Коморбидность ишемической болезни сердца и аффективных расстройств тревожно-депрессивного спектра: клинико-патогенетические аспекты, прогноз и возможности медикаментозной коррекции

Размещено на http://www.allbest.ru/

КОМОРБИДНОСТЬ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И АФФЕКТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНОГО СПЕКТРА: КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ, ПРОГНОЗ И ВОЗМОЖНОСТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

14.01.05 - Кардиология 14.01.06 - Психиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

КОЗЛОВА Светлана Николаевна

Санкт-Петербург 2013

Работа выполнена в ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные консультанты: академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Шляхто Евгений Владимирович

доктор медицинских наук, профессор Незнанов Николай Григорьевич

Официальные оппоненты:

Кулешова Эльвира Владимировна, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, научно-исследовательский отдел ишемической болезни сердца, главный научный сотрудник.

Чурина Светлана Константиновна, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУН «Институт физиологии им. И.П. Павлова Российской академии наук», лаборатория экспериментальной и клинической кардиологии, заведующая.

Мазо Галина Эльевна, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева», отдел биологической терапии психических больных, ведущий научный сотрудник.

Ведущая организация - ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации.

Защита состоится «_____»_________________2013 года в ______ часов на заседании диссертационного совета Д208.054.01 на базе ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Федерального центра сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан «____» __________________2013 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук Недошивин Александр Олегович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние годы внимание научной общественности привлечено к изучению связи между сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе ишемической болезни сердца (ИБС), и таким патологическим нарушениям настроения, как депрессивные и тревожные расстройства [Grippo A.J., Johnson A.K., 2002; Carney R.M., Freedland K.E., 2009]. Опубликован целый ряд работ, посвященных различным эпидемиологическим и проспективным исследованиям на эту тему [Spertus J.A. et al., 2000; Williams S.A. et al., 2002; Nicholson A. et al., 2006; Frasure-Smith N., Lesperance F., 2009; Halaris A., 2009]. Известно, что ИБС остается ведущей причиной смерти и инвалидизации в современном мире [Viles-Gonzalez J.F. et al., 2004], поэтому изучение факторов, влияющих на возникновение и течение этого заболевания, является актуальной задачей.

В то же время, по оценкам экспертов Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), к 2020 г. депрессия будет занимать второе место, после ИБС, среди причин инвалидизации населения в мире [Rozanski A. et al., 1999].

При этом в различных исследованиях убедительно показано, что депрессия является независимым фактором риска ИБС. У пациентов с депрессией сердечно-сосудистые заболевания развиваются в 2-4 раза чаще [Anda R.F. et al., 1998], а летальность после перенесенных коронарных событий у них в 2-4 раза выше [Frasure-Smith N. et al., 1993; Barefoot J.C. et al., 1996]. В опубликованных научных обзорах было продемонстрировано, что симптомы депрессии - это фактор риска не только будущего коронарного события у здоровых лиц, но и фактор неблагоприятного прогноза для тех, кто уже страдает ИБС [Musselman D.L. et al., 1998; Rosanski A. Et al., 1999; O'Connor C.M. et al., 2000; Smith T.W., Ruiz J.M., 2002]. В свою очередь, у больных ИБС депрессия встречается чаще, чем в популяции: от 18 до 65 % по данным разных авторов [Barefoot J.C. et al., 1996; Arijo A.A. et al., 2000; Januzzi J.L. et al., 2000; Carney R.M. et al., 1997; Bliven B.D. et al., 1998]. Влияние большой депрессии на прогноз больных ИБС было сопоставимо с наличием таких факторов, как дисфункция левого желудочка и инфаркт миокарда в анамнезе [Frasure-Smith N. et al., 1993].

Депрессия часто сочетается с симптомами других расстройств настроения, в частности с тревогой. Наиболее частыми проявлениями тревоги являются паническое расстройство и генерализованное тревожное расстройство. Также как и депрессия, тревога ассоциируется с опасными сердечно-сосудистыми событиями. N. Frasure-Smith доказал в своих работах, что тревога была значимым предиктором нестабильной стенокардии или нарушений ритма у больных с постинфарктным кардиосклерозом [Frasure-Smith N. et al., 1995]. В ряде исследований было показано, что тревога связана с внезапной сердечной смертью [Haines A.P. et al., 1987; Kawachi I. et al., 1994; Kawachi I. et al., 1995]. Однако, удельный вес тревоги в прогнозе сердечно-сосудистых событий кажется менее значимым, чем депрессии, поскольку тревога, по данным литературы, не является предиктором инфаркта миокарда - одной из основных конечных точек в исследованиях больных, страдающих депрессивными нарушениями [Kawachi I. et al., 1994; Kawachi I. et al., 1995].

Учитывая неблагоприятный прогноз коморбидности ИБС с депрессией и тревогой, в настоящее время ведется поиск причин, лежащих в основе этой коморбидности. В настоящее время не существует единой точки зрения по этому вопросу. Обсуждается роль факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, психосоциальных аспектов [Wang J.T. et al., 2011], клинических особенноcтей ИБС и тревожно-депрессивных расстройств, церебральной перфузии, роль тромбоцитарного звена и серотонина [Whyte E.M. et al., 2001], провоспалительных и мозгового нейротрофического факторов [Miller G.E. et al., 2002; Lorgis L. et al., 2009].

Чрезвычайно актуальной задачей в настоящее время является cвоевременная диагностика и разработка различных реабилитационных программ и оптимальных подходов к лечению больных ИБС, страдающих сопутствующими тревожно-депрессивными расстройствами. В условиях терапевтического стационара в настоящее время лишь у небольшого процента больных происходит своевременное диагностирование аффективных нарушений и дальнейшее лечение расстройств настроения [Musselman D.L. et al., 1998].

Таким образом, до настоящего времени не проводился комплексный анализ причин формирования коморбидности ИБС и аффективных расстройств тревожно-депрессивного спектра, в полной мере не изучены патогенетические основы этой коморбидности. Не установлены предикторы развития тревожно-депрессивных расстройств у больных ИБС и не определены патогенетически обоснованные оптимальные способы медикаментозной терапии тревожно-депрессивных расстройств пациентов с ИБС.

Цель исследования: изучить клинико-патогенетические аспекты коморбидности ишемической болезни сердца и тревожно-депрессивных расстройств и разработать оптимальную тактику медикаментозного лечения больных с этой патологией.

Задачи исследования:

1. Оценить роль психосоциальных аспектов и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в формировании коморбидности тревожно-депрессивных расстройств и ишемической болезни сердца.

2. Сопоставить клинические параметры, качество жизни и приверженность к лечению у больных ишемической болезнью сердца с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами и пациентов без нарушений настроения.

3. Изучить агрегационную способность и содержание серотонина тромбоцитов и плазмы крови, а также маркеры активации гипоталамо-гипофизарной и симпато-адреналовой систем и их вклад в развитие коморбидности тревожно-депрессивных расстройств и ишемической болезни сердца.

4. Сопоставить особенности церебральной перфузии, содержание мозгового нейротрофического фактора, активность провоспалительных маркеров у больных ишемической болезнью сердца с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами и пациентов без нарушений настроения.

5. Разработать алгоритм диагностики тревожно-депрессивных расстройств у больных ишемической болезнью сердца в условиях терапевтического стационара.

6. Разработать оптимальную тактику терапии тревожно-депрессивных расстройств у больных ишемической болезнью сердца с учетом безопасности и переносимости лекарственных препаратов.

7. Выявить предикторы развития тревоги и/или депрессии у больных ишемической болезнью сердца и предикторы неблагоприятного прогноза заболевания у пациентов, страдающих тревожно-депрессивными расстройствами. ишемический сердце коморбидность расстройство

Основные положения, выносимые на защиту

Алгоритм диагностики высокого риска развития тревожно-депрессивных расстройств у больных ишемической болезнью сердца в условиях терапевтического стационара, основанный на специальных опросниках и анамнестических сведениях о больном, учитывает наличие аффективных расстройств тревожно-депрессивного спектра и стрессовых ситуаций в прошлом, а также употребление алкоголя и отношение пациента к своей болезни. Коморбидность тревожно-депрессивных расстройств и ишемической болезни сердца приводит к снижению качества жизни больных, их социальной дезадаптации и ухудшает клинические течение ишемической болезни сердца.

Патогенетическими механизмами формирования коморбидности тревожно-депрессивных расстройств и ишемической болезни сердца являются: нарушение метаболизма серотонина, активация провоспалительных цитокинов, мозгового нейротрофического фактора, гипергомоцистеинемия,дислипидемия, что способствует развитию воспаления, вазоконстрикции, активации тромбоцитов, а также развитию нейротоксичности, нарушению синаптической передачи нейроимпульсов и церебральной гипоперфузии.

Эффективным и безопаснымявляется сочетанное применениесердечно-сосудистых препаратов с анксиолитиками и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, а при их непереносимости - с фолиевой кислотой, оказывающей благоприятный эффект у больных ишемической болезнью сердца с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами.

Определено прогностическое значение коморбидности ишемической болезни сердца и тревожно-депрессивных расстройств. При проспективном наблюдении показано, что наличие аффективных нарушений у больных ишемической болезнью сердца характеризуется низкой приверженностью к лечению, частым развитием острых форм ишемической болезни сердца (инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии) и низкой выживаемостью по сравнению с больными без тревожно-депрессивных нарушений.

Научная новизна. В работе получены новые данные об интегративной модели патогенеза коморбидности ишемической болезни сердца и аффективных расстройств тревожно-депрессивного спектра. Установлено, что в патогенезе коморбидности ишемической болезни сердца и тревожно-депрессивных расстройств существенная роль принадлежит таким традиционным факторам риска ишемической болезни сердца, как гипергомоцистеинемия и дислипидемия, а также цитокиновой активации с возможным последующим нарушением метаболизма серотонина.

Установлено, что коморбидность ишемической болезни сердца и аффективных расстройств тревожно-депрессивного спектра характеризуется низким качеством жизни, неудовлетворительной приверженностью к лечению, социальным дисфункционированием и клинически тяжелым течением ишемической болезни сердца.

Получены новые данные о взаимосвязи рецидива тревожных нарушений и высокой степени и скорости агрегации тромбоцитов, а также о взаимосвязи рецидива депрессивных нарушений, высокого уровня интерлейкина-6 и гипоперфузии теменной области головного мозга.

Разработан алгоритм диагностики высокого риска развития тревожно-депрессивных расстройств. Впервые установлено, что для диагностики тревожно-депрессивных расстройств у больных ишемической болезнью в условиях терапевтического стационара следует принимать во внимание случаи тревоги и/или депрессии у больных в прошлом, стрессовых ситуаций в течение предшествующего года, употребление алкоголя и неадекватное восприятие больнымсиндрома стенокардии, как болезни.

У больных ишемической болезнью сердца с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами с преобладанием тревожного компонента обоснована целесообразность применения небензодиазепинового транквилизатора гидроксизина гидрохлорида и селективного ингибитора обратного захвата серотонина пароксетина в сочетании с препаратами, традиционно применяемыми для лечения больных ишемической болезнью сердца.

Впервые установлена возможность использования фолиевой кислоты в качестве безопасного препарата, оказывающего противотревожное действие у больных ишемической болезнью сердца с коморбидными смешанными тревожно-депрессивными расстройствами и непереносимостью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Практическая значимость

Результаты исследования обосновывают целесообразность проведения скрининга тревожно-депрессивных расстройств у больных ишемической болезнью сердца в условиях терапевтического стационара, включающего предложенный алгоритм диагностики.

Доказана возможность эффективного и безопасного применения небензодиазепинового транквилизатора гидроксизина гидрохлорида и селективного ингибитора обратного захвата серотонина пароксетина в сочетании с препаратами, традиционно используемыми для лечения ишемической болезни сердца у больных ишемической болезнью сердца с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами с преобладанием тревожного компонента.

У больных ишемической болезнью сердца с коморбидными смешанными тревожно-депрессивными расстройствами, с непереносимостью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и с гипергомоцистеинемией обоснована целесообразность использования фолиевой кислоты, обладающей противотревожным действием.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии и клиникой ГОУ ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова», ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, в лечебный процесс ГБУЗ «Городская многопрофильная больница №2».

Разработан алгоритм диагностики аффективных расстройств у больных ИБС в условиях соматического стационара (зарегистрирован патент на изобретение № 2411004 от 10.02.2011 г. “Способ диагностики тревожно-депрессивного расстройства, требующего фармакологической коррекции у пациента с ишемической болезнью сердца”).

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены в виде докладов и обсуждены на конференции “Психиатрия консультирования и взаимодействия - 2007 г.” (Санкт-Петербург, 2007), Российской научно-практической конференции “Терапевтические проблемы пожилого человека” (Санкт-Петербург, 2008), I Национальном конгрессе “Кардионеврология” (Москва, 2008), Научно-практической конференции с международным участием “Актуальные вопросы внебольничной психоневрологической помощи детскому и взрослому населению” (Санкт-Петербург, 2009), 8-ом Международном конгрессе по ИБС “Frompreventiontointervention” (Прага, 2009), Международном конгрессе “Кардиостим - 2010” (Санкт-Петербург, 2010), 1-ой международной научно-практической конференции “Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине” (Санкт-Петербург, 2010), Международной конференции “PreHypertension&CardioMetabolicSyndrome” (Вена, 2011).

По материалам диссертации опубликовано 45 печатных работ, из них - 15 - в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 330 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, семи глав собственных данных, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и заключений о внедрении результатов исследования. Работа иллюстрирована 90 таблицами и 37 рисунками. Список литературы содержит 457источников, из них 20 отечественных и 437 иностранных.

Материалы и методы исследования.

В исследование было скринировано 252 больных ИБС. Из них в дальнейшем исследовании согласились участвовать 163 пациента (125 мужчин и 38 женщин). Также в исследование вошли 46 больных, страдающих тревожно-депрессивными расстройствами, но без проявлений сердечно-сосудистых заболеваний (22 мужчины и 24 женщины).

Больные ИБС отбирались в исследование по следующим критериям включения:

ИБС: постинфарктный кардиосклероз (документированный инфаркт миокарда) и/или стабильная стенокардия напряжения, подтвержденная данными велоэргометрии (ВЭМ) или коронарографии

Мужчины и женщины

Возраст от 35 до 75 лет

Стандартная терапия ИБС в течение 2 предшествующих месяцев (в-блокаторы, статины, дезагреганты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) - при отстутствии их непереносимости или невозможности постоянного приема по финансовым причинам)

Подписание информированного согласия на участие в исследовании

В исследование не включались больные с нестабильной стенокардией, сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (NYHA), с гипертонической болезнью злокачественного течения, гемодинамически значимыми пороками сердца, сахарным диабетом, системными и онкологическими заболеваниями, любыми хроническими заболеваниями, находящимися в стадии обострения, нарушением мозгового кровообращения и черепно-мозговыми травмами в прошлом, инфарктом миокарда, перенесенным менее, чем за 6 месяцев до включения в исследование и лица, страдающие алкоголизмом.

Все больные с ИБС тестировались с помощью Госпитальной шкалы тревоги и депрессии Зигмонда и Снайта [ZigmondA.S., SnaithR.P., 1983]. На основании этих результатов, больным с клинической или субклинической тревогой и/или депрессией проводилось клинико-психологическое обследование с участием психиатра, использовавшего в своей работе шкалу тревоги Гамильтона [HamiltonM., 1976] и шкалу депрессии Гамильтона [HamiltonM., 1960]. Диагноз тревожного и/или депрессивного расстройства устанавливался согласно МКБ-10.

По результатам клинико-психологического тестирования больные ИБС были разделены на две группы: пациенты с ИБС, страдающие коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами, у которых сумма баллов хотя бы по одной из шкал Гамильтона составила 18 и более - 101 человек (основная группа) и пациенты с ИБС, не имеющие тревожно-депрессивных расстройств - 62 человека (группа сравнения № 1). Основная группа включала 68 мужчин и 33 женщины, средний возраст обследованных больных составил 62,6?1,1 года. Группа сравнения № 1 состояла из 62 больных ИБС (43 мужчины и 19 женщин), средний возраст обследованных в этой группе составил 62,4?1,0 год.

46 больных с тревожно-депрессивными расстройствами, без проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, составили группу сравнения № 2, их диагноз был подтвержден в Психоневрологическом Институте имени В.М. Бехтерева. Группа сравнения № 2 состояла из 46 больных тревожно-депрессивными расстройствами (22 мужчины и 24 женщины), средний возраст в этой группе - 50,5±2,11 года. Из них 15 больных наблюдались с генерализованным тревожным расстройством, 7 человек - с паническими атаками, 3 - с тревожно-фобическим расстройством, 14 пациентов - с рекуррентным депрессивным расстройством, еще 7 больных - со смешанными тревожно-депрессивными расстройствами.

Больные основной обследуемой группы и групп сравнения № 1 и 2 были сопоставимы по возрасту и полу. В группе больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами был достоверно выше функциональный класс стенокардии.

Основная исследуемая группа была, в свою очередь, разделена на три подгруппы, в зависимости от преобладающего вида аффективного расстройства: преобладание депрессивного компонента в структуре аффективного расстройства, преобладание тревожного компонента и смешанное тревожно-депрессивное расстройство. Подгруппа больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами с преобладанием депрессивного компонента, состояла из 14 человек (10 мужчин, 4 женщины). Средний возраст этих больных составил 64,5±2,0 года. Это были больные с депрессивным эпизодом легкой степени и рекуррентным депрессивным расстройством легкой степени. Подгруппа больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами с преобладанием тревожного компонента, состояла из 42 человек (28 мужчин, 14 женщин). Средний возраст этих больных составил 61,3±1,0 года. Это были больные с генерализованным тревожным расстройством и паническим расстройством. Подгруппа больных ИБС с коморбидными смешанными тревожно-депрессивными расстройствами состояла из 45 человек (30 мужчин, 15 женщин). Средний возраст этих больных составил 63,4±1,8 года.

Все больным было выполнено общеклиническое обследование, которое включало в себя оценку жалоб, анамнеза, физикальное обследование и лабораторно-инструментальные обследования. Анализируя анамнез тревожно-депрессивных расстройств, уточнялась информация об эпизодах тревоги и/или депрессии в прошлом, по поводу которых пациент обращался в медицинское учреждение; об эпизодах стрессовых ситуаций в течение последнего года, к которым относили: смерть близких, уход за тяжелобольным родственником, рождение детей/внуков, переезд на новую квартиру и любые другие события, которые воспринимались человеком, как тяжелые, негативно повлиявшие на его жизнь. При оценке социально-бытового анамнеза уточняли уровень образования, профессиональную занятость, удовлетворенность материальным положением, семейное положение. При сборе анамнеза о хронических интоксикациях учитывалось количество употребляемого алкоголя в сутки. Употребляемый объем алкоголя пересчитывался на объем чистого спирта. Согласно Рекомендациям по снижению вреда от употребления алкоголя Научного фонда Аддикций (Онтарио) и Канадского центра алкоголизма, к лицам, употребляющим алкоголь, отнесли тех, кто выпивает более 20 г чистого спирта в сутки, так как это ассоциируется с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [Guidelinesonlowriskdrinking, Toronto, 1997].

Оценка физикального статуса проводилась по стандартной методике, при этом обязательно оценивался вес и рост больного, измерялось артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений (ЧСС). Индекс массы тела (ИМТ) вычислялся по формуле Брока, рекомендованной для оценки комитетом ВОЗ (1995).

При обследовании больных использовались: Сиэттлский опросник качества жизни при стенокардии (SpertusJ.A. etal., 1995), опросник оценки уровня комплаентности Морискии Грина(MoriskyD.E. etal., 1986), шкала Векслера для оценки когнитивных функций (WechlerD., 1946 ). Всем больным проводился тест 6-минутной ходьбы.

Взятие образцов крови проводилось из локтевой вены утром, с 8.00 до 11.00, натощак, после 14-ти часового голода. Лабораторное обследование включало в себя определение показателей липидного спектра: концентрации общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) - после осаждения из сыворотки липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) - определяли ферментативным методом на автоанализаторе ФП-901 (Россия). Фракции холестерина ЛПНП и ЛПОНП определяли на основании расчетных формул (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1995). Также лабораторное обследование включало определение уровня гомоцистеина иммуноферментным методом с использованием коммерческого набора Axis-ShieldDiagnosticsLtd, (Великобритания), мозгового нейротрофического фактора (BDNF)методом твердофазного конкурентного иммуноферментного анализа на микропланшетах, с использованием коммерческих наборов ChemiconInternational, Inc. (США&Канада), на анализаторе Uniplan (Россия), фолатов -методом конкурентного иммуноферментного анализа с использованием набора реагентов BeckmanCoulter, Inc (США) на автоматизированном анализаторе “Access” с электрохемилюминесцентной технологией, интерлейкина-1в (ИЛ-1в), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли-б (ФНО-б) сывороткиметодом мультиплексного анализа белков на приборе BioPlex (BioRad, США), с использованием соответствующих коммерческих тест-систем (BioRad, США), серотонина тромбоцитов и плазмыкрови методом твердофазного конкурентного иммуноферментного анализа на микропланшетах, с использование коммерческих наборов Labor. DiagnostikaNord (Германия), на анализаторе Uniplan (Россия), суточную кортизолуриюрадио-иммунологическим методом и суточную катехоламинурию (адреналин и норадреналин) методом высокочувствительной флюоресценции [Матлина Э.Ш. и соавт., 1965].

Также, у всех больных исследовалась индуцированная агрегация тромбоцитов (степень, время и скорость аденозиндифосфат (АДФ)-индуцированной агрегации) по методу светорассеивания [BornG.V.R., 1962], c использованием фотооптического анализатора агрегации тромбоцитов (агрегометр) АР 2110 (фирма “SOLAR”, Беларусь).В качестве индуктора использовали АДФ (фирма “Технология-стандарт”, Россия), в концентрациях 0,6 мкг/мл, 1,25 мкг/мл, 2,5 мкг/мл, 5 мкг/мл.

Регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) в покое в 12 стандартных отведениях проводилась с использованием электрокардиографа “BIOSET-3500”. Суточное мониторирование ЭКГ проводилось с помощью программно-аппаратного комплекса “Кардиотехника-4000”, ИНКАРТ, Санкт-Петербург.

20-ти больным ИБС была выполнена однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) головного мозга. Исследование проводилось в лаборатории изотопных методов исследования ФЦСКиЭ им. В.А. Алмазова, врачом-радиологом А.Н. Ялфимовым на однофотонном эмиссионном компьютерном томографе E.Camvar (Siemens). В качестве радиофармакологического препарата использовали гексаметилпропиленаминооксим (ГМПАО), меченный пертехнетатом (церетек, AmershamLtd, Великобритания), который вводили в дозе 650 мегабекерелей (МБк) внутривенно, в течение 30 минут после приготовления раствора. Регистрировали показатели церебральной перфузии в конвекситальных поверхностях, ядрах глубоких структур и мозжечке, согласно стереотаксическому атласу и выражали в мл крови/100 грамм ткани головного мозга/мин.

Вторая часть работы была посвящена влиянию фармакологических препаратов на проявления тревожно-депрессивных расстройств у больных ИБС. Лечение проводилось амбулаторно, в соответствии с ниже представленными протоколами.

Протокол исследования № 1 “Открытое, рандомизированное, сравнительное исследование эффективности и безопасности терапии гидроксизина гидрохлоридом и пароксетином у больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами с преобладанием тревожного компонента”.

В исследование были включены 40 человек.

Критерии включения:

ИБС: постинфарктный кардиосклероз (документированный инфаркт миокарда) и/или стабильная стенокардия напряжения, подтвержденная данными ВЭМ или коронарографией

Мужчины и женщины

Возраст от 35 до 75 лет

Стандартная терапия ИБС в течение 2 предшествующих месяцев (в-блокаторы, статины, дезагреганты, ИАПФ - при отстутствии их непереносимости или невозможности постоянного приема по финансовым причинам)

Тревожное расстройство - не менее 18 баллов по шкале Гамильтона

Подписание информированного согласия на участие в исследовании

Критерии исключения совпадают с критериями исключения в основной части исследования.

Дизайн исследования

Открытое, рандомизированное, сравнительное исследование эффективности и безопасности терапии небензодиазепиновым транквилизатором гидроксизина гидрохлоридом (Атаракс, SolvayPharma) и селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС)пароксетином (Рексетин, GedeonRichter) у больных ИБС, страдающих коморбидными аффективными расстройствами тревожно-депрессивного спектра с преобладанием тревожного компонента. Все участники протоколов проходили в амбулаторном порядке общеклиническое, физикальное и лабораторно-инструментальное обследование. Далее пациенты были рандомизированы на терапию гидроксизина гидрохлоридом (20 человек) и пароксетином (20 человек) с использованием таблиц случайных чисел, по методу “несимметричной монеты” [EfronB., 1971]. Начальная доза гидроксизина гидрохлорида составила 25 мг, пароксетина - 10 мг. Контрольный телефонный контакт с больным проводился через 3 дня от начала терапии, с тем, чтобы убедиться, что пациент не прекратил прием препарата из-за быстро появившегося побочного эффекта. При необходимости, на последующих визитах, проводимых с интервалом 2 недели, доза препаратов титровалась следующим образом: гидроксизина гидрохлорида - до 37,5 или 50 мг, пароксетина - до 20 или 40 мг. Длительность терапии составила 8 недель.

Критерии оценки

1. Главные конечные точки: госпитализации по причине дестабилизации ИБС, количество баллов по шкалам тревоги и депрессии Гамильтона.

2. Вторичные конечные точки: функциональный класс (ФК) стенокардии, качество жизни, нежелательные явления, биохимические параметры: липидный спектр, гомоцистеин, BDNF, фолаты, маркерыцитокиновой активации, серотонин тромбоцитов и плазмы крови, функциональная активность тромбоцитов.

Протокол исследования № 2 “Открытое, рандомизированное, сравнительное исследование эффективности и безопасности терапии пароксетином и фолиевой кислотой у больных ИБС с коморбидными смешанными тревожно-депрессивными расстройствами”

В исследование было включено 40 человек.

Критерии включения:

Cмешанное тревожно-депрессивное расстройство

Другие критерии - аналогично протоколу № 1

Критерии исключениясовпадают с критериями исключения в основной части исследования.

Дизайн исследования

Открытое, рандомизированное, сравнительное исследование эффективности и безопасности терапии СИОЗС пароксетином (Рексетин, GedeonRichter) в сравнении с фолиевой кислотой (ОАО “Щелковский витаминный завод”, Россия) у больных ИБС, страдающих коморбидными смешанными тревожно-депрессивными расстройствами. Все участники проходили в амбулаторном порядке общеклиническое, физикальное и лабораторно-инструментальное обследование. Далее пациенты были рандомизированы на терапию гидроксизином (20 человек) и пароксетином (20 человек) с использованием таблиц случайных чисел, по методу “несимметричной монеты” [EfronB., 1971]. Начальная доза пароксетина - 10 мг, фолиевой кислоты - 5 мг. Контрольный телефонный контакт с больным проводился через 3 дня от начала терапии, с тем, чтобы убедиться, что пациент не прекратил прием препарата из-за быстро появившегося побочного эффекта. При необходимости, на последующих визитах, проводимых с интервалом 2 недели, доза пароксетина титровалась - до 20 или 40 мг. Доза фолиевой кислоты не менялась на протяжении всего исследования. Длительность терапии составила 8 недель.

Дизайн исследования и критерии оценки аналогичны дизайну исследования протокола № 1.

Третья часть работы включала в себя четырехлетнее проспективное наблюдение за больными ИБС с целью оценки прогностического значения тревожно-депрессивных расстройств.

Статистический анализ. Полученные первичные результаты вносились в оригинальную базу данных MicrosoftAcсess. Статистическую обработку проводили с использованием статистического пакетаSPSS 15.0., широко применяемого в медико-социологических исследованиях, с использованием методов параметрической и непараметрической статистики [Поллард Д., 1982; Руннион Р., 1982].

Экспериментальные данные представлены в виде М±m, где М - среднее значение величины, полученное по выборке объема, а m - среднеквадратичная ошибка среднего. Достоверность различий между группами с непрерывными параметрами исследовалась с помощью теста Манна-Уитни, Вальда-Вольфовица, а для зависимых случайных величин - Вилкоксона. Для нескольких групп - ANOVA с использованием критерия Данна для Post-Hoc сравнений. Критерием статистической достоверности получаемых результатов считали общепринятую в медицине величину р<0,05. Достоверность различий между группами с категориальными параметрами исследовалась с помощью теста Xи-квадрат и точного теста Фишера. Для описания относительного риска развития заболевания рассчитывали отношение шансов (OR). Как отсутствие ассоциации рассматривали OR=1, существование ассоциации - OR>1 и OR<1. Доверительный интервал (ДИ) - представляет собой интервал значений, в пределах которого с вероятностью 95% находится ожидаемое значение OR. Связи случайных величин оценивались с помощью коэффициента корреляции Пирсона и Спирмена. Для оценки выживаемости применялся анализ Каплана-Мейера с последующим построением кривых суммарной выживаемости. При построении многофакторных моделей использовались методы множественной логистической регрессии с пошаговым включением, исключением и применением критерия Вальда.

Результаты собственных исследований

Факторы риска сердечно-сосудистых событий у больных ИБС и их взаимосвязь скоморбидными тревожно-депрессивными расстройствами. Анализ липидного профиля в исследуемых группах не выявил достоверных различий между ними. При этом показатели липидного спектра в обеих группах ИБС были повышены, так как не соответствовали рекомендуемым для этой когорты пациентов величинам. У больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами уровень ОХС составил 5,25±0,12 ммоль/л, ЛПНП - 3,06±0,19 ммоль/л, ЛПОНП - 0,75±0,07 ммоль/л, ЛПВП -1,36±0,04 ммоль/л, ТГ - 1,94±0,17 ммоль/л. У пациентов без тревожно-депрессивных расстройств ОХС составил 5,22±0,13 ммоль/л, ЛПНП - 2,83±0,14 ммоль/л, ЛПОНП - 0,8±0,06ммоль/л, ЛПВП -1,37±0,04 ммоль/л, ТГ - 1,76±0,13ммоль/л (р?0,05). При раздельном анализе липидного спектра в основных обследуемых группах по гендерному признаку, достоверных различий среди мужчин и женщин в зависимости от сопутствующих аффективных расстройств тревожно-депрессивного спектра также выявлено не было. Корреляционный анализ параметров липидного спектра и шкал тревоги и депрессии Гамильтона показал, что уровень ЛПОНП прямо связан с баллами шкалы депрессии Гамильтона (R=0,4; p=0,04).

В группе больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами уровень гомоцистеина был выше, чем в двух группах сравнения, но эти различия не были статистически достоверными. Так, в основной обследованной когорте уровень гомоцистеина составил 15,77±1,6 мкмоль/л, а в группе больных ИБС, не страдающих аффективными нарушениями, этот показатель был 13,84±1,4 мкмоль/л (р=0,08). Во второй группе сравнения - больных с тревожно-депрессивными расстройствами без ИБС, уровень гомоцистеина составил 12,74±0,6 мкмоль/л, и по отношению к основной обследуемой группой также статистически достоверно не отличался (р=0,09).Самый высокий уровень гомоцистеина был обнаружен у больных ИБС с преобладанием депрессивного компонента в структуре аффективного нарушения- 16,62±2,4 мкмоль/л. Гомоцистеин достоверно не отличался в основных обследуемых группах в зависимости от пола, хотя была выявлена тенденция к большему уровню этого показателя у мужчин с ИБС и сопутствующими нарушениями настроения - 16,5±1 мкмоль/л, в отличие от больных без аффективных расстройств - 13,84±0,71 мкмоль/л (р=0,09). Установлено, что среди больных ИБС с коморбидными аффективными расстройствами лица с гипергомоцистеинемией (гомоцистеин более 20 мкмоль/л) составили 28,6%, больные с гомоцистеином менее 20мкмоль/л - 71,4%. У больных без нарушений настроения гипергомоцистеинемия выявлена лишь в 3,5% случаев, гомоцистеин менее 20 мкмоль/л - в 96,5%.С помощью точного теста Фишера установлено, что риск возникновения тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с ИБС, имеющих гипергомоцистеинемию более 20 мкмоль/л, увеличивается в 8 раз, ОR=8 (95% ДИ 1,08-58,79; p=0,01). Для уточнения порогового значения уровня гомоцистеина, был проведен дополнительный статистический анализ - пошаговый поиск границы, соответствующей значимому различию в группах. Установлено, что уточненным пороговым уровнем является значение гомоцистеина 19,9 мкмоль/л.

В обеих группах с ИБС уровень фолатов сыворотки крови был достаточно низким - меньше 8,65 нмоль/л [GodfreyP.S. etal., 1990]. Среди больных ИБС с тревожно-депрессивными расстройствами среднее значение уровня фолатов сыворотки крови составило 7,6±0,4 нмоль/л, а в группе больных ИБС, не страдающих аффективными нарушениями, этот показатель был 7,1±0,7 нмоль/л. Различие уровня фолатов не было статистически достоверным (р?0,05). Уровень фолатов также достоверно не различался в основных обследуемых группах в зависимости от пола.

Были изучены модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных ИБС. Выявлено, что во всех группах ИМТ характеризуется как избыточный, но достоверных различий между группами выявлено не было. У больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами ИМТ составил 26,2±0,5, а у пациентов без нарушений настроения 27,4±0,4 (р?0,05).

У больных ИБС с коморбидными нарушениями настроения меньше стаж курения: 16±2,1 лет по сравнению с 23,4±2,1 лет (р=0,01) и меньше количество выкуриваемых сигарет в сутки: 9,8±1,3 штук по сравнению с 13,7±1,3 штук, чем у пациентов без аффективных расстройств (р=0,03).Установлено, что в группе ИБС с коморбидными аффективными расстройствами курящих пациентов - 55,1%, а в группе без нарушений настроения - 75,4% (р=0,04). Сходно, в основной обследуемой группе употребляющих алкоголь было 55,9%, а в группе сравнения - 73,8% (р=0,01). Гипертоническая болезнь (ГБ) и гиподинамия встречались в данных когортах с примерно одинаковой частотой: в основной обследуемой группе ГБ диагностирована у 84,3% больных, гиподинамия выявлена у 78,6%, а в группе сравнения - у 79% и 82,3% соответственно. Корреляционный анализ показал положительную корреляционную связь длительности ГБ с баллами шкалы тревоги Гамильтона (R=0,39; p=0,008). С помощью линейного регрессионного анализа установлена следующая зависимость выраженности тревоги по шкале Гамильтона от длительности ГБ и от стажа курения:

баллы шкалы тревоги Гамильтона=18,102+0,237 х длительность ГБ (R=0,171; p=0,005)

баллы шкалы тревоги Гамильтона=22,414-0,096 х стаж курения (R=0,084; p=0,04).

Психо-социальные аспекты у больных ИБС и их взаимосвязь с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами. У больных ИБС с коморбидными аффективными расстройствами профессионально занятыми на момент обследования были 29,6%, а у пациентов без нарушений настроения - 49,2% (р=0,03). Удовлетворенных своим материально-финансовым положением лиц в основной обследуемой группе было 31%, а в группе сравнения - 53,2% (р=0,01).

Также, среди больных с ИБС и сопутствующими аффективными расстройствами было меньше лиц с высшим образованием - 38% по отношению к 48,4% из группы сравнения и больше одиноких людей: 31% и 21% соответственно, но эти различия не были достоверны (р?0,05). При проведении анализа с использованием точного теста Фишера установлено, что риск возникновения аффективных расстройств тревожно-депрессивного спектра у неработающих пациентов с ИБС увеличивается в 1,4 раза, ОR=1,4 (95% ДИ 1,03-1,85; p=0,03), а у больных, неудовлетворенных своим материальным положением - в 1,5 раза, ОR=1,5 (95% ДИ 1,08-2,0; p=0,01).Выявлено, что встречаемость больных с высшим образованием в группе ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами с преобладанием депрессивного компонента составляет всего лишь 14,3 %, что достоверно отличается от основной обследуемой группы - 48,4 % (р=0,03). С помощью точного теста Фишера установлено, что риск возникновения тревожно-депрессивных нарушений с преобладанием депрессивного компонента у пациентов с ИБС, не имеющих высшего образования, увеличивается в 1,7 раза, ОR=1,7 (95% ДИ 1,2-2,3; p=0,03). При анализе различий социально-экономических аспектов в основных обследуемых группах в зависимости от пола, выявлено, что среди женщин, страдающих ИБС, риск возникновения тревожно-депрессивных расстройств, увеличивается в 1, 82 раза у тех, кто не удовлетворен своим материальным положением, OR=1,82 (95% ДИ 0,9-3,6; p=0,02), а у неработающих мужчин с ИБС риск возникновения аффективных нарушений увеличивается в 1,4 раза, ОR=1,4 (95% ДИ 1,02-1,84; p=0,03).

В группе ИБС с коморбидными аффективными расстройствами, эпизоды тревожно-депрессивных расстройств ранее отмечались у больных в 80,3% случаев, в то время, как в группе ИБС без расстройств настроения - всего в 22,6% (р=0,0001). Стрессовые ситуации в течение последнего года в основной обследуемой группе выявлены у 32,4% больных, а в группе сравнения - у 4,8% пациентов (р=0,0001). С помощью точного теста Фишера установлено, что риск возникновения тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с ИБС и эпизодами подобных аффективных нарушений в анамнезе увеличивается в 3,5 раза, ОR=3,5 (95% ДИ 2,2-5,7; p=0,0001), а у больных ИБС, имеющих в течение последнего года стрессовые ситуации - в 6,7 раза, ОR=6,7 (95% ДИ 2,1-21,2;p=0,0001).

Клинические особенности, качество жизни и приверженность к лечению больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами и без нарушений настроения. Обнаружено, что у мужчин с ИБС икоморбидными расстройствами настроения тревожно-депрессивного спектра достоверно больше длительность стенокардии - 11,46±1,36 лет, чем у мужчин без аффективных нарушений - 7,19±0,95 лет (р=0,02), также выше функциональный класс стенокардии: 2,02±1,38 по сравнению с 1,59±0,13 (р=0,02) и больше количество приступов стенокардии в сутки: 2,2±0,3 по сравнению с 1,65±0,1 (р=0,07).Среди женщин таких закономерностей выявлено не было.

При анализе влияния синдрома стенокардии на качество жизни больных установлено, что пациенты с ИБС и коморбидными аффективными расстройствами воспринимают свою стенокардию, как болезнь, более негативно, чем пациенты без тревожно-депрессивных нарушений: 50,19±2,5% в сравнении с 64,94±1,9% (р=0,001). У мужчин эти значения составляют 50,63±2,9% и 65,9±2,2% соответственно (р=0,0001). Кроме этого, у мужчин с ИБС и коморбидными аффективными расстройствами стенокардия протекает, по мнению больных, более тяжело - 54,5±4,3% и суммарный балл влияния стенокардии на качество жизни у них хуже - 45,3±14,5%, чем у больных без нарушений настроения 66,89±3,6% (р=0,04) и 77,4±9,6% (р=0,02) соответственно. Корреляционный анализ показал отрицательную связь параметров Сиэттлского опросника и шкалы депрессии Гамильтона: физической активности (R= - 0,4; p=0,04) и удовлетворения лечением (R= - 0,45; p=0,01). По сравнению с группой без нарушений настроения, у больных ИБС с коморбидными аффективными расстройствами с преобладанием депрессивного радикала выявлено, что стенокардия характеризуется, по мнению депрессивных больных, более тяжелым течением: 36,4±5,6%, по сравнению с 65,9±3,3% (р=0,001), пациенты не были удовлетворены результатами лечения: 61,6±4,2%, по сравнению с 74,3±2,7% (р=0,04), они воспринимали данное заболевание более негативно: 47,6±3,89%, по сравнению с 64,9±1,9% (р=0,01), а итоговый показатель влияния стенокардии на качество жизни у этих больных был значительно хуже: 45,6±3,8%, по сравнению с 75±4,2% (р=0,01).

Была изучена приверженность к лечению у больных ИБС и установлено, что среди больных ИБС с аффективными нарушениями, нерегулярно принимающих лекарства было 45,1%, регулярно - 54,9%, в то же время, у пациентов без расстройств настроения, нерегулярно принимающих сердечно-сосудистые средства было примерно в два раза меньше - 21%, а регулярно принимающих - 79% (р=0,0001).С помощью точного теста Фишера выявлено, что риск возникновения тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с ИБС, нерегулярно принимающих рекомендованные сердечно-сосудистые препараты, увеличивается в 2,1 раза, ОR=2,1 (95% ДИ 1,2-3,7; p=0,006).

Наименее принимаемыми лекарственными средствами у больных ИБС были антагонисты кальция (19,7% и 18% в основной группе и группе сравнения соответственно). Затем, также принимаемые примерно в одинаковых процентах в группах: cтатины (43,7% и 41,9%), нитраты (57,7% и 61,3%), Я-блокаторы (69% и 67,7%), ИАПФ (73,2% и 82,3%), дезагреганты (71,8% и 88,7%). Дезагреганты и ИАПФ занимают лидирующие позиции по частоте приема, при этом различия по встречаемости приема дезагрегантов в группах больных с ИБС достоверны (р=0,01).

Содержание серотонина тромбоцитов и плазмы крови у больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами и без нарушений настроения. У пациентов с ИБС и коморбидными аффективными нарушениями уровень серотонина тромбоцитов значительно колебался: от 10,75 до 789 пг/мл, средний уровень составил 245,1±37, а уровень серотонина плазмы крови - от 1,23 до 26,9 пг/мл, средний - 4,3±0,7. У больных ИБС без расстройств настроения серотонин тромбоцитов был также в широких пределах: от 12,9 до 663 пг/мл, а в плазме - от 1,52 до 11,71 пг/мл, средние уровни серотонина тромбоцитов - 223,1±32,7, плазмы - 4,3±0,5 (р?0,05).Установлено, что серотонин плазмы крови у больных ИБС со смешанными тревожно-депрессивными расстройствами составил 3,6±0,9 пг/мл и был ниже, чем у больных без нарушений настроения - 4,3±0,5 пг/мл (р=0,01). Достоверное различие между больными ИБС с коморбидными аффективными расстройствами с высоким и низким содержанием серотонина тромбоцитов было обнаружено по уровню общего холестерина - в группе больных с высоким содержанием серотонина тромбоцитов уровень общего холестерина был выше: 5,4±0,1 ммоль/л и 4,6±0,3 ммоль/л соответственно (р=0,03).

Оценка АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами и без нарушений настроения. Анализ функциональной активности тромбоцитов показал, что при воздействии АДФ во всех использованных концентрациях, в группе пациентов ИБС с аффективными нарушениями, степень, скорость и время агрегации тромбоцитов были меньше, чем у больных без нарушений настроения. При этом, достоверно ниже было время агрегации в случае концентрации индуктора 1,25 и 2,5 мкМ (р=0,03), степень агрегации - в случае концентрации АДФ 1,25 мкМ, (р=0,02), скорость агрегации - в случае концентрации АДФ 5 мкМ (р=0,03). Данные представлены в таблице 1.

Таблица 1

Показатели индуцированной активности тромбоцитов у больных ИБС с коморбидными аффективными расстройствами и в группе сравнения № 1

Примечания: * - р<0,05, Т/Д - тревога/депрессия

Концентрация суточной кортизолурии и катехоламинурии у больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами и без нарушений настроения. Установлено, что средние значения концентрации кортизола суточной мочи достоверно не различались у пациентов с ИБС: у больных ИБС с коморбидными аффективными расстройствами тревожно-депрессивного спектра концентрация кортизола составила 143,2±20 пг/мл, у пациентов без сопутствующих нарушений настроения - 133,3±9,5 пг/мл (р?0,05). Выявлено, что средние значения концентрации катехоламинов суточной мочи также достоверно не различались в двух обследованных группах: у больных ИБС с аффективными расстройствами концентрация адреналина составила 58,7±9,2 пг/мл, норадреналина - 236±33,4 пг/мл, а у больных без нарушений настроения - 55,1±5,6 пг/мл и 213,8±28 пг/мл соответственно (р?0,05).

Содержание ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-б и мозгового нейротрофического фактора у больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами и без нарушений настроения. Установлено повышение содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных ИБС с тревожно-депрессивными расстройствами, по сравнению с пациентами без нарушений настроения, при этом различия по уровню ИЛ-6 и ФНО-б были статистически достоверными. Выявлено, что в основной обследуемой группе уровень ИЛ-6 составил 1,15±0,16 пг/мл, ИЛ-1в - 0,34±0,05 пг/мл, ФНО-б - 0,57±0,16 пг/мл. У больных без нарушений настроения: ИЛ-6 составил 0,58±0,08 пг/мл (р=0,03), ИЛ-1в - 0,19±0,02 пг/мл (р?0,05), ФНО-б - 0,05±0,03 пг/мл (р=0,04).