Клініко-лабораторні чинники ризику тромбозів та їх прогностичне значення у хворих на лімфоїдні новоутворення

Таблиця 4

Предиктори загального виживання хворих на негоджкінські лімфоми й хронічну лімфоцитарну лейкемію основної 1 групи, включені в прогностичну модель

В пацієнтів з ММ повну ремісію досягнуто в 27,3 % випадків. За 29 місяців період спостереження померло 45,5 % хворих. Предиктивними маркерами гіршого загального виживання хворих на ММ визначено рівень D-димеру понад 250 нг/мл (кумулятивна частка за 2-річний період 9,6 % проти 50,1 % в пацієнтів з показником, меншим від 250 нг/мл, F-критерій Кокса р=0,015), а безподійного виживання - вкорочений АЧТЧ (кумулятивна частка за 2-річний період 9,1 % проти 30,2 % в хворих з АЧТЧ понад 30 с, F-критерій Кокса р=0,044) та чоловічу стать (кумулятивна частка 20,9 % проти 41,7 % в жінок, критерій Ґегана-Вілкоксона р=0,037).

Виявлені закономірності щодо погіршення виживання хворих на НГЛ, ХЛЛ і ММ у зв'язку з підвищеними рівнями фібриногену, РФМК, D-димеру, вкороченням АЧТЧ свідчать про важливу роль гіперкоагуляції як предиктора зниженого виживання цих пацієнтів, а також можуть бути непрямим свідченням ролі тромбозу в виникненні летальних наслідків. Отримані дані свідчать на користь гіпотези про роль гіперкоагуляції в виникненні мікротромбозу в пацієнтів з В-ЗКЛН.

Загальне виживання пацієнтів з НГЛ і ХЛЛ 1 групи значущо погіршувалося, якщо до початку лікування в них виявлялися маркери активного системного запалення, такі як прискорена ШОЕ понад 30 мм/год. (кумулятивна частка виживання за час 24 місяці - 26,0 % проти 67,7 % у разі нижчого показника, F-критерій Кокса р=0,042), рівні ФНП-б понад 1,45 нг/мл (кумулятивна частка становила впродовж 24 місяців - 66,9 % проти 22,0 % у разі відсутності в крові концентрації ФНП-б, F-критерій Кокса р=0,040) та ІЛ-6 понад 2,67 нг/мл (кумулятивна частка виживання за час 24 місяці - 39,6 % проти 71,8 % у разі нижчого показника, F-критерій Кокса р=0,004) (табл. 4). Такі ж значущі закономірності виявлено й щодо безподійного виживання пацієнтів. Отже, системне запалення є несприятливою прогностичною ознакою щодо виживання хворих на НГЛ і ХЛЛ.

Низький рівень ХС-ЛПВГ до початку лікування погіршував безподійне й загальне виживання хворих на НГЛ і ХЛЛ, зокрема кумулятивна частка дворічного загального виживання становила 39,1 % проти 68,1 % у разі нормального рівня ХС-ЛПВГ (F-критерій Кокса р=0,033).

Загальне виживання було значущо кращим в хворих на НГЛ і ХЛЛ 1 групи з концентрацією гемоглобіну понад 120 г/л, оскільки його кумулятивна частка впродовж 24 місяці становила 64,4 % проти 42,9 % у разі нормального показника (F-критерій Кокса р=0,030) (табл.4). Безподійне виживання в 1 групі виявилося значущо кращим в хворих з рівнем гемоглобіну понад 100 г/л (кумулятивна частка за час 24 місяці - 58,0 % проти 22,6 % у разі анемії з рівнем гемоглобіну до 100 г/л, F-критерій Кокса р=0,048).

В пацієнтів з НГЛ і ХЛЛ погіршувалося безподійне виживання у разі знижених значень показників ЯЖ до початку лікування. Кумулятивна частка виживання у разі балів загального стану здоров'я менше 42 становила 20,0 % проти 66,7 % за вищого значення (F-критерій Кокса р=0,041), а частка виживання у разі показника соціального функціонування <83 бали становила 20,0 % проти 71,4 % у разі вищого значення (F-критерій Кокса р=0,013). Гірший загальний стан пацієнтів з ECOG понад 1 бал до початку терапії мав негативне прогностичне значення щодо їх загального виживання, оскільки кумулятивна частка його за час спостереження складала 36,4 % проти 73,3 % у разі ECOG, рівному 0 або 1 бал (F-критерій Кокса р=0,010) (табл. 4). Значущо нижчим було загальне виживання хворих на НГЛ і ХЛЛ з тромботичними ускладненнями порівняно з 1 групою хворих, з кумулятивною часткою 10 % проти 64,2 %, відповідно (F-критерій Кокса р=0,002).

Аналіз протоколів патологоанатомічного дослідження 18 випадків летальних наслідків у хворих на В-ЗКЛН встановив, що в 9 з них (50,0 %) виявлялися венозні й артеріальні тромбози й тромбоемболії, які стали безпосередньою причиною смерті в 8 з 9 випадків. В усіх померлих з виявленими тромбозами на час нашого клініко-лабораторного обстеження було виявлено маркери гіперкоагуляції, системного запалення і дисліпідемії.

В хворих на НГЛ і ХЛЛ 1 групи незалежними предикторами смерті від будь-яких причин за даними Кокс-регресії встановлено рівні РФМК понад 4 мг/дл, ІЛ-6 понад 2 пг/мл і статус ECOG понад 1 бал (табл. 5). Незалежними предикторами несприятливих подій в цих пацієнтів, таких як рецидив, прогресування хвороби або смерть від будь-яких причин, було визначено ШОЕ понад 30 мм/год., рівні ІЛ-6 понад 2 пг/мл і ФНП-б понад 1,45 пг/мл.

Таблиця 5

Вплив показників на криві виживання пацієнтів з негоджкінськими лімфомами й хронічною лімфоцитарною лейкемією (Кокс-регресія)

На основі статистичного опрацювання результатів тривалого спостереження для хворих на НГЛ і ХЛЛ створено прогностичну модель із скоригованими балами для визначення за їх сумою ризику смерті в межах 1,5-2 років, у яку ввійшли 9 показників, а саме встановлені прогностично несприятливі рівні ІЛ-6, ФНП-б, фібриногену, РФМК, ХС-ЛПВГ, гемоглобіну, ШОЕ, АЧТЧ і бал ECOG (табл. 4).

Ризик смерті впродовж 1,5-2 років оцінюється таким чином (категорії ризику):

низький ризик - сума балів, нижча від мінус 10,

низький-проміжний ризик - від мінус 10 до 0,

високий ризик - від 0 до 10,

дуже високий ризик - понад 10.

У разі суми балів < -10 ризику кумулятивна частка загального виживання хворих на НГЛ і ХЛЛ становила за час 12 місяців 86,1 %, за час 24 місяці 75,1 %, у разі суми від -10 до -1 - 73,3 % і 58,8 %, у разі 0-10 балів - 38,3 % і 0 %, у разі >10 балів - 26,0 % і 4,1 %, відповідно (рис. 1).

У межах групи хворих на НГЛ і ХЛЛ пороговою точкою суми балів прогностичної моделі можна вважати 0 балів, оскільки виживання було подібним у двох групах з кількістю балів менше -10 і від -10 до 0 (тобто менше 0) та в двох групах з балами від 0 до 10 і понад 10 (тобто ?0). Поділивши усіх хворих на дві групи з балами, меншими за 0 та рівними чи більшими за 0, кумулятивна частка загального виживання в першій групі становила за час 12 місяців 85,1 %, за час 24 місяці 78,3 %, а в другій групі 37,7 % і 5,1 %, відповідно. Різниця між групами високозначуща (F-критерій Кокса, p<0,0001).

Обстеження хворих на НГЛ і ХЛЛ для визначення категорії ризику доцільно проводити в два етапи: І етап - визначення статусу ECOG, рівнів гемоглобіну, ШОЕ, ХС-ЛПВГ, фібриногену, РФМК і АЧТЧ (діапазон балів від -17,5 до 23,5), ІІ етап - визначення рівнів прозапальних цитокінів ІЛ-6 і ФНП-б (додаються бали -8,5, або -2, або 1,5, або 8). Якщо на І етапі отримуємо категорію низького або дуже високого ризику, то ІІ етап можна упустити, оскільки в 12 з 13 пацієнтів (92,3 %) з визначеним низьким ризиком на І етапі таку ж категорію ризику отримали на ІІ етапі, та всі 6 пацієнтів з визначеним дуже високим ризиком на І етапі залишилися в цій же категорії на ІІ етапі.

Рис. 1. Загальне виживання хворих на НГЛ і ХЛЛ залежно від суми балів прогностичної моделі (Chi-square=23,88, df=3, p=0,00003).

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено вирішення актуального наукового завдання, яке стосується визначення клінічних і лабораторних ознак, пов'язаних з ризиком виникнення тромботичних ускладнень у хворих на В-зрілоклітинні лімфоїдні новоутворення, на основі яких опрацьовано сучасні підходи до визначення прогнозу перебігу хвороби.

Лімфоїдні новоутворення є вагомим чинником ризику розвитку тромбозів, які часто призводять до летального наслідку. За даними автопсій, випадки ускладнених тромбозами лімфоїдних новоутворень спостерігаються значущо частіше (72,9 %), ніж мієлоїдних (27,1 %), та відрізняються більшою частотою ТЕЛА (55,8 % проти 12,5 %) та локальних мікротромбозів (51,2 % проти 18,8 %). Серед них в померлих із зрілоклітинними лімфоїдними неоплазіями тромбоз є безпосередньою причиною смерті в 55,9 % випадків, частіше виявляється венозний тромбоз/тромбоемболізм - в 79,4 %, ніж артеріальний - в 14,7 % померлих, а локальний мікротромбоз спостерігається в 61,8 % випадків, відображаючи активацію коагуляційного гемостазу.

Найвагомішим лабораторним протромботичним розладом є гіперкоагуляція, яка виявляється в 68,9 % хворих на НГЛ/ХЛЛ і в 86,4 % хворих на ММ за підвищеними рівнями РФМК і/або D-димеру та вкороченим АЧТЧ. Ці маркери значущо корелюють з показниками прогресування хвороби (стадією й рівнем в2-мікроглобуліну) та несприятливого прогнозу (міжнародним прогностичним індексом IPI).

Маркери системного запалення (підвищені рівні ІЛ-6, ФНП-б й ШОЕ) виявляються в 88,9 % хворих на НГЛ/ХЛЛ і в 86,4 % хворих на ММ та наростають в міру прогресування хвороби. Продукція прозапальних цитокінів у хворих на В-ЗКЛН супроводжується активацією коагуляційного гемостазу, про що свідчать прямі кореляційні зв'язки між рівнями ІЛ-6, ШОЕ та РФМК, між рівнями ФНП-б та D-димеру, а незалежними предикторами гіперкоагуляції встановлено підвищені рівні ІЛ-6, фібриногену й ШОЕ. В хворих на НГЛ/ХЛЛ з тромбозами рівень ІЛ-6 виявляється значущо вищим порівняно з хворими без тромбозів, що вказує на тісний зв'язок системного запалення з тромбоутворенням.

Розлади ліпідного метаболізму в хворих на В-ЗКЛН потенціюють розвиток гіперкоагуляції й системного запалення і, відповідно, підвищують тромботичний ризик. Дисліпідемії визначаються в 88,9 % пацієнтів з НГЛ/ХЛЛ і в 68,2 % пацієнтів з ММ. Гіперліпідемія асоціюється з гіперкоагуляцією за кореляційними зв'язками між рівнем ХС-ЛПНГ та АЧТЧ в хворих на НГЛ, а також між рівнями тригліцеридів та РФМК і D-димеру в хворих на ММ. Гіпохолестеринемія й низький рівень ХС-ЛПВГ в хворих на НГЛ/ХЛЛ поєднуються з активацією системного запалення за зворотними кореляціями між рівнями ЗХС і ІЛ-6, ХС-ЛПВГ і ФНП-б. В хворих з тромбозами низький рівень ХС-ЛПВГ виявляється значущо частіше, ніж в пацієнтів без тромботичних ускладнень (в 70,0 % випадків проти 40,0 %).

Ознаки гіперкоагуляції й системного запалення, тромботичні ускладнення та несприятливий прогноз в пацієнтів з В-ЗКЛН асоціюються із зниженням їх ЯЖ. Показники фізичного й рольового функціонування корелюють з АЧТЧ, а фізичного функціонування й симптому втоми - з рівнем ІЛ-6. В хворих на НГЛ/ХЛЛ з тромбозами виявляється значущо нижчий статус ECOG (медіана 2 бали) порівняно з пацієнтами без тромботичних ускладнень (медіана 1 бал). Безподійне виживання хворих на НГЛ/ХЛЛ знижується у разі показників загального стану здоров'я <42 % і соціального функціонування <83 %, а загальне виживання - у разі статусу ECOG >1 бал.

За час спостереження впродовж 35 місяців померло 35,6 % хворих на НГЛ і ХЛЛ та 45,5 % хворих на ММ. В 9 з 18 проаналізованих випадків померлих пацієнтів на секції виявлено венозні й артеріальні тромбози; в усіх них на час клініко-лабораторного обстеження визначалися маркери гіперкоагуляції, системного запалення й дисліпідемії, що підтверджує їх протромботичне значення. Вагомими прогностичними чинниками виникнення тромботичних ускладнень у хворих на В-ЗКЛН слід вважати їх епізоди в анамнезі, які спостерігалися в 44,4 % випадків померлих з тромбозами, та низький статус ECOG, медіана якого складала на час клінічного обстеження 3,5 (проти 1 в випадках померлих без тромбозів).

Несприятливими прогностичними чинниками щодо виживання хворих на НГЛ/ХЛЛ визначено тромботичні ускладнення, гіперкоагуляцію, лабораторні ознаки системного запалення, знижений рівень ХС-ЛПВГ, анемію та погіршення загального функціонування. Незалежними предикторами смерті від будь-яких причин встановлено рівні РФМК понад 4 мг/дл, ІЛ-6 понад 2 пг/мл і статус ECOG понад 1 бал, а незалежними предикторами несприятливих подій в цих пацієнтів, таких як рецидив хвороби, її прогресування або смерть від будь-яких причин, було визначено ШОЕ понад 30 мм/год., рівні ІЛ-6 понад 2 пг/мл і ФНП-б понад 1,45 пг/мл. В хворих на ММ рівень D-димеру понад 250 нг/мл пов'язаний з погіршенням загального, а вкорочення АЧТЧ - безподійного виживання.

Практичні рекомендації

В усіх пацієнтів з В-ЗКЛН рекомендовано оцінювати ризик тромботичних ускладнень, передусім у разі тромбозів в анамнезі, пізніх стадій хвороби, низьких показників ЯЖ і статусу ECOG. Оцінку слід проводити з врахуванням ознак гіперкоагуляції (підвищені рівні РФМК, D-димеру, вкорочення АЧТЧ), системного запалення (підвищення рівнів ІЛ-6 і ФНП-б, фібриногену, прискорене ШОЕ) та дисліпідемії (знижений рівень ХС-ЛПВГ і підвищений рівень ХС-ЛПНГ).

Враховуючи те, що маркери тромботичного ризику асоціюються з погіршенням загального й безподійного виживання хворих на В-ЗКЛН, їх доцільно розглядати як додаткові ознаки несприятливого перебігу хвороби.

Оскільки низькі функціональні показники ЯЖ і ECOG пов'язані з ризиком тромботичних ускладнень і несприятливим прогнозом перебігу хвороби, пацієнтам з В-ЗКЛН доцільно періодично оцінювати ЯЖ для опрацювання лікувально-реабілітаційних заходів, скерованих на її покращення.