Особливості перебігу лімфом із урахуванням поліморфізму генів Tp53, L-myc, CYP2D6, CYP2C19

10. Салах А. А. Абушанаб. Лімфома із малих лімфоцитів та критерії розмежування від інших лімфом [Текст] / Салах А. А. Абушанаб, С. В. Видиборець // Зб. тез наук. робіт учасників міжнар. наук.-практ. конф. «Нове у медицині сучасного світу», (Львів, 27-28 листоп. 2015 р.). - Львів : ГО «Львівська медична спільнота», 2015. - С. 8-10.

11. Salach A. A. Abushanab. Diffuse large B-cell lymphoma [Текст] / Salach A. A. Abushanab // Зб. матеріалів міжнар. наук.-практ. конф. «Актуальні питання медичної теорії та практики», (Дніпропетровськ, 11-12 груд. 2015 р.). - Дніпропетровськ : Організація наукових медичних досліджень «Salutem», 2015. - С. 30-33.

12. Салах А. А. Абушанаб. Особливості імунологічного стану хворих на В-крупноклітинні неходжкінські лімфоми [Текст] / Салах А. А. Абушанаб, С. В. Видиборець // Зб. тез наук. робіт учасників міжнар. наук.-практ. конф. «Сучасні проблеми світової медицини та її роль у забезпеченні здоров'я світового співтовариства», (Одеса, 19-20 лют. 2016 р.). - Одеса : ГО «Південна фундація медицини», 2016. - С. 75-78.

13. Салах А. А. Абушанаб. Исследование генетического профиля у пациентов с диффузными В-крупноклеточными лимфомами [Текст] / Салах А. А. Абушанаб // Зб. тез наук. робіт учасників міжнар. наук.-практ. конф. «Нове та традиційне у дослідженнях сучасних представників медичної науки», (Львів, 26-27 лют. 2016 р.). - Львів : ГО «Львівська медична спільнота», 2016. - С. 46-49.

14. Salach A. A. Abushanab. The influence of genetic factor on the development of different clinical manifestation of toxicity in patients with non-Hodgkin lymphomas [Текст] / Salach A. A. Abushanab // Матеріали V ювіл. міжнар. мед. конгр. «Впровадження сучасних досягнень медичної науки у практику охорони здоров'я України», (Київ, 19-21 квіт. 2016 р.). - К. : ВЦ «КиївЕкспоПлаза», 2016. - С. 74-75.

15. Клинические проявления токсичности у больных неходжкинскими лимфомами: влияние генетических факторов : матеріали ХІІІ з'їзду онкологів та радіологів України, (26-28 трав. 2016 р.) [Текст] / Салах А. А. Абушанаб, С. В. Выдыборец, Н. Г. Горовенко, И. Р. Гартовская, С. П. Кирьяченко, З. И. Россоха // Український радіологічний журнал. - 2016. - Дод. 1. - С. 144.

АНОТАЦІЯ

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.31 - гематологія та трансфузіологія. - Національна медична академія післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України, Київ, 2016.

У дисертаційній роботі показано результати оцінки діагностичного та прогностичного значення поліморфізму генів Тр53, L-myc, CYP2D6, CYP2С19 при дифузних В-крупноклітинних лімфомах, лімфомах з малих лімфоцитів. Наведені дані клінічного обстеження і молекулярно-генетичного дослідження пацієнтів.

Виявлено достовірний вплив клініко-лабораторних показників на розвиток токсичних проявів (зниження рівня тромбоцитів, підвищення рівня креатиніну, ЛДГ, АЛТ до початку хіміотерапії), а також гематологічної токсичності (зниження рівня тромбоцитів, підвищення рівня ЛДГ) та гепатологічної токсичності (підвищення АЛТ) при лікуванні пацієнтів із дифузними В-крупноклітинними лімфомами, лімфомами з малих лімфоцитів. Проаналізовані моделі ген-генної і ген-факторної взаємодії у виникненні ризику розвитку токсичних ефектів (в тому числі - гематологічних, гепатологічних і нефрологічних) при проведенні поліхіміотерапії у пацієнтів з із дифузними В-крупноклітинними лімфомами, лімфомами з малих лімфоцитів. Визначені достовірні прогностичні моделі ризику розвитку токсичних ефектів.

Проведено аналіз впливу поліморфізму гена L-myc (T3109G) на ризик розвитку гематологічної і негематологічної токсичності при проведенні поліхіміотерапії у пацієнтів із дифузними В-крупноклітинними лімфомами, лімфомами з малих лімфоцитів. Виявлено асоціацію генотипів 3109ТG і 3109GG по гену L-myc із підвищенням ризику розвитку нефрологічної токсичності. Поліморфізм гена L-myc (T3109G) у пацієнтів впливав на поширеність пухлинного процесу, ризик розвитку II-IV стадії захворювання, які частіше виявляли у пацієнтів із генотипами 3109ТG і 3109GG.

Проаналізовано вплив поліморфізму генів CYP2D6*4 (G1934A) і CYP2C19*2 (G681A) на ризик розвитку гематологічної і негематологічної токсичності у пацієнтів із дифузними В-крупноклітинними лімфомами, лімфомами з малих лімфоцитів для оцінки їх перспективного використання як прогностичних маркерів. Виявлено асоціацію домінантної моделі успадкування по гену CYP2D6*4 із підвищеним ризиком розвитку токсичних ефектів при проведенні курсів поліхіміотерапії у пацієнтів. Ризик розвитку токсичних ефектів зростав при наявності у пацієнтів генотипів 1934GА і 1934АА по гену CYP2D6*4 майже в 5 разів, а генотип 1934GG по цьому гену знижував ризик токсичних ефектів. Несприятливі поліморфні варіанти гену CYP2D6*4 асоціювалися з п'ятикратним зростанням ризику гематологічної токсичності, а поширений геномний поліморфний варіант 1934GG по даному гену зменшував ризик токсичних ефектів. Аналіз поліморфізму гена CYP2D6*4 може бути рекомендовано в клінічній практиці для прогнозування гематологічної токсичності.

Проведено аналіз впливу поліморфних варіантів гену Тр53 (PIN3 ins 16 bp (rs17878362); C742T (rs121912651)) на ризик розвитку гематологічної і негематологічної токсичності при проведенні поліхіміотерапії у пацієнтів із дифузними В-крупноклітинними лімфомами, лімфомами із малих лімфоцитів.

Ключові слова: неходжкінські лімфоми, дифузні В-крупноклітинні лімфоми, лімфоми з малих лімфоцитів, клініко-лабораторні показники, токсичність хіміотерапії, поліморфізм генів, поліморфізм генів CYP2D6*4 (G1934A) і CYP2C19*2 (G681A), Тр53, L-myc (T3109G).

АННОТАЦИЯ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.31 - гематология и трансфузиология. - Национальная медицинская академия последипломного образования имени П. Л. Шупика МЗ Украины, Киев, 2016.

В диссертационной работе показаны результаты оценки диагностического и прогностического значения полиморфизма генов Тр53, Lmyc, CYP2D6, CYP2С19 при диффузной В-крупноклеточной лимфоме, лимфоме из малых лимфоцитов. Приведены данные клинического обследования и молекулярно-генетического исследования пациентов.

Выявлено достоверное влияние клинико-лабораторных показателей на развитие токсических проявлений (снижение уровня тромбоцитов, повышение уровня креатинина, ЛДГ, АЛТ до начала химиотерапии), а также гематологической токсичности (снижение уровня тромбоцитов, повышение уровня ЛДГ) и гепатологической токсичности (повышение АЛТ) при лечении пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой из малых лимфоцитов. Проанализированы модели ген-генного и ген-факторного взаимодействий в риске развития токсических эффектов (в том числе - гематологических, гепатологических и нефрологических) при проведении полихимиотерапии у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой из малых лимфоцитов. Определены достоверные прогностические модели риска развития токсических эффектов.

Проведен анализ влияния полиморфизма гена L-myc (T3109G) на риск развития гематологической и негематологической токсичности при проведении полихимиотерапии у больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой из малых лимфоцитов. Выявлено ассоциацию генотипов 3109ТG и 3109GG по гену L-myc с повышением риска развития нефрологической токсичности. Полиморфизм гена L-myc (T3109G) у пациентов влиял на распространение опухолевого процесса, риск развития II-IV стадии заболевания, которые чаще были выявлены у пациентов с генотипами 3109ТG и 3109GG.

Проведен анализ влияния полиморфизма генов CYP2D6*4 (G1934A) и CYP2C19*2 (G681A) на риск развития гематологической и негематологической токсичности у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой из малых лимфоцитов для оценки их перспективного использования в качестве прогностических маркеров. Выявлена ассоциация доминантной модели наследования по гену CYP2D6*4 с повышенным риском развития токсических эффектов при проведении курсов полихимиотерапии у больных. Риск развития токсических эффектов возрастал при наличии у пациентов генотипов 1934GА и 1934АА по гену CYP2D6*4 почти в 5 раз, а генотип 1934GG по этому гену снижал риск токсических эффектов. Неблагоприятные полиморфные варианты гена CYP2D6*4 были ассоциированы с пятикратным возрастанием риска гематологической токсичности, а распространенный геномный полиморфный вариант 1934GG по этому гену снижал риск токсических эффектов. Анализ полиморфизма гена CYP2D6*4 может быть рекомендован в клинической практике для прогнозирования гематологической токсичности.

Проведен анализ влияния полиморфных вариантов гена Тр53 (PIN3 ins 16 bp (rs17878362); C742T (rs121912651)) на риск развития гематологической и негематологичекой токсичности при проведении полихимиотерапии у больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой из малых лимфоцитов.

Ключевые слова: неходжкинские лимфомы, диффузная В-крупноклеточная лимфома, лимфома из малых лимфоцитов, клинико-лабораторные показатели, токсичность химиотерапии, полиморфизм генов, полиморфизм генов CYP2D6*4 (G1934A) и CYP2C19*2 (G681A), Тр53, L-myc (T3109G).

SUMMARY

Dissertation for the scientific degree of the Candidate of Medical Sciences in specialty 14.01.31 - hematology and transfusiology. - Shupyk National Medical Academy of Post-Graduate Education of the Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, 2016.

The dissertation shows the results of evaluation of the diagnostic and prognostic significance of Тр53, L-myc, CYP2D6 and CYP2C19 genes polymorphism in diffuse large B-cell lymphoma and small lymphocytic lymphoma. The data of clinical examination and molecular genetic studies of patients are summarized.

There was found a significant influence of the state of clinical and laboratory values on the development of toxic effects (decreased platelet count, increased creatinine, LDH, ALT prior to chemotherapy) as well as hematological toxicity (decreased platelet count, increased LDH) and hepatotoxicity (increased ALT) in the treatment of diffuse large B-cell lymphoma and small lymphocytic lymphoma. Patterns of gene-gene and gene-factor interactions in the risk of toxic effects, including - hematologic toxicity, hepatotoxicity and nephrotoxicity, during chemotherapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma and small lymphocytic lymphoma were analyzed. There was determined the validity of predictive models of toxicity risk.

The effect of L-myc (T3109G) gene polymorphism on the risk of hematological and non-hematological toxicity during multi-agent chemotherapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma and small lymphocytic lymphoma was investigated. The association between 3109TG and 3109GG genotypes in L-myc gene with an increased risk of nephrology toxicity in treated patients was found. L-myc (T3109G) gene polymorphism in patients was found to influence tumor distribution and the risk of II-IV disease stage, which were more common in patients with 3109TG and 3109GG genotypes. The presence of 3109GG genotype in patients was associated with body weight loss and an increased leukocytes level during the disease manifestation, before multi-agent chemotherapy courses.

There was determined the influence of CYP2D6*4 (G1934A) and CYP2C19*2 (G681A) genes polymorphism on the risk of different types of toxicity in patients with diffuse large B-cell lymphoma and small lymphocytic lymphoma in order to assess their long-term use as prognostic markers. The association of the dominant inheritance model in CYP2D6*4 gene with an increased risk of toxic effects during courses of chemotherapy was found in the investigated patients. The risk of toxic effects was increased almost by 5 times in patients with 1934GA and 1934AA genotypes of CYP2D6*4 gene, whereas 1934GG genotype for that gene reduced the risk of toxic effects. Unfavourable polymorphic variants of CYP2D6*4 gene were associated with a 5-fold increased risk of haematological toxicity, while a widespread genomic polymorphic variant 1934GG of this gene reduced the risk of toxic effects.

The combination of 1934GG + 681GG genotypes in CYP2D6*4 and CYP2C19*2 genes significantly decreased the risk of hematological toxicities in the surveyed patients, whereas the combination of 1934GA + 681GG genotypes of these genes increased the risk almost by 9 times. Analysis of the CYP2D6*4 gene polymorphism can be recommended in clinical practice for predicting hematological toxicity.

The influence of Tр53 (PIN3 ins 16 bp (rs17878362); C742T (rs121912651)) gene polymorphic variants on the risk of hematological and non-hematological toxicity during chemotherapy was investigated in patients with diffuse large B-cell lymphoma and small lymphocytic lymphoma.

The combination of 16 ins/dup genotypes in Tp53 gene and 1934GG genotypes in CYP2D6 *4 gene was found to reduce the risk of toxic effects significantly during chemotherapy in the studied patients.

Tp53 gene mutation status affected specific clinical and laboratory values before treatment as well as promoted tumor progression.

Key words: non-Hodgkin's lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, small lymphocytic lymphoma, clinical and laboratory values, the toxicity of chemotherapy, gene polymorphism, genes polymorphism CYP2D6*4 (G1934A) and CYP2C19*2 (G681A), Tp53, L-myc (T3109G).

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АЛТ - аланінамінотрансфераза;

АСТ - аспартатамінотрансфераза;

ВООЗ - Всесвітня організація охорони здоров'я;

Д-В-ККЛ - дифузна В-крупноклітинна лімфома;

ДНК - дезоксирибонуклеїнова кислота;

КМ - кістковий мозок;

КТ - комп'ютерна томографія;

ЛДГ - лактатдегідрогеназа;

ЛМЛ - лімфома з малих лімфоцитів;

МДС - мієлодиспластичний синдром;

МПІ - міжнародний прогностичний індекс;

МРТ - магнітно-резонансна томографія;

МФ - мієлофіброз;

НХЛ - неходжкінські лімфоми;

РНК - рибонуклеїнова кислота;

ПЕТ - позитронно емісійна томографія;

ПЛР - полімеразна ланцюгова реакція;

ПХТ - поліхіміотерапія;

УЗД - ультразвукове дослідження;

ХЛЛ - хронічна лімфоїдна лейкемія;

FISH - флюоресцентна гібридизація in situ.

Размещено на Allbest.ru