Порівняльне вивчення ефективності і безпечності нового препарату амлодипіну – s-амлодипіну у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з хронічним обструктивним захворюванням легень

Размещено на http://www.allbest.ru/

Порівняльне вивчення ефективності і безпечності нового препарату амлодипіну - s-амлодипіну у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з хронічним обструктивним захворюванням легень

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ - артеріальна гіпертензія;

АК - антагоністи кальцію;

АКТГ - адренокортикотропний гормон;

АТ - артеріальний тиск;

БА - бронхіальна астма;

ВООЗ - Всесвітня організація охорони здоров'я;

ДАТ - діастолічний артеріальний тиск;

ЖЄЛ - життєва ємкість легень;

ЕхоКС - ехокардіоскопія;

ІАПФ - інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту;

ОЦК - об'єм циркулюючої крові;

ОФВ1 - об'єм форсованого видиху за 1 секунду;

ПАГ - пульмогенна артеріальна гіпертензія;

РААС - ренін-ангіотензин-альдостеронова система;

САС - симпато-адреналова система;

САТ - систолічний артеріальний тиск;

СОАС - синдром обструктивного апное уві сні;

ФЖЄЛ - форсована життєва ємкість легень;

ХОЗЛ - хронічне обструктивне захворювання легень;

ЧСС - частота серцевих скорочень;

ЯЖ - якість життя.

ВСТУП

Актуальність дослідження. Розповсюдженість хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) у світі становить серед чоловіків 9,3, а серед жінок 7,3 випадків на 1000 населення, хоча на ранніх стадіях ХОЗЛ виявляється у 25 % випадків. У той же час зросла смертність від ХОЗЛ, у 2002 році за даними ВООЗ ХОЗЛ стало причиною смерті у 2 млн 740 тисяч хворих. Згідно з прогнозами у 2020 році ХОЗЛ стане третьою серед причин смерті, досягнувши 4,5 млн у рік. У нашій країні ХОЗЛ займає 4-5-е місце серед всіх причин смертності після серцево-судинних захворювань, цукрового діабету, травм.

Артеріальну гіпертензію (АГ) діагностовано у 40 % дорослого населення. Досить часто ці захворювання поєднуються. Виявлено, що у кожного четвертого хворого на АГ були симптоми захворювань органів дихання. За даними інших досліджень виявлено, що АГ діагностована у 34 % хворих на ХОЗЛ і бронхіальну астму (БА). При цьому вона вірогідно частіше зустрічається у пацієнтів із тяжкою бронхіальною обструкцією та частота цієї асоціації захворювань збільшується з віком і у пацієнтів похилого віку становить 48,6 %. Це може бути пов'язаним із спільними для ХОЗЛ і АГ факторами ризику (куріння, зайва маса тіла, недостатня фізична активність), а також із широким розповсюдженням АГ серед осіб старших 60 років (60-70 %).

Основними патогенетичними механізмами, що призводять до розвитку АГ при ХОЗЛ є гіпоксія, гіперкапнія, які cприяють до активації симпато-адреналової і ренін-ангіотензинової систем, дисфункції і/чи пошкодження ендотелію.

Препаратами вибору вважаються антагоністи кальцію (АК), так як вони не погіршують бронхіальну прохідність, не зумовлюють гіпокаліємію, не мають прокашльового ефекту. АК мають вазодилятуючий вплив на артеріоли малого та великого кіл кровообігу, бронходилатуючу дію, впливаючи на гладку мускулатуру не лише артерій, а і бронхіального дерева, що є підгрунтям для їх призначення у комплексному лікуванні бронхообструктивного синдрому.

Амлодипін у теперішній час є одним із найбільш вивчених дигідропіридинових АК, він використовувався в багатоцентрових рандомізованих, що дозволяє стверджувати його гіпотензивні, органопротективні і інші властивості.

Амлодипін - рацемічна суміш S(-) и R(+) ізомерів. Із двох ізомерів тільки S-амлодипіну характерна властивість блокувати кальцієві канали, тоді як R(+) ізомер є неактивним. S(-) ізомер має у 1000 разів більшу спорідненість і силу зв'язування з дигідропіридиновими рецепторами в порівнянні з R(+) ізомером. Механізм антигіпертензивної дії S-амлодипіну обумовлений зниженням тонусу гладеньких мязів судин. Антиангінальний еффект реалізується внаслідок зменшення постнавантаження і потреби міокарду в кисні. S-амлодипін рівномірно діє протягом 24 год, не сприяє розвитку гострої гіпотензії, не здійснює негативного впливу на обмін вуглеводів, сечової кислоти і ліпідів плазми крові.

У зв'язку з цим питання щодо використання S-амлодипіну у хворих на АГ у поєднанні з ХОЗЛ є, на наш погляд, перспективним і потребує додаткового вивчення.

Об'єкт дослідження - хворі на АГ I ступеню в поєднанні з ХОЗЛ ІІ стадії.

Предмет дослідження - використання різних форм амлодипіну для лікування АГ у хворих на ХОЗЛ.

Мета дослідження - вивчити клінічну ефективність і безпечність нового препарату амлодипіну - S-амлодипіну у хворих на АГ у поєднанні з ХОЗЛ.

Для реалізації поставленої мети було окреслено наступні задачі дослідження:

1. Проаналізувати рівень досліджуваності даної проблеми у медичній літературі.

2. Оцінити антигіпертензивну активність різних форм амлодипіну у хворих на АГ у поєднанні з ХОЗЛ.

3. Вивчити вплив тривалої терапії різних форм амлодипіну на структурно-функціональні параметри серця у хворих на АГ у поєднанні з ХОЗЛ.

4. Оцінити вплив різних форм амлодипіну на показники бронхіальної обструкції.

5. Вивчити частоту побічних ефектів при використанні різних форм амлодипіну.

Методи дослідження були обрані з урахуванням мети і завдань дослідження. Теоретичні методи включають: аналіз і узагальнення вітчизняної та зарубіжної медичної літератури з проблеми дослідження; методи клінічних досліджень: добовий моніторинг артеріального тиску, ехокардіоскопія (ЕхоКС), спірографія, дослідження частоти побічних ефектів на початку та після закінчення лікування; вивчення медичної документації; статистичні методи: кількісна та якісна обробка результатів дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. Новим напрямком в кардіології є використання лівообертаючого ізомера амлодипіну S-амлодипіну. Гіпотензивний ефект S-амлодипіну в дозі 2,5 мг був рівноцінний ефекту звичайного амлодипіну в дозі 5 мг. S-амлодипін має кращу переносимість - викликає менше побічних ефектів, особливо це стосується периферичних набряків.

Практичне значення дослідження. Використання S-амлодипіну є ефективним у плані зниження АТ. S-амлодипін у дозах у 2 рази нижчих ніж звичайний амлодипін, має більш виражену клінічну дію, позитивно впливає на структурно-функціональні параметри серця, не погіршує бронхіальної обструкції. S-амлодипін має низьку частоту побічних ефектів у порівнянні зі звичайним амлодипіном, тому із успіхом може використовуватись для лікування АГ у хворих на ХОЗЛ.

Апробація результатів дослідження відбувалася під час проходження очного циклу інтернатури на базі Сумської обласної клінічної лікарні; виступів із доповідями на Міжнародних науково-практичних конференціях «Використання антагоністів кальцієвих каналів для лікування артеріальної гіпертензії у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень» (2009р., м. Суми), «Порівняльне вивчення ефективності і безпечності нового препарату амлодипіну - S-амлодипіну у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з хронічним обструктивним захворюванням легень» (2010р., м. Суми).

Дослідження проводились на базі пульмонологічного відділення Комунального закладу Сумської обласної клінічної лікарні.

Публікації: основні результати магістерського дослідження висвітлено:

- у тезах «Використання антагоністів кальцієвих каналів для лікування артеріальної гіпертензії у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень» до збірнику матеріалів Міжнародної науково-практичної конференції студентів, молодих вчених, лікарів та викладачів «Актуальні питання клінічної медицини» (2009р., м. Суми); «Молодь медицині майбутнього» (2009р., м. Одеса).

- у тезах «Порівняльне вивчення ефективності і безпечності нового препарату амлодипіну - S-амлодипіну у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з хронічним обструктивним захворюванням легень» до збірнику матеріалів Міжнародної науково-практичної конференції студентів, молодих вчених, лікарів та викладачів (2010р., м. Суми).

Структура та обсяг магістерської роботи. Магістерська робота складається зі вступу, трьох розділів: огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, висновків, списку використаних джерел. У тексті містяться 8 таблиць, 16 рисунків. Основний зміст магістерської роботи викладено на 49 сторінках. Загальний обсяг магістерської роботи - 57 сторінок.

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

амлодипін артеріальний гіпертензія легке

1.1 Асоціація артеріальної гіпертензії з хронічним обструктивним захворюванням легень: розповсюдженість, механізми взаємозвґязку, підходи до лікування

Розповсюдженість хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) у світі становить серед чоловіків 9,3; а серед жінок 7,3 випадків на 1000 населення, хоча на ранніх стадіях ХОЗЛ виявляється у 25 % випадків. У той же час зросла смертність від ХОЗЛ з 1960 року до 1996 року у 3,3 разу серед чоловіків та у 15 разів серед жінок, а в 2002 році за даними ВООЗ ХОЗЛ стало причиною смерті у 2 млн 740 тисяч хворих. Згідно з прогнозами у 2020 році ХОЗЛ стане третьою серед причин смерті, досягнувши 4,5 млн в рік [72, 73, 74].

У нашій країні ХОЗЛ займає 4-5-е місце серед всіх причин смертності після серцево-судинних захворювань, цукрового діабету, травм [17].

За даними різних авторів, частота артеріальної гіпертензії (АГ) у хворих на ХОЗЛ вагається у досить широкому діапазоні - від 6,8 до 76,3%, у середньому складаючи 34,3%. Існують різні точки зору на патогенетичний взаємозвґязок ХОЗЛ і АГ - обидва захворювання розвиваються незалежно одине від одного під впливом факторів ризику; ХОЗЛ є причиною розвитку АГ, причому подібна АГ повинна розглядатися, як симптоматична [1, 2, 7, 8, 9, 11, 18, 19, 20, 50].

Ще Н.М. Мухарлямов відзначав, що в 20-25 % хворих на ХОЗЛ через декілька років перебігу легеневого процесу розвивається системна АГ з поступовим переходом від лабільної до стабільної форми і вперше ввів термін «пульмогенна гіпертензія», діагностичними критеріями якої він вважав виникнення АГ через 4-7 років після розвитку легеневої патології, зв'язок підйомів АТ із загостреннями хронічного легеневого процесу [46, 47].

У подальших дослідженнях були підтверджені критерії діагностики пульмогенної АГ (ПАГ) і відмічений зв'язок її розвитку з бронхообструкцією, гіпоксією, гіперкапнією, порушеннями легеневого газообміну і гемодинаміки малого кола кровообігу у хворих на ХОЗЛ [21, 23, 25, 43].

Ольбінська Л.І. зі співавт. (2000) також відзначала зв'язок підйомів АТ у хворих на ХОЗЛ з розвитком нападів утрудненого дихання і нормалізацію АТ після купіювання бронхообструкції, що пояснюється зменшенням гіпоксії і вазоконстрикторних імпульсів із кори головного мозку. Однак Ольбінська Л.І. не схильна виділяти АГ при ХОЗЛ в самостійну форму [48].

Палєєв Н.Р. зі співавт. (2002) заперечують існування ПАГ, а системну АГ, що спостерігається в частини хворих на ХОЗЛ пропонують розглядати, як гіпертонічну хворобу [49].

На думку більшості дослідників, основним механізмом розвитку системної АГ у хворих на ХОЗЛ є гіпоксія [2, 7, 8, 9, 11,16, 18, 19, 20, 35, 36, 43, 50].

Зниження напруги кисню в крові і тканинах стимулює хеморецептори артеріальних і венозних судин, викликаючи посилення аферентних збуджуючих впливів на центральні вегетативні нейрони, і далі підсилює еферентну симпатичну вазоконстрикторну активність на периферії. У міру посилення бронхіальної обструкції і прогресу АГ підвищується центральна а-адренергічна і дофамінергічна активність [11, 44, 50, 51, 53].

Підвищення активності симпатоадреналової системи (САС) сприяє порушенню функціонального стану центрального адренергічного апарату гіпоталамо-гіпофізарної системи і посиленню модулюючого впливу АКТГ на мінералокортикоїдну функцію наднирникових залоз, що призводить до збільшення секреції альдостерону [8, 11, 35, 50, 52].

Вважається, що гіпоксія у хворих на ХОЗЛ може підвищувати АТ шляхом погіршення ендотелійзалежних вазодилятуючих механізмів (підвищене вироблення ендотеліну, тромбоксану, зниження секреції оксиду азоту) [31, 33, 42, 50, 57, 65, 68, 69, 71].

Підвищення функції ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) можливе як при безпосередній дії гіпоксії на нирки, так і опосередковано - через активацію симпатоадреналової системи [11, 50, 54, 71, 80].

При бронхіальній обструкції у поєднанні з АГ спостерігається висока активність РААС вже у початковій стадії і, у тому числі, її тканинних компонентів [35, 36, 41, 43].

Окрім гіпоксії, причиною підвищення АТ можуть бути різкі коливання інтраторакального тиску, що виникають під час епізодів задухи, які також призводять до значної активації симпатичної нервової системи і розвитку вазоконстрикції. Коливання інтраторакального тиску впливає не лише на симпатичну нервову систему, але і на синтез гормонів, відповідальних за регуляцію ОЦК (простагландини, передсердний натрійуретичний пептид) [50-53].

Існують патогенетичні передумови виділення симптоматичної пульмогенної артеріальної гіпертензії. Провідна роль гіпоксії у формуванні артеріальної гіпертензії підтверджується в багаточисельних дослідженнях, присвячених синдрому обструктивного апное уві сні (СОАС). У 40-90 % хворих, що страждають на СОАС, виявляється АГ. У основі її формування лежать наступні патофізіологічні механізми: розвиток гіпоксії; різкі коливання інтраторакального тиску, що виникають під час епізодів апное, які приводять до значної активації симпатичної нервової системи; активація РААС; локальний ацидоз судинної стінки з розвитком ендотеліальної дисфункції. Звичайно, не можна повністю ототожнювати ці процеси, проте слід визнати деяку схожість патогенезу цих патологічних станів [27-29].

Наявність коморбідності примушує шукати оптимальні шляхи лікування обох захворювань.

Підходи до лікування пацієнтів із АГ при наявності ХОЗЛ мають певні відмінності та включають:

* корекцію факторів, спільних для ХОЗЛ і АГ (куріння, надлишкова маса тіла, низька фізична активність), що сприяє зниженню АТ і сповільнює прогресування ХОЗЛ;

* своєчасне лікування проявів загострення ХОЗЛ;

* адекватне базисне лікування ХОЗЛ;

* стратифікацію факторів ризику АГ;

* вибір гіпотензивного препарату із урахуванням клінічної ситуації;

* моніторинг за ефективністю і переносимістю призначеного гіпотензивного препарату;

* корекцію гіпотензивної терапії у випадку її неефективності;

* комбінацію гіпотензивних препаратів з доказаною ефективністю у хворих на ХОЗЛ.

Основні вимоги до гіпотензивних засобів для лікування хворих на ХОЗЛ із супутньою АГ такі:

* вони не повинні погіршувати бронхіальну прохідність,

* не повинні знижувати рівень калію у крові, оскільки гіпокаліємія призводить до м'язової слабкості та сприяє прогресуванню легеневої недостатності.

* мають поступово знижувати рівень артеріального тиску (АТ),

* бути засобом із пролонгованою дією, щоб попередити можливі прояви ішемії життєво важливих органів у відповідь на зниження АТ, * володіти кардіо- та нефропротекторним ефектами,

* покращувати кровопостачання головного мозку,

* бути метаболічно нейтральним, тобто не посилювати атерогенний потенціал, не сприяти розвитку інсулінорезистентності.

* окрім ефективності та безпечності важливим аспектом тривалої антигіпертензивної терапії є її вплив на показники якості життя, покращення яких підвищує відповідь пацієнтів на призначену терапію.

Для лікування АГ у хворих на ХОЗЛ найчастіше застосовуються антагоністи кальцію, діуретики, ?-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ), сартани [39, 44, 52].

ІАПФ не впливають на бронхіальну прохідність і можуть призначатись при наявності ХОЗЛ, але слід пам'ятати про те, що одним із побічних ефектів препаратів даної групи є сухий кашель (до 10 %), який у тяжких випадках здатний затруднювати дихання та погіршувати якість життя хворих, хоча він не пов'язаний із бронхообструкцією [39, 56].

Діуретики переважно не впливають на тонус бронхів і вентиляційно-перфузійне співвідношення у пацієнтів із ХОЗЛ і можуть застосовуватись у даного контингенту хворих. Гіпокаліємічний ефект може розвинутись при застосуванні діуретиків тому потрібно здійснювати контроль рівня калію у крові [39,56].

?-Блокатори до недавнього часу вважались протипоказаними при ХОЗЛ, оскільки при їх призначенні блокуються не лише ?₁-адренорецептори, що забеспечує антигіпертензивний ефект, але і ?₂-адренорецептори, що призводить до спазму середніх і дрібних бронхів, погіршення вентиляції, гіпоксемії, що клінічно проявляється посиленням задишки та збільшенням частоти дихання. Після створення високоселективних b₁-блокаторів, а також препаратів із подвійним механізмом дії - a- і b-блокаторів, думка щодо їх призначення при ХОЗЛ стала неоднозначною [26, 39, 44, 52, 56].

У 2002 році були опубліковані результати метаналізу 19 плацебо-контрольованих досліджень, що дозволило зробити висновок про безпечність кардіоселективних b-блокаторів у хворих на ХОЗЛ. Проте у 2004 році в узгоджувальному документі по застосуванню b-блокаторів у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями вказано, що b-блокатори можуть викликати життєзагрожуюче підвищення опору дихальних шляхів і протипоказані у пацієнтів із бронхообструкцією. У деяких пацієнтів із ХОЗЛ (супутні тахіаритмії, стенокардія) потенційні переваги від призначення b-блокаторів можуть перевищувати ризик погіршення функції легень і можуть застосовуватись при ХОЗЛ. Призначення їх слід розпочинати з мінімальної дози під контролем ЕКГ і бронхіальної прохідності, якщо вона знижується - лікування припиняють [26, 39, 44, 52, 56].

1.2 Використання антагоністів кальцію для лікування артеріальної гіпертензії в поєднанні з хронічним обструктивним захворюванням легень

Препаратами вибору вважаються антагоністи кальцію (АК), так як вони не погіршують бронхіальну прохідність, не зумовлюють гіпокаліємію, не мають прокашльового ефекту властивого ІАПФ. АК мають вазодилятуючий вплив на артеріоли малого та великого кіл кровообігу, бронходилятуючу дію, впливаючи на гладку мускулатуру не лише артерій, а і бронхіального дерева, що є підгрунтям для їх призначення у комплексному лікуванні бронхообструктивного синдрому.

Препарати групи АК поділяють на такі групи:

* похідні дигідропіридину (ніфедипін, амлодипін);

* похідні фенілалкіламіну (верапаміл);

* похідні бензотіазепіну (дилтіазем);

* похідні флунаризину (дипротиверин, цинаризин).

Класифікація блокаторів кальцієвих каналів показана в табл. 1.1.

Таблиця 1.1Класифікація блокаторів кальцієвих каналів

Підгрупа	Препарати	Коротка характеристика
1	2	3
Похідні дигідропіридину	I покоління: Ніфедипін короткої дії Ніфедіпін ретард (тривалої дії) II покоління: Ніфедипін GITS (безперервної дії), Фелодіпін III покоління: Амлодипін, Лацидипін, Німодипін	У даних препаратів переважає вплив на гладенькі м'язи судин, вони менше впливають на провідну систему серця і на скоротливість міокарду; нимодипін (нимотоп) відрізняється тим, що переважно розширює судини головного мозку і використовується при порушеннях мозкового кровообігу
Похідні фенілалкиламіну 1	Верапаміл, Верапаміл ретард 2	Добре виражений вплив на провідну систему серця, а саме на синусовий вузол, де деполяризація клітинних мембран залежить від входу іонів кальцію, і на предсердно-шлуночковий вузол, в якому для розвитку потенціалу дії має значення вхід іонів кальцію і натрию. Вони практично не впливають на провідну систему шлуночків, значно зменшують скоротливість міокарду, дія на судини виражена слабо. 3
Похідні бензотіазепіну	Ділтіазем, Ділтіазем ретард	Ці препарати приблизно в рівній мірі впливають на серце і на судини, але декілька слабкіше, ніж група нифедипіну.
	Цинаризин	У терапевтичних дозах препарати даної групи розширюють переважно судини головного мозку, тому застосовуються переважно при порушеннях мозкового кровообігу, мігрені, вестибулярних розладах. Вплив даних БКК на судини інших басейнів, а також на серце значного клінічного значення не має.

За тривалістю антигіпертензивної дії АК можна розділити на наступні групи:

· короткої дії (до 6-8 год) - кратність прийому 3-4 рази в добу (верапаміл, дилтіазем, ніфендипін та інші);

· середньої тривалості (8-12 год) - приймаються 2 рази в добу (ісрадипін, фелодипін та інші);

· тривалої дії (до 24 год) - ефективні при прийомі 1 раз на добу (нітрендипін і ретардні форми верапамілу, ділтіазему, ісрадипіну, ніфендипіну і фелодипіну);

· надтривалої дії - їх антигіпертензивний ефект продовжується більше 24-36 годин (амлодипін) [6,22,30].

Вазодилятаційний ефект АК виникає внаслідок блокади цитоплазматичних кальцієвих каналів L-типу клітинних мембран, які розміщені у провідній системі серця, міофібрилах міокарду, гладкій мускулатурі судин і бронхів, що призводить до порушення входу іонів кальцію через ці канали у клітинну цитоплазму у відповідь на деполяризацію. Під цитоплазматичною мембраною не створюється високих концентрацій кальцію, достатніх для перетворення енергії АТФ в механічну роботу, що зменшує здатність м'язевих волокон до скорочення, а відсутність скорочення гладкої мускулатури судин сприяє їх розширенню. Цей механізм забеспечує і бронходилятуючий ефект АК [22, 30, 37].

Антигіпертензивний ефект АК зумовлений їх вазодилятаційним ефектом (переважно у дигідропіридинів), а також зниженням серцевого викиду (група феніалкіламінів і бензодіазепінів) [30, 37, 38].

Антиангінальний ефект АК зумовлений їх здатністю знижувати периферичний судинний опір, а відповідно постнавантаження, зменшуючи потребу міокарду в кисні, що стає більш вагомим при сповільненні серцевого ритму. Дилятація коронарних артерій покращує постачання серцевого мґязу киснем [30, 37, 38, 45].

Антиаритмічний ефект АК повґязаний із сповільненням атріовентрикулярної провідності та їх брадикардитичною дією [22, 37, 38].

АК мають цілу низку впливів, які можуть виявитись корисними у пацієнтів із поліморбідністю:

* кардіопротективний ефект, який полягає у зворотному розвитку гіпертрофії лівого шлуночка;

* нефропротективний ефект - розширення ниркових артерій, підвищення швидкості клубочкової фільтрації, помірна натрійуретична дія та ін.;

* антиатерогенний ефект;

*позитивний вплив на вуглеводний обмін - підвищення толерантності до глюкози під впливом фенілалкіламінів;

* антиоксидантна активність (оксидативний стрес - одна із ланок патогенезу ХОЗЛ);

* гальмування агрегації тромбоцитів [6, 22, 30, 37, 38, 45].

Похідні фенілалкіламіну та бензотіазепіну мають негативний інотропний, хронотропний та дромотропний ефекти, попереджають виникнення тахікардії та збільшення серцевого викиду. Їх застосування показане для лікування АГ у хворих на ХОЗЛ при наявності тахікардії, миготливої аритмії, суправентрикулярної екстрасистолії, для профілактики пароксизмів миготливої аритмії [45, 58, 63].

Дигідропіридинові АК показані при брадиаритміях (синусова брадикардія, атріовентрикулярна блокада II-III ступеню) [58, 63].

Пролонговані АК показані у якості препаратів першого ряду хворим на ХОЗЛ при наявності АГ. Верапаміл та ділтіазем можуть використовуватись при поєднанні ХОЗЛ і АГ. Похідні дигідропіридинів зумовлюють вазодилатацію не лише коронарних судин, а і легеневих, тому їх застосування виправдане для лікування АГ у хворих на ХОЗЛ із вторинною легеневою гіпертензією. При такому поєднанні захворювань слід уникати призначення короткодіючих дигідропіридинів у звязку із підвищеним ризиком виникнення серцево-судинних ускладнень [6, 58, 63].

При застосуванні препаратів данної групи може виникати рефлекторна тахікардія внаслідок рефлекторної активації симпатоадреналової системи у відповідь на різку вазодилятацію, що є особливо характерним для дигідропіридинів І покоління. Тому не бажано їх призначати хворим із схильністю до тахікардії та із серцевою недостатністю. Застосування пролонгованих препаратів (дигідропіридини ІІ-ІІІ покоління) значно зменшує ризик виникнення небажаних побічних ефектів [38, 45, 58, 63].

У 1993 році були сформульовані вимоги до «ідеального» АК, які включали: високу селективність до міокарду, повільний початок і велику тривалість дії, стабільність концентрації у крові, мінімальну кількість побічних ефектів, таким препаратом є амлодипін [15, 40].

1.3 Антагоніст кальцію амлодипін: особливості фармокології і використання

Одним з серцево-судинних препаратів, що найчастіше призначається є амлодипін, його застосовують для лікування АГ і стенокардії з 1995 р. [ 40].

Амлодипін також є одним з найбільш вивчених АК. Це твердження засноване на величезній базі даних доказової медицини про наявність в препарату істотних антигіпертензивних, антиангінальних, антиатеросклеротичних ефектів, позитивного впливу на серцево-судинний прогноз, хорошій переносимості. За кількостю авторитетних рандомізованих контрольованих досліджень (PRAISE-1, PRAISE-2, PREVENT, ALLHAT, VALUE, ASCOTBPLA, у 2008 р. -- ACCOMPLISH) амлодипін займає провідні позиції в лікуванні різних варіантів АГ [ 15 ].

Серед групи АК, які використовуються у терапії АГ, амлодипін вважається одним з найбільш прийнятних препаратів. Вплив амлодипіна (у вигляді блокування повільних кальцієвих каналів і зниження внутришньоклітинної гіперкальціємії) у 80 разів більш виражений по відношенню до гладком'язових клітин судин у порівнянні із скоротливим міокардом. Амлодипін має велику селективність відносно коронарних і мозкових судин, практично позбавлений негативного інотропного ефекту і впливу на функцію синусного вузла і атріовентрикулярну провідність, що надає йому перевагу серед інших препаратів у клінічній практиці. Для амлодипіну характерна виражена периферична вазодилятація, що знижує потребу міокарда в кисні, покращує діастолічну функцію міокарда [4, 45].

Вигідною відмінністю амлодипіну від інших АК вважається відсутність у нього впливу на частоту серцевих скорочень (ЧСС), підвищення якої при фізичному навантаженні є одним із пускових механізмів ішемії [45].

Рефлекторна тахікардія, що виникає внаслідок зменшення загального периферичного судинного опору і зниження АТ, що призводить до стимуляції барорецепторів, не характерна для амлодипіну завдяки поступовому початку дії і тривалому періоду напіввиведення. Використання амлодипіну не супроводжується підвищеним виробленням реніну і альдостерону [58].

Амлодипін добре зарекомендував себе в терапії АГ у пацієнтів різного віку, успішно знижує систолічного АТ (САТ) і підтримує діастолічний АТ (ДАТ) на рівні не нижче 70 мм рт. ст. Амлодипін володіє тривалою дією, що дозволяє застосовувати його один раз на добу. У діапазоні доз 2,5-10 мг/доб амлодипін викликає істотне зниження АТ [4, 5].

Амлодипін характеризується високою біодоступністю. Цей показник коливається у межах 60-80 % у порівнянні з 3-10 % в інших дигідропіридинів. Для амлодипіну характерний сповільнений початок, дуже тривалий період напівжиття у плазмі крові (35-52 год у порівнянні з 3-6 год в інших дигідропіридинів). Час досягнення максимальної концентрації амлодипіну у плазмі крові -- від 6 до 12 год [6, 58, 63].

Звґязування амлодипіну з білками плазми крові складає 95-98 % [4].

Тривалому періоду напівжиття і підтримці середнього ефективного рівня в плазмі крові при прийомі 1 раз на добу сприяють низький кліренс і високий об'єм розподілу (21 л/кг маси тіла) амлодипіну [63].

Тривалий період напіввиведення робить амлодипін оптимальним препаратом для пацієнтів не схильних до регулярного прийому ліків. Таких хворих, за даними літератури, близько 40 % [58].

Повільна швидкість елімінації обумовлює високу оральну біодоступність і досягнення стабільної концентрації амлодипіну при прийомі

1 раз на добу через 1-1,5 тижнів [63].

Амлодипін у значній мірі (близько 90 %) перетворюється на неактивні метаболіти в печінці, при цьому 10 % незмінної речовини і 60 % метаболітів екскретується з сечею [77].

Єдиним основним недоліком амлодипіну є несприятливий ефект -- периферичні набряки. Майже 9,3 % пацієнтів припиняють терапію амлодипіном унаслідок несприятливих ефектів, найчастіше периферичних набряків [77].

1.4 Основні поняття оптичної стереоізомерії

Останніми роками у зв'язку з появою на вітчизняному фармацевтичному ринку препаратів, що є лівообертальними стереоізомерами відомих молекул, питання оптичної стереоізомерії активно обговорюються в періодичній літератур [15].

Вперше існування стереоізомерів у середині XIX ст. продемонстрував Луї Пастер, що розділив, D- і L-ізомери виннокамґяної кислоти. У 1874 р. голандський хімік і перший лауреат Нобелівської премії по хімії Я.Х. Вант-Гофф і його французський колега Ж.А. Ле Бель запропонували модель оптичної ізомерії, у відповідності до якої просторова структура молекули органічної речовини формується навколо асиметричного центру. Ця модель до цих пір вважається основою стереохімії [40].

Ізомерія органічних сполук (від грец. йупт -- однаковий і мЭспт--частина) явище, засноване на існуванні з'єднань (ізомерів), що мають однакові молекулярні формули, але відрізняються порядком зв'язування атомів у молекулі або розташуванням атомів у просторі, внаслідок чого спостерігається відмінність в їх фізичних і хімічних властивостях. Ізомерія підрозділяється на 2 основних види -- структурну і просторову. Просторова ізомерія (стереоізомерія) базується на існуванні з'єднань з однаковими молекулярними формулами, однаковою послідовністю з'єднання атомів у молекулі, але з різним розташуванням атомів у просторі. Просторові ізомери також називають стереоізомерами (від грец. уфесепт -- просторовий). Просторова ізомерія підрозділяється на конфігураційну і конформаційну. Конфігураційна ізомерія у свою чергу може бути оптичною і геометричною [56].

Існування оптичної активності органічних сполук відкрив у 1815 р. французький лікар Жан-Батист Біо, встановивши, що деякі органічні сполуки здатні обертати площину поляризації світла. Якщо речовина відхилює площу поляризації вправо (при спостереженні назустріч проміню світла), її називають правообертальною (+), якщо вліво -- лівообертальною (-). Поширена серед органічних сполук оптична активність обумовлена їх будовою. Однією з причин виникнення оптичної активності органічних молекул є наявність в їх структурі sp3-гібридизованого атома вуглецю, пов'язаного з 4 різними групами. Такий атом називається хіральним, або асиметричним (хіральний центр). З'єднання з одним асиметричним атомом вуглецю існують у вигляді 2 ізомерів, що співвідносяться як предмет до свого дзеркального відображення. Такі ізомери називають енантомерами. Енантомери схожі між собою, але не тотожні, вони мають однаковий склад і послідовність з'єднання атомів в молекулі, проте відрізняються один від одного відносним розташуванням атомів у просторі, тобто конфігурацією. Енантомери мають однакові фізичні і хімічні властивості, обертають площу поляризації поляризованого світла на один і той же за величиною кут, але протилежний за напрямом, з різною швидкістю реагують з іншими хіральними з'єднаннями і відрізняються за фізіологічною дією. Суміш еквімолекулярної кількості енантомерів називають рацемічною (рацематом). Рацемати відрізняються від індивідуальних енантомерів фізичними властивостями [56].

Основними елементами симетрії є площа, центр і вісь симетрії. Якщо у молекулі відсутня площа симетрії, така молекула є хіральною (від грец. чейс -- рука, за аналогією з лівою і правою рукою, що є дзеркальним відображенням один одного). Властивість молекул не поєднуватися зі своїм дзеркальним відображенням називають хіральністю. Хіральність молекул є обов'язковою умовою для прояву речовиною оптичної активності. Р. Кан, К. Інгольд и В. Прелог запропонували R,S-систему позначення конфігурації (абсолютна конфігурація).

Традиційна технологія виготовлення більшості лікарських засобів передбачає здобуття кінцевого продукту з нерозділених хіральних молекул, тобто суміші їх ліво- і правообертальних енантомерів у співвідношенні 1:1 (рацемат). По мірі розвитку експериментальної і клінічної фармакології відомі дані про різну роль R- і S-енантомерів, що використовуються у практиці ліків - рацематів в реалізації як їх корисних, так і небажаних ефектів [12].

Як правило, основна фармакологічна активність рацемічних препаратів пов'язана з дією одного з енантомерів. Оптичні ізомери (енантомери) рацемічного препарату можуть мати різні фармакокінетичні і фармакодинамічні характеристики. Доведено, що право- і лівообертальні енантомери можуть володіти різними (інколи позитивно доповнюючими один одного, інколи взаємнопротидіючими) біологічними ефектами, що вкрай важливо враховувати при виборі конкретного стереоізомеричного варіанту препарату для використання як компонент лікувальної тактики. Відомі приклади використання рацемічних препаратів, коли один із стереоізомерів надавав виражену токсичну дію, що призвело до трагічних наслідків [3, 4, 15, 40].

Питання про безпеку рацематів виникли на початку 80-х років ХХ ст. Таким чином, вже досить давно стала очевидною доцільність розробки нового напряму у фармакології і фармації, пов'язаного із створенням енантомерично чистих фармацевтичних продуктів -- S- або R-стереоізомерів лікарських засобів з оптимальним співвідношенням терапевтичної ефективності і безпеки [12].

Фармацевтична індустрія на сьогодні володіє широким спектром доступних методів, використання яких в експериментальному синтезі і великомасштабному виробництві сприяє новим можливостям дослідження лікарських засобів [69].

Розвиток хімічних методів розділення і аналізу лікарських енантомерів веде до зростання розуміння їх біологічних властивостей. Сучасні методи дозволяють отримувати в чистому вигляді конкретні ізомери і вибирати з них ті, які володіють найбільш вираженими ефектами і (або) найменшою токсичністю. Додаткові ізомери в суміші тепер вважаються не «безмовними пасажирами», а потенційними домішками (так званим ізомеричним баластом) [3, 66].

FDA (Food and Drug Administration -- Управління по контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США) у створеному за результатами оцінки відмінностей між енантомерами і опублікованому в 1992 р. (з оновленнями у 1995 р.) меморандумі про розвиток стереоізомеричних лікарських засобів сприяє розвитку хірально чистих лікарських засобів, не схвалює комерціалзацію рацематів [69].

До недавнього часу на фармацевтичному ринку спостерігалося переважання рацемічних сумішей, оскільки більшість хірально чистих лікарських засобів вироблялися з натуральних джерел (морфін, адреналін). Новий поштовх до розвитку «хірального напряму» у клінічній медицині дала розроблена W. Noles, R. Noyori і B. Charpless прогресивна технологія розділення оптичних стереоізомерів (Нобелівська премія по хімії за 2001 р.). Це відкриття має найважливіше значення для медицини, оскільки дозволяє отримати хірально чисті лікарські препарати, ефективні при вживанні в нижчих дозах і з меншим ризиком побічних реакцій [12, 40].

У даний час у фармацевтичній індустрії відмічається явна тенденція до розвитку хіральних лікарських засобів de novo, або з рацематів, що вже існують на ринку-- таких як амлодипін (так званий chiral switch). Термін chiral switch у менш лаконічному перекладі по змісту відповідає висловленню «поворот у бік хіральних форм», або «перемикання на хіральні молекули». На сьогодні приблизно 15 % всіх лікарських засобів, що синтезуються, представлені чистими енантомерами [12].

Таким чином, використаня препаратів, до складу яких входять ізольовані S(-) ізомери активної речовини, є дуже перспективним. Передбачається, що вони будуть ефективнішими в менших дозах і тому більш безпечними, ніж рацемічні препарати.

1.5 Переваги S(-) ізомеру амлодипіну

До останнього часу амлодипін використовували у вигляді рацемічної суміші право- і лівообертаючих ізомерів. В той же час встановлено, що здатність блокувати кальцієві канали L-типу належить переважно лівообертаючому енантіомеру S(- ) [40].

Вивчення амлодипіна показало, що приєднання до дигідропіридинових рецепторів є стереоселективним і зв'язок з S(-) ізомером був у 1000 разів сильнішим, ніж із R(+) ізомером [4, 5].

Стереоселективність рецепторів до S(-) і R(+) ізомерів пояснює відмінності у кліренсі, біодоступності і клінічній активності препарату. Вживання чистого лівообертаючого фармакологічно активного S(-) ізомеру амлодипіну замість рацемічної суміші має важливі переваги, адже необхідна доза і системна токсичність можуть бути знижені [4,5].

Вазодилятуючі властивості амлодипіну властиві його S-енантомеру. Проте R-енантомер, будучи неактивним як АК, не є повністю фармакологічно інертним [67]. Діючи через кінінзалежні механізми, R-енантомер амлодипіну викликає надлишковий синтез оксиду азоту клітинами ендотелію [68].

Надмірна дилятація прекапілярних сфінктерів, що виникає при цьому, порушує прекапілярний постуральний вазоконстрикторний рефлекс -- фізіологічний механізм, який попереджує розвиток набряків тканин нижніх кінцівок у вертикальному положенні. Вважається, що саме присутність R-енантомера в рацементі амлодипіну обумовлює розвиток найбільш характерної для препарату побічної дії -- периферичних набряків, які носять дозозалежний характер [40, 67].

Клінічні дослідження показали, що набряки нижніх кінцівок, що асоціюються з амлодипіном, зникають у більшості пацієнтів при зміні на S-амлодипін. Сумарна частота набряків при прийомі S-амлодипіну складала 1,39 %, тоді як при прийомі амлодипіну - рацемента цей показник був 1,7 - 32 %, що вказує на те, що R-компонент амлодипіну основним чином відповідальний за послаблення прекапілярного постурального вазоконстрикторного рефлексу або інших місцевих змін, відповідальних за периферичні набряки при прийомі амлодипіну [67].

У порівняльному рандомізованому дослідженні S-амлодипіну і оригінального рацемічного амлодипіну, виконаному в Україні, частота набряків на тлі 12-тижневого лікування у вищезгаданих групах склала 1,6 і 7,8 % відповідно [12].

Рацемічний амлодипін більшою мірою пов'язаний з білками плазми крові, що дещо уповільнює початок його дії у порівнянні з S-препаратом. Істотні відмінності фармакокінетичних показників рацемату і S-енантомера виявляються у пацієнтів літнього віку, для них характерна вища концентрація препарату у плазмі крові, що також пов'язане з дією R-ізомера.

У цієї категорії хворих спостерігається і вищий ризик розвитку побічних реакцій, зокрема набряків нижніх кінцівок [40].

Так, коефіцієнт R(+)/S(-) плазмової концентрації амлодипіну, виміряний у 3 пацієнтів літнього віку з АГ, що отримували 5 мг амлодипіну 1 раз на добу впродовж 10 днів, був вищий, ніж у пацієнтів молодого віку [40].

R-амлодипін швидше елімінується з плазми крові в порівнянні з S-амлодипіном. Середній кінцевий період напівжиття R-амлодипіну -- 34,6 год і S-амлодипіну -- 49,6 год [80].

Пероральний кліренс S-амлодипіну має менше відмінностей між індивідумами у порівнянні з R-енантомером (коефіцієнт варіації 25 і 52 % для кліренсу S- і R-енантиомерів відповідно) [69].

Триваліша дія S-амлодипіну у порівнянні з амлодипіном-рацементом за рахунок більшого періоду напівжиття також сприяє зниженню вірогідності виникнення рефлекторної тахікардії [80].

Для збереження терапевтичної життєздатності енантомер не повинен підлягати хіральній інверсії -- перетворенню енантомера в його дзеркальне відображення. Результати досліджень H. Laufen і співавт. (1994), Cooper B.P. і співавт. (1994) показали відсутність R-амлодипіну після прийому S-амлодипіну і навпаки [66].

Проведене у Кореї рандомізоване відкрите двофазне порівняльне перехресне дослідження за участю здорових добровольців (18 чоловіків у віці 20-50 років) показало, що S-амлодипін володіє доброю переносимістю і фармакодинамічним профілем у порівнянні з традиційно використовуваним рацементом амлодипіну [67].

Ще одне рандомізоване відкрите двохфазне порівняльне перехресне дослідження підтвердило подібність фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей і профілю безпеки 5 мг S-амлодипіну і 10 мг амлодипіну-рацементу у здорових добровольців. Не наголошувалося істотної різниці у фармакодинамічному профілі і клінічно значимих змінах при фізикальному обстеженні, аналізі крові, сечі, ЕКГ, біохімічних параметрах [66, 67].

Таким чином, S-амлодипін є безпечнішим і більшою альтернативою, що тривало діє, існуючому рацементу [69].

Використання ізольованого S-амлодипіну -- фармакологічно активного ізомеру амлодипіну замість рацемічної суміші -- має більше переваг, оскільки необхідна доза і системна токсичність можуть бути знижені [4,5].

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Клінічна характеристика досліджуваних хворих

У дослідженні приймали участь 45 хворих на ХОЗЛ ІІ стадії у поєднанні із АГ І ступеню. Вік хворих становив від 38 до 72 років. У дослідження не включались хворі з симптоматичною гіпертензією, з тяжкою хронічною серцево-судинною недостатністю, з вадами серця, з гострим інфарктом міокарда, з нестабільною стенокардією, з атріо-вентрикулярною блокадою II-III ст., з важкими ураженнями печінки та нирок, з важкою супутньою патологією, з підвищеною чутливістю до одного з компонентів препаратів, які досліджувались.

Всі хворі були поділені на дві групи. До І групи увійшло 22 хворих, які отримували лікування з приводу ХОЗЛ згідно Наказу МОЗ України №128 і рацемічний амлодипін (суміш S- і R-ізомерів) у дозі 5-10 мг на добу. До ІІ групи увійшло 23 хворих, які отримували ідентичне лікування з приводу ХОЗЛ, але у якості гіпотензивного препарату S-амлодипін у дозі 2,5-5 мг. Стандартна терапія ХОЗЛ була представлена інгаляціями іпратропію броміду по 2 вдохи 2 рази в день (доза змінювалась у залежності від стану пацієнта, але не була більшою 2 вдохів 4 рази на день), сальбутамол - при потребі.

Період лікування становив 3 місяці. Кожен пацієнт заповнював щоденник, у якому оцінював вираженість клінічних симптомів ХОЗЛ і рівень АТ.

2.2 Методи дослідження

· З метою вивчення динаміки клінічних, інструментальних та лабораторних змін у хворих на АГ у поєднанні з ХОЗЛ було проаналізовано 80 джерел літератури, з них 19 зарубіжних авторів.

· З метою вивчення терапевтичної ефективності та безпечності різних форм амлодипіну прокуровано 50 хворих на АГ у поєднанні з ХОЗЛ. Обстеження проводилось на базі пульмонологічного відділення КЗ Сумської обласної клінічної лікарні за період з серпня 2008 р. по серпень 2009 р.

· Проводилося загальноклінічне (фізикальне) обстеження хворих на АГ у поєднанні з ХОЗЛ.

· Добовий моніторинг АТ (ДМАТ) здійснювався на реєстраторі фірми «Schiller» на початку та через 3 місяці після лікування. При ДМАТ частота вимірювань у денний час (з 7.00 до 23.00) складала 1 раз за 15 хв, у нічний час (з 23.00 до 7.00) 1 раз за 30 хв.

· Ехокардіоскопічне дослідження проводилось за допомогою апарату „Logiq 100 PRO” лінійним датчиком з діапазоном частот 6,5-7,5 МГц; проводилась оцінка ехогенності та ехоструктури, визначався обґєм стінок, порожнин серця. Показники норми ехокардіоскопії наведені у табл. 1.2.

Таблиця 1.2 Показники норми ехокардіоскопії

Показник	Межі норми	Показник	Межі норми
Стінка ПШ	<0,5	ФВ ЛШ(%)	55
Висхідна аорта	2,0-3,8	КДР ЛШ(см)	3,5-5,7
ЛП	2,0-4,0	КСР ЛШ (см)	2,3-3,8
ПШ	0,9-2,6	КДО ЛШ (мл)	51-160
МШП	0,6-1,2	КСО ЛШ (мл)	14-70
Стінка ЛШ	0,6-1,1

· Для верифікації обструктивних і рестриктивних змін проводилась спірографія. Оцінка функції зовнішнього дихання (ФЗД) здійснювалась на спірографі Pneumoscrin «Erich-Eger», Німеччина. Вимірювались легеневі обґєми і ємкості: дихальний обґєм (ДО, л), резервний обґєм на вдосі (Ровд, л), резервний обґєм на видосі (Ровид.л), залишковий об'єм легень (ЗОЛ, л), життєва ємкість легень (ЖЄЛ, л), форсована життєва ємкість легень (ФЖЄЛ, л), обґєм форсованого видоха за першу секунду (ОФВ₁, л), загальна ємкість легень (ЗЕЛ, л).

· Протягом всього дослідження реєструвались можливі побічні ефекти препаратів, які досліджувались.

· Статистична обробка отриманих результатів: Результати досліджень заносили у розроблену нами базу даних на ЕОМ, сумісну з ІВМ (РС/АТ), адаптовану для математичної обробки результатів з використанням пакетів прикладних програм для статистичної обробки медичної інформації із використанням стандартних статистичних методів із знаходженням середньої величини (М), середньої похибки середньої величини (m), показників імовірності різниці Стьюдента (t) та вірогідності (р). Різницю між величинами, які порівнювались, вважали достовірною при р<0,05. При цьому використовувався комп'ютер SyncMaster 755-DFX, за допомогою якого проводили статистичну та графічну обробку матеріалу.

РОЗДІЛ 3. РЕЗУЛЬТАТИ ОБСТЕЖЕННЯ ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ В ПОЄДНАННІ З ХРОНІЧНИМ ОБСТРУКТИВНИМ ЗАХВОРЮВАННЯМ ЛЕГЕНЬ

3.1 Загальна характеристика хворих

У дослідженні приймали участь 45 хворих на ХОЗЛ ІІ стадії у поєднанні із АГ І ступеню. Всі хворі були поділені на дві групи. Загальна характеристика хворих наведена у табл. 1.3.

Таблиця 1.3Загальна характеристика хворих

Показник	І група, n=22	ІІ група, n=23
Стать, ч/ж	17/5	16/7
Вік, роки	64,1±1,2	60,5±1,1
Тривалість ХОЗЛ, роки	12,4±1,02	11,8±1,15
Середнє число загострень за рік	2,03±0,02	1,98±0,05
ОФВ1, %	63,2±3,05	62,9±2,83
ОФВ1/ЖЄЛ, %	59,8±3,84	58,4±4,29
Приріст ОФВ1 у брон-ходилятаційному тесті, %	3,6±0,4	3,4±0,3

До I групи хворих, які приймали амлодипін, увійшло 22 пацієнти, серед них 17 чоловіків і 5 жінок ( співвідношення 3,4:1), до II групи, які приймали S-амлодипін увійшло 23 пацієнти, серед них 16 чоловіків і 7 жінок (співвідношення 2,2:1). Тобто серед обстежених пацієнтів переважали чоловіки. Їх кількість була більшою в обох групах (рис. 3.1).

Рис. 3.1. Розподіл хворих за статтю.

Вік хворих коливався від 38 до 72 років. У I групі середній вік становив (64,1±1,2) років, у II групі (60,5±1,1) років ( рис. 3.2).

Середня тривалість ХОЗЛ у I групі пацієнтів склала 12,4±1,02 років, у II групі 11,8±1,15 ( рис. 3.3).

Рис. 3.3. Середня тривалість хронічного обструктивного захворювання легень.

Середнє число загострень ХОЗЛ за рік склало - у I групі пацієнтів 2,03±0,02, у II групі 1,98±0,05 ( рис. 3.4).

Рис. 3.4. Середнє число загострень хронічного обструктивного захворювання легень за рік.

Основні спірометричні показники у I групі пацієнтів склали: ОФВ₁ - 63,2±3,05 %, ОФВ₁/ФЖЕЛ - 59,8±3,84 %, приріст ОФВ₁ у брон-ходилятаційному тесті - 3,6±0,4 %; у II групі пацієнтів ОФВ₁ - 62,9 ± 2,83 %, ОФВ₁/ФЖЕЛ - 58,4±4,29 %, приріст ОФВ₁ у бронходилятаційному тесті - 3,4±0,3 % (рис. 3.5).

Рис. 3.5. Основні спірометричні показники.

Таким чином, можна зазначити, що всі хворі були поділені на групи рівноцінні за віком, тривалістю захворювання, спірометричними показниками.

3.2 Зміна показників систолічного і діастолічного артеріального тиску на фоні лікування різними формами амлодипіну

Показники систолічного і діастолічного АТ на початку і через через 3 місяці на фоні лікування амлодипіном (I група) наведені у табл. 1.4.

Таблиця 1.4 Показники систолічного і діастолічного артеріального тиску на початку і через 3 місяці на фоні лікування амлодипіном (I група)

Показник	До лікування	Через 3 місяці лікування
САТ ср/доб., мм.рт.ст.	150 ±2,41	132± 1,94*
САТ ср/ден., мм.рт.ст.	156 ±2,32	136 ± 2,36*
САТ ср/ніч., мм.рт.ст.	144 ±1,94	123 ±1,94*
ДАТ ср/доб., мм.рт.ст.	95 ±0,92	83 ±0,81*
ДАТ ср/ден., мм.рт.ст.	98± 0,85	84± 0,75*
ДАТ ср/ніч., мм.рт.ст.	92 ±0,76	80 ±0,85*

Примітка. * - достовірність відмінності показників у хворих на початку і через 3 місяці лікування (р<0,001).

Амлодипін здійснював виражену гіпотензивну дію. За час дослідження середній САТ знизився з 150 ±2,41 до 132± 1,94 через 3 місяці лікування (р<0,001) (рис. 3.6).

Рис. 3.6. Рівні систолічного тиску протягом доби на початку і через 3 місяці на фоні лікування амлодипіном (I група).

Середній показник ДАТ в групі амлодипіну за час лікування знизився з 95 ±0,92 до 83 ±0,81 (р<0,001) ( рис. 3.7).

Рис. 3.7. Рівні діастолічного тиску протягом доби на початку і через 3 місяці на фоні лікування амлодипіном (I група).

Показники систолічного і діастолічного АТ на початку і через через 3 місяці на фоні лікування S-амлодипіном (II група) наведені у табл. 1.5.

Таблиця 1.5 Показники систолічного і діастолічного артеріального тиску на початку і через 3 місяці на фоні лікування S-амлодипіном (II група)

Показник	До лікування	Через 3 місяці лікування
САТ ср/доб., мм.рт.ст.	152 ±1,86	130± 2,31*
САТ ср/ден., мм.рт.ст.	158 ±1,93	134 ± 2,53*
САТ ср/ніч., мм.рт.ст.	146 ±2,33	122 ±1,85*
ДАТ ср/доб., мм.рт.ст.	96 ±0,9	82 ±0,91*
ДАТ ср/ден., мм.рт.ст.	98± 0,89	83± 0,78*
ДАТ ср/ніч., мм.рт.ст.	94 ±0,79	78 ±0,8*

Примітка. * - достовірність відмінності показників у хворих на початку і через 3 місяці лікування (р<0,001).

За час дослідження у групі S- амлодипіну середній САТ знизився з 152 ±1,86 до 130± 2,31 через 3 місяці лікування (р<0,001) (рис. 3.8).

Рис. 3.8. Рівні систолічного тиску протягом доби на початку і через 3 місяці на фоні лікування S-амлодипіном (II група).

Середній показник ДАТ в групі S-амлодипіну за час лікування знизився з 96 ±0,9 до 82 ±0,91 (р<0,001) ( рис. 3.9).

Рис. 3.9. Рівні діастолічного тиску протягом доби на початку і через 3 місяці на фоні лікування S-амлодипіном (II група).

Можна зробити висновок, що обидві форми амлодипіну мають виражену гіпотензивну дію - відмічається зниження середніх показників систолічного і діастолічного тиску.

3.3 Зміна розмірів правих і лівих відділів серця на фоні лікування різними формами амлодипіну

Розміри лівих і правих відділів серця на фоні лікування амлодипіном (I група) представлені у табл. 1.6.

Таблиця 1.6 Зміна розмірів лівих і правих відділів серця на фоні лікування амлодипіном (I група)

Показник	До лікування	Через 3 місяці після лікування
ЛП	3,92 ±0,04	3,64± 0,03*
ПП	4,31 ±0,02	4,1 ±0,02*
КДРЛШ	4,96 ±0,05	4,64 ±0,04*
КДРПШ	2,8 ±0,02	2,5 ±0,02*

Примітка. * - достовірність відмінності показників у хворих на початку і через 3 місяці лікування (р<0,001).

Призначення амлодипіну сприяло покращенню геометрії правих і лівих відділів серця у хворих на ХОЗЛ у поєднанні з АГ (рис. 3.10, рис. 3.11).

Рис. 3.10. Розміри лівих відділів серця на початку і через 3 місяці на фоні лікування амлодипіном (I група).

Рис. 3.11. Розміри правих відділів серця на початку і через 3 місяці на фоні лікування амлодипіном (I група).

Розміри лівих і правих відділів серця на фоні лікування S-амлодипіном (II група) представлені у табл. 1.7.

...