Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА «ІНСТИТУТ ГЕМАТОЛОГІЇ ТА ТРАНСФУЗІОЛОГІЇ НАМН УКРАЇНИ»

УДК 616-005.6:616-006.441-071 -036

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

клініко-лабораторні чинники ризику тромбозів та їх прогностичне значення у хворих на лімфоїдні новоутворення

14.01.31 - гематологія та трансфузіологія

Дзісь Іван Євгенович

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній установі «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України».

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України Виговська Ярослава Іллівна, Державна установа «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України», головний науковий співробітник відділення гематології з лабораторною групою.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, доцент Сивак Любов Андріївна, Національний інститут раку, завідувач науково-дослідного відділення хіміотерапії солідних пухлин;

доктор медичних наук Вознюк Валерій Петрович, ДУ “Інститут гематології та трансфузіології НАМН України”, лікар-гематолог відділення гемофілії та інших коагулопатій.

Захист відбудеться «27» грудня 2016 р. о 15 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.612.01 ДУ «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України» (04060, м. Київ, вул. М. Берлинського, 12)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці ДУ «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України» (04060, м. Київ, вул. М. Берлинського, 12)

Автореферат розісланий «25» листопада 2016 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Р.П. Павлюк

АНОТАЦІЯ

Дзісь І.Є. Клініко-лабораторні чинники ризику тромбозів та їх прогностичне значення у хворих на лімфоїдні новоутворення. - На правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.31 - гематологія та трансфузіологія. - Державна установа «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України», Львів, 2016.

Дисертацію присвячено вдосконаленню прогнозування розвитку тромботичних ускладнень у пацієнтів з В-зрілоклітинними лімфоїдними неоплазіями (В-ЗКЛН) та визначення ризику несприятливого їх перебігу. Роботу виконано на підставі аналізу протоколів патологоанатомічного дослідження померлих з гематологічними новоутвореннями та клініко-лабораторного обстеження хворих на негоджкінські лімфоми (НГЛ), хронічну лімфоцитарну лейкемію (ХЛЛ) і множинну мієлому, яке включало визначення коагулологічних, прозапальних і метаболічних показників та якості життя, а також тривале спостереження з оцінкою загального й безподійного виживання та виявленням їх предикторів. Визначено особливості тромбозів у померлих із лімфоїдними новоутвореннями. Встановлено високу частоту гіперкоагуляції, системного запалення й дисліпідемій в обстежених хворих, зниження якості їх життя, а також обґрунтовано роль системного запалення й порушень ліпідного метаболізму в виникненні гіперкоагуляції як чинника безпосереднього тромботичного ризику та значення їх біомаркерів для прогнозування розвитку тромбозів. Виявлено несприятливі чинники для виживання хворих та розроблено прогностичну модель для встановлення 2-річного ризику смерті. Визначено, що параметри якості життя хворих мають значення для прогнозування виникнення несприятливих подій.

Ключові слова: негоджкінські лімфоми, хронічна лімфоцитарна лейкемія, множинна мієлома, тромбози, прогноз, гіперкоагуляція, системне запалення, дисліпідемія, якість життя.

лімфома лейкемія мієлома тромботичний

Дзись И.Е. Клинико-лабораторные факторы риска тромбозов и их прогностическое значение у больных лимфоидными новообразованиями. - На правах рукописи.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.31 - гематология и трансфузиология. - Государственное учреждение «Институт патологии крови и трансфузионной медицины НАМН Украины», Львов, 2016.

Диссертация посвящена совершенствованию прогнозирования развития тромботических осложнений у пациентов с В-зрелоклеточными лимфоидными неоплазиями (В-ЗКЛН) и определения риска неблагоприятного их течения. Работа выполнена на основании анализа протоколов патологоанатомического исследования умерших с гематологическими новообразованиями и клинико-лабораторного обследования больных неходжкинскими лимфомами (НХЛ), хронической лимфоцитарной лейкемией (ХЛЛ) и множественной миеломой, которое включало определение коагулологических, провоспалительных и метаболических показателей, качества жизни, а также длительное наблюдение с оценкой общей и бессобытийной выживаемости и выявлением ее предикторов. Определены особенности тромбозов у умерших с лимфоидными новообразованиями. Установлена высокая частота гиперкоагуляции, системного воспаления и дислипидемии у обследованных больных, снижение качества их жизни, а также обоснована роль системного воспаления и нарушений липидного метаболизма в возникновении гиперкоагуляции как фактора непосредственного тромботического риска и значение их биомаркеров для прогнозирования развития тромбозов. Выявлены неблагоприятные факторы для выживания больных и разработана прогностическая модель для определения 2-летнего риска смерти. Определено, что параметры качества жизни больных имеют значение для прогнозирования возникновения неблагоприятных событий.

Ключевые слова: неходжкинские лимфомы, хроническая лимфоцитарная лейкемия, множественная миелома, тромбозы, прогноз, гиперкоагуляция, системное воспаление, дислипидемия, качество жизни.

SUMMARY

Dzis I.Y. Clinical and laboratory risk factors for thrombosis and their prognostic value in patients with lymphoid neoplasms. - The manuscript.

The thesis for the Candidate of Medical Science degree in specialty 14.01.31 - Hematology and Transfusiology. - State Institution "Institute of Blood Pathology and Transfusion Medicine of NAMS of Ukraine", Lviv, 2016.

The thesis is dedicated to improve prediction of thrombotic complications in patients with mature B-cell lymphoid neoplasms and determine the risk of their unfavorable course.

Investigation was based on the analysis of 60 protocols of pathomorphological examination of died patients with hematological neoplasms and thrombotic complications. Clinical research consisted of examination of 87 patients with mature B-cell lymphoid neoplasms (MBCLN). Three groups of patients were studied: the group 1 - 45 patients with non-Hodgkin lymphoma (NHL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL), group 2 - 22 patients with multiple myeloma (MM) and comparison group - 20 patients with NHL and CLL and thrombotic complications. 19 healthy individuals were included into the control group. All participants underwent precise clinical examination with determination of parameters of blood coagulation, inflammatory and metabolic markers. Health related quality of patients' life was studied using the EORTC QLQ-C30 questionnaire. 35-month follow-up was performed with assessment of overall and event-free survival of patients and its predictors. Statistical analysis was performed.

It was defined peculiarities of thrombosis in died patients with lymphoid neoplasms with high prevalence of local microvasculature thrombosis and venous thromboembolism (VTE). At autopsies, comparing cases with complicated with thrombosis lymphoid and myeloid neoplasms, it was revealed that cases with lymphoid tumors were significantly more frequent (72.9 %) than cases with myeloid neoplasms (27.1 %), and cases with lymphoid tumors had higher frequency of pulmonary embolism (55.8 % vs 12.5 %) and local microthrombosis (51.2 % vs 18.8 %). In cases with mature cell lymphoid neoplasms, frequencies of PE and local microthrombosis were 79.4 % and 61.8 % respectively, thrombosis was a direct cause of death in 55.9 % of cases.

It was found that patients of three groups were characterized by significantly higher levels of D-dimer than in control group, patients of group 2 also had higher levels of soluble fibrin monomer complexes (SFMC) and shorter activated partial thromboplastin time (APTT). In comparison group, there were higher levels of SFMC and D-dimer than in group 1. Markers of hypercoagulability were revealed in 68.9 % of patients of group 1 and in 86.4 % of group 2 patients. There were significant correlations between SFMC and disease stage (ф=0.29, р=0.014), between APTT and levels of в2-microglobulin (ф=-0.60, р=0.042) in group 1 patients and between fibrinogen and SFMC in the group 1 and 2 (ф=0.51, р=0.001 and ф=0.40, р=0.0002 respectively).

Markers of systemic inflammation were revealed in 88.9 % of patients of group 1 and in 86.4 % of group 2 patients. There were significant positive correlations between levels of interleukin-6 (IL-6), erythrocyte sedimentation rate (ESR) and SFMC, between levels of tumor necrosis factor (TNF) and D-dimer. Multivariate analysis found that levels of IL-6, fibrinogen and ESR are independent predictors of hypercoagulability. In the comparison group, there were significantly higher IL-6 levels than in the group 1.

Dyslipidemias were found in 88.9 % of group 1 patients and in 68.2 % of group 2 patients. Significant negative correlation was revealed between levels of low density lipoprotein cholesterol (LDLch) and APTT in patients with NHL and positive correlations were found between levels of triglyceride and SFMC, D-dimer in patients with MM. Hypocholesterolemia and low levels of high density lipoprotein cholesterol (HDLch) were associated with systemic inflammation, because of negative correlations between levels of total cholesterol and IL-6, between HDLch and TNF levels in group 1 patients. Low HDLch levels were found significantly more frequently in patients of comparison group (70.0 %) than in the group 1 (40.0 %).

Among quality of life (QoL) parameters, patients with MBCLN had the lowest global health status/QoL score (median 50.0) and physical functioning (median 53.3), the most severe were symptoms of fatigue (median 44.4). Such clinical factors as MM nosology, coincident diseases, thrombotic complications, anemia and hyperleukocytosis lowered QoL of patients the most significantly. Correlation analysis revealed that hypocholesterolemia, activation of systemic inflammation and blood coagulation were associated with decreased QoL. Event-free survival of patients with NHL and CLL decreased if patients have a score of global health status/QoL less than 42, social functioning score less than 83. Thus low QoL was associated with clinical and laboratory disturbances and its components are important for the prediction of decreased event-free survival.

Other discovered adverse factors for survival of patients with NHL and CLL were the following: elevated blood levels of SFMC, D-dimer, fibrinogen, IL-6, TNF, shortened APTT, decreased HDLch and hemoglobin levels, elevated ESR and poor ECOG performance status. Cox regression revealed that levels of SFMC above 4 mg/ml, IL-6 above 2 pg/ml and ECOG score above 1 were independent predictors of death from any cause, as well as ESR above 30 mm/h, IL-6 levels above 2 pg/ml and TNF levels above 1.45 pg/ml were independent predictors of unfavorable events (disease relapse, progression or death from any cause). It was proposed a predictive model for establishment of a 2-year risk of death for patients with NHL and CLL.

In patients with MM, D-dimer levels above 250 ng/ml was associated with decreased overall survival, and short APTT is associated with decreased event-free survival.

Key words: non-Hodgkin lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, multiple myeloma, thrombosis, prognosis, hypercoagulable state, systemic inflammation, dyslipidemia, quality of life.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Біля 7 % всіх випадків злоякісних пухлин - це гематологічні новоутворення. Захворюваність і поширеність їх серед дорослого населення України в 2015 році становили, відповідно, 5 048 (15,79 на 100 тис.) та 38 393 (119,12 на 100 тис.). В структурі поширеності злоякісних хвороб крові, кровотворної та лімфоїдної тканин найбільшу частку становлять зрілоклітинні лімфоїдні неоплазії - 74,1 % (Новак В.Л., 2016).

Пацієнти з лімфоїдними неоплазіями, зокрема з В-зрілоклітинними лімфоїдними новоутвореннями (В-ЗКЛН), відносяться до групи високого ризику венозного тромбоемболізму (ВТЕ). За даними літератури частота ВТЕ в пацієнтів з лімфомами коливається між 5 % і 17 %, досягаючи 59,5 % у разі первинної локалізації в головному мозку (Yokoyama K., 2015). Тромботичний ризик зумовлений багатьма чинниками, зокрема, прокоагулянтною активністю пухлини, місцевими розладами кровоплину, ятрогенним впливом, передовсім, хіміотерапії (Park L.C. et al., 2012). В пацієнтів з лімфомами нерідко виявляються біомаркери активації зсідання крові й фібринолізу, які мають предиктивне значення для виникнення ВТЕ (Ay C. et al., 2011). Також перебіг лімфом асоціюється з підвищенням в крові рівня прозапальних цитокінів, з якими, в значній мірі, пов'язують тромботичний ризик (Charbonneau B. et al., 2012; Lim S.H. et al., 2016). Проте, роль гіперкоагуляції й підвищеного рівня цитокінів у виникненні тромботичних ускладнень в хворих на В-ЗКЛН вивчено недостатньо.

В хворих на множинну мієлому (ММ) тромбозам сприяють такі порушення, пов'язані з моноклональним парапротеїном, як підвищена в'язкість крові, інтерференція імуноглобулінів із структурою фібрину, інгібіція природних антикоагулянтів, підвищена секреція прозапальних цитокінів, таких як інтерлейкін-6 (ІЛ-6) і фактор некрозу пухлин -альфа (ФНП-б) (Zamagni E. et al., 2011; De Stefano V. 2014). Значно збільшує ризик тромбозу застосування в лікуванні ММ імуномодуляторних ліків талідоміду й леналідоміду (Palumbo A. et al., 2008; Leleu X. et al., 2013).

Оскільки застосування окремих протромботичних маркерів є недостатньо інформативним для передбачення тромбозу, A.A. Khorana et al. (2008), Antic D. et al. (2016) опрацювали моделі для оцінки такого ризику, які, однак, не враховують багатьох важливих прогностичних чинників. В літературі також недостатньо висвітлено роль метаболічних факторів серцево-судинного ризику, зокрема ожиріння, атерогенної дисліпідемії, гіперурикемії, в виникненні артеріальних і венозних тромбозів у хворих на лімфоїдні новоутворення. Не розроблено алгоритм обстеження пацієнтів із врахуванням ризику виникнення тромбозу.

Гематологічні неоплазії та цитостатичне лікування значно порушують якість життя (ЯЖ) пацієнтів, особливо у разі виникнення тромботичних ускладнень (Kahn S.R., 2010). Враховуючи те, що за пропозицією ВООЗ ЯЖ є другим показником після виживання, за яким оцінюють ефективність лікування онкологічних хворих (Montazeri A., 2009), важливим є виявлення, оцінка, моніторування й попередження симптомів і проблем, які знижують ЯЖ, щоб допомогти пацієнтам жити якомога повнішим життям. Це завдання стає тим вагомішим, що збільшується виживання таких хворих, а також особливо важливим воно є для пацієнтів з хворобами, які не можуть бути вилікувані (Johnsen A.T. et al., 2013). Проте, дані літератури щодо ЯЖ в хворих на лімфоїдні неоплазії не є достатніми та, в значній мірі, суперечливими; мало уваги надається вивченню взаємозв'язку між оцінкою пацієнтами ЯЖ та клінічними й лабораторними показниками, а також прогнозом хвороби.

Прогнозування перебігу хвороб має велике значення, особливо в онкології, передовсім для вибору оптимальної стратегії й тактики лікування (Mackillop W. J., 2006; Kim H.J., 2016). В сучасній гематоонкології найінформативнішими для визначення прогнозу вважаються молекулярно-генетичні дослідження, які не завжди є доступними. Міжнародний прогностичний індекс (IPI) і його модифікації найчастіше застосовуються для прогностичної стратифікації різних типів негоджкінських лімфом (НГЛ), але їх точність залишається суперечливою, оскільки спостерігається варіабельність в наслідках хвороб серед пацієнтів з ідентичними категоріями IPI (Cai Q.C. et al., 2012; Xi-wen Bi et al., 2016). Для прогнозування перебігу множинної мієломи (ММ) застосовують Міжнародну систему стадіювання (ISS, International Staging System). Також запропоновано багато несприятливих факторів для виживання хворих на НГЛ і ММ (Сивак Л.А., 2009; Sawyer J.R., 2011).

Таким чином, актуальним є опрацювання загальнодоступних і інформативних клініко-лабораторних прогностичних чинників, як для визначення тромботичного ризику, так і для перебігу хронічних лімфопроліферативних хвороб.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано відповідно до плану наукових досліджень Державної установи «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України». Вона є фрагментом комплексних науково-дослідних тем відділення гематології з лабораторною групою «Метаболічні, прозапальні й коагулологічні маркери серцево-судинного ризику та тромботичних ускладнень в хворих на множинну мієлому» (№ державної реєстрації 0113U003166, термін виконання 2013-2015 рр.) та «Встановити комплекс прогностичних факторів для оцінки перебігу та стратифікації лікувальної тактики у хворих на хронічну лімфоцитарну лейкемію» (№ державної реєстрації 0116U000176, термін виконання 2016-2018 рр.), співвиконавцем яких є здобувач.

Мета роботи. Встановлення клінічних, коагулологічних, прозапальних і метаболічних чинників ризику розвитку тромботичних ускладнень у хворих на В-ЗКЛН для покращення прогнозування їх перебігу.

Завдання дослідження:

З'ясувати особливості тромботичних ускладнень, виявлених в померлих з гематологічними пухлинами, зокрема з лімфоїдними новоутвореннями.

Встановити частоту й ознаки порушень коагуляційного гемостазу в пацієнтів з В-ЗКЛН та їх зв'язок з тромботичним ризиком.

Виявити ознаки активації системного запалення в хворих на В-ЗКЛН та їх зв'язки з гіперкоагуляцією й тромбозом.

Визначити стан метаболізму, зокрема ліпідного, та його зв'язки з системним запаленням, гіперкоагуляцією й тромбозом в хворих на В-ЗКЛН.

Проаналізувати показники ЯЖ хворих на В-ЗКЛН та їх асоціації з клініко-лабораторними детермінантами, тромботичними ускладненнями й виживанням.

Виявити асоціації між клініко-лабораторними ознаками ризику тромбозу й виживанням хворих на В-ЗКЛН.

Об'єкт дослідження. Тромботичні ускладнення в померлих з гематологічними неоплазіями; ризик тромбозу й несприятливого перебігу хвороби в пацієнтів з НГЛ, хронічною лімфоцитарною лейкемією (ХЛЛ) і ММ.

Предмет дослідження. Дані патоморфологічного дослідження в померлих з гематологічними пухлинами; лабораторні показники коагуляційного гемостазу, ліпідного обміну, системного запального процесу, параметри ЯЖ й виживання в хворих на НГЛ, ХЛЛ і ММ.

Методи дослідження. Клінічні, лабораторні (цитологічні, біохімічні, імуноферментні, коагулологічні), прогностичні методи дослідження, анкетування, аналіз архівної документації, статистичний аналіз.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше проаналізовано особливості тромбозів, виявлених під час автопсії померлих з гематологічними новоутвореннями, виявлено високу частоту локального мікротромбозу, яка в випадках зрілоклітинних лімфоїдних новоутворень складала 61,8 %, а також була вищою в групі лімфоїдних неоплазій порівняно з групою мієлоїдних пухлин. Висловлено гіпотезу про те, що локальний мікротромбоз є ознакою гіперкоагуляції, яку частково підтверджено отриманими результатами коагулологічних досліджень в обстежених хворих на В-ЗКЛН. Встановлено, що в померлих з лімфоїдними новоутвореннями частіше виявлялася тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА) та рідше - синдром дисемінованого внутрішньосудинного зсідання (ДВЗ) порівняно з померлими з мієлоїдними пухлинами.

Вперше в Україні описано особливості протромботичних розладів гемокоагуляції в пацієнтів з В-ЗКЛН. Отримано нові дані про механізми виникнення тромботичних ускладнень, виявлено численні зв'язки між клінічними ознаками, коагулологічними, прозапальними й метаболічними розладами, які свідчать про їх взаємозалежність.

Обґрунтовано визначальну роль системного запального процесу в розвитку тромбозів, оскільки його активність зростає в міру прогресування хвороби й тісно корелює з ознаками гіперкоагуляції, а маркери системного запалення ІЛ-6 і фібриноген визначено незалежними її предикторами.

Встановлено, що дисліпідемія з підвищеним рівнем холестерину ліпопротеїнів низької густини (ХС-ЛПНГ) і зниженим рівнем холестерину ліпопротеїнів високої густини (ХС-ЛПВГ) асоціюється з системним запаленням і гіперкоагуляцією, що відображає її значення для тромботичного ризику.

Вперше в Україні визначено ряд клінічних чинників ризику (надмірна маса тіла й ожиріння, пізні стадії хвороби) й предиктивних біомаркерів виникнення тромбозів у хворих на В-ЗКЛН: збільшена швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ), вкорочений активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), підвищені рівні розчинних фібрин-мономерних комплексів (РФМК), D-димеру, фібриногену, ІЛ-6, ФНП-б, ХС-ЛПНГ, знижений рівень ХС-ЛПВГ.

Вперше визначено, що знижені функціональні показники ЯЖ хворих на НГЛ і ХЛЛ асоціюються із погіршенням їх безподійного виживання, а також з лабораторними ознаками системного запалення, гіперкоагуляції й дисліпідемії.

Вперше встановлено, що в хворих на НГЛ і ХЛЛ негативними предиктивними біомаркерами щодо безподійного виживання є рівні фібриногену понад 6 г/л, РФМК понад 4 мг/дл, ІЛ-6 понад 2,67 пг/мл, ФНП-б понад 1,45 пг/мл, ШОЕ понад 30 мм/год., гемоглобіну нижче 100 г/л та ХС-ЛПВГ нижче 1,03 ммоль/л в чоловіків і 1,29 ммоль/л в жінок. Предикторами гіршого загального виживання, крім перерахованих, є вкорочений АЧТЧ і бал статусу ECOG понад 1. Серед них виділено незалежні предиктори на підставі регресійного аналізу за Коксом. В хворих на ММ несприятливими прогностичними чинниками щодо загального виживання є рівень D-димеру понад 250 нг/мл, щодо безподійного - вкорочений АЧТЧ та чоловіча стать.

Удосконалено прогнозування перебігу В-ЗКЛН. Вперше розроблено прогностичну модель для оцінки 1,5-2-річного виживання хворих на НГЛ і ХЛЛ, яка включає рівень гемоглобіну, маркери гіперкоагуляції, системного запалення, ліпідного метаболізму й загального функціонального стану пацієнтів, а також опрацьовано алгоритм обстеження пацієнтів.

Практичне значення отриманих результатів. На основі патологоанатомічного дослідження та комплексного різнобічного вивчення клініки, коагулологічних і прозапальних змін, метаболічного стану організму встановлено чинники ризику виникнення тромботичних ускладнень в пацієнтів з В-ЗКЛН. Опрацьовано й впроваджено в практичну медицину методи виявлення та оцінки факторів тромботичного ризику для визначення тактики щодо подальшої профілактики виникнення тромбозів.

На основі виявлених предикторів гіршого загального й безподійного виживання пацієнтів з В-ЗКЛН запропоновано додаткові чинники передбачення несприятливого перебігу хвороби та опрацьовано прогностичну модель і алгоритм обстеження для визначення дворічного ризику смерті хворих на НГЛ і ХЛЛ із визначенням 9 показників, а саме: рівні в крові РФМК, фібриногену, ІЛ-6, ФНП-б, ШОЕ, гемоглобіну, ХС-ЛПВГ, АЧТЧ та статус ECOG.

Встановлено важливість оцінки ЯЖ хворих на В-ЗКЛН за опитувальником EORTC-QLQ-C30, особливо її функціональних показників, для прогнозування перебігу хвороби.

Основні положення дисертації впроваджено в практику ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України» і комунальної 5-ої міської клінічної лікарні, що підтверджується відповідними актами впровадження. Отримані дані використовуються в навчальному процесі кафедри гематології і трансфузіології ФПДО та кафедри внутрішньої медицини №2 Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.

Особистий внесок здобувача. Автор особисто провів аналіз наукової літератури за темою дослідження, розробив план і методи вирішення поставлених завдань, проаналізував та інтерпретував отримані результати. Діагностика хвороб, визначення стану хворого та вибір тактики лікування проводилися за участі здобувача. Самостійно виконав вибірку архівних матеріалів патологоанатомічного дослідження, історій хвороб, під час виконання роботи проводив комплексне клінічне обстеження пацієнтів, анкетування, тривале спостереження, брав участь в лабораторних дослідженнях.

Автор висловлює подяку співробітникам відділення гематології з лабораторною групою ДУ «ІПКТМ НАМН України» (завідувач відділення - д.мед.н. З. В. Масляк) за допомогу в постановці імуноферментного дослідження для визначення рівнів цитокінів у сироватці крові пацієнтів та співробітникам спеціалізованої клініко-діагностичної лабораторії ДУ «ІПКТМ НАМН України» (завідувач лабораторії - лікар-лаборант Ю. О. Моргун) за проведення коагулологічного дослідження в обстежуваних хворих.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень доповідались і обговорені на таких з'їздах, конференціях і конгресах: науково-практична конференція, присвячена 65-річчю заснування інституту патології крові та трансфузійної медицини (Львів, 2005 р.); з'їзд гематологів і трансфузіологів «Совершенствование гематологии и трансфузиологии в современных условиях (Москва, 2006 р.); V з'їзд гематологів та трансфузіологів України з міжнародною участю (Вінниця, 2008 р.); VIII Міжнародний конгрес патологів України «Сучасні проблеми патологічної анатомії» (Полтава, 2008 р.); науково-практична конференція, присвячена 90-річчю з дня народження професора Олійника С.Ф. та пам'яті професора Панчишин М.В. (Львів, 2008 р.); науково-практична конференція за участю міжнародних спеціалістів, присвячена 85-річчю з дня народження професора Б.В. Качоровського (Львів, 2011 р.); наукова конференція «Jakoњж їycia osуb z chorobami cywilizacyjnymi» (Замостя, Польща, 2012 р.); науково-практична конференція з міжнародною участю «Злоякісні захворювання системи крові та лімфоїдної тканини: досягнення і перспективи», присвячена 65-річчю відділення захворювань кровотворної та лімфоїдної систем ДУ «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України» (Київ, 2013 р.); XV конґрес Світової Федерації Українських Лікарських Товариств (СФУЛТ) (Чернівці, 2014 р.); VI з'їзд гематологів та трансфузіологів України (Львів 2015 р.); Міжнародна конференція молодих науковців (Київ, 2015 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 19 наукових праць: 9 статей, з них 6 - в наукових фахових виданнях України та 1 стаття в науковому періодичному виданні Польщі, 10 тез в матеріалах конференцій, конгресів і з'їздів.

Структура та обсяг дисертації. Роботу викладено на 211 сторінках друкованого тексту, з яких 168 сторінок займає основний текст. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалу та методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних 275 джерел літератури (42 кирилицею, 233 латиницею) і додатків. Робота містить 45 таблиць і 15 рисунків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Опрацьовано 60 протоколів патологоанатомічного дослідження померлих, які хворіли на гематологічні неоплазії, ускладнені тромбозами, з архівного матеріалу Львівського обласного патологоанатомічного бюро та патологоанатомічного відділення Комунальної міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги (м. Львів) за 1987-2011 роки. Клінічне дослідження проводилось на базі відділення гематології з лабораторною групою Державної установи «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України» та гематологічних відділень клініки інституту й комунальної 5-ої міської клінічної лікарні м. Львова. Загальний обсяг клінічних досліджень: 87 хворих на В-ЗКЛН (НГЛ, ХЛЛ і ММ).

Критерії виключення з дослідження пацієнтів основних груп були: бактерійна або вірусна інфекція з клінічними проявами, венозні, артеріальні тромбози, тромбоемболії за останні 3 місяці, а також проведення антикоагулянтної терапії (непрямі антикоагулянти або гепарин), хірургічних втручань чи радіотерапії впродовж останніх 2-х тижнів.

Діагнози НГЛ, ХЛЛ і ММ встановлювалися на основі комплексного обстеження пацієнтів відповідно до наказів МОЗ України від 30.06.2010 № 647 "Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги хворим зі спеціальності "Гематологія" і від 02.11.2015 № 710 "Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при множинній мієломі". Застосовувалася класифікація ВООЗ пухлин гематопоетичної й лімфоїдної тканини (2008).

Сформовано дві основні групи: 1 група - 45 пацієнтів з НГЛ і ХЛЛ, 2 група - 22 пацієнти з ММ. Для контролю було створено дві групи: контрольна група - 19 здорових осіб і група порівняння (до 1 групи) - 20 хворих на НГЛ і ХЛЛ (16 з НГЛ і 4 з ХЛЛ) з тромботичними ускладненнями - тромбозом глибоких вен нижніх кінцівок (12 пацієнтів), артеріальним тромбозом (тромбоішемічний інсульт) (6 пацієнтів) і поєднанням венозного й артеріального тромбозу (2 пацієнти). Групи значущо не відрізнялися між собою за віком і гендерним складом.

Серед 45 хворих 1 групи було 26 чоловіків і 19 жінок віком від 26 до 80 років (медіана 60 р.). В 19 пацієнтів 1 групи хворобу було діагностовано вперше. Розподіл пацієнтів за нозологіями був таким: дифузна В-великоклітинна лімфома - в 23 хворих, лімфоми з малих клітин - в 2, маргінальної зони - в 3, з клітин мантії - в 2, фолікулярна лімфома - в 2, лімфоплазмацитарна лімфома - в 4, ХЛЛ - в 9 пацієнтів. Стадії НГЛ за Ann Arbor встановлено такі: І - в 4 хворих, ІІ - в 8, ІІІ - в 3, ІV - в 12. «В» симптоми інтоксикації виявлялися в 11 хворих. Рецидив хвороби діагностовано в 5 пацієнтів. У хворих на ХЛЛ встановлено такі стадії за Rai: II - в 1 пацієнта, III - в 3 і IV - в 5 осіб. До 2 групи ввійшло 22 пацієнти з ММ - 14 чоловіків і 8 жінок віком 46-81 рік (медіана віку 56 р.). З них в 13 пацієнтів хворобу було діагностовано вперше. В 3 пацієнтів 2 групи (13,6 %) встановлено І стадію, в 6 (27,2 %) - ІІ стадію і в 9 (40,9 %) - ІІІ стадію ММ за Міжнародною системою стадіювання ISS; в 3 хворих (13,6 %) було діагностовано рецидив ММ і в 1 (4,5 %) - термінальну фазу ММ - плазмацитарну лейкемію.

Всім пацієнтам було проведено повне клініко-лабораторне обстеження. Для оцінки коагуляційної ланки гемостазу визначали рівень фібриногену, протромбіновий час (ПЧ) і протромбіновий індекс (ПІ), АЧТЧ за допомогою наборів «BIO-KSEL» (Польща) з використанням коагулометра «СС-3003». Рівень РФМК в плазмі крові визначався фенантроліновим РФМК-тестом - набором реагентів фірми «Технология-Стандарт» (Росія). Концентрація D-димеру фібрину в плазмі крові визначалась імуноферментним методом для кількісного визначення D-димеру з допомогою набору реагентів D-9120 «D-димер - ИФА - БЕСТ» фірми «ВЕКТОР-БЕСТ» (Росія) на апараті для імуноферментного аналізу Labsystem Multiskan EX (Фінляндія). Підвищені рівні РФМК понад 4 мг/дл, D-димеру понад 250 мкг/л і знижений показник АЧТЧ розцінювалося як гіперкоагуляцію (Korte W. et al., 2000; Bern M., McCarthy N., 2013). У разі рівня D-димеру понад 500 мкг/л оцінювали наявність тромбозу. Концентрацію в крові прозапальних цитокінів ІЛ-6 та ФНП-б визначали імуноферментним методом з допомогою наборів реагентів А-8768 «ИНТЕРЛЕЙКИН-6-ИФА-БЕСТ» та А-8756 «б-ФНО-ИФА-БЕСТ» фірми «ВЕКТОР-БЕСТ» (Росія). Загальний холестерин (ЗХС) визначався за допомогою діагностичного набору «Liquick Cor-CHOL», виробник Cormay (Польща). ХС-ЛПВГ визначали прямим гомогенним, ензиматичним колориметричним тестом за допомогою набору реагентів «HDL CHOLESTEROL liquicolor» фірми Human (Німеччина). Визначалася концентрація ХС-ЛПНГ за допомогою набору рідких реагентів для ферментативного визначення ХС-ЛПНГ прямим селективним методом (набір LDL CHOL D L фірми Erba Lachema, Чехія). Концентрація тригліцеридів (ТГ) досліджувалася колориметричним ензиматичним методом з гліцерофосфорною оксидазою за допомогою набору реагентів «Liquick Cor-TG» фірми Cormay (Польща). Вираховувалось співвідношення ЗХС/ХС-ЛПВГ - індекс атерогенності (ІА). Рівень сечової кислоти (СК) в сироватці крові визначався за допомогою набору реактивів фірми ТОВ НВП «Філісіт-Діагностика» (Україна). Для оцінки ЯЖ пацієнтів застосовано опитувальник Європейської організації з дослідження й лікування раку - European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality Of Life Questionnaire (EORTC-QLQ-C30), версія 3.0. Оцінювали функціональний (загальний) стан пацієнтів, використовуючи опрацьовану Східною кооперативною групою з онкології систему Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), яка також вважається методом оцінки ЯЖ пацієнтів. Анкетування й забір крові для досліджень проводилися перед початком курсової хіміотерапії.

Проведено 35-місячне спостереження за обстеженими пацієнтами з аналізом виживання та його залежності від різних факторів. Аналізувалися такі показники, як загальне виживання (від дати проведення клініко-лабораторних обстежень до дати кінцевої точки - смерть від будь-яких причин) та безподійне виживання (від дати обстеження до дати кінцевих точок: рецидив, прогресія, смерть від будь-яких причин). Для оцінки прогнозу в хворих на НГЛ також визначали міжнародний прогностичний індекс IPI.

Для статистичного опрацювання результатів використовували пакет програм “STATISTICA FOR WINDOWS 6.0” (Statsoft, USA). Параметричні та рангові показники порівнювали за допомогою U-критерію Манна-Вітні, оскільки, як засвідчила перевірка з допомогою критерію Шапіро-Вілка, їх розподіл у вибірках не відповідав закону нормальності. Ці показники в таблицях і в тексті подано як «медіана (міжквартильний інтервал)». Для визначення зв'язку між якісними характеристиками застосовували критерій ч2 Пірсона та точний критерій Фішера у випадку порівняння двох якісних показників між собою (таблиці 2?2). Для з'ясування кореляційних зв'язків визначали критерій ф (тау) Кендалла. Застосовано багатофакторний дискримінантний покроковий аналіз. Для оцінки виживання будували криві виживання Каплана-Майєра, які порівнювали з допомогою F-критерію Кокса й критерію Ґегана-Вілкоксона, а також з допомогою таблиць дожиття визначали кумулятивне одно- і дворічне виживання. Проведено регресійний аналіз за Коксом. Для побудови прогностичних моделей виживання застосовувався аналіз Вальда з розрахунком діагностичних коефіцієнтів окремих факторів за Е.В. Гублером (1978).

Результати дослідження та їх обговорення. Аналіз протоколів патологоанатомічного дослідження та історій хвороб 60 померлих з гематологічними новоутвореннями й тромботичними ускладненнями показав, що в них визначалася велика частота локального мікротромбозу (68,3 %). В 50,0 % померлих виявлявся ВТЕ, зокрема ТЕЛА - в 45,0 % випадків. Частота артеріального тромбозу складала 21,7 %, а тромбів у камерах серця - 6,7 %. ДВЗ-синдром встановлено в 10 % випадків. Тромбози були безпосередньою причиною смерті в 45,0 % померлих, серед яких найчастіше виявлялася ТЕЛА (36,7 %). Лише в 35,0 % випадків тромбози були діагностовані клінічно, що в великій мірі зумовлено частим мікротромбозом, який важко встановити прижиттєво з допомогою рутинних коагулологічних тестів.

Серед померлих лімфоїдні новоутворення виявлялися значущо частіше (в 72,9 %), ніж мієлоїдні (в 27,1 %, р<0,001). В групі померлих з лімфоїдними неоплазіями, порівняно з померлими з мієлоїдними пухлинами, частіше виявлялися ТЕЛА (55,8 % проти 12,5 %, р=0,003) та локальний мікротромбоз (51,2 % проти 18, 8%, р=0,038), а рідше - синдром ДВЗ (4,7 % проти 25,0 %, р=0,041) та лейкемічні мікротромби (10,0 % проти 31,3 %, р=0,028), що пов'язано з меншою частотою лейкемій у цій групі (27,9 % проти 68,8 %, р=0,007). Хоч в групі лімфоїдних новоутворень частіше проводилися хірургічні втручання впродовж 1 місяця перед смертю (41,7 % проти 6,25 %, р=0,011), проте більша частота ТЕЛА в них з цим не пов'язана.

Серед померлих з лімфоїдними неоплазіями переважали пухлини із зрілих клітин (n=34, 79,1 %): НГЛ, ХЛЛ і ММ. В цій групі було більше чоловіків (67,6 %), ніж жінок (р=0,007). В померлих виявлялися, звичайно, пізні стадії хвороб. На автопсії частіше встановлено ВТЕ (79,4 %), а значно рідше - артеріальні тромбози (14,7 %, р=0,002). Частота ТЕЛА складала 64,7 % та була безпосередньою причиною смерті в 52,9 % випадків. Також часто виявлялися локальні мікротромби (61,8 %), частіше - в легенях (50,0 %). Тромби в порожнинах серця зустрічалися в 11,8 % випадків. В 55,9 % померлих тромбоз став безпосередньою причиною смерті. Адекватного лабораторного гемостазіологічного обстеження в хворих, як правило, не проводилося. З цим, в значній мірі, пов'язана низька частота клінічної діагностики тромбозів (в 41,2 % випадків) і, зокрема, ТЕЛА (в 50,0 %). Також більшість випадків тромбозу дрібних судин не діагностовано прижиттєво. Тромбоемболія лише дрібних легеневих артерій виявлялася в 26,5 % випадків і не була клінічно діагностована в 66,7 % з них. З огляду на отримані дані щодо мікротромбозу, висловлено гіпотезу про те, що він є морфологічним еквівалентом гіперкоагуляції.

Клінічні дослідження. В пацієнтів 1 групи вкорочений АЧТЧ (<30 с) констатовано в 15 хворих (33,3 %), гіперфібриногенемію - в 28 пацієнтів (62,2 %), підвищений рівень РФМК (понад 4 мг/дл) - в 18 пацієнтів (40,0 %). Концентрація D-димеру була значущо вищою порівняно з контрольною групою (р<0,0001) (табл. 1).

Таблиця 1

Коагулологічні, прозапальні й метаболічні показники в хворих на негоджкінські лімфоми й хронічну лімфоцитарну лейкемію (1 група), з тромботичними ускладненнями (група порівняння), множинну мієлому (2 група) й контрольній групі

Рівні D-димеру до 250 нг/мл було виявлено в 28 осіб (62,2 %), в межах 250-500 нг/мл - в 6 (13,3 %) і понад 500 нг/мл - в 11 (24,4 %). Загалом маркери гіперкоагуляції (підвищені рівні РФМК і/або підвищені рівні D-димеру й/або вкорочений АЧТЧ) визначалися в 31 пацієнта (68,9 %). За виявленими кореляційними зв'язками розвиток гіперкоагуляції був пов'язаний із вищою стадією хвороби (зв'язок з РФМК) та з активністю злоякісного процесу за підвищеним рівнем в2-мікроглобуліну (зв'язок з АЧТЧ) (табл. 2). Рівень в2-мікроглобуліну коливався від 1,75 мг/л до 4,38 мг/л, з медіаною 2,29 мг/л, міжквартильним інтервалом 1,97-3,34 мг/л та був підвищеним (понад 2,2 мг/л) в 30 хворих (66,7 %). В хворих на НГЛ і ХЛЛ з тромботичними ускладненнями (група порівняння) значущо вищими були рівні РФМК і D-димеру, ніж в основній (1 група) та контрольній групі.

Таблиця 2

Кореляційні зв'язки між клініко-лабораторними показниками в пацієнтів з негоджкінськими лімфомами й хронічною лімфоцитарною лейкемією (1 група)

2 група хворих (з ММ) від контрольної групи відрізнялася рівнями показників коагуляційного гемостазу (табл. 1). Пацієнти з ММ мали істотно вищі середні показники фібриногену, РФМК, D-димеру й коротший АЧТЧ. Підвищені рівні фібриногену виявлялися в 16 пацієнтів (72,7 %), РФМК - в 16 хворих (72,7 %), а їх поєднання - в 14 випадках (63,6 %). Вкорочений АЧТЧ (<30 с) констатовано в 8 пацієнтів (36,4 %). Рівень D-димеру понад 250 нг/мл виявлено в 8 осіб (36,4 %), з них у 7 випадках (87,5 %) він поєднувався з гіперфібриногенемією. Рівні D-димеру до 250 нг/мл були в 14 осіб (63,6 %), в межах 250-500 нг/мл - в 3 (13,6 %) і понад 500 нг/мл - в 5 (22,7 %). Загалом маркери гіперкоагуляції виявлялися в 19 пацієнтів (86,4 %). В хворих на ММ виявлено статистично значущу кореляцію між концентрацією фібриногену й рівнем РФМК (ф=0,51, р=0,001). В хворих 1 і 2 груп у разі виявлення рівня D-димеру понад 500 нг/мл було проведено допплерографію вен нижніх кінцівок і таза, яка, однак, не виявила тромбозу.

У хворих на В-ЗКЛН визначалися ознаки системного запального процесу, який був більш вираженим в пацієнтів з тромботичними ускладненнями. В 20 хворих 1 групи (44,4 %) виявлялася підвищена ШОЕ понад 15 мм/год. (в т.ч. в 13 хворих - понад 30 мм/год.). Рівні запальних маркерів ІЛ-6 і ФНП-б в 1 групі пацієнтів були вищими, ніж в контрольній групі (р=0,0001 і р=0,056, відповідно) (табл. 1). Високі концентрації ІЛ-6 понад 10 пг/мл і ФНП-б понад 6 пг/мл виявлялися в 10 (22,2 %) і 8 хворих (17,8 %), відповідно. ІЛ-6-позитивних було 40 пацієнтів (88,9 %). Наявність ІЛ-6 в крові та рівень ФНП-б понад 0,285 пг/мл вважаються чинниками, асоційованими з ризиком ВТЕ (Lim S.H., et al., 2016). Такий рівень ФНП-б (фактично ?1,45 пг/мл) виявлявся в 10 пацієнтів (22,2 %) з максимальним значенням 204,4 пг/мл, тоді як в 35 хворих концентрація ФНП-б не визначалася в крові взагалі (0 пг/мл), як і в контрольній групі. Рівень фібриногену, який вважається маркером запалення, в 1 групі пацієнтів порівняно з контрольною мав тенденцію до вищих значень (р=0,057) (табл. 1). Гіперфібриногенемію виявлено в 28 пацієнтів 1 групи (62,2 %), гіпоальбумінемію - в 22 хворих (48,9 %). ШОЕ була на рівні 14 (5-33) мм/год. в 1 групі і 18,5 (7-39) мм/год. в групі порівняння (р>0,1). За ознаки системної запальної відповіді приймали ШОЕ ?30 мм/год., рівні ІЛ-6 ?4,45 пг/мл, ФНП-б ?2,53 пг/мл (Todd J. et al., 2013) і фібриногену понад 4 г/л. Всього в 40 хворих (88,9 %) виявлялися в крові ті чи інші (звичайно, в поєднанні) лабораторні ознаки системної запальної відповіді. Системне запалення в пацієнтів 1 групи тісно асоціювалося з ознаками гіперкоагуляції за кореляційними зв'язками між рівнями ФНП-б та D-димеру, між рівнями ІЛ-6, фібриногену, ШОЕ та рівнем РФМК) (табл. 2). В хворих на НГЛ і ХЛЛ системне запалення пов'язане також зі схильністю до тромбоцитозу (кореляція між рівнем фібриногену й кількістю тромбоцитів), а гіперкоагуляція асоціюється з базофілією й анемією (кореляція між рівнем D-димеру й гематокритом, між рівнем РФМК й кількістю базофілів) (табл. 2). В групі порівняння значущо вищим був рівень ІЛ-6, ніж в основній 1 групі (табл. 1). Ці закономірності є свідченням важливої ролі системного запалення (як відповіді на злоякісну пухлину) в активації тромбоцитарної й коагуляційної ланок гемостазу та схильності до тромбоутворення.

В 86,4 % пацієнтів 2 групи з ММ виявлялися запальні маркери в крові. Група хворих на ММ та контрольна група відрізнялися між собою за рівнями показників системного запалення (табл. 1). Пацієнти з ММ мали значущо вищі рівні фібриногену й ІЛ-6. Підвищені рівні фібриногену виявлялися в 16 пацієнтів (72,7 %). Всі пацієнти з ММ були ІЛ-6-позитивними, тобто в них було виявлено вміст ІЛ-6 у крові (>0 пг/мл). Підвищена концентрація ІЛ-6 понад 10 пг/мл визначалася в 10 хворих (45,45 %). В 20 пацієнтів з ММ (90,9 %) вмісту ФНП-б в крові не виявлялося (0 пг/мл). В двох хворих (9,1 %) концентрація ФНП-б становила 6,49 нг/мл і 8,65 нг/мл. Відповідно, середнє значення концентрації ФНП-б було 0,688 пг/мл, а медіана - 0 пг/мл, що значущо не відрізнялося від даних в контрольній групі, оскільки в усіх обстежених здорових людей ФНП-б в крові не було виявлено (табл. 1).

Активність системного запалення зростала разом з прогресуванням ММ, як видно з прямих кореляцій між стадією хвороби та рівнем б2-глобулінів (табл. 3). Про тісні взаємозв'язки між системним запаленням і гіперкоагуляцією в хворих 2 групи свідчать прямі кореляції між концентрацією фібриногену й ІЛ-6, з одного боку, та рівнем РФМК, з іншого.

Таблиця 3

Кореляційні зв'язки між клініко-лабораторними показниками в пацієнтів з множинною мієломою

Отже, активація коагуляційного гемостазу в хворих на ММ асоціювалася з продукцією прозапальних цитокінів. Таким чином, в пацієнтів з ММ прогресування хвороби супроводжується розвитком системного запалення та гіперкоагуляції. Активність запального процесу також зростала з віком пацієнтів з ММ, про що свідчить значуща пряма кореляція між віком та концентрацією ІЛ-6 (ф=0,42, р=0,006).

В 48,9 % хворих на НГЛ і ХЛЛ 1 групи визначалася надмірна маса тіла й ожиріння І-ІІ ступеня, в них спостерігалися вищі рівні сечової кислоти, ХС-ЛПНГ, ІА та нижчий рівень ХС-ЛПВГ порівняно із здоровими особами (табл. 1). Частота дисліпідемій в хворих 1 групи складала 88,9 %, що вказує на підвищений ризик виникнення в них серцево-судинних хвороб атеросклеротичного генезу. Атерогенна гіперліпідемія з підвищенням рівнів ЗХС і ХС-ЛПНГ в цих пацієнтів пов'язана із схильністю до тромбоцитозу, що збільшує ризик артеріального тромбозу (табл. 2). Підвищена концентрація ХС-ЛПНГ (в хворих на НГЛ) та знижений рівень ХС-ЛПВГ (в жінок) асоціюються з гіперкоагуляцією, вказуючи на зв'язок атерогенної дисліпідемії з тромботичним ризиком. Зниження ж рівнів ЗХС, ХС-ЛПНГ і ХС-ЛПВГ пов'язане з активацією системного запалення (табл. 2). Таким чином, в пацієнтів з НГЛ і ХЛЛ предикторами тромбозу (за їх зв'язком з гіперфібриногенемією, гіперкоагуляцією, тромбоцитозом і системним запаленням) можна вважати надмірну масу тіла й ожиріння, підвищений рівень ХС-ЛПНГ і знижений рівень ХС-ЛПВГ. В хворих на НГЛ і ХЛЛ з тромбозами (група порівняння) низький рівень ХС-ЛПВГ виявлявся значущо частіше (в 70,0 % випадків), ніж в пацієнтів без тромботичних ускладнень (1 група), і асоціювався з системним запаленням.

В хворих на ММ (2 група) виявлено такі чинники серцево-судинного і тромботичного ризику, як надмірна маса тіла й ожиріння І-ІІ ступеня (в 81,8 % випадків), гіперурикемія (в 45,5 %) та атерогенна дисліпідемія (в 68,2 %). В хворих на ММ збільшення індексу маси тіла (ІМТ) і гіперхолестеринемія пов'язані з гіперфібриногенемією, а зростання рівня ТГ - з гіперкоагуляцією (табл. 3).

За даними багатофакторного аналізу в хворих на НГЛ і ХЛЛ незалежно пов'язані з гіперкоагуляцією за підвищеним рівнем РФМК понад 4 мг/дл такі показники, як рівні ІЛ-6, фібриногену й ШОЕ [кроків 3, змінних у моделі 3; лямбда Вілка: 0,599 апроксим. F (3,32)=7,133 p<0,0008], а в хворих на ММ - рівні фібриногену, тригліцеридів і ІЛ-6 [кроків 3, змінних у моделі 3; лямбда Вілка: 0,367 апроксим. F (3,10)=5,742 p<0,015].

Хворі на В-ЗКЛН серед функціональних показників ЯЖ найнижче оцінювали загальний стан здоров'я [50,0 (33,3-66,7)] й фізичне функціонування [53,3 (33,3-80,0)], серед симптомів найважчими вважали ознаки втоми [44,4 (33,3-77,8)], а також мали значні фінансові труднощі [66,7 (0-100)]. Серед клінічних чинників, які найбільше знижували ЯЖ, слід відзначити таку нозологію, як ММ, наявність супутніх хвороб, тромботичних ускладнень, анемію й гіперлейкоцитоз.

За результатами проведеного кореляційного аналізу, із зниженням ЯЖ хворих на В-ЗКЛН асоціювалися ожиріння, гіпохолестеринемія, зниження швидкості клубочкової фільтрації, зростання рівня М-протеїну, активація системного запалення й коагуляційного гемостазу. Зокрема, бали фізичного функціонування обернено корелювали з рівнями РФМК (ф=-0,32, р=0,033), фібриногену (ф=-0,30, р=0,039) й ІЛ-6 (ф=-0,44, р=0,002), відображаючи вплив гіподинамії на розвиток гіперкоагуляції й системного запалення. Загальний функціональний стан пацієнтів за ECOG погіршувала анемія (кореляційний зв'язок ECOG з рівнем гемоглобіну ф=-0,24, р=0,002), із посиленням неповносправності хворих асоціювався знижений рівень ХС-ЛПВГ (ф=-0,15, р=0,048), системне запалення (зв'язок ECOG з рівнем ІЛ-6 ф=0,25, р=0,001) й гіперкоагуляція (зв'язок з рівнем D-димеру ф=0,18, р=0,020).

В 46,7 % пацієнтів з НГЛ і ХЛЛ 1 групи досягнено повну ремісію. За час спостереження впродовж 35 місяців 35,6 % хворих померло. Методом Каплана-Майєра з використанням таблиць дожиття встановлено, що прогностичними ознаками гіршого загального виживання хворих на НГЛ і ХЛЛ була гіперфібриногенемія понад 6 г/л (кумулятивна частка виживання за 24 місяці становила 0 % порівняно з часткою 68,8 % у разі нижчого рівня показника, F-критерій Кокса р=0,010) та гіперкоагуляції з підвищеним рівнем РФМК понад 4 мг/дл (кумулятивна частка виживання за час 24 місяці - 34,3 % проти 73,3 % у разі нижчого показника, F-критерій Кокса р=0,002) і вкороченням АЧТЧ менше 30 с (кумулятивна частка виживання впродовж впродовж 24 місяців - 31,0 % проти 68,3 % у разі більшого показника, F-критерій Кокса р=0,042) (табл. 4). Перші два показники виявилися значущими несприятливими чинниками й щодо безподійного виживання.

В групі порівняння 17 хворих померло (85,0 %) та в 3 пацієнтів (15,0 %) досягнуто ремісію. В пацієнтів з тромбозами значущо рідше досягалося ремісії, ніж в пацієнтів основної 1 групи (р=0,024), та частішим був летальний наслідок (р=0,0003). Загальне виживання було гіршим в пацієнтів, в яких рівень фібриногену на час клініко-лабораторного обстеження перевищував 6 г/л, а також в чоловіків порівняно з жінками.