічних регламентів, а також проекти документів МКЯ ЛЗ, що містять опис методик контролю якості препаратів. На ПАТ ХФЗ «Червона зірка» в умовах відділу контролю якості проведено апробацію методик стандартизації нових антигіпертензивних засобів у формі таблетованих лікарських форм «Амлопамід» і «Бісопамід» (акт апробації від 17.11.2011 р.). Запропоновано вид упаковки та умови зберігання, встановлено терміни придатності препаратів.
Розроблені препарати (таблетки «Амлопамід» і «Бісопамід») внесено до перспективного плану впровадження нових препаратів на ПАТ «ХФЗ «Червона зірка», м. Харків. На антигіпертензивні препарати «Амлопамід» і «Бісопамід» сформовано досьє у повному обсязі для подання до Державного експертного центру МОЗ України (довідка до акта апробації від 10.02.2011 р.).
Результати наукових експериментальних досліджень, методологічних принципів і теоретичних положень дисертаційної роботи викладені у методичних рекомендаціях «Маркетингові дослідження ринку комбінованих гіпотензивних лікарських засобів та науково-теоретичне обґрунтування складу препаратів для лікування артеріальної гіпертензії» (2012 р.) які знайшли застосування у практичній роботі ПАТ «ХФЗ «Червона зірка», м. Харків (акт впровадження від 05.11.2012 р.), Державної служби з лікарських засобів у Харківській області (акт впровадження від 11.12.2012 р.), Державної служби з лікарських засобів у Тернопільській області (акт впровадження від 20.12.2012 р.), АТ «Лекхім-Харків» (акт впровадження від 24.12.2012 р.), ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоров'я», м. Харків (акт впровадження від 22.01.2013 р.), ТОВ «Технолаб», м. Львів (акт впровадження 30.01.2013 р.), ТОВ «Фарма Лайф», м. Львів (акт впровадження від 06.02.2013 р.), ТОВ «Фармекс груп», м. Бориспіль (акт впровадження від 14.03.2013 р.); а також у навчальному процесі Львівського національного медичного університету ім. Д. Галицького, Національного університету «Львівська політехніка» (акти впровадження відповідно від 22.11.2012 р., 03.04.2013 р.).
Фрагменти дисертаційної роботи впроваджені в науково-педагогічний процес: кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету (акт впровадження від 20.11.2009 р.), курсу аптечної технології ліків Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського (акт впровадження від 12.02.2010 р.), кафедри технології органічних речовин та фармацевтичних препаратів ДВНЗ «Український державний хіміко-технологічний університет (м. Дніпропетровськ) (акт впровадження від 21.02.2011 р.), кафедри промислової фармації Національного фармацевтичного університету (м. Харків) (акт впровадження від 02.11.2011 р.), кафедри технології органічних речовин Інституту хімічних технологій Східноукраїнського національного університету ім. В. Даля (м. Рубіжне) (акт впровадження від 08.12.2011 р.), кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології Національного університету «Львівська політехніка» (акт впровадження від 04.04.2012 р.), кафедри технології ліків і біофармації Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького (акт впровадження від 10.04.2012 р.), кафедри промислової фармації Київського національного університету технологій та дизайну (акт впровадження від 20.04.2012 р.).
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота являє собою самостійну завершену наукову експериментальну працю.
У комплексних дослідженнях, проведених колективом співавторів публікацій, особисто дисертантом отримано такі результати:
вивчено, проаналізовано та узагальнено дані наукової літератури стосовно сучасного стану фармакотерапії АГ та асортименту лікарських засобів, а саме комбінованих, для її лікування;
визначено мету, завдання та методологічні підходи, згідно з якими відібрано об'єкти та методи дослідження;
досліджено фізико-хімічні, кристалографічні та фармакотехнологічні (плинність, насипна маса, вологовміст, пресуємість тощо) властивості порошків діючих субстанцій і допоміжних речовин;
розроблено склади і технології комбінованих трикомпонентних таблеток «Амлопамід» і «Бісопамід»;
проведено фізико-хімічні, технологічні та біофармацевтичні дослідження розроблених лікарських засобів;
аналітична нормативна документація і технологічні регламенти на виробництво таблеток розроблені при безпосередній участі автора дисертації;
узагальнено результати експериментальних досліджень з вивчення специфічної активності й нешкідливості розроблених комбінованих антигіпертензивних таблеток;
запропоновано алгоритм науково-методичного підходу до одержання комбінованих препаратів для лікування АГ;
результати фізико-хімічних, фармакотехнологічних, біофармацевтичних і біологічних досліджень оброблені, систематизовані та проаналізовані дисертантом.
Персональний внесок у всіх опублікованих зі співавторами працях (Стрельниковим Л.С., Трутаєвим І.В., Стрельниковою Ю.Л., Калюжною О.С., Івахненко О.Л., Шматенком О.П., Притулою Р.Л.) зазначений за текстом дисертаційної роботи, а також в авторефераті у списку фахових публікацій.
Апробація результатів дисертації. Основні результати дослідження, висновки і пропозиції викладені та обговорені на: Всеукраїнському конгресі «Сьогодення та майбутнє фармації» (Харків, 2007), Національній науково-технічній конференції з міжнародною участю «Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів» (Львів, 2008), ІІІ науково-практичній конференції «Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів» (Тернопіль, 2009), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Медична наука-2009» (Полтава, 2009), Міжнародній науково-практичній конференції «Фармация Казахстана: интеграция науки, образования и производства (Шымкент, 2009), ХХVII науково-практичній конференції з міжнародною участю «Ліки - людині. Сучасні проблеми створення, вивчення і апробації лікарських засобів» (Харків, 2010), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Досягнення та перспективи експериментальної і клінічної ендокринології» (Харків, 2010), VII Національному з'їзді фармацевтів України «Фармація України. Погляд у майбутнє» (Харків, 2010), 64 міжнародній науково-практичній конференції студентів і молодих вчених «Актуальні проблеми сучасної медицини» (Київ, 2010), ХХVІІІ всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Ліки - людині. Сучасні проблеми створення, вивчення та апробації лікарських засобів» (Харків, 2011), ХV міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених (Тернопіль, 2011), Всеросійській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Современные аспекты разработки и совершенствование состава и технологии лекарственных форм» (Курськ, 2011), ІІ науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні досягнення фармацевтичної технології» (Харків, 2011), 45-й всеросійській науковій конференції з міжнародною участю студентів і молодих вчених «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» (Тюмень, 2011), ХХІХ всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Ліки - людині. Сучасні проблеми створення, вивчення та апробації лікарських засобів» (Харків, 2011), ІІІ науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні досягнення фармацевтичної технології» (Харків, 2012).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 42 наукові праці, зокрема й 22 статті (у фахових виданнях) у наукових журналах та збірниках праць, 17 тез доповідей на науково-практичних конференціях, 2 патенти України на корисну модель, методичні рекомендації.
Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна роботи викладена на 386 сторінках (обсяг основного тексту 260 сторінок), складається зі вступу, шести розділів, загальних висновків, додатків, списку використаних джерел, який містить 347 джерел, серед яких 115 іноземних. Робота ілюстрована 77 таблицями та 63 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
У вступі дисертаційної роботи обґрунтовано актуальність теми досліджень, визначено об'єкти, предмет і методи досліджень, сформульовано мету та основні завдання досліджень, надано опис основних наукових результатів, їх новизна, практична цінність, подано відомості про впровадження, апробацію результатів роботи, а також структуру роботи.
У першому розділі «Артеріальна гіпертензія. Основні напрямки розробки високоефективних комбінованих гіпотензивних лікарських засобів» проаналізовано і узагальнено сучасний стан лікування АГ, встановлено основні проблеми терапії цієї патології. Наведено переваги використання комбінованих антигіпертензивних ЛП. Визначено основні теоретичні та практичні напрямки технології таблетованих лікарських форм і використання у їх складі сучасних допоміжних речовин.
На основі проведеного аналізу наукової літератури окреслено доцільність і напрямки створення та впровадження у виробництво оригінальних антигіпертензивних засобів у формі комбінованих таблеток.
У другому розділі «Обґрунтування загальної концепції створення комбінованих антигіпертензивних препаратів та об'єкти і методи їх досліджень» обґрунтовано загальну концепцію та методологію проведення досліджень зі створення багатокомпонентних препаратів для лікування АГ.
Загальна методика дисертаційного дослідження містить декілька блоків. Перший блок - проведення маркетингових досліджень, у яких наведено аналіз даних фахової літератури і вивчення стану фармацевтичного ринку України за групою комбінованих лікарських засобів для лікування АГ.
Другий блок - це основоположні дослідження з розробки складу і технології комбінованих таблеток, а саме: наукове і експериментальне обґрунтування вибору раціональних комбінацій діючих речовин різних фармакологічних груп з антигіпертензивною дією, їх концентрацій, дослідження властивостей допоміжних речовин, проведення фізико-хімічних, фармако-технологічних досліджень, обґрунтування раціональної технології комбінованих ЛФ, встановлення критеріїв якості, терміну придатності та умов зберігання розроблених препаратів, створення документів МКЯ ЛЗ і технологічних регламентів на виробництво.
Третій блок досліджень містить оцінку біологічної активності і безпечності розроблених комбінованих таблеток для лікування АГ.
У розділі також наведено характеристику об'єктів дослідження: лікарських і допоміжних речовин, таблеткових мас та розроблених комбінованих лікарських препаратів антигіпертензивної дії; обгрунтовано вибір методик, що використовувалися для проведення досліджень; описано як загальноприйняті, так і розроблені або модифіковані нами методики органолептичних, фізико-хімічних, фармакотехнологічних, фармакологічних, біологічних досліджень.
У третьому розділі «Маркетингові дослідження ринку комбінованих гіпотензивних лікарських засобів та науково-теоретичне обґрунтування складу препаратів для лікування артеріальної гіпертензії» наведено результати комплексу маркетингових досліджень. За результатами проведених досліджень на основі логіко-структурного аналізу фармакологічних груп з різними механізмами дії визначено склад комбінованих лікарських засобів для лікування АГ.
Результати маркетингових досліджень показали, що існує тенденція до зростання кількості захворювань серцево-судинної системи, а саме АГ. На підставі аналізу структури фармацевтичного ринку України за фармакотерапевтичними групами обґрунтована перспективність виробництва комбінованих лікарських засобів з антигіпертензивною дією.
За результатами аналізу встановлено, що в Україні зареєстровано 42 торгові назви комбінованих лікарських засобів (із урахуванням усіх форм випуску). Вітчизняними фірмами-віробниками зареєстровано 17 % торгових назв ЛП антигіпертензивної дії, імпортні лікарські препарати займають 83 % даного сегмента ринку. Серед країн виробників за кількістю зареєстрованих торгових назв позицію лідера посідає Індія - 36 % (рис. 1). За лікарською формою переважну більшисть складають лікарські засоби у формі таблеток - 93 %, драже - лише 7 %.
Проблема підбору антигіпертензивної терапії випливає із багатофакторності АГ. Існують різноманітні механізми підвищення і підтримки підвищеного артеріального тиску: активація нейроногуморальних систем, дисфункція ендотелію, підвищене споживання або підвищена чутливість до кухонної солі, нефросклероз, хронічний стрес, генетичні фактори та ін.
Основним завданням наших досліджень була розробка комбінованих антигіпертензивних лікарських засобів, які б дозволили одночасно впливати на різні механізми АГ і забезпечили більш виражений гіпотензивний ефект.
За аналізом даних наукової літератури, рекомендацій Європейського товариства кардіологів і Національних рекомендацій з профілактики і лікування АГ нами для подальших досліджень і створення лікарських засобів було обрано такі групи гіпотензивних препаратів: діуретики, в -адреноблокатори, інгібітори АПФ і антагоністи кальцію.
Рис. 1. Питома вага країн-виробників антигіпертензивних лікарських препаратів.
Серед них були обрані найбільш активні в антигіпертензивному відношенні представники кожної групи з урахуванням фармакологічних властивостей, безпечності і можливості комбінації з іншими групами препаратів, а саме: бісопрололу фумарат (у подальшому бісопролол), амлодипіну безилат (у подальшому амлодипін), лізиноприлу дигідрат (у подальшому лізиноприл) та індапамід.
У четвертому розділі «Розробка складу та технології комбінованих таблеток «Амлопамід» і «Бісопамід» наведено результати експериментальних досліджень з розробки складу і технології багатокомпонентних антигіпертензивних таблеток з діючими речовинами різних фармакологічних груп гіпотензивної дії. Вибір таблетованої лікарської форми зумовлений низкою переваг перед іншими лікарськими формами: точністю дозування діючих речовин, зручністю застосування, повною механізацією процесу виготовлення таблеток, економічністю, зручністю відпуску, зберігання і транспортування.
Для розробки оптимального складу таблеток були вивчені фізико-хімічні і технологічні властивості діючих речовин, а саме: бісопрололу, амлодипіну, лізиноприлу та індапаміду.
Бісопролол - білий кристалічний порошок, добре розчинний у воді, метанолі та етанолі. Кардіоселективний в1 - адреноблокатор тривалої дії.
Амлодипін - білий кристалічний порошок, мало розчинний у воді, помірно - в етанолі. Належить до групи блокаторів кальцієвих каналів.
Лізиноприл - кристалічний порошок білого кольору, без запаху, розчинний у воді, важко розчинний у метанолі та практично не розчинний в етанолі. Належить до групи інгібіторів АПФ.
Індапамід - білий кристалічний порошок, розчинний у водних розчинах сильних лугів. Належить до групи тіазидоподібних діуретиків.
Вивчення кристалографічних характеристик досліджуваних субстанцій бісопрополу, лізиноприлу, амлодипіну та індапаміду показало, що всі вони є полідисперсними кристалічними порошками з частинками анізодіаметричної форми.
На рис. 2 наведено мікрофотографії порошків діючих речовин, що вивчалися.
1 2
3 4
Рис. 2. Мікрофотографії зразків бісопрололу (1), амлодипіну (2), лізиноприлу (3) та індапаміду (4).
Частинки бісопрололу різної форми (голки та прямокутники), розмірів і шорсткості. Відомо, що характер поверхні порошку визначає міцність таблеток. Частинки бісопрололу мають слабку шорсткість, тому порошок здатний до пресування.
Порошок лізиноприлу має розмір частинок до 10 мкм, що вказує на високий ступінь мікронізації субстанції, тому субстанції притаманна слабка сипкість.
Частинки індапаміду мають форму пласких пластин з гладкою поверхнею, їм не притамана пресуємість, оскільки частинки при пресуванні легко ковзають відносно одна одної та не створюють міцних пресовок.
Порошок амлодипіну - це дрібні багатокутники розміром до 17 мкм.
Вивчення фракційного складу діючих речовин показало, що вони представлені в основному дрібнодисперсною фракцією з розміром частинок менше 0,25 мм (від 56,0 % до 66,8 %). Такий фракційний склад речовин підтверджує низьку плинність порошків і буде ускладнювати процес таблетування.
За допомогою термогравіметричного дослідження встановлено, що порошки бісопрололу, лізиноприлу, амлодипіну та індапаміду є відносно термостабільними речовинами.
Технологічні властивості лікарських речовин визначають раціональний спосіб таблетування. З усіх технологічних параметрів на процес таблетування найбільше впливає плинність, насипна густина, пресуємість субстанцій. Результати технологічних властивостей обраних субстанцій наведені в табл. 1.
Дані, наведені у табл. 1, характеризують технологічні властивості діючих речовин і свідчать, що представлені субстанції, а саме бісопролол, лізиноприл та індапамід, мають низькі значення плинності, а порошок амлодипіну не сиплеться. За вологовмістом усі порошки мають приблизно рівні параметри. Всі досліджувані зразки характеризуються незадовільними значеннями пресуємості, кута природного укосу (45-66°), що обумовлює необхідність проведення додаткових досліджень з вибору допоміжних речовин. Одержані експериментальні значення вказують також про необхідність уведення до складу лікарської форми зв'язувальних, антифрикційних та інших допоміжних речовин, які б забезпечили оптимальні фармакотехнологічні показники.
Для виготовлення комбінованих таблеток було обрано метод прямого пресування як більш економічний, що не потребує додаткового обладнання, скорочує енерговитрати, підвищує продуктивність праці.
При розробці ЛП важливу роль відіграють допоміжні речовини, вибір яких для кожної лікарської форми має бути обґрунтований оцінкою фізико-хімічних і технологічних характеристик, вивченням їх впливу на ефективність, безпечність і стабільність ЛП.
Тому наступним етапом було експериментальне вивчення фізико-хімічних і технологічних характеристик допоміжних речовин для одержання таблетованих форм комбінованих багатокомпонентних гіпотензивних препаратів методом прямого пресування.
Попередніми експериментами з численними допоміжними речовинами, які досить широко використовуються у технології таблеток, було встановлено, що такі речовини, як лактоза моногідрат, глюкоза, мікрокристалічна целюлоза (МКЦ), крохмаль картопляний і кальцію стеарат за своїми характеристиками та економічною доцільністю були обрані для подальших досліджень. Фізико-хімічні і технологічні характеристики цих допоміжних речовин наведені у табл. 2.
Таблиця 1
Технологічні властивості діючих речовин (n = 5)
Параметр |
Одиниця вимірю-вання |
Бісопролол |
Амлодипін |
Лізиноприл |
Індапамід |
|
Насипна густина до усадки |
г/мл |
0,483 ± 0,007 |
0,672 ± 0,007 |
0,532 ± 0,007 |
0,542 ± 0,002 |
|
Насипна густина після усадки |
г/мл |
0,495 ± 0,001 |
0,691 ± 0,001 |
0,549 ± 0,001 |
0,556 ± 0,001 |
|
Насипний об'єм до усадки, V0 |
мл |
207,20 ± 0,73 |
148,40 ± 0,78 |
187,20 ± 0,73 |
183,60 ± 0,78 |
|
Насипний об'єм після усадки, V10 |
мл |
205,20 ± 0,73 |
147,40 ± 0,48 |
185,40 ± 0,78 |
181,0 ± 0,62 |
|
Насипний об'єм після усадки, V500 |
мл |
203,8 ± 0,73 |
146,2 ± 0,73 |
183,8 ± 0,96 |
180,2 ± 0,39 |
|
Насипний об'єм після усадки, V1250 |
мл |
201,8 ± 0,96 |
144,6 ± 0,78 |
181,6 ± 0,48 |
179,4 ± 0,78 |
|
Здатність до усадки,V10 - V500 |
мл |
2,08 ± 0,10 |
1,36 ± 0,08 |
2,04 ± 0,15 |
1,44 ± 0,19 |
|
Плинність |
г/с |
1,51 ± 0,02 |
Не сиплеться |
1,40 ± 0,01 |
0,98 ± 0,01 |
|
Кут природного укосу |
град. |
45,8 ± 0,4 |
66,4 ± 0,5 |
50,8 ± 0,7 |
53,2 ± 0,7 |
|
Пресуємість |
Н |
22,6 ± 0,8 |
25,7 ± 0,2 |
20,2 ± 0,7 |
18,8 ± 0,7 |
|
Вологовміст |
% |
2,10 ± 0,06 |
1,74 ± 0,05 |
2,50 ± 0,06 |
2,08 ± 0,07 |
Наведені у табл. 2 дані свідчать, що форма і розмір частинок допоміжних речовин суттєво визначають їх технологічні характеристики, кожну з яких необхідно враховувати при розробці складу і технології ЛФ. Наприклад, МКЦ має подовжену форму часток (волокна) з розміром основної фракції 100-250 мкм, тому її середня сипкість становить 5,2 ? 0,07 г/с, а пресуємість - близько 181,0 ± 1,0 Н.
Таблиця 2
Фізико-хімічні і технологічні характеристики допоміжних речовин (n = 5)
Назваречовини |
Форма частинок |
Розмір частинок, мкм |
Плин-ність, г/с |
Пресує-мість, Н |
Насипна густина,г/мл |
|
Лактоза моногідрат |
Призматична |
10-100 |
9,0 ? 0,12 |
51,2 ? 1,7 |
0,652 ± 0,001 |
|
МКЦ |
Волокна і конгломерати з них |
100-250 |
5,2 ? 0,07 |
181,0 ± 1,0 |
0,473 ± 0,001 |
|
Крохмаль картопля-ний |
Багатогранники зі згладженими кутами |
10-50 |
2,5 ? 0,12 |
121,0 ± 1,0 |
0,557 ± 0,001 |
|
Глюкоза |
Тонкі пластинки |
10-75 |
2,1 ? 0,10 |
41,0 ? 1,2 |
0,819 ± 0,001 |
Тобто, МКЦ є однією з допоміжних речовин, яка значно поліпшує фізико-хімічні і технологічні властивості діючих речовин, зокрема стійкість до роздавлювання та стираність таблеток. Допоміжна речовина лактоза моногідрат з призматичними формами частинок має високу сипкість і гарні показники пресуємості (51,2 ? 1,7 Н). Тому лактоза буде гармонійним доповненням до МКЦ. Глюкоза, яка має задовільні технологічні характеристики, може використовуватись як наповнювач і бути замінником лактози у складі таблеткової маси, проте потребує додавання більшої кількості антифрикційних речовин, а сама таблеткова маса характеризується гіршою плинністю та здатністю до затвердіння. Також як наповнювач, як розпушувальний компонент, доцільно використовувати крохмаль картопляний, який у складі таблеток утворює систему капілярів, добре набрякає, поглинаючи воду. Отримані експериментальні дані (плинність 2,5 ? 0,12 г/с, пресуємість 121,0 ± 1,0 Н) свідчать про середню плинність і добру пресуємість цієї допоміжної речовини. Крім того, при таблетуванні необхідно, щоб здійснювалось рівномірне стікання таблетуємої маси із бункера у матрицю, що буде гарантувати точність і сталість дозування діючих речовин.
Отже, вивчивши фізико-хімічні і технологічні характеристики допоміжних речовин, можна зробити висновок про можливість подальшої роботи зі створення комбінованих таблеток з антигіпертинзивною дією.
Вибір оптимальних концентрацій діючих речовин у складі комбінованих таблеток проводили на підставі фармакологічних досліджень на базі ХМНУ під керівництвом проф. Т. В. Звягінцевої. Антигіпертензивну дію комбінованих складів під умовними назвами «Бісопамід» (діючі речовини: бісопролол, лізиноприл та індапамід) і «Амлопамід» (діючі речовини: амлодипін, лізиноприл та індапамід) вивчали на моделях артеріальної гіпертензії, яка викликалась у білих статевозрілих щурів лінії WAG (Вістар). За результатами проведених досліджень запропоновано такі дози діючих речовин у складі таблеток:
«Бісопамід» |
«Амлопамід» |
|
Бісопрололу фумарат (у перерахуванні на бісопролол) - 5 мг |
Амлодипіну безилат (у перерахуванні на амлодипін) - 5 мг |
|
Лізиноприлу дигідрат (у перерахуван-ні на лізиноприл) - 5 мг |
Лізиноприлу дигідрат (у перерахуван-ні на лізиноприл) - 5 мг |
|
Індапамід - 2,5 мг |
Індапамід - 2,5 мг |
Одним із етапів вивчення технологічних властивостей субстанцій і таблеткових мас було проведення досліджень з вивчення вологопоглинання, а також показників якості таблеток, виготовлених з них. Для вивчення вологопоглинання таблеткові маси і таблетки поміщали в ексикатор, де за допомогою кальцію хлориду підтримували вологість на рівні 90 %. Для підтримки стандартних температурних умов ексикатор поміщали до термостата з температурним режимом 18 ± 2 0С. Вміст вологи визначали експрес-вологоміром протягом 30 діб. Результати вивчення вологовмісту при розробці таблеток «Амлопамід» і «Бісопамід» наведені у табл. 3-4.
Таблиця 3
Вологовміст сумішей порошків і показники якості таблеток «Амлопамід»
Склад суміші |
Приріст вологи за дні, % |
Показник якості таблеток |
|||||||
поча-ток |
5 |
10 |
20 |
30 |
час розпа-дання, с |
стійкістьдо розда-влюван-ня, Н |
стира-ність, % |
||
Діючі речовини -лактоза |
1,70± 0,01 |
1,96± 0,01 |
2,18± 0,01 |
2,38 ± 0,02 |
2,52± 0,01 |
498± 1 |
38,46± 0,03 |
4,92± 0,03 |
|
Діючі речовини -МКЦ |
1,88± 0,02 |
2,18± 0,04 |
2,36± 0,01 |
2,58±0,01 |
2,82± 0,02 |
568± 2 |
62,20± 0,02 |
2,56± 0,02 |
|
Діючі речовини -крохмаль |
2,02± 0,02 |
2,32 ± 0,01 |
2,64± 0,01 |
2,88± 0,01 |
3,22± 0,02 |
186± 1 |
7,56± 0,01 |
7,88± 0,01 |
|
Діючі речовини -глюкоза |
1,82± 0,01 |
2,26± 0,01 |
2,51± 0,01 |
2,68 ± 0,01 |
2,76± 0,01 |
305± 1 |
25,45± 0,01 |
9,02± 0,01 |
З даних, наведених у табл. 3-4, видно, що протягом 30 діб спостережень приріст вологи в досліджуваних зразках сумішей склав від 0,2 % до 1,2 %, що відбилося на показниках якості таблеток, одержаних із них після зберігання протягом 30 діб. Агрегатний стан сумішей не змінювався.
Таблиця 4
Вологовміст сумішей порошків і показники якості таблеток «Бісопамід»
Склад суміші |
Приріст вологи за дні, % |
Показник якості таблеток |
|||||||
поча-ток |
5 |
10 |
20 |
30 |
час розпа-дання, с |
стійкістьдо розда-влюван-ня, Н |
стира-ність, % |
||
Діючі речовини -лактоза |
1,80± 0,01 |
1,96 ± 0,01 |
2,28± 0,01 |
2,35 ± 0,02 |
2,62± 0,01 |
448± 1 |
35,46± 0,03 |
5,62± 0,03 |
|
Діючі речовини -МКЦ |
1,82± 0,02 |
2,28 ± 0,04 |
2,42± 0,01 |
2,68 ± 0,01 |
2,72± 0,02 |
588± 2 |
65,20± 0,02 |
1,86± 0,02 |
|
Діючі речовини -крохмаль |
2,11± 0,02 |
2,30 ± 0,01 |
2,54± 0,01 |
2,86 ± 0,01 |
3,32± 0,02 |
216± 1 |
8,86± 0,01 |
8,58± 0,01 |
|
Діючі речовини -глюкоза |
1,95± 0,01 |
2,28 ± 0,01 |
2,55± 0,01 |
2,69 ± 0,01 |
2,96± 0,01 |
325± 1 |
35,45± 0,01 |
9,08± 0,01 |
Ці дослідження були проведені з метою вивчення питань, що пов'язані з фізико-механічними змінами під час зберігання одержаних таблеток. Отримані таблетки задовольняють вимоги ДФУ за показником часу розпадання, причому для усіх допоміжних речовин, що вивчалися.
Стійкість таблеток до роздавлювання також була задовільною, окрім складу, в якому застосовувався крохмаль картопляний - міцність була нижче за 10 Н. Всі одержані таблетки не витримували випробування на стираність.
Виходячи з отриманих даних до складу таблеток доцільно включати лактозу моногідрат і МКЦ, які поліпшують технологічні та фізико-хімічні властивості таблеток, а саме стійкість до роздавлювання і стираність.
На наступному етапі проводили дослідження впливу допоміжних речовин на якісні характеристики таблеткових мас. Для цього готували модельні суміші «Амлопамід» і «Бісопамід» з різними частками вмісту МКЦ, лактози моногідрату та крохмалю картопляного. Були проведені випробування з визначення залежності показника стійкості таблеток до раздавлювання від вмісту в них МКЦ. Попередні досліди з визначеня стійкості модельних сумішей діючих речовин до роздавлювання показали, що для моделей «Амлопамід» і «Бісопамід» ці показники становили 21 Н і 19 Н відповідно. Результати досліджень наведено на рис. 3.
артеріальна гіпертензія таблетка
Рис. 3. Вплив частки вмісту МКЦ на стійкість таблеток до роздавлювання.
Як видно з даних рис. 3, при збільшенні частки вмісту МКЦ у складі модельних сумішей «Амлопамід» і «Бісопамід» відбувається зростання міцності таблеток. Уведення до складу модельних сумішей «Амлопамід» і «Бісопамід» МКЦ в кількості 1/17 частки від середньої маси таблетки приводить до підвищення стійкості до роздавлювання 39 і 34 Н відповідно. При подальшому збільшенні вмісту МКЦ спостерігаємо, що значення стійкості таблеток до роздавлювання також зростає. Слід зробити висновок, що додавання МКЦ до складу досліджуваних зразків таблеток в оптимальній кількості від 1/8 до 1/2 частки дає можливість поліпшити технологічні властивості сумішей субстанцій, а саме міцність, і отримати таблетки прямим пресуванням.
Для одержання таблеток методом прямого пресування необхідно було обрати допоміжні речовини, які б забезпечили задовільні показники плинності таблеткових сумішей. Як наповнювач була обрана лактоза моногідрат і вивченно вплив її вмісту на показники плинності. Були приготовлені таблеткові маси «Амлопамід» і «Бісопамід» з різними частками вмісту лактози моногідрату. Кількість лактози моногідрату складала від 1/2,5 до 1/3,5 частки таблеток. Досліджувалась плинність таблеткових мас. Результати цих досліджень наведені на рис. 4.
Отримані експериментальні дані свідчать, що технологічний показник плинність при додаванні лактози моногідрату до сумішей субстанцій «Амлопамід» і «Бісопамід» значно покращився. Плинність обраної суміші «Амлопамід» початково складала 1,74 г/с, при додаванні лактози моногідрату в кількості від 1/2,5 до 3,5/1 частки від середньої маси таблетки цей показник збільшився у 4,3 рази (4,2 - 7,5 г/с); показник суміші «Бісопамід» - у 4 рази. Отже, проведені випробування підтверджують доцільність додавання лактози моногідрату для створення комбінованих таблеток методом прямого пресування.
Рис. 4. Вплив кількості лактози моногідрату на плинність таблеткових мас.
Для подальших досліджень з розробки складу таблеток було вивчено час розпадання запресовок «Амлопамід» і «Бісопамід», який виявився значним, понад 15 хв, що не відповідає вимогам ДФУ. Тому з асортименту вітчизняних допоміжних речовин необхідно було обрати таку, яка б покращила час розпадання. Нами було обрано просту та економічно доцільну в даному випадку допоміжну речовину - крохмаль картопляний. Результати випробувань з визначення залежності часу розпадання таблеток «Амлопамід» і «Бісопамід» від вмісту в них крохмалю картопляного наведені на рис. 5.
Рис. 5. Залежність часу розпадання таблеток від частки вмісту крохмалю картопляного.
Із даних наведених на рис. 5 видно, що уведення до складу таблеткових мас «Амлопамід» і «Бісопамід» крохмалю картопляного у кількості 1/17 частки від середньої маси таблетки зменшує час розпадання до 21 хв і 19 хв відповідно, 1/8 - до 16 хв та 15 хв, 1/5 - до 12 хв та 10 хв відповідно.
Оптимальним вмістом крохмалю картопляного у таблетці, за результатами експериментальних даних, є частка від 1/5 до 1/3,5 як для «Амлопаміду», так і для «Бісопаміду».
Враховуючи отримані дані з вивчення впливу допоміжних речовин на властивості таблеткових мас із сумішами діючих речовин, доцільно увести до складу таблеток МКЦ і лактозу моногідрат, які значно поліпшують фізико-хімічні та фармакотехнологічні властивості діючих речовин, а саме стійкість і плинність. Крім того, як наповнювач і розпушувач було обрано крохмаль картопляний, додавання якого зменшувало час розпадання таблеток до термінів, що вимагає ДФУ.
Лікарські субстанції володіють різною адгезивністю до прес-інструмента. Уведення допоміжних речовин, які також володіють певною адгезією, повністю не усуває цю властивість. Тому є необхідність застосовувати антифрикційні допоміжні компоненти. З метою полегшення виштовхування таблеток із матриці прес-інструмента та усунення прилипання були проведені дослідження із застосуванням у складі таблеток антифрикційних речовин. Як допоміжні антифрикційні компоненти використовували кислоту стеаринову і кальцію стеарат. За результатами проведених досліджень експериментально обгрунтовано доцільність уведення кальцію стеарату.
Для розробки складу комбінованих гіпотензивних таблеток «Бісопамід» нами було апробовано склад із різними композиціями допоміжних речовин та їх співвідношеннями. Якість отриманих таблеток оцінювали за зовнішнім виглядом, часом розпадання, стираністю та стійкістю за загальноприйнятими методиками. У табл. 5 наведені результати дослідження п'яти найбільш близьких за складом таблеток, які відрізняються співвідношенням допоміжних речовин.
Отримані дані свідчать про те, що із п'яти представлених складів таблеток «Бісопамід» (табл. 5) усі відповідають вимогам ДФУ за стійкістю до роздавлювання, часом розпадання і тільки склад № 1 - за стираністю. Слід зазначити, що склад № 3 має гранично припустиме значення стираності - 1,0 ± 0,0019 %, у процесі зберігання цей показник може погіршитися.
Оптимальним є склад № 1, який має найкращі показники стійкості до роздавлювання (115,2 ± 0,03 Н), часу розпадання (107,2 ± 0,03 с) і стираності (0,85 ± 0,0001 %).
У табл. 6 наведені результати досліджень п'яти найбільш близьких за складом таблеток «Амлопамід».
Результати випробувань (табл. 6) показують, що із п'яти складів таблеток «Амлопамід» усі відповідають вимогам ДФУ за стійкістю до роздавлювання, часом розпадання і тільки один склад № 1 - за стираністю таблеток.
Тому оптимальним є склад № 1, який має показник стійкості до роздавлювання 95,2 ± 0,03 Н, час розпадання - 137,0 ± 0,03 с і стиранність - 0,65 ± 0,0001 %.
Таблиця 5
Склади та показники якості таблеток «Бісопамід», отриманих методом прямого пресування (n = 5)
№ |
Склад маси |
Кількість, |
Зовніш-ній вигляд |
Стійкість до роздав-лювання, Н |
Час розпа-дання, с |
Стира-ність, % |
||
г |
% |
|||||||
1 |
Діючі речовини Лактоза МКЦ Крохмаль Кальцію стеарат |
0,0125 0,0701 0,028 0,028 0,0014 0,14 |
8,93 50,07 20,0 20,0 1,0 100,0 |
Таблетки білого кольору з цілими краями |
115,2 ± 0,03 |
107,2 ± 0,03 |
0,85 ± 0,0001 |
|
2 |
Діючі речовини Лактоза МКЦ Кальцію стеарат |
0,0125 0,0841 0,042 0,0014 0,14 |
8,93 60,07 30,0 1,0 100,0 |
Таблетки білого кольору з цілими краями |
121,2 ± 0,02 |
257,6 ± 0,05 |
3,22 ± 0,0031 |
|
3 |
Діючі речовини Лактоза МКЦ Крохмаль Кальцію стеарат |
0,0125 0,0841 0,028 0,014 0,0014 0,14 |
8,93 60,07 20,0 10,0 1,0 100,0 |
Таблетки білого кольору з цілими краями |
110,2 ± 0,02 |
70,2 ± 0,02 |
1,0 ± 0,0019 |
|
4 |
Діючі речовини МКЦ Крохмаль Кальцію стеарат |
0,0125 0,0701 0,056 0,0014 0,14 |
8,93 50,07 40,0 1,0 100,0 |
Таблетки білого кольору з цілими краями |
95,4 ± 0,01 |
45,0 ± 0,02 |
5,46 ± 0,0025 |
|
5 |
Діючі речовини Лактоза Крохмаль Кальцію стеарат |
0,0125 0,0841 0,042 0,0014 0,14 |
8,93 60,07 30,0 1,0 100,0 |
Таблетки білого кольору з цілими краями |
60,2 ± 0,04 |
65,2 ± 0,02 |
1,54 ± 0,0032 |
З метою підтвердження вибору співвідношення допоміжних речовин був використаний 24 факторний план (чотири фактори, кожен має два різних рівня), під час виконання якого відбувається відсіювання малозначущих факторів, оптимізуються умови експерименту, за допомогою якого отримана математична модель технологічного процесу. Для математичного планування експерименту була застосована графічна система STAGRAPHICS Plus for Windows.
Таблиця 6
Склад та показники якості таблеток «Амлопамід», отриманих методом прямого пресування (n = 5)
№ |
Склад маси |
Кількість, |
Зовніш-ній вигляд |
Стійкість до роздав- лювання, Н |
Час розпа-дання, с |
Стира-ність, % |
||
г |
% |
|||||||
1 |
Діючі речовини Лактоза МКЦ Крохмаль Кальцію стеарат |
0,0125 0,0701 0,028 0,028 0,0014 0,14 |
8,93 50,07 20,0 20,0 1,0 100,0 |
Таблетки білого кольору з цілими краями |
95,2 ± 0,03 |
137,0 ± 0,03 |
0,65 ± 0,0001 |
|
2 |
Діючі речовини Лактоза МКЦ Кальцію стеарат |
0,0125 0,0841 0,042 0,0014 0,14 |
8,93 60,07 30,0 1,0 100,0 |
Таблетки білого кольору з цілими краями |
111,2 ± 0,02 |
355,6 ± 0,05 |
5,12 ± 0,0031 |
|
3 |
Діючі речовини Лактоза МКЦ Крохмаль Кальцію стеарат |
0,0125 0,0841 0,028 0,014 0,0014 0,14 |
8,93 60,07 20,0 10,0 1,0 100,0 |
Таблетки белого цвета с целими краями |
90,2 ± 0,02 |
85,2 ± 0,02 |
1,2 ± 0,0019 |
|
4 |
Діючі речовини МКЦ Крохмаль Кальцію стеарат |
0,0125 0,0701 0,056 0,0014 0,14 |
8,93 50,07 40,0 1,0 100,0 |
Таблетки білого кольору з цілими краями |
85,4 ± 0,01 |
94,0 ± 0,02 |
7,46 ± 0,0025 |
|
5 |
Діючі речовини Лактоза Крохмаль Кальцію стеарат |
0,0125 0,0841 0,042 0,0014 0,14 |
8,93 60,07 30,0 1,0 100,0 |
Таблетки білого кольору з цілими краями |
61,2 ± 0,04 |
69,2 ± 0,02 |
1,34 ± 0,0032 |
При проведенні вибору допоміжних компонентів у складі комбінованих таблеток «Бісопамід» і «Амлопамід» нами були вибрані такі фактори (Х):
Х1 - кількість лактози - інтервал варіювання 35-63 %;
Х2 - кількість МКЦ - 5-13 %;
Х3 - кількість крохмалю картопляного - 9-23 %;
Х4 - кількість кальцію стеарату - 0-1 %.
Як функції відгуку (Y) брали:
Y1 - стійкість таблеток до роздавлювання, Н;
Y2 - стираність таблеток, %;
Y3 - час розпадання таблеток, с.
Для побудови рівнянь регресії була розроблена матриця планування експерименту, яка наведена у табл. 7.
Таблиця 7
Матриця планування і результати експерименту
№ до-сліду |
Фактор |
Функція відгуку |
||||||
Х1 |
Х2 |
Х3 |
Х4 |
Y1 |
Y2 |
Y3 |
||
1 |
- |
- |
- |
- |
80,6 |
0,51 |
50 |
|
2 |
+ |
- |
- |
- |
87,3 |
0,6 |
70 |
|
3 |
- |
+ |
- |
- |
82,1 |
0,53 |
52 |
|
4 |
+ |
+ |
- |
- |
85,8 |
0,61 |
73 |
|
5 |
- |
- |
+ |
- |
90,1 |
0,92 |
110 |
|
6 |
+ |
- |
+ |
- |
95,4 |
0,94 |
122 |
|
7 |
- |
+ |
+ |
- |
110,5 |
0,93 |
113 |
|
8 |
+ |
+ |
+ |
- |
117,4 |
0,94 |
125 |
|
9 |
- |
- |
- |
+ |
81,6 |
0,52 |
51 |
|
10 |
+ |
Подобные документы
Лікування артеріальної гіпертензії як одна з найактуальніших проблем сучасної медицини, знайомство з причинами розповсюдженості. Загальна характеристика сучасного арсеналу лікарських засобів для лікування пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями.
реферат [28,8 K], добавлен 25.05.2015Пігулки, їх характеристика і класифікація за різними ознаками. Позитивні і негативні сторони таблеток. Вимоги, які пред'являються до їх виробництва. Основні переваги таблеток пролонгованої дії. Особливості технології виготовлення даних лікарських форм.
реферат [49,3 K], добавлен 14.05.2015Положительные и отрицательные стороны таблеток. Основные требования к изготовлению таблеток. Технология изготовления таблеток пролонгированного действия. Основная схема изготовления таблеток. Точность дозирования, механическая прочность таблеток.
курсовая работа [327,5 K], добавлен 29.03.2010Общая характеристика таблеток, их содержание. Сущность пленочного и оболочного покрытия таблеток, необходимость проведения контроля качества. Знакомство с основными методами совершенствования биофармацевтических свойств таблеток, анализ проблем.
курсовая работа [225,4 K], добавлен 11.06.2014Антибіотики: поняття, класифікація, комбінування. Вимоги до лікарських форм. Розрахунки антибактеріальної активності антибіотиків. Особливості технології рідких та м'яких лікарських форм. Оцінка якості та зберігання лікарських форм з антибіотиками.
курсовая работа [42,4 K], добавлен 19.05.2012Проблема лікування болю і шляхи її вирішення. Механізм дії анальгетиків. Механізм біологічної активності парацетамолу. Методи синтезу і аналіз парацетамолу. Клінічні дослідження. Блок-схема технологічного процесу виробництва таблеток "Парацетамол 325 мг".
курсовая работа [252,3 K], добавлен 12.04.2017При виготовленні і зберіганні лікарських препаратів нерідко спостерігаються зміни їх властивостей. Подібні зміни впливають на термін придатності (зберігання) препаратів. Методи стабілізації лікарських засобів. Консерванти і їх застосування у виробництві.
курсовая работа [22,3 K], добавлен 12.05.2011Таблетки - твердая дозированная лекарственная форма, их классификация. Соответствие готовой продукции требованиям действующей нормативно-технической документации как условие промышленного производства таблеток. Основные показатели качества таблеток.
презентация [285,8 K], добавлен 29.01.2017Оцінка антигіпертензивної ефективності традиційної фармакотерапії і тієї, що включає естрадіолу валерат, у жінок з артеріальною гіпертензією в постменопаузі. Функціональний стан нейро-гормональних систем (симпато-адреналової і ренін-ангіотензинової).
автореферат [72,1 K], добавлен 04.04.2009Питання лікування пацієнтів з поєднаним перебігом артеріальної гіпертензії та цукрового діабету. Оцінка впливу підвищення артеріального тиску на розвиток гіпертрофічних типів ремоделювання серця. Особливості аритмій при цукровому діабеті 2 типу.
статья [25,9 K], добавлен 24.11.2017Однородность массы для единицы дозированного лекарственного средства. Устойчивость суппозиториев к разрушению. Прочность таблеток без оболочки на истирание. Определение времени деформации липофильных суппозиториев. Распадаемость таблеток и капсул.
курсовая работа [1,4 M], добавлен 03.01.2014Свойства таблеток и пилюль. Связующие, пластификаторы, защитные оболочки, пролонгаторы и регуляторы скорости высвобождения препарата. Роль синтетических полимеров в фармации. Акриловые полимеры для многофункционального покрытия твердых лекарственных форм.
презентация [7,2 M], добавлен 23.03.2015Особливості зберігання лікарських засобів, що вимагають захисту від світла, вологи, випаровування, дії підвищеної температури. Правила утримання пахучих і забарвлених ліків, готових лікарських форм. Вимоги до приміщень зберігання вогненебезпечних засобів.
реферат [45,7 K], добавлен 29.11.2010Утруднені випадки приготування лікарських форм, їх різновидності. Поняття "фармацевтичні несумісності", їх класифікація. Причини, що зумовлюють фізичні, фізико-хімічні та хімічні несумісності. Способи приготування лікарських форм з утрудненою технологією.
курсовая работа [53,9 K], добавлен 17.10.2014Основні принципи лікування артеріальної гіпертензії. Застосування різних засобів і прийомів для зниження підвищеного м'язового тонусу. Регулярні заняття аеробної спрямованості для нормалізації АТ. Методи фізичної реабілітації хворих на гіпертензію.
курсовая работа [74,7 K], добавлен 20.05.2015Принципи створення нових лікарських речовин: етапи їх пошуку, зв'язок між структурою молекул речовин і їх дію на організм, залежність фармакологічної дії від фізичних і хімічних властивостей. Порядок проведення доклінічних і клінічних випробувань.
курсовая работа [716,8 K], добавлен 28.03.2016Особенности технологического производства таблеток. Критерии качества готового продукта. Сравнительная характеристика вспомогательных веществ, используемых в России и за рубежом, их влияние на готовый препарат. Корригенты в лекарственных препаратах.
курсовая работа [316,5 K], добавлен 16.12.2015Общие требования к лекарственной форме. Вещество клофелина гидрохлорид. Характеристика и свойства порошкообразных фармацевтических субстанций. Механизм действия, фармакотерапевтическая группа и применение таблеток клофелина. Роль вспомогательных веществ.
курсовая работа [1,5 M], добавлен 18.01.2014Общая характеристика таблеток левомицетина; их свойства, способ получения, применение и формы выпуска. Изучение процесса валидационной оценки методик анализа данного антибиотика по показателям специфичность, линейность, прецизионность и правильность.
курсовая работа [1,2 M], добавлен 25.11.2013Історія розвитку офтальмології. Характеристика основних захворювань очей. Класифікація, технологія приготування та контроль якості очних лікарських форм (крапель, мазей, примочок, спреїв). Перспективи організації виробництва очних засобів в Україні.
курсовая работа [65,9 K], добавлен 29.01.2014