Когнитивные расстройства у больных с метаболическим синдромом: механизмы развития, подходы к терапии и профилактике

Размещено на http://www.allbest.ru/

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ: МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ, ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ

14.01.05 - кардиология 14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Зуева Ирина Борисовна

Санкт-Петербург 2013

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные консультанты:

академик РАМН, профессор Шляхто Евгений Владимирович

доктор медицинских наук, профессор Баранцевич Евгений Робертович

Официальные оппоненты:

Хирманов Владимир Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М.Никифорова» МЧС России, клинический отдел сердечно-сосудистой патологии, заведующий

Болдуева Светлана Афанасьевна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, кафедра факультетской и госпитальной терапии, и.о. заведующей

Камчатнов Павел Рудольфович, доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, профессор

Ведущая организация - ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России.

Защита состоится «_____»_________________2013 года в ______ часов на заседании диссертационного совета Д208.054.01 на базе ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Минздрава России (197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Федерального центра сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Минздрава России.

Автореферат разослан « ____» ___________________2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук Недошивин Александр Олегович

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Демографические тенденции последних лет, связанные с увеличением продолжительности жизни, придают особенную актуальность проблеме когнитивных нарушений [Ferri C.P., 2005; Farias S.T. et al., 2009; Takao M., 2012]. Распространённость когнитивных нарушений в различных популяциях не одинакова. Кроме того, при статистическом анализе приводятся сведения о численности пациентов, как с умеренными, так и лёгкими когнитивными нарушениями [Захаров В. В., 2006; Староверовой Ю.К., 2010; Hanninen T. et al., 2002]. Ранее было установлено, что отдельные компоненты метаболического синдрома ассоциированы с когнитивными расстройствами и деменцией [Yaffe K. et al., 2007]. Однако патогенез формирования когнитивных дисфункций у больных с метаболическим синдромом остаётся не вполне ясным [Dik M.G. et al., 2007; Muller M. et al., 2007; Laudisio A. et al., 2008; Raffaitin C. et al., 2009; Panza F. et al., 2012]. Представляется целесообразным создать математическую модель, которая позволит охарактеризовать формирование нарушений когнитивных функций у больных с метаболическим синдромом во времени с целью разработки методов профилактики и оптимизации терапии этих нарушений.

Крайне важной представляется проблема ранней диагностики когнитивной дисфункции. В диагностике когнитивных расстройств традиционно используются нейропсихологические методы исследования [Hogervorst E. et al., 2002; de Jager C.A. et al., 2009]. Однако большое значение имеет количественная характеристика когнитивных расстройств. В связи с этим перспективным представляется определение когнитивного вызванного потенциала головного мозга. Кроме того, использование визуализирующих методик ? изучение метаболизма головного мозга с помощью многовоксельной магнитно-резонансной спектроскопии позволит расширить представление о патогенезе когнитивных расстройств при метаболическом синдроме [Гнездицкий В.В., 2003; Гордеев С.А., 2007; Труфанов Г.Е. и соавторы, 2008; Khedr E.M. et al., 2009; Andreana P. et al., 2010].

Всё большее внимание уделяется изучению метаболических и гемодинамических механизмов развития когнитивных расстройств у больных с метаболическим синдромом. Одним из них может быть гиперактивация эндоканнабиноидной системы [Di Marzo V. et al., 2005; Juan-Picy P. et al., 2006; Puighermanal E. et al., 2012]. При исследовании влияния экзогенных каннабиноидов у человека выявлено снижение церебрального кровотока в участках головного мозга, участвующих в формировании внимания [Guindon J. et al., 2006]. Влияние же эндогенных каннабиноидов на когнитивные функции остаётся малоизученным.

Ведётся поиск генов предрасположенности к развитию когнитивного дефицита. К возможным генам-кандидатам относятся: ген ангиотензинпревращающего фермента, ген ангиотензиногена, ген аполипопротеина Е, ген серотонинового транспортёра, ген метилтетрагидрофолатредуктазы, ген регулятора работы натриевых каналов, ген регулятора транспорта дофамина, ген катехол-о-метилтрансферазы, ген фактора роста нейронов. Вклад структурных изменений этих генов в возникновение когнитивных расстройств у больных с метаболическим синдромом требует уточнения [Zhao J.H. et al., 2005; Zhang Z. et al., 2010; Liu M.E. et al., 2011; Ruberto G. et al., 2011; Witte A.V. et al., 2011; Bellander M. et al., 2011; Tsai S.J. et al., 2011].

В настоящее время не разработаны оптимальные подходы к предупреждению прогрессирования когнитивных нарушений у больных с метаболическим синдромом. Отсутствуют данные, указывающие на то, что антигипертензивные препараты какого-либо класса обладают церебропротективным эффектом по сравнению с другими лекарственными средствами. Особенно, это касается пациентов молодого и среднего возраста с высоким кардиометаболическим риском [Hanon O. et al., 2004; Pathak A. et al., 2007; Saxby B.K. et al., 2008; Rothwell P. et al., 2010; Wright J.W. et al., 2011]. Отсутствует единое мнение о влиянии гиполипидемической терапии статинами на функциональное состояние головного мозга [Cramer C. et al., 2008; Sparks D.L. et al., 2010; Trompet et. al., 2010].

Исходя из этого, определение частоты развития когнитивных нарушений у больных с метаболическим синдром, исследование возможных механизмов развития когнитивных расстройств, ранняя диагностика и профилактика прогрессирования когнитивного дефицита является актуальной проблемой современной кардиологии и неврологии.

Цель исследования - определить распространённость, механизмы развития, прогностическое значение когнитивных нарушений у больных с метаболическим синдромом и разработать методы ранней диагностики, способы профилактики и предупреждения прогрессирования когнитивного дефицита. когнитивный метаболический синдром дефицит

Задачи исследования:

1. Изучить распространённость и выраженность когнитивных расстройств среди взрослого населения среднего возраста Санкт-Петербурга, проанализировать их связь с другими факторами сердечно-сосудистого риска и на основании этих данных разработать статистическую модель для прогнозирования развития когнитивных нарушений.

2. Разработать метод ранней диагностики когнитивных нарушений у больных с метаболическим синдромом.

3. Определить молекулярно-генетические, метаболические и гемодинамические механизмы развития когнитивных расстройств у больных с метаболическим синдромом.

4. Сопоставить состояние органов-мишеней, качество жизни и особенности метаболических параметров у больных с метаболическим синдромом с наличием и отсутствием когнитивных нарушений и определить прогностическое значение когнитивных расстройств.

5. Разработать оптимальные подходы к предупреждению развития и прогрессирования когнитивных нарушений у больных с метаболическим синдромом.

Основные положения, выносимые на защиту

Распространённость когнитивных нарушений среди трудоспособного населения чрезвычайно высока; наличие метаболического синдрома предопределяет развитие когнитивной недостаточности большей выраженности в сравнении с индивидуальными факторами сердечно-сосудистого риска. Разработана статистическая модель, позволяющая прогнозировать развитие когнитивных нарушений. У больных среднего возраста формирование когнитивных нарушений определяется не только уровнем артериального давления, глюкозы, общего холестерина, наличием абдоминального ожирения, но и видом антигипертензивной терапии. Для диагностики когнитивных расстройств у больных с метаболическим синдромом целесообразно проводить не только нейропсихологическое тестирование, но и определять когнитивный вызванный потенциал головного мозга. Нарушение церебрального метаболизма при отсутствии морфологических изменений является ранним признаком, ассоциированным с развитием когнитивных нарушений.

Молекулярно-генетические факторы риска развития патологии сердечно-сосудистой и центральной нервной системы ассоциируются с развитием когнитивных нарушений, оказывая самостоятельное влияние и опосредованное ? через различные сердечно-сосудистые факторы риска, являющиеся составляющими метаболического синдрома. Носительство D аллеля гена ангиотензинпревращающего фермента, L_G аллеля гена серотонинового транспортёра, Т аллеля гена метилтетрагидрофолатредуктазы, С аллеля гена регулятора транспорта дофамина ассоциируется с абдоминальным ожирением, артериальной гипертензией, дислипидемией. Скорость снижения когнитивных функций ассоциируется с носительством S и L_G аллеля гена серотонинового транспортёра, Т аллеля гена метилтетрагидрофолатредуктазы, С аллеля гена регулятора транспорта дофамина. Носительство генотипа СТ гена фактора роста нейронов снижает риск развития когнитивных расстройств.

Повышение уровня эндогенных каннабиноидов, лептина, а также гиперинсулинемия и воспаление способствуют формированию когнитивного дефицита у больных с метаболическим синдромом. Наличие когнитивных нарушений сопровождается более выраженными изменениями метаболизма головного мозга, метаболическими нарушениями, более значимыми структурно-функциональными изменениями сонных артерий, более выраженной диастолической дисфункцией, значительным ремоделированием левого желудочка. У пациентов с метаболическим синдромом и когнитивными нарушениями по сравнению с больными без когнитивной дисфункции отмечается снижение качества жизни, особенно показателей физического функционирования.

Когнитивный дефицит у больных с метаболическим синдромом ассоциируется с худшим прогнозом в отношении сердечно-сосудистой смертности, развития нефатальных инфарктов миокарда и острых нарушений мозгового кровообращения и требует более частых госпитализаций.

Разработаны оптимальные подходы к профилактике прогрессирования когнитивных нарушений у больных с метаболическим синдромом. У пациентов с лёгкими когнитивными расстройствами целесообразно использование антигипертензивной терапии эпросартаном и/или амлодипином и ингибиторами ГМГКоА-редуктазы аторвастатином или симвастатином, позволяющей улучшить когнитивные функции (по результатам нейропсихологического тестирования и когнитивного вызванного потенциала) и уменьшить патогенетическое воздействие компонентов метаболического синдрома.

Научная новизна. В работе получены новые данные о встречаемости лёгких когнитивных нарушений среди населения трудоспособного возраста: когнитивный дефицит выявляется у 62 % обследованных, и у 76 % пациентов с метаболическим синдромом.

В результате проведённого исследования разработана статистическая модель, позволяющая прогнозировать развитие когнитивных нарушений у лиц трудоспособного возраста.

Получены новые данные о механизмах развития когнитивных нарушений у больных с метаболическим синдромом. Впервые установлено, что в развитии когнитивных нарушений у больных с метаболическим синдромом, наряду с увеличением уровня лептина, гиперинсулинемией, повышением активности провоспалительных маркеров, значимая роль принадлежит активации эндоканнабиноидной системы. Впервые показано, что повышение уровня 2-арахидоноилглицерола ассоциируется со снижением памяти и внимания в группе пациентов с метаболическим синдромом, как по результатам нейропсихологического тестирования, так и при количественной оценке когнитивных функций.

Определены взаимосвязи между полиморфными вариантами генов и когнитивными нарушениями у больных с метаболическим синдромом. Носительство S и L_G аллелей гена серотонинового транспортёра, Т аллеля гена метилтетрагидрофолатредуктазы, С аллеля гена регулятора транспорта дофамина ассоциируются с большей скоростью снижения когнитивных функций. У носителей СТ генотипа гена ангиотензиногена по сравнению с носителями СС генотипа отмечаются жалобы на нарушения памяти и внимания. Установлено, что носительство СТ генотипа гена фактора роста нейронов способствует сохранению когнитивных функций.

Впервые установлено, что носительство СТ генотипа гена регулятора работы натриевых каналов увеличивает риск появления абдоминального ожирения и дислипидемии. Носительство D аллеля гена ангиотензинпревращающего фермента, S и L_G аллеля гена серотонинового транспортёра, Т аллеля гена метилтетрагидрофолатредуктазы, С аллеля гена регулятора транспорта дофамина ассоциируется с наличием метаболического синдрома.

Носительство А аллеля гена катехол-о-метилтрансферазы, е4 аллеля гена аполипопротеина E ассоциируется с более высокими результатами по шкале «HADS-тревога». Носительство е2 аллеля гена аполипопротеина Е является протективным фактором в отношении развития депрессии.

Впервые у больных с метаболическим синдромом установлена зависимость между результатами нейропсихологических тестов и когнитивным вызванным потенциалом головного мозга. Впервые продемонстрировано, что изменение когнитивного вызванного потенциала головного мозга является объективным и ранним признаком когнитивных расстройств у пациентов с метаболическим синдромом. В результате проведения магнитно-резонансной спектроскопии у пациентов с метаболическим синдромом и когнитивными расстройствами выявлено нарушение метаболизма головного мозга, связанное с увеличением лактата и инозитола. Впервые у больных с метаболическим синдромом и когнитивными нарушениями установлена зависимость между параметрами метаболизма головного мозга и когнитивным вызванным потенциалом: увеличение инозитола и лактата ассоциируется с удлинением латентного периода когнитивного вызванного потенциала.

Показано, что у пациентов с метаболическим синдромом и когнитивным дефицитом более выражена гипертрофия и диастолическая дисфункция левого желудочка, а также структурные изменения сонных артерий. Впервые установлено, что параметры качества жизни у пациентов с метаболическим синдромом связаны с когнитивными функциями, определяемыми как при нейропсихологическом тестировании, так и с помощью когнитивного вызванного потенциала: показатели физического функционирования ассоциируются с когнитивными функциями в целом, объёмом оперативной памяти, показатели по шкале психического здоровья ассоциируются с объёмом оперативной памяти, амплитуда когнитивного вызванного потенциала ассоциируется с показателями физического функционирования.

Выявлено, что антигипертензивная терапия антагонистом кальция амлодипином и антагонистом рецепторов к ангиотензину II 1 типа эпросартаном позволяет эффективно контролировать артериальное давление и приводит к снижению когнитивного дефицита у больных с метаболическим синдромом. Гиполипидемическая терапия блокаторами ГМГКоА-редуктазы аторвастатином и симвастатином ведёт к дополнительному улучшению когнитивных функций.

Получены новые данные прогностической значимости наличия лёгких когнитивных расстройств у больных с метаболическим синдромом, которые свидетельствуют о более неблагоприятном прогнозе по сравнению с пациентами без когнитивного дефицита.

Практическая значимость. Установлена большая частота когнитивных нарушений у больных с метаболическим синдромом трудоспособного возраста, что свидетельствует о необходимости их профилактики, ранней диагностики и лечения.

Результаты проведённого исследования демонстрируют целесообразность диагностики когнитивного дефицита с помощью скрининг-тестирования в среднем возрасте у пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска. Обоснована целесообразность выполнения теста оценки когнитивных ошибок у всех пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска и метаболическим синдромом: при выявлении отклонений от нормы при проведении теста следует выполнять углублённое изучение когнитивных функций.

Определено значение исследования когнитивного вызванного потенциала головного мозга. Данный тест может применяться в качестве скринирующего метода с целью ранней диагностики когнитивных нарушений у больных с метаболическим синдромом. Метод когнитивного вызванного потенциала может быть использован для оценки динамики когнитивных расстройств на фоне терапии у пациентов с метаболическим синдромом.

Выделена группа высокого риска развития когнитивных нарушений у пациентов с метаболическим синдромом. Носительство S и L_G аллеля гена серотонинового транспортёра, Т аллеля гена метилтетрагидрофолатредуктазы, С аллеля гена регулятора транспорта дофамина ассоциируются с большей скоростью снижения когнитивных функций. При обследовании пациентов с метаболическим синдромом целесообразно проведение молекулярно-генетических исследований с целью выявления пациентов высокого риска развития и прогрессирования когнитивных нарушений.

Терапия антагонистом кальция амлодипином и антагонистом рецепторов к ангиотензину II 1 типа эпросартаном позволяет эффективно контролировать артериальное давление, приводит к снижению когнитивного дефицита у пациентов с метаболическим синдромом, что позволяет рекомендовать эти препараты к использованию у данной категории больных с целью лечения и профилактики когнитивного дефицита.

Обоснована целесообразность назначения гиполипидемической терапии пациентам с метаболическим синдромом и когнитивными нарушениями. Применение гиполипидемической терапии блокаторами ГМГКоА-редуктазы аторвастатином или симвастатином у пациентов с метаболическим синдромом ведёт к дополнительному улучшению когнитивных функций.

Неблагоприятный прогноз у больных с метаболическим синдромом и когнитивными нарушениями в отношении сердечно-сосудистых событий диктует необходимость ранней диагностики когнитивных нарушений для проведения профилактических мероприятий и выбора терапии у данной категории пациентов.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в учебную и лечебную работу кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии и клиникой ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России и ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Минздрава России. Получена приоритетная справка по заявке на изобретение «Способ ранней диагностики когнитивных нарушений у пациентов молодого и зрелого возраста с метаболическим синдромом» от 28.11.2012 №2012151080.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены в виде докладов на научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2008), XIX Европейском конгрессе по проблемам артериальной гипертензии (Милан, 2009), VII Всемирном конгрессе по проблеме инсульта (Сеул, 2010), 3-й Международной конференции по артериальной гипертензии, диабету, липидам и предупреждению инсульта (Берлин, 2010), VII Международном конгрессе по сосудистой деменции (Рига, 2011), Всероссийской научно-практической конференции c международным участием «Алмазовские чтения 2011», посвященной 80-летию со дня рождения академика РАМН В.А. Алмазова (Санкт-Петербург, 2011), Международном конгрессе «Сердце и мозг» (Париж, 2012), на Итоговой сессии учёного совета Главной Геофизической Обсерватории им. А.И. Воейкова (Санкт-Петербург, 2012).

По материалам диссертации опубликовано 28 печатных работ, в том числе 16 статей в журналах, рекомендованных ВАК.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 352 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, обсуждения и выводов. Указатель литературы содержит 75 отечественных и 673 иностранных источников. В работе приведены 79 таблиц и 25 рисунков.

Основное содержание работы

Материалы и методы исследования. Настоящее исследование состояло из нескольких этапов. На первом этапе для оценки распространённости когнитивных расстройств и их ассоциации с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) было обследовано 883 человека с использованием нейропсихологических опросников. 440 пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска и без таковых были включены в трёхлетнее проспективное наблюдение для изучения динамики когнитивного дефицита и построения математической модели.

191 пациент с метаболическим синдромом (МС) с наличием или отсутствием когнитивных нарушений был включен в трёхлетнее проспективное наблюдение для изучения динамики факторов риска CCЗ и оценки влияния на прогноз лёгких когнитивных нарушений.

98 пациентов с метаболическим синдромом и когнитивными нарушениями и 80 пациентов без когнитивного дефицита, соответствующие следующим критериям включения/исключения, вошли в подисследование по углублённой оценке когнитивных функций, структурно-функционального состояния сердца и сосудов и метаболических нарушений:

1. Возраст 35-55 лет

2. Индекс массы тела (ИМТ) ? 25 кг/мІ и < 35 кг/мІ

3. Окружность талии (ОТ) равная или более 94 см для мужчин и равная или более 80 см для женщин

4. Стабильное повышение артериального давления (АД) равное или более 130/85 мм рт. ст. не менее 1 года

5. Возможность отмены антигипертензивной терапии на срок до 14 дней

6. Отсутствие значимой сердечно-сосудистой патологии (гемодинамически значимые нарушения ритма и проводимости, клапанная патология сердца, ишемическая болезнь сердца (ИБС), сердечная недостаточность (СН), кардиомиопатии и др.)

7. Отсутствие тяжёлой сопутствующей патологии (сахарный диабет, нарушение мозгового кровообращения, органическое заболевание мозга, черепно-мозговая травма, хроническое заболевание почек, печени, щитовидной железы и др.)

8. Значимые эмоциональные и поведенческие расстройства: депрессия, тревога и др.

9. Употребление психоактивных веществ, использование антидепрессантов

10. Менопауза

118 пациентов с МС и когнитивными расстройствами вошли в два исследования. Первое - сравнительной эффективности антигипертензивных препаратов. В исследование было включено 78 пациентов. Длительность исследования составила 1 год. Проводилось сопоставление влияния периндоприла, эпросартана и амлодипина на когнитивные функции у больных с метаболическим синдромом.

Второе исследование, в котором оценивалось влияние комбинированной антигипертензивной и гиполипидемической терапии на выраженность когнитивных нарушений, проводилось в течение 1 года. Пациентам с целевыми уровнями АД и дислипидемией дополнительно к антигипертензивной терапии назначались гиполипидемические препараты (20 больных получали симвастатин и 20 - аторвастатин).

Когнитивные функции оценивались у больных с помощью опросников: батарея тестов для диагностики лобной дисфункции - FAB - тест, краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination (MMSE)), тест «рисования часов», тест вербальных ассоциаций, тест «10 слов по Лурии», шифровка, тест памяти Векслера, проба Шульте. Субъективные жалобы на нарушение памяти и внимания оценивались с помощью опросника CFQ (Cognitive Failures Questionnaire). Значимая тревога и депрессия исключалась при помощи госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS). Оценка качества жизни проводилась с помощью опросника SF-36.

Количественная оценка когнитивных функций определялась методом когнитивного вызванного потенциала головного мозга с помощью электромиографа ЭМГ/ВП (Nicolet Viking Select).

Магнитно-резонансная томография и спектроскопия головного мозга с оценкой абсолютных значений содержания различных метаболитов (N-ацетиласпартата, холина, креатинина, лактата, инозитола) и относительных величин - отношение изучаемых показателей к креатинину (лактат/креатинин, N-ацетиласпартат/креатинин, холин/креатинин) выполнялись за время одного исследования на аппарате Magnetom Vision 1,5T (фирма «Siemens»).

Проведено пилотное исследование, в котором определены взаимосвязи между когнитивными нарушениями и полиморфными вариантами генов: ангиотензинпревращающего фермента (ACE), ангиотензиногена (AGT), аполипопротеина Е (ApoE), серотонинового транспортёра (SLC6A4), метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), регулятора работы натриевых каналов (ANK3), регулятора транспорта дофамина (LMX1A), катехол-о-метилтрансферазы (COMT), фактора роста нейронов (NGFB). Геномное типирование проводили методами, основанными на полимеразной цепной реакции в отделе молекулярно-генетических и нанобиологических технологий ГБОУ ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург (д.м.н., профессор, член-корр. РАН М.В. Дубина).

Эндогенные каннабиноиды (анандамид и 2-арахидоноилглицерол) в крови определялись методом хромато-масс-спектрометрии.

Уровень лептина в сыворотке крови определялся с помощью иммуноферментного анализа с использованием набора DRG EIA 2395 (производство фирмы DRG International, Inc., США).

Уровень инсулина в плазме крови определяли иммуноферментным анализом на микрочастицах (МИФА)-AxSymInsulin.

Уровень глюкозы и С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови определяли с помощью реактивов фирмы «Abbott» (Германия) на биохимическом анализаторе (производство ARCHITECT C8000, Германия).

Концентрацию общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови определяли с помощью реактивов фирмы «Abbott» (Германия) на биохимическом анализаторе (производство ARCHITECT C8000, Германия).

Допплерография для исследования структурных изменений сонных артерий проводилось на ультразвуковом аппарате Vivid 7Pro (HP, США) по стандартной методике линейным датчиком 10 МГц.

Эхокардиография выполнялась на аппарате TOSHIBA датчик 3,25 МГц в М-модальном и двухмерном режиме в стандартных эхокардиографических позициях.

Суточное мониторирование АД проводилось с помощью портативного прибора «TONOPORT V», (GE Medical System, Германия).

Результаты исследования обрабатывали с помощью компьютерной программы Statistica 6.0. Уровень значимости принимали равным p<0,05. Проверку на нормальность распределения проводили с помощью W-критерия Шапиро-Уилка. При необходимости использовали логарифмирование исходных данных для приведения распределения к нормальному виду. Для сравнения выборок, удовлетворяющих критериям нормального распределения, использовали t-критерий Стьюдента для независимых или зависимых выборок и дисперсионный анализ (ANOVA), и переменные представляли в виде «M ± m», где М - среднее арифметическое (Mean), m - среднеквадратичное отклонение (SD). В остальных случаях для сравнения выборок использовали непараметрические методы: критерий Манна-Уитни, критерий Вилкоксона, критерий Крускала - Уоллиса, ранговый дисперсионный анализ Фридмана, и переменные представляли в виде «M (Q25; Q75)», где М - медиана (Median), Q25 - нижний квартиль, Q75 - верхний квартиль. Сравнение частот генотипов и аллелей проводили с помощью критерия ² (проверка на соответствие равновесию Харди - Вайнберга) и точного критерия Фишера (определение статистической значимости различий по бинарным признакам в таблицах 2х2). Корреляции оценивали по методу ранговой корреляции Спирмана. Для оценки влияния нескольких независимых переменных на переменную отклика использовали метод множественной линейной регрессии. Для оценки относительного риска использовали показатель отношения шансов (odds ratio, OR), рассчитываемый по стандартной формуле OR=a/b х d/c, где a и b - количество больных, имеющих и не имеющих мутантный аллель, соответственно; c и d - количество лиц контрольной группы, имеющих и не имеющих мутантный аллель, соответственно. OR рассчитывали с 95% доверительным интервалом (CI). Различия в динамике результатов нейропсихологических тестов у носителей разных генетических вариантов оценивались методом дисперсионного анализа с повторными измерениями (ANOVA). Построенная в данной работе математическая модель основана на применении нелинейного регрессионного анализа. При разработке этой модели первый шаг заключался в преобразовании всех рассматриваемых параметров таким образом, чтобы связи между преобразованными параметрами были близки к линейным. При этом функции распределения преобразованных переменных соответствовали нормальному закону. Далее в преобразованных переменных проводился линейный регрессионный анализ, причем отбор значимых факторов и исключение из окончательной модели зависящих от них переменных проводился методом пошаговой регрессии. Построение модели осуществлялось с применением методологии теории распознавания образов. В частности, коэффициенты регрессии в модели определялись с использованием информации только о половине пациентов, отобранных случайным образом и составивших так называемую "обучающую выборку". Эффективность модели оценивалась как на этой обучающей выборке, так и на "независимой выборке", в которую была включена оставшаяся половина пациентов. Для оценки выживаемости использовался анализ Каплан - Мейера.

Результаты собственных исследований. В ходе исследования было обследовано с помощью анкетирования 883 пациента - 409 женщин (46,1%) и 474 мужчин (53,9%) в возрасте от 35 до 55 лет. Средний возраст составил 47,1±6,3 лет. ИМТ равный или более 25 кг/мІ имел место у 584 пациентов (66,3%). У 436 пациентов (49,3%) отмечалась документально подтверждённая АГ, длительность, которой составляла 4,5±0,6 лет и уровень систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) при «офисном» измерении составил 137,8±14,5 и 86,4±9,2 мм рт.ст., соответственно. Курили 336 обследованных (38,18%) больных. Высшее образование было у 410 пациентов (46,5%). По данным анкетирования когнитивные нарушения регистрировались у 546 больных (61,8%), из них у 306 мужчин (64,6%) и у 240 женщин (58,7%). Среди обследованных МС диагностирован у 348 больных (39,4%), в том числе у 156 женщин (44,8%) и у 192 мужчин (55,2%). Когнитивные нарушения диагностированы у 266 обследованных (76,4%) с метаболическим синдромом, у 160 мужчин (83,3%), и у 106 (67,9%) женщин.

Все обследованные пациенты были разделены на группы в зависимости от наличия или отсутствия отдельных компонентов МС (Таблица 1).

Пациенты с ожирением чаще предъявляли жалобы на нарушение памяти и внимания (р<0,05). У лиц с абдоминальным ожирением степень когнитивных нарушений была более выражена по сравнению с лицами с нормальной окружностью талии, об этом свидетельствуют более низкие значения тестов MMSE (р<0,05), «10 слов по Лурии» (р<0,05) и более высокие значения теста CFQ (р<0,05).

У пациентов с уровнем ОХС более 5,0 ммоль/л не было отмечено значимых отличий когнитивных функций по сравнению с пациентами с нормальным уровнем ОХС. У лиц с уровнем глюкозы выше 5,6 ммоль/л значение показателя шкалы MMSE было ниже, чем у пациентов с нормальным уровнем глюкозы (р<0,05). Повышение уровня ТГ более 1,7 ммоль/л не приводило к когнитивному дефициту (р>0,05).

У пациентов с АД 130/85 мм.рт.ст. и выше по сравнению с лицами с нормальным АД показатель MMSE был ниже (р<0,05), количество воспроизводимых слов при выполнении теста «10 слов по Лурии» было меньше (р<0,05), регистрировался более низкий балл при выполнении теста «рисования часов» (р<0,05), а также более высокие значения результатов теста CFQ (р<0,05).

У больных с МС показатели тестов MMSE (р<0,05), «10 слов по Лурии» (р<0,05) были ниже, а значения теста CFQ выше (р<0,05), чем у пациентов с отдельными компонентами метаболического синдрома.

Таблица 1

Результаты тестов, выявляющих когнитивные нарушения у обследованных с факторами сердечно-сосудистого риска

Примечания: ОТ - окружность талии; АД - артериальное давление; ОХС - общий холестерин; ТГ - триглицериды; MMSE (Mini-Mental State Examination) - шкала оценки когнитивной функции; Часы ? тест «рисования часов»; CFQ (Cognitive Failures Questionnaire) - самооценка когнитивных ошибок; 10 слов - тест «10 слов по Лурии»; * - р<0,05 в сравнении с группой с отсутствием фактора риска

У больных с МС и когнитивными расстройствами по сравнению с группой больных без когнитивного дефицита отмечалось снижение когнитивных функций в целом (р<0,05), уменьшение объёма оперативной памяти (р<0,05), увеличение жалоб на нарушение памяти и внимания (р<0,05).

Математическая модель, позволяющая прогнозировать развитие когнитивных нарушений. Созданная в данной работе математическая модель основана на применении аппарата нелинейного регрессионного анализа. Уравнения регрессии позволяют отобрать основные значимые параметры и с их помощью предсказывать величины показателей, характеризующих когнитивные функции, через один, два и три года от момента первоначального обследования пациентов. Общее число пациентов, включённых в это обследование, составило 440, в том числе 203 женщины (46,1%) и 237 мужчин (53,9%). Многофакторная модель включала в себя несколько блоков: антропометрические данные (ИМТ, ОТ, объём бёдер (ОБ), объём шеи (ОШ), результаты опроса (вес при рождении, наличие антигипертензивной терапии у пациентов с АГ, курение, алкоголь, наследственность по ССЗ, средний уровень дохода, занимаемая должность, семейное положение, количество детей в семье), результаты осмотра («офисное» САД, ДАД, частота сердечных сокращений, лабораторные показатели (уровень глюкозы плазмы натощак, ОХС, ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП). В модель включались результаты нейропсихологического исследования с помощью тестов (MMSE, FAB, CFQ, «10 слов по Лурии», HADS).

На развитие когнитивных нарушений в наибольшей степени оказывали влияние следующие факторы, вошедшие в математическую модель: длительность и степень выраженности абдоминального ожирения, САД, ДАД, уровень глюкозы, ОХС. Регулярная антигипертензивная терапия, особенно блокаторами кальциевых каналов, способствовала сохранению когнитивных функций.

Ассоциация когнитивной дисфункции с молекулярно-генетическими факторами риска патологии сердечно-сосудистой и центральной нервной системы у больных с метаболическим синдромом. У пациентов с метаболическим синдромом и когнитивным дефицитом по сравнению со здоровыми лицами практически не встречался I/I генотип гена ангиотензинпревращающего фермента. В то же время генотип I/D и D/D преобладал как у пациентов с МС и когнитивными нарушениями, так и у больных с МС без когнитивного дефицита (88,9% и 100% соответственно). Аллельный вариант D гена ангиотензинпревращающего фермента, ассоциирован с развитием МС (p=0,045).

У носителей СТ генотипа гена ангиотензиногена по сравнению с генотипом СС отмечались достоверно более высокие значения теста CFQ (р=0,018) по сравнению с генотипом ТТ и СС. Проспективное наблюдение за больными подтверждает неблагоприятное прогностическое значение СТ генотипа для развития когнитивных расстройств.

Носительство аллеля е4 гена аполипопротеина Е (генотипы е3е4 и е4е4) на уровне тенденций было ассоциировано с наличием когнитивных нарушений (р=0,079). В подгруппе с наличием когнитивных расстройств по сравнению с подгруппой без когнитивного дефицита частота аллеля е3 была ниже (0,916 и 0,783; р=0,05), а частота аллеля е4 - выше (0,042 и 0,150; р=0,05). Носители е3е4 генотипа гена аполипопротеина Е имели более высокий уровень депрессии и тенденцию к более высокому уровню тревоги (р=0,021), чем носители генотипа е2е3 (р=0,061). У носителей е2е3 генотипа результаты теста HADS-депрессия были ниже, чем среди обследованных пациентов (р=0,025) с другими генотипами гена аполипопротеина Е.

Генотип L_AL_A гена серотонинового транспортёра чаще встречался у здоровых лиц и у пациентов без когнитивных нарушений и без метаболического синдрома. Был выполнен раздельный анализ по каждой мутации (rs4795541 (оценка влияния делеции L_AL_A, L_AS, SS), rs25531 (оценка влияния аллеля G (L_AL_A, L_AL_G). При наличии S аллеля гена серотонинового транспортёра у пациентов отмечалось более значимое снижение объёма оперативной памяти (p=0,007). У пациентов с аллелем L_G выявлена более значимая АГ (p=0,048), большая длительность АГ (p=0,022), более высокий уровень ХС ЛПНП (p=0,024). По результатам нейропсихологических тестов наличие L_G аллеля гена серотонинового транспортёра ассоциировано со снижением объёма оперативной памяти. Носительство генотипа SS было ассоциировано с большей скоростью снижения объёма оперативной памяти по сравнению с носителями генотипа L_AL_A (р=0,019).

Отмечалась ассоциация аллеля L_G гена серононинового транпортёра с жалобами на нарушение памяти и внимания: у носителей генотипа L_AL_G жалобы появлялись в более раннем возрасте, чем у носителей генотипа L_AL_A (р=0,015).

Таким образом, аллельные варианты S и L_G гена серотонинового транспортёра ассоциированы со снижением объёма оперативной памяти. Для реализации в фенотипе неблагоприятных эффектов аллелей S и L_G гена серотонинового транспортёра достаточно их гетерозиготного носительства (генотипы L_AS и L_AL_G).

Носительство аллеля Т гена метилтетрагидрофолатредуктазы, особенно ТТ генотипа ассоциируется со следующими неблагоприятными фенотипическими проявлениями: увеличением ОБ (р=0,046), нарушением толерантности к глюкозе (р=0,030), повышением ОХС (р=0,04), ТГ (р=0,039) и ХС ЛПОНП (р=0,040). Носительство Т аллеля, особенно ТТ генотип ассоциирован со снижением когнитивных функций в целом (р=0,05) и жалобами на расстройство памяти и внимания (р=0,003). У носителей ТТ генотипа при проспективном наблюдении выявлено более быстрое увеличение результатов теста CFQ по сравнению с СС генотипом (р=0,018), что свидетельствует о неблагоприятном прогностическом значении ТТ генотипа для развития когнитивных нарушений.

Носительство СТ генотипа гена регулятора работы натриевых каналов увеличивало риск развития ожирения: OR (СТ по сравнению с СС) = 4,14 (95% CI 1,04-16,58) и дислипидемии: OR (СТ по сравнению с СС) = 4,62 (95% CI 1,15-18,59).

У носителей С аллеля (генотипы ТС и СС) гена регулятора транспорта дофамина объём оперативной памяти в течение трех лет наблюдения снижался быстрее, чем у носителей ТТ генотипа (р=0,042). Носительство С аллеля гена регулятора транспорта дофамина ассоциировалось со следующими неблагоприятными фенотипическими проявлениями: АГ (р=0,040), ожирением (р=0,040), уровнем ХС ЛПОНП (p=0,043).

Носительство СТ генотипа гена фактора роста нейронов может рассматриваться как протективный фактор в отношении развития когнитивных нарушений, поскольку носительство генотипа СТ в 6,7 раз снижало шанс развития когнитивного дефицита: OR=0,15 (95% CI 0,02-0,99).

Процент лиц с когнитивным дефицитом был выше в группе, являющейся гомозиготной по А аллелю гена катехол-о-метилтрансферазы (р=0,024). Носительство А аллеля гена катехол-о-метилтрансферазы ассоциировано с более высокими результатами по шкале «HADS-тревога» в течение трёх лет наблюдения (р=0,03).

Взаимосвязь между результатами нейропсихологического тестирования, когнитивным вызванным потенциалом и метаболизмом головного мозга у больных с метаболическим синдромом и когнитивными нарушениями. 178 пациентов (20,2%) были обследованы более детально. Были сформированы 2 группы. Первую группу составили 98 пациентов (55,1%) с МС и когнитивными расстройствами. Во вторую группу вошли 80 пациентов (44,9%) с МС без когнитивных нарушений при проведении нейропсихологического тестирования.

В группе пациентов с МС и когнитивным дефицитом по сравнению с группой без когнитивных расстройств выявлены более высокие значения латентного периода когнитивного вызванного потенциала (357,55±16,09 и 343,17±18,37 мсек., соответственно, р<0,01) и более низкие значения амплитуды когнитивного вызванного потенциала (8,2±3,9 и 10,2±4,1 мкВ, соответственно, р<0,01). При проведении корреляционного анализа выявлена связь между латентным периодом когнитивного вызванного потенциала и ИМТ (r=0,72, p<0,01), ОТ (r=0,48, p<0,01), ОШ (r=0,43, p<0,01). Выявлена ассоциация между латентным периодом когнитивного вызванного потенциала и ОХС (r=0,30, p<0,01), уровнем глюкозы (r=0,31, p<0,01), ДАД (r=0,51; p<0,01). Пошаговый регрессионный анализ в группе больных с когнитивными нарушениями позволил выявить, от какого из антропометрических параметров зависел MMSE, латентный период когнитивного вызванного потенциала головного мозга. В модель были включены ОТ, ОШ, масса тела, ИМТ в качестве независимых переменных. При коэффициенте детерминации (RІ) 0,51 зависимость MMSE описывалась величиной ОТ (в=-0,40, p<0,01): MMSE=28,82-ОТЧ0,03; (RІ=0,51; F=4,17; p<0,01). При коэффициенте детерминации (RІ) 0,49 зависимость латентного периода когнитивного вызванного потенциала (ЛП КВП) выражалась величиной массы тела (в=0,92, p<0,001): ЛП КВП=321,02+масса телаЧ0,31; (RІ=0,49; F=5,47; p<0,05).

При сопоставлении данных тестирования и результатов количественной оценки когнитивных функций у больных с метаболическим синдромом и когнитивными нарушениями была выявлена тесная взаимосвязь. Выявлена отрицательная корреляционная связь между латентным периодом когнитивного вызванного потенциала и когнитивными функциями в целом (r=-0,31, p<0,01), объёмом оперативной памяти (r=-0,35, p<0,01), логической памятью и ориентировкой во времени и пространстве (r=-0,34, p<0,01), быстротой реакции и способностью концентрировать внимание (r=0,48, p<0,01), результатом теста «рисование часов» (r=-0,24, p<0,01) и FAB-теста (r=-0,32, p<0,01). При появлении у пациентов жалоб на нарушение памяти и внимания отмечалось увеличение продолжительности латентного периода (r=0,44, p<0,01) и снижение амплитуды (r=-0,37, p<0,01) когнитивного вызванного потенциала.

Результаты магнитно-резонансной томографии свидетельствуют об отсутствии морфологических изменений головного мозга у пациентов с метаболическим синдромом и когнитивными нарушениями и без когнитивного дефицита. По результатам магнитно-резонансной спектроскопии головного мозга в группе пациентов с МС и когнитивными нарушениями по сравнению с больными без когнитивного дефицита отмечалось достоверно более высокое значение лактата (1,97±0,82 и 0,14±0,02, p<0,05), более высокое значение соотношения лактата/креатинина (0,56±0,04 и 0,03±0,01, p<0,05) и большее значение инозитола (1,52±0,92 и 1,2±0,8, p<0,05). При выполнении корреляционного анализа в группе больных с МС и когнитивными нарушениями были выявлены корреляционные связи между уровнем лактата в головном мозге и показателем, характеризующим когнитивные функции в целом (r=-0,47, p<0,01), жалобами на нарушение памяти и внимания (r=0,48, p<0,01), объёмом оперативной памяти (r=-0,42, p<0,01), латентным периодом когнитивного вызванного потенциала (r=0,58, p<0,01). Также выявлены корреляционные связи между содержанием инозитола в головном мозге и латентным периодом когнитивного вызванного потенциала (r=0,61, p<0,01), процессами запоминания, хранения и воспроизведения информации (r=-0,50, p<0,01).

Активность эндоканнабиноидной системы, уровень лептина, инсулинорезистентность, уровень С-реактивного белка у больных
с метаболическим синдромом и когнитивными расстройствами. Уровень эндогенного каннабиноида анандамида у пациентов с метаболическим синдромом и когнитивными нарушениями был выше по сравнению со значением этого показателя у больных без когнитивного дефицита (0,62±0,30 и 0,48±0,30 нг/мл, соответственно р<0,01). В группе пациентов с МС и когнитивным дефицитом уровень эндоканнабиноида 2-арахидоноилглицерола был выше, чем у пациентов без когнитивных нарушений (15,25±1,47 и 7,01±1,45 нг/мл, соответственно р<0,01). При множественном регрессионном анализе с использованием антропометрических показателей: ОТ, массы тела и ИМТ было выявлено, что наибольшее влияние на уровень 2-арахидоноилглицерола у пациентов с когнитивными нарушениями оказывала величина ОТ (в=0,73, p<0,01): 2-арахидоноилглицерол=-45,7+ОТЧ0,67; (RІ=0,61; F=6,37; p<0,01).

Установлены достоверные корреляционные связи между уровнем 2- арахидоноилглицерола и латентным периодом когнитивного вызванного потенциала (r=0,30, p=0,001), быстротой реакции и способностью концентрировать внимание (r=0,29, p=0,002), объёмом оперативной памяти (r=-0,37, p=0,001).

Выявлена значимая положительная корреляционная связь между уровнем анандамида и ОХС (r=0,58, p=0,002), ХС ЛПНП (r=0,44, p=0,004). Установлена достоверная корреляционная связь между уровнем 2-арахидоноилглицерола и ИМТ (r=0,47,p=0,001), ОТ (r=0,65,p=0,003). Выявлена корреляционная связь между уровнем 2-арахидоноилглицерола и САД (r=0,43,p=0,005), ДАД (r=0,38,p=0,001).

Уровень лептина у пациентов с МС и когнитивными нарушениями по сравнению с группой без когнитивных расстройств был выше (23,36±12,08 и 15,71±11,39 нг/мл, соответственно; р<0,01). Отмечалась отрицательная корреляционная связь между уровнем лептина и объёмом оперативной памяти (r=-0,50, p<0,01).

У пациентов с МС и когнитивными нарушениями уровень инсулина натощак был достоверно выше по сравнению со значением этого показателя в контрольной группе (12,87±3,65 и 10,17±3,76 мгМЕ/мл соответственно, р<0,05). Индекс инсулинорезистентности у пациентов с МС и когнитивным дефицитом составил 3,48±0,87, и был выше по сравнению с индексом инсулинорезистентности в группе без когнитивных расстройств 2,32±0,89 (р<0,05). Отмечены корреляционные связи между уровнем инсулина и показателями, характеризующими когнитивные функции: когнитивные функции в целом (r=-0,45, p<0,001), объём оперативной памяти (r=-0,36, p<0,01), быстрота реакции и способность концентрировать внимание (r=0,27, p<0,001).

У пациентов с МС и когнитивными нарушениями по сравнению с больными без когнитивного дефицита был выше уровень СРБ (3,42±1,01 и 1,63±1,18 мг/л, соответственно, р<0,01). Уровень СРБ был ассоциирован с жалобами пациентов на расстройство памяти и внимания (r=0,31, p<0,01). Установлена корреляционная связь между уровнем СРБ и результатами теста «рисования часов» (r=-0,29, p<0,01), быстротой реакции и способностью концентрировать внимание (r=0,31, p<0,01), показателем процессов запоминания, хранения и воспроизведения информации (r=-0,40, p<0,01) и результатами шкалы памяти Векслера (логическая память, ориентировка и осведомлённость, воспроизведение геометрических фигур и парных ассоциаций) (r=-0,26, p<0,01).

Состояние органов-мишеней и качество жизни у больных с метаболическим синдромом и когнитивными расстройствами. У пациентов с МС и когнитивными нарушениями отмечалась корреляционная связь между толщиной интима-медиа (ТИМ) сонных артерий и латентным периодом когнитивного вызванного потенциала головного мозга. Выявлена корреляционная связь между ТИМ внутренней сонной артерии слева (r=0,48, p<0,01), ТИМ бифуркации слева (r=0,44, p<0,01) и латентным периодом когнитивного вызванного потенциала, а также ТИМ бифуркации справа и амплитудой когнитивного вызванного потенциала (r=-0,48, p<0,01).

У пациентов с когнитивными расстройствами отмечалась более выраженная гипертрофия левого желудочка по сравнению с пациентами без когнитивных нарушений (154,2±28,7 г/мІ и 136,8±31,6 г/мІ, соответственно p<0,01). Анализ распространённости различных вариантов ремоделирования показал, что среди пациентов с когнитивными нарушениями чаще встречалась концентрическая гипертрофия левого желудочка (чІ=39,82, p<0,01), а у пациентов без когнитивных нарушений преобладала эксцентрическая гипертрофия левого желудочка (чІ=21,63, p<0,01). Нарушение диастолической функции миокарда левого желудочка в группе больных с МС и когнитивным дефицитом по сравнению с группой без когнитивных расстройств отмечалась чаще. Выявлена тесная корреляционная связь структурно-функциональных изменений миокарда с количественными показателями когнитивных функций. Установлена корреляционная связь между латентным периодом когнитивного вызванного потенциала головного мозга и индексом массы миокарда левого желудочка (r=0,63, p<0,01), отношением максимальной скорости раннего наполнения к максимальной скорости позднего наполнения левого желудочка (r=-0,37, p<0,01), временем изоволюмического расслабления (r=0,26, p<0,01), временем замедления максимальной скорости раннего наполнения (r=0,31, p<0,01).