Наукове і експериментальне обґрунтування складу і технології комбінованих таблетованих лікарських форм антигіпертензивної дії

Таблиця 8

Технологічні характеристики таблеткових мас «Амлопамід» і «Бісопамід»

(n = 5)

Параметр	Одиниця вимірюван-ня	Значення характеристик таблеткових мас
		«Амлопамід»	«Бісопамід»
Плинність	г/с	6,78 ± 0,07	7,76 ± 0,08
Насипна маса	г/мл	0,557 ± 0,001	0,544 ± 0,003
Кут природного укосу	град.	32,8 ± 1,9	35,2 ± 0,7
Пресуємість	Н	85,6 ± 0,4	98,5 ± 0,3
Вологовміст	%	2,3 ± 0,1	2,7 ± 0,2

Одержані таблетки вивчали за такими показниками: зовнішній вигляд, стійкість до роздавлювання, час розпадання, стираність, вологовміст. Встановлено, що за зовнішнім виглядом усі одержані таблетки відповідали вимогам ДФУ. Технологічні показники якості таблеток «Амлопамід» і «Бісопамід», одержаних методом прямого пресування, наведені у табл. 9.

Таблиця 9

Показники якості таблеток «Амлопамід» і «Бісопамід» (n = 5)

Параметр	Одиниця вимірю-вання	Значення характеристик таблеток
		«Амлопамід»	«Бісопамід»
Стійкість до роздавлювання	Н	109,78 ± 0,19	115,28 ± 0,20
Стираність	%	0,70 ± 0,01	0,89 ± 0,01
Час розпадання	с	205,6 ± 3,3	132,2 ± 1,9
Вологовміст	%	2,2 ± 0,2	2,3 ± 0,1

Результати табл. 9 свідчать, що усі показники якості таблеток «Амлопамід» і «Бісопамід», отриманих методом прямого пресування, повністю задовольняють вимоги ДФУ до таблеток.

Міцність таблеток, їх пористість і, як наслідок, час розпадання залежать від тиску пресування. Тому для таблеток «Амлопамід» і «Бісопамід» було вивчено вплив тиску пресування (від 80 до 240 МПа) на основні показники якості (табл. 10 ).

Отримані результати свідчать, що спостерігається пряма залежність між збільшенням тиску пресування і основними показниками якості таблеток (табл. 10). При тиску нижче 120 МПа таблетки дуже стираються (1,9 ? 0,02 % і 1,8 ? 0,02 %). При збільшенні тиску пресування до 120 МПа і вище міцність таблеток збільшується, вони практично не стираються, час розпадання не перевищує встановлені межі. Встановлено, що в діапазоні тиску пресування 120-240 МПа показники якості таблеток, а саме стираність і час розпадання, задовольняють вимоги ДФУ.

Таблиця 10

Залежність якості таблеток «Амлопамід» і «Бісопамід» від величини тиску пресування (n = 5)

Тиск пресу- вання, МПа	Стійкість до роздавлювання, Н	Час розпадання, с	Стираність, %
	«Амлопа-мід»	«Бісопа- мід»	«Амлопа-мід»	«Бісопа-мід»	«Амлопа-мід»	«Бісопа-мід»
80	79,0 ? 0,88	89,0 ? 0,88	47,0 ? 1,1	47,0 ? 1,1	1,90 ? 0,02	1,80 ? 0,02
120	101,1 ? 0,88	101,1 ? 0,88	97,2 ? 0,7	57,2 ? 0,7	0,79 ? 0,01	0,89 ? 0,01
160	111,0 ? 1,39	111,0 ? 1,39	162,0 ? 1,1	182,0 ? 1,1	0,69 ? 0,01	0,69 ? 0,01
200	121,2 ? 1,39	119,2 ? 1,39	225,1 ? 0,9	224,1 ? 0,9	0,55 ? 0,02	0,60 ? 0,02
240	127,2 ? 1,24	125,2 ? 1,24	250,0 ? 1,4	290,0 ? 1,4	0,45 ? 0,02	0,43 ? 0,02

Отже, технологічний процес виготовлення комбінованих антигіпертензивних таблеток «Амлопамід» і «Бісопамід» складається зі стадій: просіювання сировини, одержання маси для таблетування, таблетування та знепилювання, фасування таблеток.

Тест «Розчинення» є найбільш важливим параметром при вивченні кінетики вивільнення діючих речовин з таблеток як свіжовиготовлених, так і протягом першого і другого років зберігання. Для дослідження вивільнення активнодіючих речовин із таблеток використовували прилад з лопаттю. Для кожної таблетки розраховували кількість амлодипіну, лізиноприлу та індапаміду, які перейшли у розчин, як середнє для 5 таблеток. Кількісне визначення діючих речовин запропоновано проводити за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ).

Графічне зображення процесу вивільнення діючих речовин з комбінованих таблеток «Амлопамід» і «Бісопамід» наведено на рис. 6-10.

Рис. 6. Вивільнення амлодипіну з таблеток «Амлопамід»: 1 - свіжовиготовлені; 2 - термін зберігання 1 рік; 3 - термін зберігання 2 роки.



Рис. 7. Вивільнення лізиноприлу з таблеток «Амлопамід»: 1 - свіжовиготовлені; 2 - термін зберігання 1 рік; 3 - термін зберігання 2 роки.

Рис. 8. Вивільнення індапаміду з таблеток «Амлопамід»: 1 - свіжовиготовлені; 2 - термін зберігання 1 рік; 3 - термін зберігання 2 роки.

Результати, наведені на рис. 6-8, демонструють, що вивільнення усіх діючих речовин із таблеток «Амлопамід» відбувається у межах 80-95 % протягом 45 хв, що відповідає вимогам ДФУ.

Графічне зображення процесу вивільнення діючих речовин з комбінованих таблеток «Бісопамід» (свіжовиготовлені і зразки після зберігання протягом 2 років) наведено на рис. 9-10.

Результати, наведені на рис. 9-10, підтверджують, що вивільнення усіх діючих речовин комбінованих таблеток «Бісопамід» відбувається у межах 85-95 % протягом 45 хв, що відповідає вимогам ДФУ.

Рис. 9. Вивільнення діючих речовин з таблеток «Бісопамід» (свіжовиготовлені): 1 - бісопрололу; 2 - лізиноприлу; 3 - індапаміду.

Рис. 10. Вивільнення діючих речовин з таблеток «Бісопамід» (термін зберігання 2 роки): 1 - бісопрололу; 2 - лізиноприлу; 3 - індапаміду.

Загальна технологічна схема виробництва комбінованих антигіпертензивних таблеток методом прямого пресування наведена на рис. 11.

Технологія препаратів «Амлопамід» і «Бісопамід» апробована в умовах промислового виробництва на ПАТ «ХФЗ «Червона Зірка» (м. Харків) (акт апробції від 10.02.2011 р.) і ТОВ «Технолаб» (м. Львів) (акт апробації від 21.06.2011 р.). Розроблені препарати - антигіпертензивні комбіновані таблетки «Амлопамід» і «Бісопамід» - внесені до перспективного плану випуску ПАТ «ХФЗ «Червона Зірка».

Рис. 11. Загальна технологічна схема виробництва таблеток.

У п'ятому розділі «Фізико-хімічні дослідження таблеток «Амлопамід» і «Бісопамід». Вивчення стабільності та умов зберігання» наведені результати досліджень фармако-технологічних показників і розробки методів контролю якості діючих речовин у таблетках «Амлопамід» і «Бісопамід».

Контроль якості розроблених таблеток, за вимогами ДФУ, проводили за такими показниками: зовнішній вигляд, середня маса таблетки, відхилення в масі окремих таблеток, втрата в масі при висушуванні, ідентифікація, однорідність дозованих одиниць, розчинення, мікробіологічна чистота, кількісний вміст діючих речовин у лікарських формах.

Нами проведено розробку методів якісного та кількісного визначення діючих речовин у складі таблеток для створення відповідних розділів проекту документа МКЯ на розроблені лікарські препарати. Для ідентифікації і визначення кількісного вмісту діючих речовин бісопрололу, лізиноприлу та індапаміду в таблетках «Бісопамід», амлодипіну, лізиноприлу та індапаміду в таблетках «Амлопамід» використовували метод ВЕРХ згідно з вимогами ДФУ.

Хроматографічний аналіз проводили на рідинному хроматографі Agilent 1100 з УФ-детектором. При визначенні у таблетках «Амлопамід» лізиноприлу як рухому фазу використовували буферний розчин рН 7,0 - ацетонітрил Р - вода для хроматографування Р (20 : 15 : 65); при визначенні амлодипіну і індапаміду - буферний розчин рН 7,0 - ацетонітрил Р - вода для хроматографування Р (20 : 28: 52). При проведенні аналізу таблеток «Бісопамід» як рухому фазу використовували систему: буферний розчин рН 7,0 - ацетонітрил Р - вода для хроматографування Р (15 : 30 : 55) (рис. 12-13).



а б

в г

Рис. 12. Хроматограма амлодипіну, індапаміду і лизиноприлу в таблетках «Амлопамід»: а, в - випробовуваний зразок; б, г - стандартний зразок.

Рис. 13. Хроматограма бісопрололу, індапаміду і лізиноприлу в таблетках «Бісопамід»: а - випробовуваний зразок (пік 1.554 - лізиноприл; пік 2.746 - бісопролол; пік 15.624 - індапамід); б - стандартний зразок (пік 1.554 - лізиноприл; пік 2.746 - бісопролол; пік 15.624 - індапамід).

.

З метою вивчення сумісності діючих і допоміжних речовин, для того щоб виключити можливість їх взаємодії між собою, що може призвести до небажаного фармакологічного ефекту, був проведений термогравіметричний аналіз розроблених комбінованих таблеток «Амлопамід» і «Бісопамід». За результатами аналізу встановлено, що дериватограми індивідуальних діючих, допоміжних речовин і таблеток мають подібний характер, що свідчить про відсутність хімічної взаємодії між компонентами таблеток.

За рівнем мікробної контамінації досліджувані препарати відповідають вимогам ДФУ до препаратів для внутрішнього застосування.

На підставі проведених досліджень нами розроблені проекти документів МКЯ ЛЗ, згідно з якими вивчено стабільність таблеток «Бісопамід» і «Амлопамід» у процесі зберігання, обрані види упаковок. Експериментально доведено, що таблетки зберігають свої фізико-хімічні властивості протягом 27 місяців при кімнатній температурі, що дозволило встановити термін придатності - 2 роки.

У шостому розділі «Обговорення результатів фармакологічних властивостей розроблених препаратів» наведені результати досліджень специфічних фармакологічних ефектів і токсичної безпеки таблеток «Амлопамід» і «Бісопамід». Дослідження проводили на базі ХНМУ під керівництвом проф. Т. В. Звягінцевої. Антигіпертензивну дію таблеток «Бісопамід» вивчали на адреноміметичній моделі артеріальної гіпертензії у щурів, що викликалася мезатоном (табл. 11). Препаратом порівняння служив препарат «Ноліпрел аргінін форте» (Франція).

Наведені у табл. 11 дані показують, що при уведенні інтактним тваринам мезатону спостерігається вірогідне збільшення АТ на 37,4 %, що підтверджує відтворення моделі гіпертензії. Внутрішньочеревинна ін'єкція розчину мезатону щурам, яким попередньо було уведено препарат порівняння «Ноліпрел аргінін форте», викликала статистично достовірне підвищення рівня АТ на 16,5 % у порівнянні з вихідним фоном. Така сама картина спостерігається в групі тварин, яким попередньо було уведено препарат «Бісопамід», підвищення рівня АТ дорівнює 16,0 %, що також є статистично достовірно нижче, ніж у контролі і практично не відрізняється від ефекту препарату порівняння.

Таблиця 11

Вплив таблеток «Бісопамід» на систолічний артеріальний тиск у щурів

Група	Артеріальний тиск, мм.рт.ст.
	вихідний фон	після уведення мезатону
Контроль	112,50 ± 2,73	154,17 ± 3,76*
Ноліпрел аргінін форте	110,83 ± 4,92	129,16 ± 8,01*,**
Бісопамід	109,17 ± 7,36	126,64 ± 8,94*,**

Примітка. Вірогідність відмінностей АТ у порівнянні з вихідним фоном (*- Р ? 0,05); вірогідність відмінностей АТ у порівнянні з контролем (**- Р ? 0,05).

Антиаритмічну активність вивчали на моделі адреналінової аритмії. Діуретичні властивості препарату «Бісопамід» досліджували на моделі хлорид натрієвого діурезу. Проведені дослідження з вивчення специфічної дії комбінованого препарату «Бісопамід» об'єктивно відображають наявність у нього антигіпертензивної, антиаритмічної і діуретичної активності, яка не лише не поступається аналогічним видам дії у препарату порівняння, а й дещо їх перевищує.

Антигіпертензивну активність розробленого препарату «Амлопамід» визначали в порівнянні з вихідним фоном, експериментальною патологією (внутрішньочеревинне уведення кофеїн-бензоату натрію) і препаратом порівняння «Гіприл-А» (Індія) (табл. 12).

Таблиця 12

Вплив таблеток «Амлопамід» на рівень систолічного артеріального тиску

Група	Артеріальний тиск, мм.рт.ст.
	вихідний фон	після введення кофеїну
Контроль	106,67 ± 6,05	155,83 ± 4,91*
Гіприл-А	110,83 ± 4,92	130,20 ± 1,18*,**
Амлопамід	111,67 ± 4,08	130,83 ± 6,64*,**

При введенні кофеїн-бензоату натрію тваринам контрольної групи спостерігається статистично достовірне збільшення АТ у порівнянні з вихідним фоном на 46,1 % (табл. 12). Внутрішньочеревинна ін'єкція розчину кофеїн-бензоату натрію тваринам, яким попередньо було уведено препарат порівняння «Гіприл-А», викликала статистично достовірне підвищення рівня АТ на 17,4 %. Така сама картина спостерігалась у групі щурів, яким попередньо було уведено препарат «Амлопамід», - рівень АТ збільшився на 17,2 %.

Антиаритмічну дію таблеток «Амлопамід» вивчали на моделі хлорид кальцієвої аритмії у щурів лінії WAG. Специфічна діуретична дія оцінювалась на моделі хлорид натрієвого діурезу в порівнянні з ефектом препарату «Гіприл-А». Результати досліджень показали, що розроблений препарат «Амлопамід» викликає виражену антигіпертензивну, антиаритмічну активності, не впливає на показники азотистого обміну і рН сечі, що є позитивним при супутніх видах патології у хворих на АГ.

Поєднання у розроблених оригінальних комбінованих таблетках «Амлопамід» і «Бісопамід» діючих антигіпертензивних речовин різних фармакологічних груп дозволяє розширити механізми гіпотензивної дії на підвищений АТ, зменшити частоту побічних ефектів, найбільш ефективно попередити ураження органів-мішеней зі зменшенням ризику серцево-судинних ускладнень і використовувати їх для лікування АГ у хворих із супутніми захворюваннями.

Токсичность препаратів вивчали при внутрішньошлунковому введенні на двох видах тварин - статевозрілих білих мишах і щурах обох статей. Доведено, що використання таблеток не порушує загальний стан тварин, зовнішній вигляд, харчову і питну активності, вагу тіла і внутрішніх органів. Дослідження показали, що розробленим препаратам «Бісопамід» і «Амлопамід» притаманна низька гостра токсичність (V і ІV класи токсичності). За результатами токсикологічних випробувань встановлена відсутність місцевоподразливої і алергізувальної дії розроблених таблеток.

висновки

Уперше на підставі комплексних фармакотехнологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних, фармакологічних досліджень теоретично обгрунтовані й експериметально підтверджені методологічні принципи оптимізації створення багатокомпонентних твердих ЛФ для лікування артеріальної гіпертензії з діючими речовинами різних груп.

1. На основі аналізу даних літератури доведено, що основними групами антигіпертензивних препаратів, які використовуються у сучасних умовах всесвітньої кардіологічної практики, є в-адреноблокатори, антагоністи кальцію, інгібітори АПФ і діуретики. Маркетингові дослідження показали, що за кордоном і в Україні препаратами першої лінії для лікування АГ серед групи в-адреноблокаторів є бісопролол, серед антагоністів кальцію - амлодипін, інгібіторів АПФ - лізиноприл, діуретиків - індапамід.

2. Дослідження вітчизняного фармацевтичного риноку виявили незначний асортимент багатокомпонентних лікарських засобів з антигіпертензивною дією та необхідність його збільшення за рахунок створення нових ефективних комбінованих лікарських засобів особливо актуальних в Україні в межах імпортозаміщення.

3. За даними літератури і результатами проведених досліджень на основі науково-структурного аналізу обгрунтовано склад раціональних комбінацій антигіпертензивних субстанцій різних фармакологічних груп для створення фіксованих комбінацій гіпотензивних препаратів, які містять в одній таблетці три діючі речовини з різними механізмами гіпотензивної дії.

4. Уперше створено склад і розроблено технологію комбінованих таблеткових форм під умовними назвами «Амлопамід» (діючі речовини: амлодипіну безилат, лізиноприлу дигідрат, індапамід) і «Бісопамід» (діючі речовини: бісопрололу фумарат, лізиноприлу дигідрат, індапамід):

досліджено фізико-хімічні і фармако-технологічні властивості діючих речовин, що дало змогу розробити підходи до створення раціональних таблеткових форм на їх основі;

вивчено фізико-хімічні та фармако-технологічні характеристики допоміжних речовин, які найчастіше використовуються при отриманні таблеток методом прямого пресування;

встановлено вплив допоміжних речовин на властивості таблеткових мас і таблеток, що дозволило прогнозувати групи допоміжних речовин для одержання таблеток;

доведено можливість використання методу прямого пресування при виробництві таблеток;

уперше розроблено математичну модель оптимізації складу багатокомпонентних таблеткових мас з діючими речовинами різних фармакологічних груп (вміст до 9 %), обґрунтовано склад допоміжних речовин (МКЦ, крохмаль картопляний, лактози моногідрат, кальцію стеарат), що може бути використано для створення інших лікарських комбінованих препаратів для лікування артеріальної гіпертензії;

методами термогравіметричного аналізу вивчено сумісність діючих і допоміжних речовин комбінованих таблеток «Амлопамід» і «Бісопамід», при цьому встановлено відсутність хімічної взаємодії між компонентами препаратів та граничну температуру їх зберігання;

розроблено проекти технологічних регламентів на виробництво таблеток «Амлопамід» і «Бісопамід» та проекти документів МКЯ на розроблені лікарські засоби.

5. Уперше запропоновано промислову технологію одержання оригінальних комбінованих лікарських препаратів антигіпертензивної дії методом прямого пресування, яку апробовано в умовах виробництва на ПАТ «ХФЗ «Червона Зірка» (м. Харків) і ТВО «Технолаб» (м. Львів) (акти апробації 10.02.2011 р., 21.06.2011 р. відповідно). Таблетки «Амлопамід» і «Бісопамід» внесено до Перспективного плану упровадження нових препаратів ПАТ «ХФЗ «Червона Зірка», сформовано досьє у повному обсязі для подання до Державного експертного центру МОЗ України (довідка до акта апробації від 10.02.2011 р.).

6. Розроблено методики якісної ідентифікації субстанцій у розроблених комбінованих лікарських препаратах методом високоефективної рідинної хроматографії. Методом ВЕРХ визначено кількісний вміст діючих речовин у комбінованих таблетках «Амлопамід» і «Бісопамід». На основі проведених експериментальних досліджень розроблено проекти документів МКЯ на лікарські засоби «Амлопамід», «Бісопамід», які апробовано у ПАТ «ХФЗ «Червона Зірка» (м. Харків) і ТВО «Технолаб» (м. Львів).

7. Встановлено оптимальні показники якості комбінованих таблеток «Амлопамід» і «Бісопамід». Вивчено та експериментально доведено фізико-хімічну, фармако-технологічну та мікробіологічну стабільність розроблених таблеток при зберіганні протягом 27 місяців при кімнатній температурі. Встановлено термін придатності препаратів - 2 роки.

8. Фармакологічними дослідженнями встановлено високу специфічну активність розроблених комбінованих таблеток «Амлопамід» і «Бісопамід», а саме: антигіпертензивну, антиаритмічну і діуретичну дію, що дозволяє прогнозувати їх високу клінічну цінність і перспективність для лікування артеріальної гіпертензії у хворих з різним набором супутніх захворювань.

9. Експериментально доведено біологічну нешкідливість розроблених препаратів. Встановлено, що розробленим таблеткам «Амлопамід» і «Бісопамід» притаманна низька гостра токсичність (V і IV класи токсичності). Визначено, що комбіновані антигіпертензивні таблетки не виявляють місцевоподразливої і алергізувальної дії.

10. Пріоритетність експериментальних досліджень із розробки промислової технології та наукова новизна роботи підтверджено патентами України на корисну модель: № 47531 «Фармацевтична композиція з гіпотензивною дією», № 47532 «Комбінований гіпотензивний засіб».

11. Результати наукових експериментальних досліджень, методологічних принципів і теоретичних положень дисертаційної роботи покладено в основу розробок науково-методичного характеру, які впроваджено в діяльність установ і підприємств фармацевтичної галузі та навчальний процес вищих навчальних закладів України ІІІ-ІV рівнів акредитації.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Фахові публікації

Стрілець О. П. До питання вибору допоміжних речовин при розробці таблетованої форми гіпотензивного препарата / О. П. Стрілець, Л. С. Стрельников, І. В. Трутаєв // Зб. наук. праць співроб. НМАПО ім. П.Л. Шупика. ? 2009. ? Вип. 18, кн. 3. ? С. 400-403. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення статті).

Стрилец О. П. Разработка таблетированной формы гипотензивного препарата. Изучение некоторых физико-химических и технологических характеристик действующих веществ / О. П. Стрилец, Л. С. Стрельников // Український журнал клінічної і лабораторної медицини. - 2009. - Т. 4, № 2. - С. 38-41. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, обробка результатів досліджень, написання статті).

Стрилец О. П. Изучение безвредности нового комбинированного гипотензивного препарата / О. П. Стрилец // Український біофармацевтичний журнал. - 2009. - № 5 (5). - С. 47-51.

Стрилец О. П. Разработка таблетированной формы нового комбинированного антигипертензивного препарата / О. П. Стрилец, Л. С. Стрельников, И. В. Трутаев // Український журнал клінічної і лабораторної медицини. - 2009. - Т. 4, № 3. - С. 29-31. (Особистий внесок - підготовка зразків для експерименту, проведення досліджень, узагальнення результатів, написання статті).

Стрілець О. П. Мікробіологічний контроль нових комбінованих антигіпертензивних лікарських препаратів / О. П. Стрілець, Л. С. Стрельников // Запорожский медицинский журнал. - 2009. - Т. 11, № 6. - С. 51-53. (Особистий внесок - підготовка зразків для експерименту, проведення мікробіологічних досліджень, аналіз та узагальнення результатів, написання статті).

Трутаев И. В. Изучение специфической активности нового комбинированного антигипертензивного препарата / И. В. Трутаев, О. П. Стрилец, Л. С. Стрельников // Запорожский медицинский журнал. - 2010. - Т. 12, № 1. - С. 34-36. (Особистий внесок - підготовка зразків для експерименту, участь у проведенні експериментальної частини, узагальнення результатів, написання статті).

Трутаєв І. В. Вивчення гострої токсичності нового комбінованого антигіпертензивного препарата у таблетованій формі / І. В. Трутаєв, О. П. Стрілець, Л. С. Стрельников // Український журнал клінічної і лабораторної медицини. - 2010. - № 1. - С. 151-154. (Особистий внесок - підготовка зразків для експерименту, участь у проведенні експериментальної частини, узагальнення результатів та підготовка статті).

Стрілець О. П. Вивчення алергизуючої дії нового антигіпертинзивного препарату / О. П. Стрілець // Клінічна фармація. - 2010. - Т. 14, № 3. - С. 43-45.

Стрилец О. П. Изучение фармакологических свойств нового комбинированного препарата с гипотензивным действием / О. П. Стрилец // Український журнал клінічної і лабораторної медицини. - 2010. - Т. 5, № 2. - С. 104-107.

Стрилец О. П. Новый комбинированный антигипертензивный препарат. Исследование острой токсичности / О. П. Стрилец, И. В. Трутаев, Л. С. Стрельников // Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки та практики. - 2010. - Вип. ХХІІІ, № 4. - С. 60-64. (Особистий внесок - підготовка зразків для експерименту, участь у проведенні експериментальної частини, узагальнення результатів, написання статті).

Стрілець О. П. Термографічне дослідження нового комбінованого препарату із гіпотензивною дією / О. П. Стрілець // Український журнал клінічної і лабораторної медицини. - 2010. - Т. 5, № 4. - С. 29-31.

Стрилец О. П. Биофармацевтические исследования нового комбинированного антигипертензивного препарата / О. П. Стрилец, Ю. Л. Стрельникова // Український біофармацевтичний журнал. - 2010. - № 6 (11). - С. 4-7. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень, написання статті).

Стрилец О. П. Изучение хронической токсичности нового комбинированного антигипертензивного препарата / О. П. Стрилец, И. В. Трутаев, Л. С. Стрельников // Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки та практики. - 2011. - Вип. 24, № 1. - С. 106-107. (Особистий внесок - підготовка зразків для експерименту, участь у проведенні експериментальної частини, узагальнення результатів, написання статті).

Стрілець О. П. Розробка складу та технології комбінованих антигіпертензивних таблеток / О. П. Стрілець // Проблеми військової охорони здоров'я: зб. наук. пр. - 2011. - Вип. № 30. - С. 262-265.

Стрілець О. П. Технологічні дослідження комбінованих антигіпертензивних засобів у формі таблеток / О. П. Стрілець, Ю. Л. Стрельникова, О. П. Шматенко, Р. Л. Притула // Військова медицина України. - 2011. - Т. 11, № 3-4. - С. 176-178. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення статті).

Стрілець О. П. Аналіз вітчизняного фармацевтичного ринку антигіпертензивних лікарських препаратів / О. П. Стрілець, Ю. Л. Стрельникова, Л. С. Стрельников // Запорожский медицинский журнал. - 2011. - Т. 13, № 4. - С. 54-55. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, опрацювання одержаних даних, підготовка статті).

Стрилец О. П. Маркетинговые исследования комбинированных антигипертензивных препаратов на фармацевтическом рынке Украины / О. П. Стрилец, Ю. Л. Стрельникова // Український журнал клінічної та лабораторної медицини. - 2011. - Т. 6, № 2. - С. 125-128. (Особистий внесок - планування та проведення експерименту, обробка результатів досліджень, написання статті).

Стрилец О. П. Разработка методики количественного анализа многокомпонентного антигипертензивного препарата / О. П. Стрилец, И. В. Трутаев, Л. С. Стрельников // Український журнал клінічної та лабораторної медицини. - 2011. - Т. 6, № 3. - С.152-156. (Особистий внесок - підготовка зразків для експерименту, участь у проведенні експериментальної частини, узагальнення результатів, написання статті).

Стрілець О. П. Розробка технології і дослідження нового комбінованого препарата із антигіпертензивно дією / О. П. Стрілець // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: зб. наук. пр. - 2012. - Вип. 1 (109). - С. 360-366.

Стрілець О. П. Створення комбінованих таблеток для лікування артеріальної гіпертензії. Вибір допоміжних речовин / О. П. Стрілець, О. С. Калюжная, Л. С. Стрельников // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: зб. наук. пр. - 2012. - Вип. 2 (110). - C. 424-430. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення статті).

Стрилец О. П. Исследование влияния вспомогательных веществ на технологические свойства нових комбинированных антигипертензивных препаратов в форме таблеток / О. П. Стрилец, Л. С. Стрельников // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2013. - № 2. - С. 125-130. (Особистий внесок - підготовка зразків для експерименту, участь у проведенні експериментальної частини, узагальнення результатів, написання статті).

Стрілець О. П. Розробка технології та фармако-технологічні дослідження нових комбінованих антигіпертензивних таблеток «Бісопамід» [Електроний ресурс] / О. П. Стрілець, І. В. Трутаєв, Л. С. Стрельников // Annals of Mechnikov Institute. - 2013. - № 3. - С.25-28. - Режим доступу до журн. : http://www.imiamn.org.ua/jornal.htm. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення статті).

Патенти

Патент 47531 Україна, МПК (2009) А 61 К 31/138, А 61 К 31/7042, А 61 К 31/18, А 61 Р 9/02, А 61 Р 9/12, А 61 Р 7/10. Фармацевтична композиція з гіпотензивною дією / І. В. Трутаєв, О. П. Стрілець (UA); заявник і патентовласник І. В. Трутаєв (UA). - № u 200908577; заявл. 14.08.2009; опубл. 10.02.2010, Бюл. 3. - 4 с. (Особистий внесок - здійснення патентного пошуку, обробка первинної інформації, розробка складу таблеток, систематизація отриманих результатів, формулювання винаходу, участь у підготовці матеріалів для оформлення патенту).

Патент 47532 Україна, МПК (2009) А 61 К 31/215, А 61 К 31/7042, А 61 К 31/18,А 61 Р 9/02, А 61 Р 9/12. Комбінований гіпотензивний засіб / І. В. Трутаєв, О. П. Стрілець (UA); заявник і патентовласник І. В Трутаєв (UA). - № u 200908580; заявл. 14.08.2009; опубл. 10.02.2010, Бюл. 3. - 4 c. (Особистий внесок - здійснення патентного пошуку, проведення дослідження, розробка складу таблеток, узагальнення результатів, формулювання винаходу, оформлення патенту).

Методичні рекомендації

25. Стрілець О.П. Маркетингові дослідження ринку комбінованих гіпотензивних лікарських засобів та науково-теоретичне обгрунтування складу препаратів для лікування артеріальної гіпертензії: метод. рек. / О. П.Стрілець, Ю. Л. Стрельникова, Л. С. Стрельников. - Х.: НФаУ, 2012. - 36 с. (Особистий внесок - аналіз та узагальнення результатів маркетингових і власних експериментальних досліджень, оформлення матеріалу у вигляді методичних рекомендацій).

Тези доповідей, матеріали конференцій

Стрілець О. П. До питання створення комбінованих гіпотензивних лікарських препаратів / О. П. Стрілець, Л. С. Стрельников // Сьогодення та майбутнє фармації: зб. тез. Всеукр. конгресу, Харків, 16-19 квіт. 2008 р. - Х.: Вид-во НФаУ, 2008. - С. 359. (Особистий внесок - аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення тез).

Стрілець О. П. Розробка складу комбінованого гіпотензивного лікарського препарату / О. П. Стрілець, Л. С. Стрельников, І. В. Трутаєв // Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів: зб. тез. Національної наук.-техн. конф. з міжнар. участю, Львів, 15-18 жовт. 2008 р. - Львів: Вид-во НУ «Львівська політехніка», 2008. - С. 214. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення тез).

Стрилец О. П. Основные критерии выбора состава и технологии нового комбинированного гипотензивного препарата в форме таблеток / О. П. Стрилец, Л. С. Стрельников, И. В. Трутаев // Фармация Казахстана: интеграция науки, образования и производства: материалы междунар. науч.-практ. конф., Шымкент, 15-16 мая 2009 г. - Казахстан, 2009. - Т. 2. - С. 97-99. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення статті).

Стрілець О. П. Новий комбінований антигіпертензивний препарат. Вивчення специфічної активності / О. П. Стрілець, І. В. Трутаєв, Л. С. Стрельников // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів: матеріали ІІІ наук.-практ. конф., Тернопіль, 1-2 жовт. 2009 р. - Тернопіль, 2009. - С. 134-135. (Особистий внесок - підготовка зразків для експерименту, участь у проведенні експериментальної частини, узагальнення результатів, написання тез).

Стрілець О. П. Гостра токсичність нового комбінованого антигіпертензивного препарата / О. П. Стрілець, І. В. Трутаєв, Л. С. Стрельников // Медична наука-2009: тез. доп. Всеукр. наук.-практ. конф., Полтава, 10-11 груд. 2009 р. - Полтава, 2009. - С. 223-224. (Особистий внесок - підготовка зразків для експерименту, участь у проведенні експериментальної частини, узагальнення результатів, написання тез).

Стрилец О. П. Разработка комбинированного антигипертензивного препарата. Изучение местнораздражающего действия / О. П. Стрилец, И. В. Трутаев, Л. С. Стрельников // Ліки - людині. Сучасні проблеми створення, вивчення і апробації лікарських засобів: зб. матеріалів ХХVII наук.-практ. конф. з міжнар. участю, Харків, 4 лют. 2010 р. - Х.: НФаУ, 2010. - С. 132. (Особистий внесок - підготовка зразків для експерименту, участь у проведенні експериментальної частини, узагальнення результатів, написання тез).

Стрилец О. П. Лечение артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. Изучение специфической активности нового комбинированного препарата / О. П. Стрилец // Досягнення та перспективи експериментальної і клінічної ендокринології (Дев'яті Данилевські читання): зб. матеріалів наук.-практ. конф. з міжнар. участю, Харків, 2-3 берез. 2010 р. - Х., 2010. - С. 130-131.

Стрілець О. П. Вивчення фізико-хімічних і технологічних властивостей діючих речовин при створенні комбінованого гіпотензивного препарату / О. П. Стрілець, Л. С. Стрельников, І. В. Трутаєв // Фармація України. Погляд у майбутнє: матеріали VII Нац. з'їзду фармацевтів України, Харків, 15-17 верес. 2010 р. - Х.: НФаУ, 2010. - Т. 1. - С. 555. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення тез).

Стрілець О. П. Термогравіметричний аналіз комбінованих антигіпертензивних таблеток / О. П. Стрілець // Актуальні проблеми сучасної медицини: матеріали 64 Міжнар. наук.-практ. конф. студентів і молодих вчених, Київ, 3-4 листоп. 2010 р. - К., 2010. - С. 515-516.

Стрілець О. П. Вивчення мікробіологічної чистоти нових комбінованих антигіпертензивних таблеток / О. П. Стрілець, І. В. Трутаєв, Л. С. Стрельников // Ліки - людині. Сучасні проблеми створення, вивчення та апробації лікарських засобів: матеріали ХХVІІІ Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю, Харків, 3 лют. 2011 р. - Х.: НФаУ, 2011. - С. 134. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення тез).

Стрилец О. П. Технологические исследования нового комбинированного антигипертензивного препарата / О. П. Стрилец, Ю. Л. Стрельникова, Л. С. Стрельников // Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм: материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, Курск, 27 апр. 2011 г. - Курск, 2011 - С. 196-199. (Особистий внесок - підготовка зразків для експерименту, проведення експерименту, узагальнення результатів, написання статті).

Изучение отечественного фармацевтического рынка комбинированных антигипертензвных препаратов / Е. Л. Ивахненко, О. П. Стрилец, Ю. Л. Стрельникова, Л. С. Стрельников // ХV Міжнар. мед. конгр. студентів та молодих вчених, Тернопіль, 27-29 квіт. 2011 р. - Тернопіль, 2011. - С. 338. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення тез).

Стрілець О. П. Вивчення кінетики вивільнення діючих речовин з комбінованих антигіпертензивних таблеток / О. П. Стрілець, Л. С. Стрельников, І. В. Трутаєв // Актуальні проблеми сучасної медицини: тез. доп. IIІ (65) Міжнар. наук.-практ. конгр. студентів і молодих учених, Київ, 12-14 жовт. 2011 р. - К., 2011. - С. 437. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення тез).

Ивахненко Е. Л. Разработка нового комбинированного препарата с антигипертензивным действием / Е. Л. Ивахненко, О. П. Стрилец, Л. С. Стрельников // Актуальные проблемы теор., экспер., клин. медицины и фармации: 45-я Всерос. научн. конф. с междунар. участием студентов и молодых учених, Тюмень, 19-20 апр. 2011 г. - Тюмень, 2011. - С. 49-50. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень, написання статті).

Стрілець О. П. Створення нового комбінованого лікарського засобу з антигіпертензивною дією / О. П. Стрілець, І. В. Трутаєв, Л. С. Стрельников // Сучасні досягнення фармацевтичної технології: тез. доп. ІІ наук.-практ. конф. з міжнар. участю, Харків, 17-18 листоп. 2011 р. - Х., 2011. - C. 191-192. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення тез).

Стрілець О. П. Актуальність створення комбінованих антигіпертензивних таблеток / О. П. Стрілець, І. В. Трутаєв, Л. С. Стрельников // Ліки - людині. Сучасні проблеми створення, вивчення та апробації лікарських засобів: матеріали ХХІХ Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар.участю, Харків, 15 берез. 2012 р. - Х.: НФаУ, 2012. - С. 161. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення тез).

Стрілець О. П. Дослідження з вибору упаковок для комбінованих антигіпертензивних таблеток і стабільності у процесі зберігання/ О. П. Стрілець, І. В. Трутаєв, Л. С. Стрельников // Сучасні досягнення фармацевтичної технології: тез. доп. ІІІ наук.-практ. конф. з міжнар. участю, Харків, 21-23 листоп. 2012 р. - Х., 2012. - C. 168. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення тез).

АНОТАЦІЯ

Дисертація присвячена розробці науково-методичного підходу до створення комбінованих лікарських засобів з діючими речовинами різних фармакологічних груп (в-адреноблокатор - бісопрололу фумарат, інгібітор АПФ - лізиноприлу дигідрат, блокатор кальцієвих каналів - амлодипіну безилат, діуретик - індапамід) у формі таблеток.

Проведено комплекс теоретичних і експериментальних досліджень із вивчення фармакотехнологічних і фізико-хімічних властивостей діючих і допоміжних речовин. Досліджено вплив допоміжних компонентів на технологічні параметри та показники якості таблеток. На підставі результатів технологічних, біофармацевтичних і фармакологічних випробувань розроблено склади, обґрунтовано промислову технологію таблеток під умовною назвою «Амлопамід» і «Бісопамід» методом прямого пресування.

За результатами комплексу фізико-хімічних, фармакотехнологічних, біологічних досліджень розроблено проекти технологічних регламентів і документів «Методики контролю якості на лікарський засіб». Запропоновано показники контролю якості, які внесено до нормативної документації. Визначено умови і терміни зберігання препаратів.

Доклінічними випробуваннями встановлено специфічну активність розроблених таблеток, яка полягає в антигіпертензивній, антиаритмічній, діуретичній дії за рахунок об'єднання різних механізмів зниження артеріального тиску, що дає низку безумовних переваг перед монопрепаратами. Фармакологічними дослідженнями визначено відсутність гострої токсичності, місцевоподразливої та алергізувальної дії.

Ключові слова: комбіновані антигіпертензивні засоби, бісопрололу фумарат, амлодипіну безилат, лізиноприлу дигідрат, індапамід, таблетки, технологія.

Диссертация посвящена разработке научно-методического подхода к созданию комбинированных лекарственных средств с действующими веществами разных фармакологических групп (в-адреноблокатор - бисопролола фумарат, ингибитор АПФ - лизиноприла дигидрат, блокатор кальциевых каналов - амлодипина безилат, диуретик - индапамид) в форме таблеток.

На основании фармакологических исследований обосновано содержание каждого действующего вещества в комбинированных таблетках под условными названиями «Амлопамид» и «Бисопамид». В таблетках «Амлопамид» действующими субстанциями являются: амлодипин - 5 мг, лизиноприл - 5 мг, индапамид - 2,5 мг; в таблетках «Бисопамид»: бисопролол - 5 мг, лизиноприл - 5 мг, индапамид - 2,5 мг.

Проведен комплекс теоретических и экспериментальних исследований по изучению фармакотехнологических и физико-химических свойств действующих веществ. Изучение кристаллографических характеристик бисопролола фумарата, лизиноприла дигидрата, амлодипина безилата и индапамида показало, что все они являются полидисперсными кристаллическими порошками с частицами анизодиаметрической формы. Фракционный состав действующих веществ представлен в основном мелкодисперсной фракцией с размером частиц менее 0,25 мм (от 56,0 % до 66,8 %). Такой фракционный состав веществ подтверждает низкую сыпучесть порошков и будет усложнять процесс таблетирования. Исследования технологических свойств действующих субстанций показали, что бисопролола фумарат, лизиноприла дигидрат и индапамид имеют низкие значения сыпучести, а порошок амлодипина безилата не сыплется. Все исследованные образцы характеризуются неудовлетворительными значениями прессуемости и угла откоса (45-66є). Полученные экспериментальные данные указывают на необходимость введения в состав лекарственных форм связывающих, антифрикционных и других вспомогательных веществ, которые бы обеспечили оптимальные показатели сыпучести, достаточную механическую прочность и др.

При разработке лекарственных препаратов важную роль играют вспомогательные компоненты, выбор которых для каждой лекарственной формы должен быть обоснован оценкой физико-химических и технологических характеристик, изучением их влияния на эффективность, безопасность и стабильность лекарственных средств. Поэтому следующим этапом исследований было изучение вспомогательных веществ, которые наиболее часто используются в технологии таблеток методом прямого прессования. Исследовано влияние вспомогательных компонентов на технологические параметры таблеточных масс и модельных смесей «Амлопамид» и «Бисопамид». Установлено, что добавление МКЦ, лактозы моногидрата, крахмала картофельного и кальция стеарата в состав исследуемых образцов таблеток в оптимальных концентрациях дает возможность улучшить технологические свойства смесей и получить таблетки методом прямого прессования. На основании результатов технологических, биофармацевтических, фармакологических исследований с использованием метода математического планирования эксперимента разработаны составы и обоснована технология получения комбинированных таблеток для лечения артериальной гипертензии.

На основании фармакотехнологических, физико-химических исследований разработаны проекты технологических регламентов и документов «Методики контроля качества на лекарственные средства» для таблеток «Амлопамид» и «Бисопамид». Предложены показатели контроля качества, которые включены в нормативную документацию (описание, средняя маса таблеток, идентификация, микробиологическая чистота, количественное определение). Экспериментально подтверждена физико-химическая и микробиологическая стабильность разработанных лекарственных средств при хранении на протяжении 27 месяцев при комнатной температуре.

Фармакологическими исследованиями доказана высокая специфическая активность комбинированных антигипертензивных таблеток, которая заключается в нескольких видах действия, а именно антигипертензивном, антиаритмическом и диуретическом, за счет обьединения разных механизмов снижения артериального давления, что дает ряд безусловных преимуществ перед монопрепаратами. Результаты токсикологических исследований дают основания отнести таблетки оригинального состава «Амлопамид» и «Бисопамид» к V и IV классам токсичности. Биологические исследования показали отсутствие местнораздражающего и аллергического эффектов разработанных лекарственных средств.

Технология комбинированных антигипертензивных таблеток «Амлопамид» и «Бисопамид» апробирована в условиях ООО «Технолаб» (г. Львов) и ПАО «ХФЗ «Красная звезда» (г. Харьков), разработаны проекты документов «Методы контроля качества» и технологических регламентов. Данные препараты включены в Перспективный план внедрения новых препаратов на ПАО «ХФЗ «Красная звезда» (г. Харьков).

Ключевые слова: комбинированные антигипертензивные средства, бисопролола фумарат, амлодипина безилат, лизиноприла дигидрат, индапамид, таблетки, технология.

The thesis is devoted to the development of the scientific and methodological approach to a combination of drugs with the active substances of different pharmacological groups (beta-blocker - bisoprolol, ACE inhibitor - lisinopril, calcium channel's bloker - amlodipine, and diuretic - indapamide) in the tablet's form.

A range of the theoretical and experimental research to study the pharmaco-technological and physicochemical properties of excipients was ocured. The influence of the excipients on the technological parameters and quality scores of the tablets was studied. The compositions and industrial technology with metod of direct compression of the tablets named “Amlopamyd” and “Bysohamyd” were designed basing on the technology, biopharmaceutical and pharmacological studies.

The drafts of technological requirements and the methods of the quality control of the drugs were developed as a result of the complex physico-chemical, pharmaco-technological and biological researches. The indices of the quality control are offered and included in the technological documentation. The conditions and terms of the storage of the products were determined.

The specific activities (antihypertensive, antiarrhythmic, diuretic actions) were found with clinical studies by combining the different mechanisms of blood pressure lowering that provides a number of advantages over monopreparations. Pharmacological studies identified the lack of the acute toxicity, and the locate irritating and the allergic actions.

Key words: combined antihypertensive agents, bisoprolol, amlodipine, lisinopril, indapamide, tablets, technology.

Размещено на Allbest.ru

...