Сравнительный анализ поведенческих эффектов синтетических и растительных селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов при циклических колебаниях и дефиците эстрогенов

Содержание Э при введении генистейна с 17в-Э2 в условиях дефицита эстрогенов было выше, чем в контролях 1, 2 и в группе крыс, получавших только генистейн, но значительно ниже, чем при изолированном введении 17в-Э2 ОЭ крысам (Рис. 15). Проведенное исследование показало, что изолированное и совместное с 17б-Э2 или 17в-Э2 введение генистейна выраженно снижало сывороточную концентрацию тропных гормонов по сравнению с контрольными ОЭ самками и группой ОЭ крыс, получавших только 17б-Э2 или 17в-Э2. Эти результаты говорят об эстрогеноподобном воздействии генистейна на функциональную активность гипофизарно-овариальной системы. В то же время, хроническое введение генистейна ОЭ самкам не восстанавливало содержание Э в крови по сравнению с контролем 1 и группой крыс, получавших 17б-Э2 или 17в-Э2. При совместном введении генистейна и 17б-Э2 концентрация Э незначительно повышалась, но данный показатель был ниже, чем в контроле 1 и при изолированном введении 17б-Э2. При комбинированном введении генистейна и 17в-Э2 уровень Э повышался по сравнению с контролями 1, 2 и с группой животных, где генистейн вводился изолированно, но был значительно ниже, чем при изолированном введении 17в-Э2.

Влияние климадинона на концентрацию половых гормонов в сыворотке крови у ОЭ самок крыс

А)

Б)

В)

Г)

Рис.10. Влияние климадинона на уровень половых гормонов в сыворотке крови у ОЭ самок крыс. Столбиками показано содержание ФСГ (А), ЛГ (Б), П (В), Э (Г) в крови ОЭ животных получавших 17б- и 17в-эстрадиол и климадинон: 1 - интаткные самки (контроль 1); 2 - ОЭ крысы (контроль 2); 3 - ОЭ самки при введении 17б-эстрадиола; 4 - ОЭ крысы при введении 17в-эстрадиола; 5 - ОЭ самки при введении климадинона; 6 - ОЭ самки при введении климадинона и 17б-эстрадиола; 7 - ОЭ самки при введении климадинона и 17в-эстрадиола; * - различия достоверны при р < 0,05 по сравнению с контролем 1; # - различия достоверны при p < 0,05 по сравнению с контролем 2; $ - различия достоверны при p < 0,05 по сравнению с группой ОЭ животных, получавших 17б-эстрадиол; & - различия достоверны при p < 0,05 по сравнению с группой ОЭ животных, получавших 17в-эстрадиол; € - различия достоверны при p < 0,05 по сравнению с группой ОЭ животных, получавших климадинон.

Хроническое введение климадинона ОЭ животным снижало содержание ФСГ в крови по сравнению с контролем 2 (Рис 10). При этом данный показатель был выше, чем в контроле 1 и в группе ОЭ крыс, получавших 17б-Э2 или 17в-Э2. Уровень ЛГ при введении климадинона ОЭ самкам выраженно уменьшался по сравнению с контролями 1 и 2 и с группой ОЭ крыс, получавших 17б-Э2 или 17в-Э2. Сывороточная концентрация Э по сравнению с контролем 2 незначительно увеличивалась, однако, данный показатель был ниже, чем в контроле 1 и группе грызунов, которым вводили 17б-Э2 или 17в-Э2. Общий уровень П в крови на фоне введения климадинона резко возрастал по сравнению с контролями 1, 2 и с ОЭ самками, которые получали 17б-Э2 или 17в-Э2. Совместное введение климадинона и 17б-Э2 ОЭ самкам крыс приводило к снижению сывороточной концентрации ФСГ и П по сравнению с контролями 1, 2 и группой крыс, получавших климадинон и 17б-Э2 изолированно. Значение ЛГ на фоне климадинона, вводимого с 17б-Э2 ОЭ грызунам, было ниже, чем в контроле 2 или при изолированном введении 17б-Э2. В то же время, данный показатель был выше, чем в контроле 1 и при изолированном введении климадинона. Сывороточное содержание Э при введении климадинона с 17б-Э2 ОЭ самкам крыс возрастало по сравнению с контролем 2 и изолированным введением климадинона; в то же время, этот показатель был ниже, чем в контроле 1 и при изолированном введении 17б-Э2.

Климадинон в комбинации с 17в-Э2 снижал содержание тропных гормонов в крови по сравнению с контрольными ОЭ самками, но не до уровня интактных крыс. Значения ФСГ и ЛГ при введении климадинона и 17в-Э2 существенно не отличались от таковых в группе ОЭ крыс, получавших только 17в-Э2. В отличие от крыс, получавших только климадинон, совместное введение животным климадинона и 17в-Э2 не влияло на содержание ФСГ, тогда как сывороточный показатель ЛГ возрастал. Концентрация периферических гормонов у ОЭ крыс, получавших указанную комбинацию препаратов, возрастала по сравнению с контролями 1 и 2. Однако, сравнивая содержание Э и П в крови в данной группе и в группе ОЭ крыс, которым вводили только климадинон, можно отметить, что значения Э увеличивались, а П снижались под влиянием климадинона с 17в-Э2. По сравнению с изолированным введением 17в-Э2, сочетанное введение указанных препаратов снижало содержание Э и повышало уровень П в сыворотке крови животных. Приведенные результаты говорят о том, что изолированное введение климадинона, как и его комбинаций с 17б-Э2 или 17в-Э2, снижало уровень тропных гормонов в крови по сравнению с контролем 2 и в меньшей степени по сравнению с изолированным введением 17б-Э2 или 17в-Э2.

В то же время, введение одного климадинона повышало уровень Э и П, особенно, по сравнению с контролем 2. Совместное введение климадинона с 17б-Э2 или 17в-Э2 более выраженно повышало уровень Э в крови, чем введение одного климадинона. Необходимо отметить, что у ОЭ крыс климадинон и его комбинации с 17б-Э2 или 17в-Э2 не корректировали баланс половых гормонов до уровня интактных животных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование не оставляет сомнений в том, что СЭРМы синтетического и растительного происхождения влияют не только на периферические ткани и органы, но и вовлекаются в сложные механизмы формирования эмоционального поведения как при естественном колебании эндогенных половых гормонов, так и на фоне их дефицита. Данная работа создает основу для внедрения в клиническую практику модуляторов ЭР с целью коррекции аффективного статуса пациенток, подвергшихся гистерэктомии в репродуктивном возрасте, а также во время климактерического периода и глубокой менопаузе. Кроме того, все исследуемые препараты не вызывают пролиферации в периферической репродуктивной системе, что позитивно отличает их от 17в-Э2. Этот факт позволит в дальнейшем осуществлять поиск наиболее эффективных комбинаций СЭРМ и 17в-Э2 для коррекции высшей нервной деятельности, баланса половых гормонов при минимальном количестве побочных эффектов. Таким образом, полученные данные о селективных эффектах различных комбинаций терапии у животных с экспериментальной ОЭ и при циклических колебаниях половых гормонов могут быть в дальнейшем использованы для разработки методов коррекции эмоциональных расстройств при дефиците или дисбалансе эстрогенов.

ВЫВОДЫ

Колебания половых гормонов в течение эстрального цикла сопровождаются изменением аффективного статуса. Фаза эструса и метэструса характеризуется снижением выраженности депрессивноподобного поведения. Наименьший уровень тревожности наблюдается в фазы покоя, характеризующиеся низким содержанием эндогенного Э2, - эструсе и метэструсе.

Овариоэктомия у самок крыс приводит к развитию комплекса поведенческих расстройств, включающих повышение депрессивноподобного поведения и увеличение тревожности, которые можно охарактеризовать, как нарушение аффективного статуса.

Хроническое введение 17б-Э2 не влияет на аффективное поведение и фазность цикла у грызунов.

Хроническое введение 17в-Э2 интактным самкам приводит к нарушению эстрального цикла (устойчивый эструс) и развитию аффективных расстройств. На фоне ОЭ 17в-Э2 частично восстанавливает аффективный и гормональный статус.

Поведенческие эффекты тамоксифена у интактных самок зависят от фазы полового цикла. Степень депрессивноподобного состояния снижается в стадии покоя (ди- и метэструс). Анксиолитический и антидепрессивный эффекты наблюдаются на фоне высокого содержания Э (проэструс), и у ОЭ животных при изолированном введении. При среднем содержании Э в крови (диэструс) тамоксифен проявляет анксиогенные свойства. В комбинации с 17в-Э2 эффекты тамоксифена нивелируются, с 17б-Э2 показатели тревожности и депрессии оставались такими же, как при изолированном введении тамоксифена.

Введение генистейна изолированно или в комбинации с 17б-Э2 или 17в-Э2 снижает показатели аффективных расстройств у интактных и у ОЭ крыс, наиболее выраженно при изолированном введении у ОЭ самок.

У интактных и ОЭ самок климадинон в меньшей степени воздействует на аффективное поведение, чем генистейн.

Введение 17в-Э2 резко повышает уровень эндогенного эстрадиола в крови. Комбинированное введение 17в-Э2 с СЭРМ значительно снижает содержание эндогенного эстрадиола в крови. Все СЭРМы как при изолированном введении, так и в комбинации с 17б-Э2 или 17в-Э2 выраженно снижают содержание тропных гормонов в крови.

Сравнительный анализ показал, что наиболее яркое антидепрессивное и анксиолитическое действие проявляет генистейн. В меньшей степени анксиолитическое и антидепрессивное действие по сравнению с вышеуказанными препаратами проявляет климадинон. Комбинации СЭРМ с 17б- или 17в-Э2 не усиливают их поведенческие эффекты. Изолированное введение 17б- или 17в-Э2 не устраняют аффективные расстройства в той же степени, что и СЭРМ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. C.Б. Казакова «Влияние климадинона на поведение и гормональный статус овариоэктомированных самок крыс» // Фундаментальная фармакология и фармация в клинической практике: Материалы 2-ой Международной Российско-Китайской конференции - 2006 - с. 63

2. C.Б. Казакова «Модулирующее влияние тамоксифена на пассивное обучение и уровень половых гормонов у интактных и овариоэктомированных крыс-самок» // Фундаментальная фармакология и фармация в клинической практике: Материалы 2-ой Международной Российско-Китайской конференции - 2006 - с. 64

3. C.Б. Казакова, Ю. О. Федотова, Н. С. Сапронов «Влияние тамоксифена на тревожность у интактных и овариэктомированных самок крыс» // Эксперим. Клин. Фармакол. - 2007. Т. 70. №. 5. С.3-8

4. Н. С. Сапронов, С. Б. Казакова «Влияние селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов синтетического и растительного происхождения на депрессивноподобное поведение у самок крыс» // Бюлл.Экспер. Биол. - 2008. Т. 146. №. 7. С. 80-83

5. С. Б. Казакова, Н. С. Сапронов «Сравнительный анализ эффектов эстрогенов и тамоксифена на высшие функции мозга» // Эксперим. Клин. Фармакол. - 2008. Т. 71. №. 6. С. 49-53

6. C.Б. Казакова «Эффекты генистейна на тревожно-депрессивное состояние при дефиците эстрогенов» // Психофармакол. и биол. наркол. 2008. Т. 8, вып. 1-2. С. 2364.

Размещено на Allbest.ru