Органотропні ефекти рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 (експериментальне дослідження)

В умовах модельної патології цей препарат інгібує проапоптотичний ефект дексаметазону, не поступаючись референс-препарату глюкозаміну гідрохлориду (рис. 5).

Таблиця 5 Зміни маси тіла та біохімічних показників у щурів на 56-й день при стероїдному остеоартриті під впливом АРІЛ-1 та глюкозаміну гідрохлориду порівняно з контрольною патологією

Показники	АРІЛ-1 (3 мг/кг)	Глюкозаміну гідрохлорид (50 мг/кг)
Маса тіла	1,1*	1,1*
Хондроїтин-сульфати	1,2*	1,3*
Глікопротеїни	1,3	1,2
Сіалові кислоти	1,2*	1,1
Гіалуронати та хондроїтин-6-сульфати	1,2	1,1
Хондроїтин-4-сульфат	1,3*	1,5*/**
Високосульфатовані ГАГ	0	1,3*
Сумарний вміст ГАГ	1,2*	1,3*
Загальний ендогенний N-ацетилГА в крові	0	0
Зв'язаний N-ацетилГА в крові	1,1	1,2
Вільний ендогенний N-ацетилГА в крові	1,6*	1,7*
Ендогенний N-ацетилГА в хрящовій тканині	1,4*	1,4*

Примітка. Статистично значущі відмінності (р < 0,05): * - із контрольною патологією; ** - із групою глюкозаміну гідрохлориду; - збільшення, - зменшення показника; цифри - кратність змін.

Як фрігопротектори найчастіше застосовують НПЗЗ, які впливають на основні ланки патогенезу холодової травми (Назаренко Н.А., 2001). Відомим фрігопротектором є ацетилсаліцилова кислота (АСК). Доведено, що ІЛ-1 не тільки регулює функції ЦНС і володіє прозапальною активністю, але є також потужним пірогеном. Тому можна припустити, що АРІЛ-1 здатний підвищувати холодову резистентність. Фрігопротекторні властивості АРІЛ-1 вивчали на моделі гострої холодової травми.

АРІЛ-1 (3 і 15 мг/кг) на моделі гострого загального охолодження достовірно збільшував час життя порівняно з АСК (рис. 6). Одноразове лікувальне або профілактичне застосування АРІЛ-1 у дозі 3 мг/кг при холодовій травмі підвищувало пригнічені показники локомоторної, дослідницької активності та емоційності тварин, покращувало тонус скелетних м`язів, координацію рухів і фізичну витривалість, стимулювало ВФН у відновлювальному періоді та поліпшувало здатність нирок до концентрування сечі.

Оскільки АРІЛ-1 збільшував холодову резистентність, було доцільно визначити зв`язок між його фрігопротекторним ефектом і змінами вмісту ІЛ-1. Після гострого загального охолодження вміст ІЛ-1 у крові тварин групи контрольної патології збільшився на 66,3%, на тлі АРІЛ-1 він нормалізувався і перевершував рівень інтактних тварин лише на 9,4% (рис. 6).



Суглобний хрящ колінного суглоба інтактних тварин. Апоптотичні мітки відсутні. TUNEL-реакція. x 250

Суглобний хрящ колінного суглоба щурів з остеоартритом. Висока щільність клітин з апоптотичними мітками в поверхневому та проміжному шарах (стрілки). TUNEL-реакція. x 400

Суглобний хрящ колінного суглоба щурів з остеоартритом під впливом АРІЛ-1, 3 мг/кг. Нормальна цитоархітектоніка та позиційна специфічність хондроцитів. TUNEL-позитивні клітини в глибоких шарах хряща. TUNEL-реакція. x 250

Суглобний хрящ колінного суглоба щурів з остеоартритом під впливом глюкозаміну гідрохлориду, 50 мг/кг. Апоптотичні клітини в поверхневій і проміжній зонах. Нормальна цитоархітектоніка тканини. TUNEL-реакція. x 250

Рис. 5. Вплив АРІЛ-1 (3 мг/кг) та глюкозаміну гідрохлориду (50 мг/кг) на процеси апоптозу в хрящовій тканині щурів при стероїдному остеоартриті

Рис. 6. Вплив АРІЛ-1 і ацетилсаліцилової кислоти на час життя мишей в умовах гострого охолодження (-18^оС), фрігопротекторна активність препаратів і вміст ІЛ-1 у крові мишей при холодовій травмі: пунктир - вміст ІЛ-1 у крові інтактних мишей. * - статистично значущі відмінності з контрольною патологією, # - з інтактним контролем, р < 0,05

АСК, на відміну від АРІЛ-1, майже не впливала на вміст ІЛ-1, який залишався збільшеним на 41,4%. Таким чином, АРІЛ-1 є потужним фрігопротектором, тому його використання може значно покращити результати профілактики та лікування холодової травми (загального охолодження). Імовірно, до механізмів фрігопротекторної дії можуть долучатися як антицитокінові, протизапальні, так і нейропротекторні властивості. Це свідчить про роль збільшення ІЛ-1 у патогенезі гострої холодової травми та висвітлює антицитокінову складову механізму фрігопротекторної дії АРІЛ-1.

Вивчення органотропних властивостей АРІЛ-1 з боку вісцеральних систем (розділ 7). Дані літератури свідчать про активну участь ІЛ-1 у розвитку більшості органних порушень, тому було доцільно визначити вплив АРІЛ-1 на перебіг ушкоджень міокарду нирок, печінки і шлунка.

Останнім часом значну роль у патогенезі ішемічної хвороби серця (ІХС), зокрема ІМ, відводять імунозапальним реакціям. При ІХС порушуються механізми регуляції цитокінової сітки, розвивається дисбаланс між про- та протизапальними цитокінами, що супроводжується гіперекспресією ІЛ-1, ІЛ-6, ФНПб, які виявляють кардіодепресивну дію та посилюють ішемію міокарду ІЛ-1 є головним медіатором, який відповідає за розвиток запальної реакції та гострофазову відповідь. У літературі є відомості, що порушення коронарного кровобігу та ішемія міокарду пов`язані зі збільшенням рівня ІЛ-1 в крові (Blum A., 1998; Abbate A., 2008). Тому одним з перспективних напрямків фармакологічної корекції ІХС та інших порушень міокарду може бути застосування рецепторних антагоністів ІЛ-1.

Результати вивчення кардіопротекторних властивостей АРІЛ-1 на трьох моделях ураження міокарда різного ґенезу свідчать, що досліджуваний препарат здатний знижувати летальність тварин у середньому в 1,5-2 рази, виявляти антицитолітичну дію, поліпшувати антиоксидантний статус, нормалізувати показники ЕКГ (табл. 6).

Різна спрямованість змін електрокардіографічних показників відбиває різну етіологію і патогенез ушкоджень серця. Визначено, що АРІЛ-1 здатний нормалізувати ЧСС: знижувати при іммобілізаційному стресі та міокардиті або підвищувати на моделі ІМ. Під впливом АРІЛ-1 спостерігався синусовий ритм у 60% випадків, тоді як у контрольній патології у 100% тварин мав місце ритм атріовентрикулярного з'єднання. Кардіопротекторну активність АРІЛ-1 на моделі іммобілізаційного стресу можна пояснити не тільки здатністю препарату блокувати рецептори ІЛ-1, але й встановленою в попередніх розділах його анксіолітичною дією.

Отримані результати підтверджують дані літератури (Hallegua D.S., 2002; Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., 2008) про плейотропність дії ІЛ-1 та доводять наявність у АРІЛ-1 виражених кардіопротекторних властивостей.

Однією з центральних у нефрології залишається проблема лікування та попередження ГНН. Увагу привертають імунологічні аспекти патогенезу ГНН. Патологічні зміни в паренхімі нирок пов`язані з активацією прозапальних цитокінів, а саме ІЛ-1 (Luis-Ortega M., 2010).

Таблиця 6 Зміни ЕКГ щурів під дією АРІЛ-1 при ураженнях міокарда різного ґенезу

Показники ЕКГ	Моделі ураження міокарда
	Інфаркт міокарда	Іммобілізаційний стрес	Адреналіновий міокардит
	АРІЛ-1, 3 мг/кг	мексидол, 100 мг/кг	АРІЛ-1, 3 мг/кг	ліпін, 50 мг/кг	АРІЛ-1, 3 мг/кг	рексод, 0,02 мг/кг
ЧСС, уд/хв	1,4	1,2	1,2*/**	1,1	1,4*	1,3*
Q-S, c	-	-	1,8*/**	1,2	2,2*	2,2*
Q-T, c	1,4*	1,3	2,1*	2,1*	1,3*	1,2*
P-Q, c	1,1	-	2,9*	2,9*	1,9*	1,8*
R, мВ	1,2	1,3	1,2	0	1,2	1,5
Р, мВ	-	-	2,0*	1,5	1,3	1,3
Т, мВ	5,0*	1,3	2,1	2,3	1,2	1,3
ST, мм	-	-	2,1*	2,3*	2,1*	2,5*
СП, %	1,1	-	2,3*	2,1*	1,7*	1,5*

Примітка. Статистично значущі відмінності (р < 0,05): * - з контрольною патологією, ** - з групою ліпіну; СП - систолічний показник; - збільшення, - зменшення показника; цифри - кратність змін

Останній є вирішальним фактором запальних процесів та ішемічно-реперфузійних пошкоджень і спричиняє метаболічні та гемодинамічні порушення при ГНН. Можна припустити, що антицитокінова терапія здатна ефективно попереджувати розвиток системної запальної відповіді та ГНН. Тому було доцільно з'ясувати вплив АРІЛ-1 на перебіг ГНН різного ґенезу (ішемічної і токсичної).

Цей вплив виявився неоднозначним. З одного боку, АРІЛ-1 демонстрував певні нефропротекторні властивості, тобто виявляв тенденцію до зменшення ранньої летальності тварин, попереджав анурію, запобігав зниженню ШКФ та підтримував екскрецію сечовини у першу добу ішемічної ГНН, зберігав концентраційну функцію нирок, зменшував набряк нирок, печінки і головного мозку. Ці результати збігаються з даними попередніх досліджень, що доводять протизапальну дію АРІЛ-1. АРІЛ-1 також позитивно впливав на стан судин, відновлюючи нирковий кровобіг після усунення оклюзії краще за антиоксидант мексидол. Відновлення кровопостачання нирок в умовах реперфузії при ішемічній ГНН можна вважати складовою механізму нефропротекторної дії АРІЛ-1. З іншого боку, АРІЛ-1 збільшував протеїнурію порівняно з показником контрольної патології на другу-третю добу ГНН. Зміни біохімічних та функціональних показників при ГНН на тлі АРІЛ-1 узгоджуються з морфологічними даними. Досліджуваний препарат не протидіяв білковій інфільтрації канальців, хоча й чинив сприятливий вплив на епітелій клубочків. На перебіг токсичної (етиленгліколевої) ГНН і летальність через неї АРІЛ-1 не вплинув.

Оскільки в ході цих досліджень виникло питання щодо можливої нефротоксичності АРІЛ-1, було доцільно дослідити вплив його курсового введення на ВФН інтактних тварин у динаміці (одразу після закінчення та через 2 тижні після закінчення введення препарату). Визначено, що АРІЛ-1 при курсовому введенні не порушував кровопостачання нирок, проте при спонтанному сечовиділенні негативно впливав на ВФН інтактних тварин: зменшував ШКФ, затримував креатинін у крові, підвищував масовий коефіцієнт нирок. Це підтверджується результатами морфологічних досліджень, які виявили лімфоцитарну інфільтрацію в ін.терстиції, локальну проліферацію сполучної тканини та епітелію канальців. Концентраційна функція нирок при цьому не порушувалась. Результати цього дослідження дозволяють стверджувати, що окремі негативні зміни стану нирок при ГНН під дією АРІЛ-1 зумовлені не зниженням кровопостачання нирок, а безпосереднім подразливим впливом на структури нефрону. Незначні тимчасові негативні зміни стану нирок під дією АРІЛ-1, очевидно, можна пояснити білковою природою препарату та його імунотропними властивостями. Через 2 тижні жодних порушень з боку ВФН і гістоструктури нирок не було, тобто ці зміни були оборотними. Отже, при динамічному контролі АРІЛ-1 не виявив нефротоксичних властивостей, але на тлі захворювань нирок його слід використовувати з обережністю.

Відомо, що прозапальні ІЛ, як-от ІЛ-1, відіграють провідну роль у патогенезі запальних реакцій при різних захворюваннях печінки. Саме він бере участь у розвитку гострої запальної відповіді у ділянці пошкодження, що призводить до загибелі гепатоцитів. Більшість клітин печінки, зокрема купферовські, сателітні, гепатоцити, або самі синтезують ІЛ-1 та інші прозапальні цитокіни, або відповідають на їх стимули (Нейко Є.М., 2001; Ивашкин В.Т., 2001). Оскільки доведена важлива роль ІЛ-1 у розвитку печінкових порушень, доцільно було дослідити гепатозахисні властивості АРІЛ-1 на моделі тетрахлорметанового гепатиту. Результати дослідів наведено в табл. 7. У щурів із тетрахлорметановим гепатитом АРІЛ-1 позитивно впливав на стан печінки, сприяв нормалізації масового коефіцієнту печінки, зниженню активності маркера цитолізу АлАТ та відновленню активності антиоксидантної системи. Досліджуваний препарат вірогідно нормалізував білковосинтетичну і глікогенутворювальну функції печінки, про що свідчить підвищення рівня загального білка в сироватці крові та вмісту глікогену в органі. Також відзначали позитивну тенденцію з боку жовчоутворення, а саме: відновлення процесів холато- і холестерологенезу, швидкості секреції жовчі, зниження активності лужної фосфатази, нормалізацію вмісту холестеролу в жовчі майже до рівня інтактних тварин. Всі щури в групі, що отримували АРІЛ-1, вижили (табл. 7).

Отже, АРІЛ-1 володіє вираженою гепатозахисною дією, за якою не поступається силібору і навіть переважає його за протизапальною та антиоксидантною активністю. Варто зазначити, що за впливом на інтенсивність процесів ВРО та нормалізацію стану АОС гепатоцитів ефективність АРІЛ-1 у середньому на 20% вища, ніж у референс-препарату. Силібор, що містить флаволігнани, сприяє стабілізації мембран гепатоцитів та лімітує в них швидкість процесів ВРО. Крім того, за даними літератури, силібор здатний пригнічувати продукцію ІЛ-1 (Коваленко Є.М., 2009).

Гепатозахисна дія АРІЛ-1, на наш погляд, зумовлена тим, що АРІЛ-1 за рахунок блокування рецепторів ІЛ-1 зменшує його прооксидантний вплив, тобто контролює швидкість процесів ВРО та сприяє відновленню активності компонентів АОС, що, у свою чергу, пригнічує розвиток запалення в гепатоцитах. На нашу думку, АРІЛ-1 також здатний стимулювати пригнічену тетрахлорметаном монооксигеназну систему печінки та поліпшувати тканинне дихання, що прияє його гепатозахисній дії. Поліпшення жовчоутворення на тлі АРІЛ-1, імовірно, зумовлено зменшенням негативного впливу ІЛ-1 на ферментні системи, які забезпечують цю функцію печінки. Це підтверджується даними літератури про те, що деякі цитокіни порушують систему АТФ-аз, яка відіграє ключову роль у жовчоутворенні (Бунятян Н.Д., 1999).

Таблиця 7 Зміни функціонально-біохімічних показників стану печінки при тетрахлорметановому гепатиті у щурів під впливом АРІЛ-1

Показники	АРІЛ-1 (3 мг/кг)	Силібор (25 мг/кг)
Виживаність	1,4	1,1
Масовий коефіцієнт печінки	1,4*	1,3*
АлАТ у сироватці крові	1,5*/**	1,2
Лужна фосфатаза у сироватці крові	1,4*	1,4*
Сечовина у сироватці крові	1,3*/**	1,2*
Загальний білок у сироватці крові	1,3*/**	1,1*
Холестерол у сироватці крові	1,2*/**	1,3*
Дієнові кон`югати в печінці	1,4*/**	1,2*
ТБК-АП в уечінці	1,3*/**	1,1
Відновлений глутатіон у печінці	1,9*	1,8*
Каталаза у печінці	1,9*	2,0*
Глікоген у печінці	2,0*	2,1*
Швидкість секреції жовчі	1,9*/**	2,5*
Жовчні кислоти у жовчі	1,2*	1,3*
Холестерол у жовчі	1,4	1.5*

Примітка. Статистично значущі відмінності (р < 0,05): * - із контрольною патологією, ** - із групою силі бору; АлАТ - аланінамінотрасфераза; ТБК-АП - тіобарбітурової кислоти активні продукти; - збільшення, - зменшення показника; цифри - кратність змін.

Гістоструктура печінки інтактних щурів під впливом АРІЛ-1, як і у випадку нирок, зазнавала скороминущих змін (переважно лімфоцитарна інфільтрація), які за 2 тижні зникали.

Відомо, що ІЛ-1 є індуцибельним білком, синтез якого починається у відповідь на пошкодження тканин, тобто він є пусковим механізмом будь-якого запального захворювання, зокрема порушень слизових оболонок ШКТ. Слід зазначити, що гостре виразкове ураження ШКТ є моделлю запалення з перевагою цитодеструктивних (альтеративних) процесів. Оскільки в попередніх дослідженнях доведено антиальтеративну активність АРІЛ-1, було доцільно з`ясувати, чи притаманні досліджуваному препарату противиразкові властивості.

На моделі гострого виразкового ураження шлунка АРІЛ-1 у використаних дозах не виявив достовірної противиразкової активності. АРІЛ-1 у дозах 0,5 і 3 мг/кг діяв тільки на рівні тенденції, а близькість цих значень свідчить про постійність ефекту АРІЛ-1 у використаному діапазоні доз. Дані літератури щодо впливу рецепторних антагоністів ІЛ-1 на розвиток виразкового ураження ШКТ також неоднозначні. З одного боку, зниження активності ІЛ-1 гальмує шлункову секрецію, що важливо при гіперсекреторних станах. З іншого боку, зниження шлункової секреції створює умови для розвитку Helicobacter pylori, що є одним з етіопатогенетичних чинників виразкової хвороби шлунка (Gatti LL, 2004; Bloom P.D., 2003). Але навіть наявність тенденції противиразкової дії має певне значення при використанні АРІЛ-1 при запальних станах, оскільки дозволяє в процесі лікування уникнути ульцерогенності, притаманної традиційним НПЗЗ.

Вплив АРІЛ-1 на обмін холестеролу та сечової кислоти (розділ 8). ІЛ здійснюють зв`язок між імунною, ендокринною та нервовою системами, і логічно припустити вплив ІЛ-1 і антагоніста його рецепторів на обмін речовин. Оскільки існують відомості про вплив ІЛ-1 на пуриновий обмін (Harris M.D., 1999), можна передбачити наявність у АРІЛ-1 гіпоурикемічних властивостей. Тому на останньому етапі дослідження було проведене визначення впливу АРІЛ-1 на ліпідний обмін та обмін СК.

Визначено, що АРІЛ-1 у дозі 3 мг/кг на моделі оксонат-індукованої гіперурикемії чинить гіпоурикемічну дію, за якою перевершує алопуринол в дозі 10 мг/кг (рис. 7). Також АРІЛ-1 чинить діуретичну дію, до механізму дії якої долучається збільшення клубочкової фільтрації, та урикозуричну дію. Протиподагрична дія АРІЛ-1, на відміну від алопуринолу, виявляється в гіпоурикемічному та урикозуричному ефектах.

Рис. 7. Вплив АРІЛ-1 на вміст сечової кислоти в плазмі крові та її ниркову екскрецію при оксонат-індукованій гіперурикемії у щурів: * - статистично значущі відмінності з контрольною патологією, р < 0,05; по осі ординат - кратність змін, рази

У попередніх дослідженнях встановлено, що АРІЛ-1 чинить потужну протизапальну дію. Поєднання гіпоурикемічної, урикозуричної та протизапальної активностей у АРІЛ-1 є корисним при подагрі, в патогенезі якої запалення відіграє значну роль, а в лікуванні переважно використовуються препарати з великою кількістю побічних ефектів - НПЗЗ і кортикостероїди.

Aтеросклероз, який раніше вважали порушенням тільки ліпідного обміну з відкладенням ліпідів у судинній стінці, має ознаки хронічного запалення в інтимі артерій з імунними реакціями, виділенням клітинами ендотелію і периферичної крові цитокінів та інших прозапальних факторів. ІЛ-1 збільшує експресію генів факторів згортання крові та інгібіторів фібринолізу, бере участь у процесі міграції клітинних елементів крізь ендотелій, збільшує синтез молекул ендотеліальної адгезії, стимулює синтез оксиду нітрогену, простагландинів, фактора агрегації тромбоцитів, гострофазових запальних білків та сироваткового амілоїду А (Akama K.T., 2000). Таким чином, гіперліпідемія та атеросклероз є поліетіологічними захворюваннями, основу яких складають два взаємопов`язаних процеси: порушення метаболізму ліпідів та запалення судинної стінки. Оскільки ІЛ-1 є індуктором запалення, збільшує число циркулюючих нейтрофілів, підсилює хемотаксис, дегрануляцію та індукцію прооксидантів, було доцільно дослідити вплив АРІЛ-1 порівняно з ангіопротектором і антиоксидантом корвітином на перебіг модельної гіперліпідемії.

Блокада рецепторів ІЛ-1 за допомогою його рекомбінантного антагоніста в умовах модельної гіперліпідемії, на відміну від корвітину, сприяла нормалізації динаміки маси тіла і показників обміну ліпідів (рис. 8).

Рис. 8. Вплив АРІЛ-1 на рівень загальних ліпідів (ЗЛ), холестеролу (ХС), тригліцеридів (ТГ) у сироватці крові щурів із моделлю гіперліпідемії. Статистично значущі відмінності, p < 0,05: * - із групою інтактного контролю; # - із групою контрольної патології; ^ - із групою корвітину

АРІЛ-1 приблизно однаково знижував масу тіла та масові коефіцієнти органів (печінки і серця) експериментальних тварин і гальмував активність маркерів цитолізу АлАТ і АсАТ у сироватці крові, що свідчить про гальмування запалення та деструктивних процесів (рис. 9).

Рис. 9. Вплив АРІЛ-1 на вміст АлАТ і АсАТ у сироватці крові тварин із моделлю гіперліпідемії. Статистично значущі відмінності, p < 0,05: * - із групою інтактного контролю; # - із групою контрольної патології; ^ - із групою корвітину

Головна роль у гіполіпідемічній дії АРІЛ-1 полягає у підвищенні ЛПВЩ, що відрізняє його від класичних гіполіпідемічних засобів. АРІЛ-1 виявляв також антиоксидантний ефект, що доводиться зниженням ТБК-АП. Механізм гіполіпідемічної дії АРІЛ-1 пов`язаний із гальмуванням активності ІЛ-1 та запальних процесів у судинній стінці. Поєднання в АРІЛ-1 протизапальних, антиоксидантних та потужних гіполіпідемічних властивостей має високу цінність та обґрунтовує доцільність його застосування при атеросклерозі і дисліпідеміях як патогенетичного засобу, що одночасно впливає на всі провідні ланки патогенезу цього захворювання.

Таким чином, результати експериментів дозволили оцінити спектр фармакодинаміки АРІЛ-1. Хоча відомо, що механізм дії препарату пов`язаний з блокадою рецепторів ІЛ-1 у відповідних органах і тканинах, доцільно було узагальнити вираженість кожного фармакологічного ефекту препарату, що дозволяє визначити основні перспективні напрямки подальшого вивчення і клінічного застосування АРІЛ-1.

У результаті проведених досліджень органотропної дії АРІЛ-1 встановлено, що АРІЛ-1 володіє вираженою церебропротекторною активністю, яка супроводжується психо- та нейротропними ефектами, що дає змогу вважати доцільним використання препарату в терапії церебральних порушень різного генезу. Також АРІЛ-1 притаманна виражена ноотропна активність, що виявляється в антиамнестичному, цитопротекторному ефектах і підвищенні стійкості головного мозку до нейротоксичних чинників різного генезу, за вираженістю якої він переважає еталонний ноотропний засіб пірацетам. Це дозволяє припустити ефективність АРІЛ-1 при лікуванні хвороби Альцгеймера та інших когнітивних порушень. Таке припущення також випливає з доведеної гіполіпідемічної дії препарату, оскільки когнітивні порушення часто є наслідками атеросклеротичних змін церебральних судин. Цінними складовими психотропної дії АРІЛ-1 є анксіоселективний і антидепресивний ефекти. Доведено, що АРІЛ-1 чинить виражену фрігопротекторну, протизапальну, імунотропну та помірну хондропротекторну дію. До складових протизапальної активності препарату належить вплив на всі фази запального процесу (альтерацію, ексудацію і проліферацію), що відрізняє АРІЛ-1 від більшості існуючих протизапальних засобів. Поєднання протизапального, хондропротекторного, гіпоурикемічного і урикозуричного ефектів робить АРІЛ-1 універсальним препаратом комплексної дії для лікування подагричних артритів. Визначено, що АРІЛ-1 володіє вираженою кардіопротекторною, гепатозахисною та помірною нефропротекторною активністю, що свідчить про ефективність застосування препарату в лікуванні захворювань внутрішніх органів. Хоча АРІЛ-1 у вивчених дозах і не притаманні гастропротекторні властивості, доведено, що він, на відміну від НПЗЗ і глюкокортикостероїдів, не виявляє ульцерогенної, нефро- і гепатотоксичної дії. Результати проведених досліджень є підставою для визначення перспективних напрямків поглибленого вивчення першого в Україні антицитокінового препарату.

Спектр фармакологічних ефектів АРІЛ-1 узагальнено в табл. 8.

Відомо, що АРІЛ-1 успішно пройшов клінічні випробування як ревматологічний та антиалергійний засіб та отримав дозвіл на медичне застосування в Росії під назвою «Ралейкін». Результати цієї роботи дозволяють розширити фармакодинаміку і спектр показань до застосування препарату.

Таблиця 8 Оцінка складових фармакодинаміки та перспектив застосування АРІЛ-1

Ефект	Вираженість ефекту	Перспективні показання
Церебропротекторний	+++	Черепно-мозкова травма, ішемічний інсульт, гірська хвороба та інші церебральні порушення
Психотропний (анксіолітичний, антидепресивний)	+++	Неврози, депресія
Ноотропний	+++	Хвороба Альцгеймера, деменція, порушення пам`яті та інші когнітивні розлади
Антиалкогольний	+++	Профілактика та лікування алкогольних отруєнь
Протисудомний	++	Судоми, епілепсія
Фрігопротекторний	+++	Профілактика і лікування холодової травми, загального переохолодження
Протизапальний	+++	Ревматологічні захворювання, вагініти
Хондропротекторний	++	Артроз, остеоартрит
Кардіопротекторний	+++	Ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда, міокардит, серцева недостатність
Нефропротекторний	++	Гостра ниркова недостатність, запальні захворювання нирок
Гепатопротекторний	+++	Гепатит, гепатохолецистит, алкогольна дистрофія печінки
Гастропротекторний	-	-
Гіпоурикемічний	+++	Подагричні артрити, гіперурикемія
Гіполіпідемічний	++	Атеросклероз, гіперліпідемія
Нефротоксичний	-	-
Гепатотоксичний	-	-
Гастротоксичний	-	-

Примітка. «+++» - виражений ефект; «++» - помірний ефект; «-» - відсутність ефекту.

Це обґрунтовує поліпшення якості лікування широко розповсюджених захворювань (табл. 8), зокрема при комбінованій патології, що важливо з огляду на плейотропність ефектів антицитокінової терапії із використанням АРІЛ-1.

Висновки

У дисертаційній роботі наведено науково-експериментальне узагальнення спектра фармакодинаміки та особливостей механізму дії оригінального рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 (АРІЛ-1), що обґрунтовує перспективні напрямки подальшого дослідження та розширення показань до застосування антицитокінового препарату.

1. Встановлено, що АРІЛ-1 чинить виражену церебропротекторну та антигіпоксичну дію на моделях ушкодження головного мозку як ішемічного, гіпоксичного, так і травматичного ґенезу, за якою не поступається референс-препаратам (вінпоцетин, мексидол), та навіть переважає їх (пірацетам). Механізм церебропротекторної дії АРІЛ-1 полягає у поліпшенні кровопостачання головного мозку при ішемії-реперфузії, поліпшенні церебрального метаболізму та зменшенні деструкції нейронів за вмістом нейронспецифічної енолази в крові - 3,43 ± 0,10 нг/мг на противагу 6,86 ± 0,21 нг/мл у контрольній патології (р 0,001) та даних гістологічних досліджень.

2. АРІЛ-1 притаманні психотропні властивості, а саме анксіоселективна протитривожна та психоаналептична (антидепресивна та антиамнестична) дія, що підтверджується схожістю ефектів АРІЛ-1 та діазепаму, іміпраміну та пірацетаму відповідно. Особливістю нейромедіаторного забезпечення психотропної дії АРІЛ-1 є збільшення вмісту норадреналіну і адреналіну в головному мозку та спряженості катехоламінергічних процесів.

3. АРІЛ-1 здатний підвищувати стійкість головного мозку до нейротоксичних чинників, які пригнічують (етанол) та стимулюють (судомні отрути) ЦНС. Механізм протисудомного ефекту, імовірно, пов`язаний із посиленням ГАМК-ергічних гальмівних процесів, оскільки АРІЛ-1 виявляє антагонізм із коразолом та тіосемікарбазидом, але не зі стрихніном.

4. АРІЛ-1 чинить потужну фрігопротекторну активність, за якою переважає ацетилсаліцилову кислоту, тобто подовжує час життя тварин в умовах гострої холодової травми на 91,7%; при профілактичному та лікувальному режимах уведення сприяє відновленню пригнічених показників локомоторної, дослідницької активності та емоційності тварин; покращує тонус скелетних м`язів, координацію рухів та фізичну витривалість; стимулює видільну функцію нирок у відновлювальному періоді після переохолодження. До механізмів фрігопротекторної дії АРІЛ-1 можуть долучатися як протизапальні, так і нейропротекторні властивості.

5. За ефективністю на моделі ад`ювантного артриту АРІЛ-1 не поступається диклофенаку натрію за протизапальною дією і переважає його за антиоксидантною та імунотропною активністю, тобто виявляє потужну протиартритну дію. На моделі стероїдного остеоартриту АРІЛ-1 поступається глюкозаміну гідрохлориду за хондропротекторною активністю, але переважає його за протизапальною дією. Високий хондропротекторний потенціал АРІЛ-1 підтверджується даними світлової та електронної мікроскопії, а також результатами вивчення його впливу на апоптоз хондроцитів в умовах цієї моделі.

6. АРІЛ-1 виявляє виражені кардіопротекторні властивості на моделях ушкодження міокарда різного ґенезу, за якими не поступається препаратам порівняння (мексидол, рексод) або перевершує їх (ліпін). При ішемічній гострій нирковій недостатності АРІЛ-1 відновлює нирковий кровобіг після усунення оклюзії краще за мексидол та виявляє нефропротекторні властивості. За гепатозахисною та антиоксидантною дією на моделі хронічного тетрахлорметанового гепатиту АРІЛ-1 переважає силібор. Певні негативні зміни гістоструктури нирок і печінки під впливом АРІЛ є оборотними, що підтверджено морфологічними дослідженнями. АРІЛ-1 в обраному діапазоні доз не чинить гастропротекторної дії на моделі гострого виразкового ураження шлунка, але й не виявляє гастротоксичного ефекту, що важливо при застосуванні препарату в складі протизапальної терапії.

7. На моделі оксонат-індукованої гіперурикемії АРІЛ-1 чинить потужну гіпоурикемічну дію, за якою перевершує алопуринол, і, на відміну від нього, чинить ще й урикозуричну дію. Поєднання протизапальних і хондропротекторних властивостей АРІЛ-1 з гіпоурикемічною та урикозуричною дією є перспективним для лікування подагричного артриту. На моделі індукованої холестеролом гіперліпідемії АРІЛ-1 виявляє достовірну гіполіпідемічну та антиоксидантну дію, за якою переважає препарат порівняння корвітин. До особливостей гіполіпідемічної дії АРІЛ-1 належить його переважний вплив на вміст ЛПВЩ. У механізмі антиоксидантного ефекту АРІЛ-1 головним є гальмування ПОЛ.

8. Наявність у АРІЛ-1 потужних церебропротекторних, анксіолітичних, антидепресивних і ноотропних властивостей, фрігопротекторної, протизапальної, хондропротекторної, кардіо-, нефро- та гепатопротекторної активностей, а також гіпоурикемічної та гіполіпідемічної дії експериментально обґрунтовує доцільність розширення показань до застосування АРІЛ-1, особливо при поліорганній патології.

Список наукових праць за темою дисертації

1. Щокіна К.Г. Експериментальне вивчення анксіолітичної та антиамнестичної дії рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 (АРІЛ-1) / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, О.М. Іщенко // Фармаком. - 2010. - № 2. - С. 71-76. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

2. Щокіна К.Г. Експериментальне вивчення протисудомної дії рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 (АРІЛ-1) / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, О.М. Іщенко // Клінічна фармація. - 2010. - Т. 14, № 2. - С. 56-60. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

3. Експериментальне вивчення кардіопротекторної дії рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 (АРІЛ-1) та ліпіну на моделі іммобілізаційного стресу у щурів / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, Г.В. Бєлік, Я.О. Бутко // Український біофармацевтичний журнал. - 2010. - № 2 (7). - С.39-45. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

4. Щокіна К.Г. Експериментальне вивчення гіпоурикемічної дії рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 (АРІЛ-1) / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, О.М. Іщенко // Український журнал клінічної та лабораторної медицини. - 2010. - Т. 5, № 2. - С. 122-126. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

5. Щокіна К.Г. Вивчення антиальтеративної дії рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 на моделі фенолового вульвовагініту у щурів / К.Г. Щокіна // Фармакологія та лікарська токсикологія. - 2010. - №3 (16). - С. 61-64.

6. Щокіна К.Г. Імунотропні властивості рекомбінантного антагоністу рецепторів інтерлейкіну-1 / К.Г. Щокіна // Український біофармацевтичний журнал. - 2010. - №3 (8). - С. 18-23.

7. Щокіна К.Г. Експериментальне вивчення фрігопротекторної дії рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 (АРІЛ-1) / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, О.М. Іщенко // Фармаком. - 2010. - № 3. - С. 76-81. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

8. Експериментальне вивчення антиоксидантної та гіполіпідемічної дії рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, Ю.В. Столєтов, О.М. Іщенко // Вісник фармації. - 2010. - № 3 (63). - С. 79-82. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

9. Щокіна К.Г. Зміни рівня моноамінів головного мозку мишей під впливом рекомбінантного антагоністу рецепторів інтерлейкіну-1 (АРІЛ-1) / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, О.М. Іщенко // Клінічна фармація. - 2010. - Т. 14, №3. - С. 36-39. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

10. Щокіна К.Г. Церебропротекторні властивості рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 на моделі закритої черепно-мозкової травми / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, О.М. Іщенко // Український журнал клінічної та лабораторної медицини. - 2010. - Т. 5, №3. - С. 137-140. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

11. Щокіна К.Г. Особливості ноотропної дії антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 / К.Г. Щокіна // Клінічна фармація. - 2010. - Т. 14, № 4. - С. 62-62.

12. Експериментальне вивчення антиальтеративної та противиразкової дії рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 / К.Г. Щокіна, Т.О. Куценко, О.М. Іщенко, А.Ю. Позднякова // Фармакологія та лікарська токсикологія. - 2010. - № 4 (17). - С. 85-89. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

13. Щокіна К.Г. Антигіпоксичні та церебропротекторні властивості рекомбінантного антагоністу рецепторів інтерлейкіну-1 / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, О.М. Іщенко // Український журнал клінічної та лабораторної медицини. - 2010. - Т. 5, № 4. - С. 110-114.

14. Експериментальне вивчення антидепресивних властивостей рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, О.М. Іщенко, І.П. Бухтіярова // Вісник фармації. - 2010. - № 4 (64). - С. 71-74. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

15. Щокіна К.Г. Експериментальне вивчення фрігопротекторної та антиалкогольної дії рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 / К.Г. Щокіна // Фармакологія та лікарська токсикологія. - 2010. - № 6 (19). - С. 50-55.

16. Вплив рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 на перебіг експериментальної гострої ниркової недостатності / К.Г. Щокіна, О.В. Товчига, О.М. Іщенко, С.Ю. Штриголь // Український біофармацевтичний журнал. - 2010. - № 6 (11). - С. 24-31. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

17. Щокіна К.Г. Дослідження впливу антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 на кровопостачання головного мозку, порушення кислотно-лужного балансу та деструкцію нейронів при експериментальній церебральній ішемії / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, О.А. Ходаківський // Український біофармацевтичний журнал. - 2011. - № 1 (12). - С. 4-9. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

18. Щокіна К.Г. Експериментальне обґрунтування доцільності використання рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 при подагрі та подагричному артриті / К.Г. Щокіна // Клінічна фармація. - 2011. - Т. 15, № 1. - С. 37-42.

19. Щокіна К.Г. Перспективи застосування цитокінових та антицитокінових препаратів / К.Г. Щокіна // Фармаком. - 2011. - № 1-2. - С. 96-100.

20. Вплив антагоністу рецепторів інтерлейкіну-1 на кровопостачання нирок за ішемічної гострої ниркової недостатності / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, С.М. Дроговоз, О.А. Ходаківський // Український біофармацевтичний журнал. - 2011. - №2 (3). - С. 46-49. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

21. Церебропротекторні властивості антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 на моделі гравітаційної церебральної ішемії / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, С.М. Дроговоз, О.М. Іщенко // Клінічна фармація. - 2011. - Т. 15, № 2. - С. 56-58. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

22. Кардіопротекторний ефект рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 на моделі інфаркту міокарда / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, С.М. Дроговоз, О.А. Ходаківський // Український журнал клінічної та лабораторної медицини. - 2011. - Т. 6, № 2. - С. 39-43. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

23. Щокіна К.Г. Вплив рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 на видільну функцію та гістоструктуру нирок інтактних щурів / К.Г. Щокіна, О.В. Товчига, С.Ю. Штриголь // Фармаком. - 2011. - № 3. - С. 62-66. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

24. Зміни вмісту інтерлейкіну-1 під впливом рекомбінантного рецепторного антагоністу при ішемічному та алкогольному ураженні головного мозку / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, С.М. Дроговоз, Т.В. Горбач, О.А. Ходаківський // Клінічна фармація. - 2011. - Т. 15, № 3. - С. 39-43.

25. Фрігопротекторні властивості та вплив рекомбінантного антагоністу на рівень інтерлейкіну-1 при гострому загальному охолодженні / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, С.М. Дроговоз, Т.В. Горбач // Український журнал клінічної та лабораторної медицини. - 2011. - Т. 6, № 3. - С. 39-43. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

26. Патент на корисну модель 51902 Україна, МПК А61К 38/20. Застосування рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 (АРІЛ-1) в якості фрігопротекторного засобу / Щокіна К.Г., Штриголь С.Ю., Іщенко О.М. - № u 201000083; заявл. 05.01.2010; опубл. 10.08.2010, Бюл. № 15. - 4 с. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

27. Патент на корисну модель 50825 Україна, МПК А61К 38/20. Застосування рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 (АРІЛ-1) в якості засобу з гіпоурикемічною дією / Щокіна К.Г., Штриголь С.Ю., Іщенко О.М., Товчига О.В. - № u 200913350; заявл. 22.12.2009; опубл. 25.06.2010, Бюл. № 12. - 4 с. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

28. Патент на корисну модель 50734 Україна, МПК А61К 38/20. Застосування рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 (АРІЛ-1) в якості засобу антиамнестичної, протисудомної та анксіолітичної дії / Щокіна К.Г., Штриголь С.Ю., Іщенко О.М. - № u 200912498; заявл. 03.12.2009; опубл. 25.06.2010, Бюл. № 12. - 3 с. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

29. Патент на корисну модель 50733 Україна, МПК А61К 38/20. Застосування рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 (АРІЛ-1) в якості засобу антиалкогольної дії / Щокіна К.Г., Штриголь С.Ю., Іщенко О.М. - № u 200912495; заявл. 03.12.2009; опубл. 25.06.2010, Бюл. № 12. - 10 с. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

30. Патент на корисну модель 54879 Україна, МПК А61К 38/20, А61Р 3/00. Застосування рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 (АРІЛ-1) в якості засобу антиоксидантної дії / Щокіна К.Г., Штриголь С.Ю., Іщенко О.М. - № u 201006625; заявл. 31.05.2010; опубл. 25.11.2010, Бюл. № 22. - 6 с. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

31. Щокіна К.Г. Нові критерії використання церебропротекторів при ураженнях головного мозку / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, С.М. Дроговоз // Інформаційний лист. - К., 2011. - 4 с.

32. Щокіна К.Г. Інноваційні перспективи використання рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 (АРІЛ-1) в якості фрігопротектора / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, С.М. Дроговоз // Інформаційний лист. - К., 2011. - 4 с.

33. Інноваційні перспективи використання рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 (АРІЛ-1) в якості нефропротектора / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, С.М. Дроговоз, О.В. Товчига // Інформаційний лист. - К., 2011. - 4 с.

34. Щокіна К.Г. Інноваційні перспективи раціонального вибору церебропротекторів при ураженнях головного мозку : метод. реком. / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, С.М. Дроговоз. - К., 2011. - 21 с.

35. Вікторов О.П. Порівняння ефективності перспективних та сучасних протизапальних засобів на моделі ад`ювантного артриту / О.П. Вікторов, К.Г. Щокіна, Є.М. Коваленко // Фармакологія 2006 - крок у майбутнє: тези III Нац. з`їзду фармацевтів України, Одеса, 17-20 жовт. 2006 р. - Одеса: Одес. Держ. Мед. ун-т, 2006. - С. 32.

36. Щокіна К.Г. Антигіпоксичні та церебропротекторні властивості рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь // Український медичний альманах. - 2010. - Т. 13, №4 (додаток). - С.164.

37. Щокіна К.Г. Експериментальне вивчення протисудомної дії рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 (АРІЛ-1) / К.Г. Щокіна, А.В. Кононенко, Т.В. Шевченко // Актуальні питання створення лікарських засобів: тези Всеукр. наук.-практ. конф. студ. та мол. вчених, Харків, 21-22 квіт. 2010 р. - Х.: НФаУ, 2010. - С. 302.

38. Доклиническое исследование церебропротекторных и психотропных эффектов и его методологические особенности / С.Ю. Штрыголь, А.В. Шатилов, О.А. Шатилова, Е.Г. Щекина, Цубанова Н.А., Жиляев С.А., Зубков В.А., Подольский И.Н. // Клінічна та експериментальна фармакологія метаболічних коректорів, органопротекція, доказова медицина: матеріали VI Всеукр. наук.-практ. конф. з між нар. участю з клінічної фармакології, присвяч. 90-річчю професора О.О. Столярчука, Вінниця, 10-11 листоп. 2010 р. - С. 417-420.

39. Щокіна К.Г. Експериментальне вивчення кардіопротекторної активності рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 (АРІЛ-1) та ліпіну на моделі іммобілізаційного стресу у щурів / К.Г. Щокіна, Г.В. Бєлік // Фармація України. Погляд у майбутнє: матеріали VII Нац. з`їзду фармацевтів України, Харків, 15-17 верес. 2010 р. - У 2 т. - Х. : НФаУ, 2010. - Т. 2. - С. 149.

40. Щокіна К.Г. Експериментальне вивчення антиоксидантної та гіполіпідемічної дії рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, Ю.В. Столєтов // Фармація України. Погляд у майбутнє: матеріали VII Нац. з`їзду фармацевтів України, Харків, 15-17 верес. 2010 р. - У 2 т. - Х.: НФаУ, 2010. - Т. 2. - С. 150.

41. Щокіна К.Г. Вивчення антидепресивних властивостей дії антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, С.М. Дроговоз // Ліки - людині: матеріали XXVIII Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнарод. участю, Харків, 2 лют. 2011 р. - Х., 2011. - С. 151.

42. Щокіна К.Г. Перспективи застосування рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 / К.Г. Щокіна, С.Ю. Штриголь, С.М. Дроговоз // Український науково-медичний молодіжний журнал: матеріали наук. форумів, присвяч. 170-річчю кафедри фармакології та клінічної фармакології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, Київ, 25-26 трав. 2011 р. - № 4. - С. 100.

Анотація

Щокіна К.Г. Органотропні ефекти рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 (експериментальне дослідження). - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук за спеціальністю 14.03.05 - фармакологія. - Національний фармацевтичний університет, Харків, 2011.

Робота присвячена фармакологічному вивченню органотропних ефектів нового оригінального рекомбінантного антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 (АРІЛ-1). Результати роботи є експериментальним обґрунтуванням доцільністі розширення фармакодинаміки та показань до застосування АРІЛ-1, особливо при поліорганній патології.

Встановлено наявність у АРІЛ-1 вираженої церебропротекторної активності, яка супроводжується психотропними ефектами, що дає змогу вважати доцільним використання препарату в терапії церебральних порушень різного генезу. Також АРІЛ-1 притаманна виражена ноотропна активність, що виявляється з антиамнестичною, цитопротекторною дією та підвищенням стійкості головного мозку до нейротоксичних чинників різного генезу, за вираженістю якої він переважає еталонний ноотропний засіб пірацетам. Це дозволяє припустити ефективність АРІЛ-1 при лікуванні хвороби Альцгеймера та інших когнитивних порушень. Таке припущення також випливає за доведеної гіполіпідемічної дії препарату. Цінними складовими психотропної дії АРІЛ-1 є анксіоселективний анксіолітичний та антидепресивний ефекти. Доведено, що АРІЛ-1 чинить виражену фрігопротекторну, протизапальну, імунотропну та помірну хондропротекторну дію. Визначено, що АРІЛ-1 володіє вираженою кардіопротекторною, гепатозахисною та помірною нефропротекторною активністю, що свідчить про ефективність застосування препарату в терапії органних порушень.

Ключові слова: фармакологічне дослідження, АРІЛ-1, церебропротекторна, психотропна, протизапальна, хондропротекторна, фрігопротекторна, органотропна дія.

Аннотация

Щекина Е.Г. Органотропные эффекты рекомбинантного антагониста рецепторов интерлейкина-1 (экспериментальное исследование). - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора фармацевтических наук по специальности 14.03.05 - фармакология. - Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2011.

Работа посвящена фармакологическому изучению органотропных эффектов нового оригинального рекомбинантного антагониста рецепторов интерлейкина-1 (АРИЛ-1). Результаты работы являются экспериментальным обоснованием целесообразности расширения фармакодинамики и показаний к применению АРИЛ-1, особенно при полиорганной патологии.

Установлено, что АРИЛ-1 проявляет выраженное церебропротекторное и антигипоксическое действие на моделях повреждения головного мозга как ишемического, гипоксического, так и травматического генеза, по выраженности которого не уступает референс-препаратам (винпоцетин, мексидол) и даже превосходит их (пирацетам). Механизм церебропротекторного действия АРИЛ-1 заключается в улучшении кровоснабжения головного мозга в условиях ишемии-реперфузии, улучшении церебрального метаболизма и уменьшении деструкции нейронов (по уровню нейронспецифической енолазы и данным гистологических исследований). АРИЛ-1 характерны психотропные свойства, а именно анксиоселективное противотревожное и психоаналептическое (антидепрессивное и антиамнестическое) действие, что подтверждается сходством эффектов АРИЛ-1 и соответственно диазепама (кроме ухудшения координации движений), имипрамина и пирацетама. Особенностью нейромедиаторного обеспечения психотропного действия АРИЛ-1 является увеличение содержания норадреналина и адреналина в головном мозге и сопряженности катехоламинергических процессов.

Доказано, что АРИЛ-1 способен повышать устойчивость головного мозга к нейротоксическим факторам, угнетающим (этанол) и стимулирующим (судорожные яды) ЦНС. Механизм противосудорожного эффекта, вероятно, связан с усилением ГАМК-ергических тормозных процессов, поскольку АРИЛ-1 проявляет антагонизм с коразолом и тиосемикарбазидом, но не со стрихнином. Установлено, что АРИЛ-1 обладает мощным фригопротекторным эффектом, превыщающим эффект ацетилсалициловой кислоты, а именно увеличивает время жизни животных в условиях острого переохлаждения, при профилактическом и лечебном режимах введения способствует восстановлению угнетенных показателей локомоторной, исследовательской активности и эмоциональности животных; улучшает тонус скелетных мышц, координацию движений и физическую выносливость; стимулирует выделительную функцию почек в восстановительном периоде после переохлаждения. В механизмы фригопротекторного действия АРИЛ-1 могут вовлекаться как противовоспалительные, так и нейропротекторные свойства. По эффективности на модели адъювантного артрита АРИЛ-1 не уступает диклофенаку натрия по противовоспалительному действию и превосходит его по антиоксидантной и иммунотропной активности, то есть проявляет мощное противоартритное действие. На модели стероидного остеоартрита АРИЛ-1 уступает глюкозамина гидрохлориду по хондропротекторной активности, но превосходит его по противовоспалительному действию. Высокий хондропротекторный потенциал АРИЛ-1 подтверждают данные световой и электронной микроскопии, а также результаты изучения его влияния на апоптоз хондроцитов в условиях данной модели. Установлено, что АРИЛ-1 проявляет выраженные кардиопротекторные свойства на моделях повреждения миокарда разного генеза, не уступая препаратам сравнения (мексидол, рексод) или превосходя их (липин). При ишемической ОПН АРИЛ-1 восстанавливает почечный кровоток после устранения окклюзии лучше мексидола и проявляет нефропротекторные свойства. По гепатозащитному и антиоксидантному действию на модели хронического тетрахлорметанового гепатита АРИЛ-1 превосходит силибор. Определенные отрицательные изменения гистоструктуры почек и печени под влиянием АРИЛ полностью обратимы, что подтверждено морфологическими исследованиями. АРИЛ-1 в выбранном диапазоне доз не проявляет гастропротекторного действия на модели острого язвенного поражения желудка, но и не обладает гастротоксическими свойствами, что важно при использовании препарата в составе противовоспалительной терапии. На модели оксонат-индуцированной гиперурикемии АРИЛ-1 проявляет мощное гипоурикемическое действие, превосходящее действие аллопуринола, и, в отличие от него, обладает урикозурическим эффектом. Сочетание противовоспалительных и хондропротекторных свойств АРИЛ-1 с гипоурикемическим и урикозурическим действием перспективно для лечения подагрического артрита. На модели индуцированной холестеролом гиперлипидемии АРИЛ-1 проявляет достоверное гиполипидемическое и антиоксидантное действие, по которому превышает препарат сравнения корвитин. Особенностью гиполипидемической активности АРИЛ-1 является его преимущественное влияние на содержание ЛПВП. В механизме антиоксидантного эффекта АРИЛ-1 главная роль принадлежит торможению ПОЛ.

Наличие у АРИЛ-1 мощных церебропротекторных, анксиолитических, антидепрессивных и ноотропных свойств, фригопротекторной, противовоспалительной, хондро-, кардио-, нефро- и гепатопротекторной активностей, а также гипоурикемического и гиполипидемического действия экспериментально подтверждает целесообразность расширения фармакодинамики и показаний к применению АРИЛ-1.

Ключевые слова: фармакологическое исследование, АРИЛ-1, церебропротекторное, психотропное, противовоспалительное, хондропротекторное, фригопротекторное, органотропное действие.

Summary

Shchokina K.G. Organotropic effects of recombinant receptor antagonist of interleukin-1 (experimental researh). - Manuscript.

...