Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я україни

Національний фармацевтичний університет

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Експериментальне вивчення простатопротекторних властивостей густих екстрактів лопуха великого

14.03.05 - фармакологія

Харків - 2013

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі фармакології Національного фармацевтичного університету МОЗ України, м. Харків

Науковий керівник:доктор фармацевтичних наук, доцент

ЩОКІНА Ка-терина Геннадіївна

Національний фарма-цев-тич-ний університет МОЗ України (м. Харків), професор кафедри фармакології

Офіційні опоненти:доктор фармацевтичних наук, професор

Подплетня ОЛЕНА АНАТОЛІЇВНА

Державний заклад «Дніпропетровська медична академія» МОЗ України,

завідувач кафедри загальної та клінічної фармації

доктор медичник наук, професор

Савченкова Лариса Василівна

Державний заклад «Лугансь-кий державний медичний університет» МОЗ України,

завідувач ка-федри клінічної фармакології та фармакотерапії

Захист дисертації відбудеться “____”____________ 2014 р. о _____ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.03 при Націо-нальному фар-мацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пуш-кінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий “____” грудня 2013 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

д. фарм. н., професор Т.С. Сахарова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема фармакологічної корекції доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ДГПЗ) та хронічного простатиту (ХП), як і раніше, залишається актуальною проблемою сучасної медицини. За даними літератури ознаки ДГПЗ виявляються у більш ніж 40% чоловіків у віці 50 років і у більш ніж 90% випадків у чоловіків старших 80 років. Простатит посідає перше місце за поширеністю серед запальних захворювань чоловічої статевої сфери: на ХП страждає 30-45% чоловіків. Майже 30% з них - чоловіки репродуктивного віку від 20 до 50 років. Супутній простатит, первинний або вторинний мають близько 80% хворих на ДГПЗ (Аляев Ю. Г., 2004).

Сьогодні лікарська терапія посідає важливе місце у лікуванні ДГПЗ та ХП і базується на результатах найновіших досліджень патогенезу захво-рю-вань та механізмів дії лікарських препаратів.

Незважаючи на застосування різних способів лікування ХП та ДГПЗ, у тому числі і багатьох комбінованих схем з використанням лікарських препаратів різних фармакологічних груп, складність етіопатогенезу ХП та ДГПЗ призводить до того, що ефективність їх терапії часто ускладнюється побічними ефектами і має ряд протипоказань. У зв'язку з цим пошук і створення нових безпечних простатопротекторних препаратів з комплексною фармакологічною дією, здатних одночасно впливати на різні патогенетичні ланки ДГПЗ та ХП, є важливим та актуальним. Одним з перспективних напрямків створення безпечних та ефективних простатопротекторів є фітопрепарати.

Фітопрепарати володіють вираженою терапевтичною активністю і при цьому значно меншим спектром побічних ефектів, ніж син-тетичні препарати (гормонозалежність, імпотенція, зменшення лібідо, артеріальна гіпотензія та ін.). Широкий діапазон терапевтичної дії та незначна токсичність дозволяє тривалий час застосовувати фітопрепарати без ризику серйозних ускладнень, особливо якщо враховувати вік хворих на ДГПЗ та супутню патологію. Фармакодинаміка рослинних препаратів більш багата, що дозволяє впливати на декілька патогенетичних ланок ДГПЗ та ХП. Завдяки багатому вмісту біологічно активних речовин (БАР) рослинні препарати підвищують імунітет, нормалізують обмін речовин, що особливо важливо для хворих літнього віку. Фітопрепарати включені до стандартів лікування ДГПЗ та простатитів (Пасечников С.П., 2008). На сьогодні номенклатура вітчизняних простатопротекторів рослинного походження обмежена (Дроговоз С.М., 2005, Зайченко Г.В., 2012).

Однією з перспективних рослин з потенційними простатопротекторними властивостями є лопух великий. Аналіз джерел літератури показав, що завдяки багатому хімічному складу, зокрема вмісту в-сітосте-ролу, лігнанів, інуліну та флавоноїдів, що мають антипроліферативну та протинабрякову дію, нормалізують тестостерон/естро-генне співвідношення, корені та листя лопуха великого є перспективними простатопротекторами. Важливою перевагою цієї рослини є також велика сировинна база.

Отже фармакологічне вивчення простатопротекторних властивостей густих екстрактів лопуха великого з метою створення лікарських засобів для використання в комплексній терапії простатитів та ДГПЗ є актуальним та перспективним.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана за планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ «Фармакологічні дослідження біологічно-активних речовин і лікарських засобів синтетичного та природного походження, їх застосування в медичній практиці». Номер держреєстрації 0103U000478.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є експериментальне обгрунтування можливостей застосування препаратів, створених на основі густих екстрактів лопуха, в комплексній терапії ДГПЗ та ХП.

Для досягнення зазначеної мети необхідно було вирішити наступні задачі:

1. Задля визначення умовно-терапевтичних доз густих екстрактів коренів та листя лопуха великого провести порівняльне скринінгове дослідження їх простатопротекторної дії на моделі тестостеронової гіперплазії простати, протизапальної дії на моделі фенолового проктиту та протизапальної і антиоксидантної дії на моделі ватної гранульоми в щурів у широкому діапазоні доз.

2. Провести поглиблене порівняльне вивчення простатопротекторної дії густих екстрактів лопуха на моделі сульпіридової доброякісної гіперплазії передміхурової залози у щурів.

3. Порівняти вплив густих екстрактів лопуха великого на перебіг скипидарного простатиту у щурів.

4. Провести поглиблене порівняльне вивчення фармакодинаміки густих екстрактів коренів та листя лопуха великого: антиексудативної дії на моделях гострого ексудативного запалення, антипроліферативної та жарознижувальноїї дії на моделі ультрафіолетової еритеми, анальгетичної дії на моделі оцтовокислих корчей.

5. Дослідити вплив густих екстрактів коренів та листя лопуха великого на рівень андрогенів у крові інтактних тварин.

6. Визначити та провести порівняльний аналіз протимікробної активності густих екстрактів лопуха великого.

Об`єкт дослідження: комплексна терапія та профілактика ДГПЗ та хронічних простатитів.

Предметом вивчення є фармакологічні властивості густих екстрактів коренів лопуха та листя лопуха - простатопротекторна, антиексудативна, антипроліферативна, анальгетична, жарознижувальна, антиандрогенна, протимікробна, антиоксидантна активність та терапевтична дія на моделях ДГПЗ та скипидар-ного простатиту.

Методи дослідження. При виконанні дисертаційної роботи були використані фармакологічні, фізіологічні, біохімічні, гістоморфологічні методи дослідження та методи математичної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше експериментально обґрунтовано доцільність пошуку оригінальних вітчизняних простатопротекторів рослинного походження, створених на основі густих екстрактів лопуха великого.

Вперше проведене різнобічне скринінгове дослідження простатопротекторної активності густих екстрактів кореня та листя лопуха великого та поглиблене порівняльне вивчення ефективності густих екстрактів кореня та листя лопуха великого на моделях простатиту та ДГПЗ. Визначено їх умовно-терапевтичну дозу за пропростатопротекторною активністю. Розширені уявлення про особливості фармакодинаміки густих екстрактів лопуха великого, доведена доцільність їх використання для створення оригінальних простатопротекторів та розширення арсеналу простатопротекторних засобів. Вперше визначено нормалізувавльний вплив вищезазначених екстрактів на рівень андрогенів у сироватці крові експериментальних тварин на тлі модельної ДГПЗ та тестостеронової індукції та доведено відсутність впливу на рівень андрогенів у сироватці крові інтактних щурів. Вперше проведено порівняльне вивчення протимікробної дії густих екстрактів лопуха. Встановлено, що за простатопротекторною дією густий екстракт коренів лопуха не поступається, а густий екстракт листя лопуха переважає дію референс-пре-паратів. Експериментально доведено доцільність розробки комплексного препарату, що містить комбінацію екстрактів листя та коренів лопуха великого. За результатами дослідження отримано патент України на корисну мо---дель: № 75013 «Застосування екстракту кореня або листя лопуха великого як простатопро-тек-торний засіб» від 26.11.2012 р.

Практичне значення одержаних результатів. Доведена ефективність густих екстрактів листя та коренів лопуха на моделях ДГПЗ та ХП та визначені основні складові їх простатопротекторної дії, що визначає доцільність та надає можливості їх подальшого доклінічного вивчення.

Одержані експериментальні дані обґрунтовують доцільність застосування густих екстрактів коренів та листя лопуха великого в комплексній терапії ХГПЗ та простатитів у чоловіків.

За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано інформаційний лист «Інноваційні перспективи використання густих екстрактів лопуха великого в про-тизапальній терапії», який затверджено Укрмедпатентінформ (№16 - 2012) від 21.12.2011 р.

Результати дисертаційної роботи впроваджено в навчальуково-педагогічний процес на ка-федрі фармакології Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова, кафедрі фармакології Буковинського державного медичного університету, кафедрі фармакології Національного фармацевтичного універси-тету, кафедри експериментальної та клінічної фармакології ВДНЗ України «Українська медич-на стоматологічна академія».

Особистий внесок здобувача. Разом з науковим керівником визначені мета, завдання, розроблені методичні підходи, згідно з якими відібрані моделі та методи для виконання експериментальної частини дисертаційної роботи. Автором особисто здійснений патентно-інформаційний пошук, проведений аналіз даних літератури за темою дисертації, експериментальні дослідження, проведені статистична обробка й аналіз отриманих результатів, оформлення їх у вигляді таблиць, графіків і діаграм, сформульовані висновки дисертації. У наукових працях, опублікованих у співавторстві, дисертантом наведені резуль-тати власних експериментальних досліджень, взято участь в аналізі та узагальненні отри-маних даних, у написанні статей.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи були викладені і обговорені на Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених «Актуальні питання створення лікарських засобів» (Харків, 2012 р.); III Всеукраїнській науково-практичній конференції «Хімія природних сполук» (Тернопіль, 2012 р.); I Міжнародній науково-практичній конференції «Функціональні харчові продукти - дієтичні добавки - як дієвий засіб різнопланової профілактики захворювань» (Харків, 2013 р.); Національному конгресі «Клінічна фармація: 20 років в Україні» (Харків, 2013 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених «Актуальні питання створення лікарських засобів» (Харків, 2013 р.); наукових засіданнях ЦНДЛ та кафедр медико-біологічного циклу НФаУ.

Публікації. За матеріалами дисертації надруковано 13 робіт, з них 5 статей у фахових виданнях, рекомендованих МОН Укра-їни, отримано 1 патент України, видано 1 інформаційний лист, 6 тез доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 169 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, списку використаних джерел. Робота містить 27 таблиць і 56 рисунків. Бібліографія включає 285 посилань на наукові праці, з них 138 - кирилицею, 147 - латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Об`єктами досліджень були обрані густі екстракти листя та коренів лопуха великого, отримані в НФаУ під керівництвом проф. О.П. Хворост. Кожен екстракт є тягучою маслянистою масою темного кольору з приємним різкуватим запахом. Фітохімічний склад досліджуваних екстрактів наведений в табл. 1.

Таблиця 1 Фітохімічний склад густих екстрактів коренів та листя лопуха великого

Фармакологічно активна речовина, %	Густий екстракт листя лопуха великого (ГЕЛЛ)	Густий екстракт коре- нів лопуха великого (ГЕКЛ)
Інулін	5,14	27,34
Гідроксикорічні кислоті	2,12	4,24
Флавоноїди	3,21	3,94
Дубильні речовини	1,07	0,91
Аскорбінова кислота	0,07	0,04
Макро- та мікроелементи	18,35	5,77
Амінокислоти	4,63	2,70
Вода	до 25,0	до 25,0

За препарати порівняння використано «Простапол» виробництва ВАТ «Фармак» (Україна), рідкий екстракт; «Простаплант форте» виробництва компанії «Dr Willmar Schwabe Gmbh und Co» (Німеччина), капсули.

Етапи фармакологічного дослідження простатопротекторної дії густих екстрактів листя та коренів лопуха великого та експериментальні моделі наведено на рис. 1.



На I етапі проводили скрінінгові дослідження простатопротекторної, протизапальної та антиоксидантної дії густих екстрактів листя та коренів лопуха великого. Густі екстракти листя та коренів лопуха великого вводили внутрішньошлунково в дозах 12, 25; 50; 75 та 100 мг/кг маси тіла експери-мен-тальних тварин. Протизапальну дію досліджуваних препаратів на моделі ватної гранульоми оцінювали за їх здатністю знижували утворення грануляційної тканини (Стефанов О.В., 2001), антиоксидантну - за рівнем ТБК-активних продуктів (ТБК-АП) та відновленого глутатіону (ВГ) в сироватці крові експериментальних тварин. Рівень ТБК-АП визначали за реакцією з 2-тіо-барбітуро-вою кислотою спектрофотометрично за методом І. Д. Стальної, Т. Г. Гарішвілі, ВГ - за методом Beut-ler E. D. et al. (Арутюнян А.В., 2000). Простатопротекторну активність екстрактів лопуха на моделі тестостеронової ДГПЗ у щурів та оцінювали за їх здатністю перешкоджати збільшенню маси та об`єму передміхурової залози (ПЗ). Маркерами протизапальної дії виучуваних екстрактів на моделі фенолового проктиту в щурів є вміст лейкоцитів і ШОЕ в сироватці крові тварин. Лейкоцити підраховували в камері Горяєва, ШОЕ визначали за мікрометодом Т. П. Панченкова (Меньшиков В.В., 1997). Для подальших досліджень була обрана умовно-терапевтична доза густих екстрактів лопуха 75 мг/кг. Референс-пре-парати вводили внутрішньошлунково в умовно-ефек-тивних дозах: «Простапол» - в дозі 1 мл/100 г (Чистяков О.Г., 2010); «Простаплант форте» - в дозі 10 мг/кг (Зайченко Г. В., 2012).

На II етапі дослідження простатопротекторну дію екстрактів лопуха в умовно-терапевтичній дозі 75 мг/кг на моделі сульпіридової ДГПЗ (Van Coppenole F., 2001) оцінювали за вмістом естрадіолу, тестостерону, дигідротестостерону, інтерлейкіну-1 (ІЛ-1), ТБК-АП, ВГ, дієнових кон`югатів (ДК), активністю кислої фосфатази (КФ) у сироватці крові; активністю КФ, вмістом ТБК-АП, ВГ та ДК у гомогенаті ПЗ. Активність КФ визначали за методом А. Боданського (Камышников В. С., 2002), вміст ДК спектрофотометрично за методом І.Д. Стальної (Арутюнян А.В., 2000), вміст ІЛ-1 за методом імуноферментного аналізу за допомогою набору виробництва «Биоконтур» (Санкт-Петербург, Росія) на аналізаторі STATE FAX (США). Морфологічні дослідження ПЗ за допомогою уніфікованих методів світлової мікроскопії проведено на ба-зі ЦНДЛ НФаУ за консультативної допомоги ст. н. с. Лар`я-нов-ської Ю.Б. Вплив густих екстрактів лопуха в умовно-терапевтичній дозі 75 мг/кг на перебіг скипидарного простатиту (Дроговоз С.М. зі співав., 2006) в щурів визначали за наступними показниками: кількість еритроцитів та ШОЕ в сироватці крові в динаміці на 7 та 14 день експерименту, активність КФ та лужної фосфатази (ЛФ) - за методом А. Боданського (Камышников В.С., 2002), вміст ТБК-АП та ВГ; в гомогенаті простати - активність КФ, ЛФ, вміст ТБК-АП та ВГ; масові коефіцієнти передміхурової залози (МКПЗ) та сім`яних пухирців (МКСП), розраховували фосфатазний індекс - відношення КФ/ЛФ.

На III етапі дослідження антиексудативної дії густих екстрактів листя та коренів лопуха в умовно-терапевтичній дозі 75 мг/кг проводили на моде-лях карагенінового та зимозанового набряків у щурів за допомогою механічного онкометра (Стефанов О.В., 2001). Антипроліферативну та жарознижувальну дію препаратів вивчали на моделі ультрафіолетової (УФ-) еритеми у мурчаків (Стефанов О.В., 2001). Активність досліджуваних екстратів лопуха на цій моделі оцінювали за наступними показниками: температура шкіри у місті опромінення, вираженість еритеми (гіперемія, набряк шкіри) в балах та товщина шкірної складки в місці еритеми в мм в динаміці (Стефанов О.В., 2001). Вираженість анальгетичної дії екстрактів лопуха визначали на моделі оцтовокислих корчів у мишей (Стефанов О.В., 2001). Вплив густих екстрактів лопуха на рівень андрогенів в крові інтактних щурів оцінювали згідно з методичними рекомендаціями ДЕЦ МОЗ України «Скринінгові дослідження речовин з передбачу-ваною андрогенною та антиандрогенною активністю» за їх здатністю впливати на масу ПЗ, сiм'яних пухирцiв та m. levator ani (Гладкова А.І., Сергієнко Л.Ю., 2001). Вивчення протимікробної дії препаратів лопуха проводили in vitro методом дифузії в агар у модифікації «коло-дязів» (Волянський Ю.Л., 2004). Мікробіологічні дослідження в умовах in vitro проводили в ДУ «Інститут мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова АМНУ» за консультації зав. лаб. біохімії мікроорганізмів та поживних середовищ, к. біол. н. Т.П. Осолодченко.

Дослідження виконано на 340 статевозрілих білих щурах-самцях масою 180-260 г, 24 мишах-самцях масою 15-24 г та 20 мурчаках масою 600-660 г, вирощених у розпліднику віварію ЦНДЛ НФаУ, який сертифіковано ДЕЦ МОЗ України (посвідчення №21 від 30.04.2009 р.). При роботі з тваринами доримувались «Загальних етичних принципів експериментів на тваринах» (Україна, 2001), що узгоджені з положеннями «Європейської конвенції про захист хребетних тварин, які використовуються для експериментальних та інших наукових цілей» (Страс-бург, 1986) та ухвалою Першого національного конгресу з біоетики (Київ, 2007). Процедури, що супроводжуються болем, виконували під наркозом (тіопентал натрію в дозі 80 мг/кг, етамінал натрію в дозі 40 мг/кг внутрішньоочеревинно). Дотримання етич-них норм підтверджено комісією з біоетики НФаУ (протокол №3 від 20.03.2013 р.).

Кількісні дані обробляли за допомогою програми статистичної обробки StatPlus 2009: за критерієм t Стьюдента - у разі нормального розподілу, за критерієм W Уайта - у разі його відсутності; внутрішньогрупові відмінності аналізували за парним критерієм TЮ Вілкоксона (Иванов Ю.И., Погорелюк Р.Н., 1990; Глянц С.В., 1998).

Результати досліджень та їх обговорення. Для встановлення наявності в густих екстрактів коренів та листя лопуха великого простатопротекторних властивостей та з метою визначен-ня їх середніх ефективних доз було доцільним провести вивчення протизапальної, антиоксидантної та простатопротекторної активності густих екстрактів лопуха на моделях ватної гранульоми, тестостеронової ДГПЗ та фенолового проктиту у щурів у широкому діапазоні доз.

Встановлено, що найвиразнішу протизапальну та антиоксидантну дію на моделі ватної гранульоми виявили густий екстракт листя лопуха (ГЕЛЛ) та густий екстракт коренів лопуха (ГЕКЛ) в дозі 75 мг/кг (рис. 2, 3). Найбільшу простатопротекторну дію на моделі тестостеронової ДГПЗ у щурів виявили ГЕЛЛ в дозі 75 мг/кг та ГЕКЛ в дозах 75 та 100 мг/кг (рис. 3). Найбільшу протизапальну активність в умовах фенолового проктиту виявили ГЕЛЛ в дозах 75 та 100 мг/кг та ГЕКЛ в дозах 25, 50, 75 та 100 мг/кг.

Таким чином, умовно-ефективна доза густих екстрактів листя та коренів лопуха великого за результатами вивчення протизапальної, антиоксидантної та про-статопро-тек-торної активності на трьох експериментальних моделях склала 75 мг/кг і була використана в подальших дослідженнях.

Рис. 2. Вплив густих екстрактів коренів та листя лопуха великого на масу грануляційної тканини на моделі ватної гранульоми у щурів

Примітки:1* - відхилення показника достовірно до контрольної патології (р0,05); 2. КП - контрольна патологія; ГЕЛЛ - густий екстракт листя лопуха; ГЕКЛ - густий екстракт коренів лопуха.



Рис. 3. Вплив густих екстрактів коренів та листя лопуха великого на вміст ТБК-АП в сироватці крові тварин на моделі ватної гранульоми у щурів.

Примітки: 1. ** - відхилення показника достовірно до контрольної патології (р0,05); 2. Тут і надалі ІК - інтактний контроль; КП - контрольна патологія; ГЕЛЛ - густий екстракт листя лопуха; ГЕКЛ - густий екстракт коренів лопуха.

Рис. 4. Вплив густих екстрактів коренів та листя лопуха великого на масу ПЗ тварин на моделі тестостеронової ДГПЗ у щурів.

Примітка. Відхилення показника достовірно (р0,05): * - до інтактного контролю; ** - до контрольної патології.

Встановлені фармакологічні ефекти густих екстрактів лопуха великого дозволяють вважати їх перспективними простатопротекторами та потребують підтвердження в експериментальних умовах. Тому було доцільним провести поглиблене вивчення простатопротекторних властивостей густих екстрактів лопуха великого на моделях, адекватних захворюванням у людини, а саме, ДГПЗ та простатиту в щурів, з метою з`ясування особливостей їх простатопротекторної дії.

Однією з сучасних багато-інформативних експериментальних моделей ДГПЗ вважається сульпірид-індукова ДГПЗ у щурів (Van Coppenole F., 2001, Boyakov A., 2011). Достовірне підвищення активності КФ в сироватці крові тварин групи контрольної патології (рис. 5) свідчило про порушення функціональної активності та вказувало на появу потужних запальних процесів в ПЗ. Розвиток патологічного процесу супроводжувався порушенням балансу анти-оксидантної та прооксидантної систем. Підвищення вмісту дигідротестосте-ро-ну в сироватці крові тварин групи контрольної патології порівняно з інтактним контролем свідчило про розвиток гіперплазії ПЗ (Nickel J.C., 2008). Зниження рівня тестостерону та зростання рівня естрадіолу підтверджувало порушення її функціональної активності.

Введення ГЕКЛ сприяло нормалізації активності КФ, вмісту ВГ та ДК в сироватці крові, вмісту ТБК-АП і ВГ - в гомогенаті ПЗ щурів. ГЕЛЛ за нормалізувальним впливом на активність КФ, вміст ВГ та ДК у сироватці крові експериментальних тварин поступався ГЕКЛ та референс-препарату.

Рис. 5. Зміни вмісту кислої фосфатази в сироватці крові та гомогенаті простати щурів при застосуванні густих екстрактів листя та коренів лопуха в дозі 75 мг/кг на моделі сульпіридової ДГПЗ у щурів

Примітка. Статистично значущі відмінності (p 0,05): * - з групою інтактного контролю; ** - з групою контрольної патології; *** - з групою ГЕКЛ; **** - з групою «Простапланта форте».

Важливими маркерами фертильності самців є зміни вмісту естрадіолу, тестостерону та дигідротестостерону в сироватці крові (JianFeng C., 2012). Введення ГЕКЛ, ГЕЛЛ та «Простапланту форте» сприяло достовірному підвищенню рівня тестостерону та зниженню вмісту естрадіолу в периферичній крові експериментальних тварин. Співвідношення тестостерон / естрадіол достовірно зросло до рівня інтактних тварин (рис. 6). Обидва екстракти лопуха та референс-препарат достовірно знижували рівень дигідротестостерону в сироватці крові щурів, тобто гальмували перехід тестостерону у його активну форму, що перешкоджало збільшенню об`єму передміхурової залози (рис. 6). Отже, всі препарати сприяли відновленню функціональної активності ПЗ.

Рис. 6. Вплив густих екстрактів листя та коренів лопуха в дозі 75 мг/кг на співвідношення тестостерон / естрадіол (Тс /Е) та дигідротестостерон / тестостерон (ДНТс / Тс) в сиро-ватці крові щурів на моделі сульпіридової ДГПЗ у щурів

Примітка. Статистично значущі відмінності (p 0,05): * - з групою інтактного контролю; ** - з групою контрольної патології.

Модельна ДГПЗ супроводжувалась розвитком потужних запальних процесів у ПЗ та сечовидільних шляхах, що підтверджує достовірне підвищення вмісту одного з основних неспецифічних маркерів запалення ІЛ-1 в сироватці крові експериментальних тварин. Застосування досліджуваних препаратів спри-я-ло достовір-ному зниженню вмісту ІЛ-1 в сироватці крові тварин (рис. 7).



Рис. 7. Вплив густих екстрактів листя та коренів лопуха в дозі 75 мг/кг на на рівень інтерлейкіну-1 в сироватці крові на моделі сульпіридової ДГПЗ у щурів

Примітка. Статистично значущі відмінності (p 0,05): * - з групою інтактного контролю; ** - з групою контрольної патології.

За результатами морфологічного вивчення ПЗ визначено, що у більшості тварин (66,7%) густі екстракти лопуха не зменшували ознак проліферації залозистого та протокового епітелію, втім перешкоджали або зменшували прояви запалення у стромі. За виразністю впливу на проліферативні прояви з боку простатичного та протокового епітелію густі екстракти лопуха поступалися препарату порівняння «Проста-плант форте», а за протизапальною дією переважали його. Таким чином, за вираженістю простатопротекторної дії густі екстракти коренів і листя лопуха великого в дозі 75 мг/кг не поступалися референс-пре-парату.

На наступному етапі дослідження доцільно було визначити вплив густих екстрактів лопуха великого на перебіг скипидарного простатиту у щурів. Ректальне введення розчину скипидару призвело до ураження дорсолатеральної частини ПЗ, що супроводжувалось підвищенням проникності судин та активацією запального процесу. Про це свідчить збільшення ШОЕ та вмісту лейкоцитів у тварин групи контрольної патології, зростання активності фосфатаз в сироватці крові, активація процесів ПОЛ та збільшення масових коефіцієнтів ПЗ та сім`я-них пухирців. Співвідношення КФ/ЛФ в групі контрольної патології зросло, що свідчить про підвищення проникності мембран ацинусів ПЗ і надходження простатоспеци-фічного ферменту до крові (Тиктинский О.Л., 2010). Картина патологічних змін узгоджується з даними літератури (Хейфец В.Х., 1999).

Застосування всіх досліджуваних препаратів сприяло достовірному зни-женню вираженості запальних процесів у простаті. На 14-у добу дослідження під впливом ГЕЛЛ та ГЕКЛ ШОЕ та лейкоцитоз достовірно знизились. Введення «Простаполу» теж знижувало ШОЕ, але зміна вмісту лейкоцитів не була достовірною. Застосування густих екстрактів лопуха великого та «Простаполу» сприяло нормалізації активності фосфатаз, але зміни ЛФ під впливом референс-препарату не були достовірними. Співвідношення КФ/ЛФ в гомогенаті простаті під впливом густих екстрактів лопуха та «Простаполу» достовірно збільшилось, що свідчить про здатність препаратів стабілізувати мембрани ацинусів (рис. 8).

Рис. 8. Вплив густих екстрактів листя та коренів лопуха в дозі 75 мг/кг на співвідношення КФ / ЛФ в сироватці крові та гомогенаті простати на моделі скипидарного простатиту у щурів

Примітка. Статистично значущі відмінності (p 0,05): * - з групою інтакт-ного контролю; ** - з групою контрольної патології; *** - з групою «Простаполу»; **** - з групою ГЕКЛ.

Всі досліджувані препарати знижували вираженість процесів ПОЛ. Підтвердженням протизапальної дії препаратів та їх відновлювального впливу на функціональну активність ПЗ є позитивний вплив на масові коефіцієнти ПЗ та сім`яних пухирців експериментальних тварин (рис. 9).



Рис. 9. Вплив густих екстрактів листя та коренів лопуха в дозі 75 мг/кг на масові коефіцієнти простати (МКПЗ) та сім`яних пухирців (МКСП) щурів на моделі скипидарного простатиту

Примітка. Статистично значущі відмінності (p 0,05): * - з групою інтак-тного контролю; ** - з групою контрольної патології; *** - з групою «Простаполу».

Отже, на моделі скипидарного простатиту густі екстракти коренів та листя лопуха великого виявили простатопротекторну дію, за вираженістю якої ГЕКЛ не поступався, а ГЕЛЛ переважав активність референс-пре-парату.

Відомо, що ДГПЗ та хронічний неспецифічний простатит є поліетіо-логіч-ними захворюваннями (Возіанов О.Ф., 2008), тому потенційний простатопротектор повинен впливати на декілька патогенетичних ланок ДГПЗ та ХП. На наступному етапі дослідження було доцільно з`ясувати, чи притаманні густим екстрактам лопуха великого протизапальні, анальгетичні, антиандрогенні та протимікробні властивості. Оскільки розвиток запальних захворювань, як правило, характеризується вираженою ексудацією, було доцільним визначити антиексудативну активність ГЕЛЛ та ГЕКЛ.

Рис. 10. Антиексудативна активність густих екстрактів листя та коренів лопуха в дозі 75 мг/кг на моделях гострого ексудативного запалення у щурів

За середньою антиексудативною активністю, розрахованою за 6 годин, на моделі карагенінового набряку досліджувані екстракти в дозі 75 мг/кг можна розташувати у наступному ряду: ГЕЛЛ (42,4%) «Простапол» (26,6%) = ГЕКЛ (23,7%). За середньою актиексудативною дією, розрахованою за 4 години, на моделі зимозанового набряку препарати розташовані у наступному ряду: ГЕЛЛ (36,3%) «Простапол» (25,8%) ГЕКЛ (21,2%) (рис. 10). Тобто, за протинабряковою активністю ГЕЛЛ переважає ГЕКЛ та референс-препарат.

Антипроліферативну дію густих екстрактів коренів та листя лопуха великого вивчали на моделі УФ-еритеми у мурчаків. Визначено, що всі досліджувані препарати знижували температуру шкіри тварин, зменшували вираженість ерітеми та товщину шкірної складки в місці опромінення, тобто виявили жарознижувальну, антиексудативну та антипроліферативну дію. За вираженістю антипроліферативної та жарознижувальної дії ГЕКЛ переважав, а ГЕЛЛ не поступався дії «Простаполу».

Антипроліферативна активність густих екстрактів лопуха забезпечується насамперед -сітостеролом, який володіє антипроліферативними властивостями та застосовується у народній медицині для лікування аденоми ПЗ (Максютіна Н. П., 2007). Також антипроліферативні властивості ГЕКЛ та ГЕЛЛ імовірно обумовлені наявністю арктиїну та його аглікону арктигеніну у складі цієї лікарської рослинної сировини (Опрошанська Т. В., 2005).

Анальгетичну активність даних препаратів досліджували на моделі оцтовокислих корчів у мишей. Визначено, що ГЕЛЛ володіє помірною анальгетичною активністю (25,6%), яка не поступається дії референс-препарату (29,9%). ГЕКЛ в умовах даної моделі не виявив анальгетичної дії.

Одним з основним патогенетичних чинників розвитку ДГПЗ є підвищений рівень тестостерону в крові. У попередніх дослідженнях встановлено, що густі екстракти лопуха великого володіють антиандрогенними властивостями в умовах ДГПЗ, але було доцільно з`ясувати, чи впливають вони на рівень андрогенів в організмі інтактних тварин. Дослідження були проведені на моделі тестостеронової індукції у щурів. В результаті проведених досліджень визначено, що дванадцятидобове введення ГЕЛЛ, ГЕКЛ та «Простаполу» інтакт-ним щурам самцям не викликало статистично достовірних змін відносної маси сім`яних пухир-цiв, ПЗ та m. levator ani, але достовірно знижувало відносну масу m. levator ani, ПЗ сім'я-них пухирців на тлі введення розчину тестостерону. Тобто ГЕЛЛ та ГЕКЛ притаманна помірна антиандрогенна активність на рівні «Простаполу». Дуже важливо, що вона прояв-ляється лише в умовах підвищеної концентрації тестостерону та відсутня при фiзiо-логiчному рiвнi андрогенiв в ор-ганiзмi щурів.

Бактеріальний простатит може бути одним з ускладнень ДГПЗ та є одним з розповсюджених видів простатитів. Враховуючи дані літератури про наявність у лопуха великого протимікробних властивостей (Gentil M., 2006), наступним етапом дослідження густих екстрактів лопуха стало вивчення їх проти-мікробної дії. Визначено, що ГЕКЛ володіє високою, «Простапол» - помірною, ГЕЛЛ - слабкою протимікробною дією у відно-шенні збудника гнійно-за-паль-них процесів ПЗ S. Аureus. Найбільш широким спектром протимікробної активності володіє ГЕКЛ, найменшим - ГЕЛЛ (рис. 11). Отримані результати підтверджують дані Керашевої С. І., Шершневої O. K. (1986), Pereira J. V. зі спів-авторами (2009).

Рис. 11. Зона затримки росту мікроорганізму (мм²) під впливом густих екст-рактів листя та коренів лопуха в дозі 75 мг/кг, метод колодязів

Таким чином, можна стверджу-вати, що ГЕЛЛ в дозі 75 мг/кг володіє антиексудативною, помірною антипроліферативною та анальгетичною дією, а також має слабкі протимікробні та антиандрогенні властивості. ГЕКЛ в дозі 75 мг/кг виявляє антипроліферативну, слабку антиексудативну дію, а також помірні протимікробні та антиандрогенні властивості. Антиандрогенна дія густих екстрактів лопуха проявляється тільки в умовах підвищеного рівня тесто-сте-рону і не впливає на його фізіологічний рівень.

Механізм реалізації фармакологічних ефектів густих екстрактів кореня та листя лопуха, певною мірою, насамперед пов`язаний з їх антиоксидантними властивостями та пояснюється наявністю у їх складі фенольних гідроксикоричних та органічних кислот, полісахаридів та флаволігнанів.

Визначено, що за простатопротекторною дією на моделях ДГПЗ та ХП ГЕЛЛ дещо переважає ГЕКЛ, але поступається йому за протимікробною дією. Перспективним є створення комплексного препарату, якій містить у своєму складі обидва виучувані екстракти, які імовірно здатні проявляти синергетичну дію.

Таким чином, проведені дослідження доводять перспективність подальшого до клінічного вивчення густих екстрактів коренів лопуха та листя лопуха великого з метою створення на їх основі оригінальних простатопротекторів і впровадження до комплексної терапії ДГПЗ та ХП.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що виявляється в експериментальному обґрунтуванні доцільності створення на основі густих екстрактів лопуха великого оригінальних вітчизняних простатопротекторів для удосконалення комплексної терапії ДГПЗ та хронічних простатитів:

1. Встановлено, що за вираженістю протизапальної, антиоксидантної та простатопротекторної активністю густий екстракт листя лопуха достовірно (p 0,05) не відрізняється від густого екстракту коренів лопуха, визначена умовно-терапевтична доза густих екстрактів лопуха великого становить 75 мг/кг.

2. На моделі сульпірид-індукованої гіперплазії передміхурової залози у щурів густі екстракти лопуха великого в дозі 75 мг/кг чинять виразну простатопротекторну дію, яка виявляється достовірною (p 0,05) нормалізацією значень показників ПОЛ/АОС, зниженням ознак вторинного запалення у простаті (зниження вмісту ІЛ-1 в середньому в 2 рази). Застосування густих екстрактів лопуха сприяє відновленню балансу статевих гормонів (p 0,05): зниженню вмісту естрадіолу в середньому в 1,7 разу, дигідротестостерону - в 1,9 разу, підвищенню вмісту тестостерону - в 2,3 разу, норалізації співвідношень тестостерон / естрадіол та дигідротестостерон / тестостерон, нормалізації типу кристалізації секрету в середньому в 1,2 разу. За сумою досліджуваних показників ефективнішим є густий екстракт листя лопуха. За вираженістю простатопротекторної дії обидва густі екстракти не поступаються референс-препарату «Простаплант форте».

3. На моделі скипидарного простатиту у щурів густі екстракти лопуха великого в дозі 75 мг/кг чинять виразну простатопротекторну дію, яка виявляється достовірною (p 0,05) нормалізацією значень показників ПОЛ/АОС, гальмуванням системної запальної реакції в сироватці крові (зменшення лейкоцитозу в середньому в 1,2 разу, ШОЕ - в 1,7 разу, активності ЛФ - в 1,8 разу, КФ - в 2 рази) та в гомогенаті простати (зниження активності ЛФ - в 1,3 разу, КФ - в 2 рази), відновлення фізіологічних функцій простати, про що свідчить достовірне (p 0,05) збільшення масових коефіцієнтів передміхурової залози та сім`яних пухирців. За сумою досліджуваних показників більш ефективним є густий екстракт листя лопуха. За вираженістю простатопротекторної дії обидва густі екстракти переважають дію референс-пре-парату «Простапол».

4. За антиексудативною дією на моделі карагенінового та зимозанового набряків густий екстракт листя лопуха переважає (p 0,05) густий екстракт коренів лопуха (42,4% проти 23,7% та 36,3% проти 21,2% відповідно). За достовірною (p 0,05) жарознижувальною дією на моделі УФ-еритеми у щурів густий екстракт коренів лопуха переважає густий екстракт листя лопуха, за достовірною (p 0,05) антипроліферативною дією густий екстракт коренів лопуха не поступається густому екстракту листя лопуха. Визначено, що густий екстракт листя лопуха чинить помірну анальгетичну активність (25,6%), за якою не поступається референс-пре-пара-ту «Простапол» (29,9%). Густий екстракт коренів лопуха не виявляє анальгетичної активності.

5. В умовах тестостеронової індукції в щурів за достовірним (p 0,05) зниженням маси m. levator ani в 1,4 разу, простати - в 1,9 разу, сім'яних пу-хирців - в 1,6 разу густий екстракт коренів лопуха не поступається густому екстракту листя лопуха. Обидва екстракти не впливають на рівень андрогенів у сироватці крові інтактних тварин.

6. В дослідах in vitro встановлено, що густі екстракти лопуха великого виявляють антибактеріальну дію по відношенню до клінічно значущих збудників простатиту. До густого екстракту коренів лопуха виявляє високу чутливість S. Aureus (зона затримки росту складала 23 мм²), E. Coli (20 мм²), помірну чутливість - S. Epidermidis (14 мм²), Streptococcus spp. (19 мм²), малу чутливість - Proteus vulgaris (11 мм²). До густого екстракту листя лопуха виявляє малу чутливість E. Coli (10 мм²) та S. Aureus (13 мм²). За широтою спектра та виразністю антибактеріальної дії густий екстракт коренів лопуха переважає густий екстракт листя лопуха та референс-препарат «Простапол».

7. Проведені дослідження доводять перспективність подальшого доклінічного вивчення густих екстрактів лопуха з метою створення оригінальних вітчизняних простатопротекторів для впровадження до комплексної терапії ДГПЗ та хронічних простатитів і поповнення арсеналу вітчизняних простатопротекторів.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Караковська Н.Є. Експериментальне дослідження антипроліферативної та антиоксидантної дії препаратів лопуха на моделі ватної гранульоми у щурів / Н.Є. Караковська, К.Г. Щокіна, С.М. Дроговоз // Клінічна фармація. - 2012. - Т. 16, № 1. - С. 38-41. (Особистий внесок здобувача: проведення експерименту; участь у аналізі одержаних результатів, участь у підготовці статті).

2. Караковська Н.Є. Дослідження антиандрогенної активності екстрактів листя та кореня лопуха великого / Н.Є. Караковська, К.Г. Щокіна, С.М. Дроговоз // Український біофармацевтичний журнал. - 2012. № 4 (21). - С. 40-43. (Особистий внесок здобувача: проведення експе-рименту; участь у аналізі одержаних результатів, участь у підготовці статті).

3. Караковська Н.Є. Експериментальне вивчення протизапальної дії екстрактів лопуха на моделі ультрафіолетової еритеми у морських свинок / Н.Є. Караковська, К.Г. Щокіна, С.М. Дроговоз // Клінічна фармація. - 2012. - Т. 16, №4. - С. 55-58. (Особистий внесок здобувача: проведення експе-рименту; участь у аналізі одержаних результатів, участь у підготовці статті).

4. Караковська Н.Є. Експериментальне вивчення простатопротекторної дії екстрактів кореня та листя лопуха великого / Н.Є. Караковська, К.Г. Щокіна, С.М. Дроговоз // Український журнал клінічної та лабораторної медицини - 2012. - Т. 7, №2. - С. 33-37. (Особистий внесок здобувача: проведення експе-рименту; участь у аналізі одержаних результатів, участь у підготовці статті).

5. Караковська Н.Є. Вивчення впливу густих екстрактів лопуха великого на перебіг скипидарного простатиту / Н.Є. Караковська, К.Г. Щокіна, С.М. Дроговоз // Український біофармацевтичний журнал. - 2013. - №2 (25). - С. 41-45. (Особистий внесок здобувача: проведення експе-рименту; участь у аналізі одержаних результатів, участь у підготовці статті).

6. Інноваційні перспективи використання густих екстрактів лопуха великого в протизапальній терапії / Мохамад Махмуд Ассаф, Н.Є. Караковська, К.Г. Щокіна, С.М. Дроговоз // Інформаційний лист. -К.: Укрмедпатентінформ., 2012. - 4 с. (Випуск №3 з проблеми «Фармація»).

7. Патент на корисну модель 75013 Україна, МПК А61К 36/28, А61К 125/00, А61К 127/00б А61Р 13/08. Застосування екстракту кореня або листя лопуха великого як простатопротекторний засіб / Щокіна К.Г, Дроговоз С.М., Караковська Н.Є. - № u 201201266; заявл. 07.021.2012; опубл. 26.11.2012, Бюл. № 22. - 4 с. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні досліджень, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

8. Експериментальне вивчення гіпоурикемічної активності густих екстрактів лопуха великого / Мохамад Махмуд Ассаф, Н.Є. Караковська, К.Г. Щокіна, С.М. Дроговоз // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: тез. доп. наук.-практ. конф. студентів та молодих вчених, 19-20 квітня 2012 р., м. Харків. - Х.: НФаУ, 2012. - С. 395.

9. Караковська Н.Є. Дослідження антиандрогенної активності екстрактів листя та коренів лопуха великого / Н.Є. Караковська, К.Г. Щокіна // Функціональні харчові продукти - дієтичні добавки - як дієвий засіб різнопланової профілактики захворювань: матеріали I Міжнарод. наук.-практ. конф., 11-12 квітня 2013 р., м. Харків. - Х.: НФаУ, 2013. - С. 110-111.

10. Караковська Н.Є. Дослідження анальгетичної активності густих екстрактів ко-реня та листя лопуха великого / Н.Є. Караковська, К.Г. Щокіна, С.М. Дроговоз // Хімія природних сполук: мат. III Всеукраїнської науково-практичної конференції, 30-31 жовтня 2012 р., м. Тернопіль - Тернопіль, Укрмедкнига. - С. 78-79.

11. Вивчення антипроліферативної та антиоксидантної активності густих екстрактів лопуха / К.О. Калько, Н.Є. Караковська, Мохамад Махмуд Ассаф, К.Г. Щокіна // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: матеріали. наук.-практ. конф. студентів та молодих вчених, 19-20 квітня 2012 р., м. Харків. - Х.: НФаУ, 2012. - С. 380.

12. Smerechuk S.D. Pharmacological activity of burdock thick extracts on the model of benign prostatic hyperplasia of rats / Smerechuk S.D., Shchokina K.G., Karakovska N.E. // Actual questions of development of new drugs: Abstracts оf XX International Scienti?c And Practical Conference Of Young Scientists And Student (April 25-26, 2013). - Kh.: Publishing Of?ce, 2013. - P. 176.

13. Вивчення протимікробної дії екстрактів лопуха великого / Н.Є. Караковська, К.Г. Щокіна, А.Ю. Позднякова // Клінічна фармація: 20 років в Україні: Матеріали Національного конгресу, 21-22 березня 2013, м. Харків. - С. 130-132.

АНОТАЦІЯ

Караковська Н.Є. Експериментальне вивчення простатопротекторних властивостей густих екстрактів лопуха великого. - На правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 14.03.05 - фармакологія. - Національний фармацевтичний універ-ситет МОЗ України, Харків, 2013.

Дисертаційна робота присвячена експериментальному вивченню простатопротекторних властивостей густих екстрактів коренів та листя лопуха великого.

Результати проведених досліджень дозволяють зробити висновок, що екстракти кореня та листя лопуха володіють простатопротекторними властивостями. Була визначена умовно-терапевтична доза екстрактів коренів та листя лопуха великого, яка складає 75 мг/кг.

Встановлено, що густий екстракт листя лопуха в дозі 75 мг/кг володіє антиексудативною, помірною антипроліферативною та анальгетичною дією, а також має слабкі протимікробні та анти-андрогенні властивості. Густий екстракт коренів лопуха в дозі 75 мг/кг виявляє антипроліферативну, слабку антиексудативну дію, а також помірні протимікробні та антиандрогенні властивості. Антиандрогенна дія густих екстрактів лопуха прояв-ляється тільки в умовах підвищеного рівня тесто-стерону і не впливає на його фізіологічний рівень. Визначено, що за простатопротекторною дією на моделях доброякісної гіперплазії передміхурової залози та простатиту густий екстракт листя лопуха дещо переважає хустий екстракт коренів лопуха, але поступається йому за протимікробною дією. Перспективним є створення комплексного препарату, якій містить у своєму складі обидва виучувані екстракти, які імовірно здатні проявляти синергетичну дію. Механізм реалізації фармакологічних ефектів густих екстрактів кореня та листя лопуха насамперед пов`язаний з їх анти-оксидантними властивостями та пояснюється наявністю у їх складі фенольних гідроксікоричних та органічних кислот, полісахаридів та флаволігнанів.

Таким чином, проведені дослідження доводять перспективність подальшого вивчення з метою впровадження густих екстрактів коренів лопуха та листя лопуха великого до комплексної терапії доброякісної гіперплазії передміхурової залози та хронічних простатитів.

Ключові слова: густі екстракти лопуха, хронічний простатит, доброякісна гіперплазія передміхурової залози, простатопротекторна дія, антиоксидантна дія, протизапальна дія, антиандрогенна дія, протимікробна дія.

антиандрогенний екстракт лопух простатит

АННОТАЦИЯ

Караковская Н.Е. Экспериментальное изучение простатопротекторных свойств густих экстрактов лопуха большого. - На правах рукописи.

Диссертация на соискание научной степени кандидата фармацевтических наук по специальности 14.03.05 - фармакология. - Национальный фармацев-тический университет МЗ Украины, Харьков, 2013.

Диссертация посвящена экспериментальному изучению простатопротекторных свойств густых экстрактов корней и листьев лопуха большого.

На основании результатов скрининговых исследований простатопротекторной, противовоспалительной и антиоксидантной активности густых экстрактов лопуха на моделях ватной гранулемы, тестостероновой доброкачественной гиперплазии предстательной железы и фенолового проктита у крыс в широком диапазоне доз установлено, что густые экстракты лопуха обладают выраженными простатопректорными, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Бы-ла определена ус-ловно-терапев-тическая доза густых экстрактов лопуха, составляющая 75 мг/кг, которая использовалась в последующих исследованиях.

Установлено, что густые экстракты корней и листьев лопуха на модели сульпирид-зависимой гиперплазии предстательной железы у крыс уменьшают развитие воспалительных процессов, тормозят процессы перекисного окисления липидов, нормализуют антиоксидантный / прооксидантный баланс в организме животных. Под влиянием исследуемых экстрактов увеличивается продукция андрогенов, возрастает уровень андрогенной насыщенности и соотношение тестостерон / эстрадиол, что свидетельствует об положительном влиянии препаратов на сперматогенез. Густые экстракты корней и листьев лопуха снижают уровень эстрадиола и дигидротестостерона в сыворотке крови экспериментальных животных, что препятствует развитию пролиферативных процессов в предстательной железе и тормозит развитие заболевания. Густые экстракты корней и листьев лопуха понижают содержание интерлейкина-1 в сыворотке крови животных, что подтверждает их противовоспалительные свойства. Противо-воспа-лительная активность исследуемых препаратов подтверждена также результатами микроскопических исследований.

Выяснено, что на модели скипидарного простатита густые экстракты корней и листьев лопуха большого проявляют простатопротекторное действие, по выраженности которого экстракт корней лопуха не уступает, а экстракт листьев лопуха превышает активность референс-пре-парата простапола.

Установлено, что по антиэкссудативному действию на моделях каррагенинового и зимозанового отеков густой экстракт листьев лопуха превосходил густой экстракт корней лопуха и референс-препарат простапол. По выраженности антипролиферативного и жаропонижающего действия на модели ватной гранулемы у морских свинок густой экстракт корней лопуха превосходил, а густой экстракт листьев лопуха не уступал «Простаполу». Густой экстракт листьев лопуха обладает умеренной анальгезирующей активностью, которая не уступает действию простапола.

Выяснено, что введение густых экстрактов лопуха и «Простапола» интактным крысам-самцам в течение двенадцати суток не вызвало статистически достоверных изменений относительной массы семенных пузырьков, предстательной железы и m. levator ani, но достоверно снижало массовые коэффициенты вышеуказанных органов на фоне двенадцатисуточного введения раствора тестостерона.

Таким образом, густым екстрактам лопуха присуща умеренная антиандрогенная активность на уровне простапола. Очень важно, что антиандрогенная активность густых экстрактов лопуха проявляется только в условиях повышенной концентрации тестостерона и отсутствует при физиологическом уровне андрогенов в организме крыс. Определено, что на модели диффузии в агар густые экстракты лопуха и простапол обладают умеренной противомикробным действием в отношении возбудителя гнойно-воспалительных процессов простаты S. Аureus. Наиболее широким спектром противомикробной активности обладает густой экстракт корней лопуха, наименьшим - густой экстракт листьев лопуха. То есть, густой экстракт листьев лопуха в дозе 75 мг/кг обладает антиэкссудативным, уме-ренным антипролиферативным и анальгетическим действием, а также имеет слабые противомикробные и антиандрогенные свойства. густой экстракт корней лопуха в дозе 75 мг/кг оказывает антипролиферативное, слабое антиэкссудативное действие, а также умеренные противомикробные и антиандрогенные свойства. Антиандрогенное действие густых экстрактов лопуха проявляется только в условиях повышенного уровня тестостерона и не влияет на его физиологический уровень. Определено, что по простатопротекторному действию на моделях доброкачественной гиперплазии предстательной железы и простатита густой экстракт листьев лопуха несколько превосходит густой экстракт корней лопуха, но уступает ему по противомикробной активности. Перспективным является создание комплексного препарата, который содержит в своем составе оба изучаемых экстракта, которые, вероятно, способны проявлять синергетическое действие. Механизм реализации фармакологических эффектов густых экстрактов лопуха, прежде всего, связан с их антиоксидантными свойствами и объясняется наличием в их составе фенольных гидроксикоричных и органических кислот, полисахаридов и флаволигнанов.

Таким образом, проведенные исследования подтверждают перспективность включения препаратов лопуха в комплексную терапию доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронических простатитов.

Ключевые слова: густые экстракты лопуха, хронический простатит, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, простатопротекторное действие, антиоксидантное действие, противовоспалительное действие, антиандрогенное действие, антимикробное действие.

SUMMARY

Karakovska N.Ye. Experimental study of prostatoprotective effects of the dense extracts of the burdock root and leaves. - Manuscript.

...