Состояние слизеобразующей функции желудка, как фактора защиты у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Введение

Язвенная болезнь желудка (ЯБЖ) по-прежнему остается актуальной проблемой современной гастроэнтерологии, несмотря на значительные достижения последних десятилетий в изучении механизмов ульцерогенеза и освоении современных схем лечения. Многочисленные данные мировой статистики свидетельсьвуют о широкой распространенности язвенной болезни желудка. Среди взрослого населения она составляет от 5-15% [Ивашкин В.Т., 2002]. Мужчины болеют язвенной ЯБЖ в 2 раза чаще, чем женщины. Растет число осложненных форм заболевания с летальным исходом и существенными экономическими затратами на ее лечение [Елисеев Ю.Ю., 2000]

Не снижается число дней временной нетрудоспособности у больных ЯБЖ. В Санкт-Петербурге на 1000 человек трудоспособного возраста в 1991г этот показатель составлял 111,2, а в 1997г - 119. Число дней, проведенных в стационаре подростков и взрослых в 1991-1997гг. в среднем 205885. По этому показателю язвенная болезнь находится на первом месте среди заболеваний органов пищеварения.

По материалам ежегодного статистического отчета ВОЗ за 1993г (Женева, 1994г) смертность от язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в Российской Федерации в 1988г. составила 6,0 на 100 тысяч населения, а в 1992г. - 9,4 соответственно.

Каждый девятый больной подвергается операции по жизненным показаниям в связи с возникающими осложнениями, а общая летальность при неотложных вмешательствах по поводу язвенной болезни за 5 лет возрастает до 2,8%, по данным А.А.Гринберга (1997).

До сих пор ни одна унитарная теория этиологии и патогенеза язвенной болезни не считается единственно верной, изолированной от других этиопатогенетических причин [Елисеев Ю.Ю., 2000]. Наиболее известной и признанной в настоящее время является теория, согласно которой процесс язвообразования обусловлен нарушением равновесия между факторами «агрессии» и факторами «защиты» слизистой оболочки, нашедшая наглядное отражение в знаменитых «весах Shay'я» [Яицкий Н.А., 2002].

Известно, что 67-97% случаев язвы желудка связано с хроническим активным воспалением слизистой оболочки, возбудителем которого является Helicobacter pylori (H.pylori), а современные антихеликобактерные схемы лечения значительно изменили подходы к консервативной терапии ЯБЖ и существенно улучшили её результаты. Несмотря на это, частота рецидивов может достигать 31-38% [Григорьев П.Я., 1986]. Принятие эффективных мер по профилактике и лечению инфекции H.pylori невозможно без учета особенностей патогенеза заболевания.

Изучению роли H.pylori в патогенезе ЯБЖ посвящено большое количество исследований, опубликованных в последние годы. Однако вопросы взаимосвязи пилорического хеликобактериоза, как фактора агрессии, и слизеобразующей функции желудка, как фактора защиты, остаются недостаточно изученными. Известно, что компоненты надэпителиального слизистого слоя (НЭСС) могут служить рецепторами для бактерий и способствовать колонизации слизистой оболочки желудка (СОЖ) [Logan R.P., 1995, Ивашкин В.Т., 1997, Wadstrom T., 1996, Slomiany B.L., 1991]. С другой стороны, воздействие патогенных факторов H.pylori как на клетки СОЖ, так и на НЭСС не может не сказаться на составе и функциональном состоянии слизистого слоя желудка. Повреждение защитного слизистого барьера может быть первым шагом в развитии гастродуоденальной патологии [Ломов С.Ю., 1997, Slomiany B.L., 1992].

Остаётся неизученной взаимосвязь антирадикальной (АРА) и антиоксидантной (АОА) активности желудочной слизи и плазмы крови с показателями кислотопродуцирующей функции желудка, взаимосвязь между морфологическими изменениями в СОЖ и биохимическим составом НЭСС желудка у больных ЯБЖ, ассоциированной с H.pylori.

Исходя из изложенного, существует реальная необходимость в изучении состава защитного слизистого барьера и времени рубцевания язв у больных ЯБЖ, ассоциированной с H.pylori.

Актуальность проводимых нами исследований объясняется также и тем, что в современной доступной литературе не найдено четких критериев дифференцированного подхода к лечению и профилактике рецидивов ЯБЖ, ассоциированной с H.pylori, в зависимости от состояния слизеобразующей функции желудка и локализации желудочной язвы.

Цель исследования: изучить слизеобразующую функцию желудка у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori, и оценить её защитные свойства до и после эрадикационной терапии с дополнительным включением сукральфата.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинической картины у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori, в зависимости от локализации язвы.

2. Исследовать функциональное состояние желудка с изучением биохимического состава желудочной слизи у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori.

3. Оценить антирадикальную и антиоксидантную активность желудочной слизи и плазмы крови у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori.

4. Представить эндоскопическую характеристику состояния желудка с морфологическим анализом слизистой оболочки желудка у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori.

5. Оценить эффективность противоязвенной терапии с использованием антихеликобактерной трехкомпонентной схемы и её влияние на биохимический состав желудочной слизи у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori, и определить влияние гастропротекторного препарата сукральфат на состояние защитной функции желудочной слизи при включении его в схему антихеликобактерной терапии.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное обследование больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori, с исследованием биохимического состава надэпителиального слизистого слоя желудка, состояния систем антирадикальной и антиоксидантной защиты желудочной слизи и плазмы крови, оценкой клинической картины, функционального и морфологического состояния слизистой оболочки желудка при разной локализации язв, как до эрадикационной терапии, так и после неё на фоне рубцевания язв.

Впервые получены данные по корреляционным связям между кислотообразующей функцией желудка и биохимическим составом надэпителиального слизистого слоя желудка у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori.

Впервые изучено влияние традиционного комплекса противоязвенной терапии с использованием антихеликобактерной трехкомпонентной схемы у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori, на биохимический состав надэпителиального слизистого слоя желудка, антиоксидантную и антирадикальную системы желудочной слизи.

Впервые получены данные о способности гастропротекторного препарата сукральфат улучшать биохимический состав, антирадикальную и антиоксидантную активность желудочной слизи. Полученные данные оформлены в виде заявки на изобретение (О.А.Павленко, Н.А.Кривова, О.Б. Заева, А.В. Самойлова, В.В. Калюжин «Гастропротекторное средство», № 2006110009 (010865) от 28.03.2006 г.).

Полученные результаты по клиническому течению язвенной болезни желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori, в зависимости от локализации язвы, функциональному и морфологическому состоянию желудка важны для клиники и будут использованы в широкой лечебной сети, как для трактовки и правильной оценки состояния больного с указанной патологией, так и для дальнейшей разработки методов профилактики и проведения диспансеризации этих больных.

Изменения в составе отдельных моносахаров в олигосахаридных цепочках гликопротеинов слизистого слоя желудка, наблюдаемые при Helicobacter pylori инфекции, могут служить критерием для адекватного формирования групп риска по язвенной болезни желудка.

Выявленные новые свойства сукральфата позволяют использовать его в качестве гастропротектора, снижающего антиоксидантную, антирадикальную активность и улучшающего биохимический состав надэпителиального слизистого слоя желудка у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori, в стадии обострения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Функциональное состояние желудка с изучением биохимического состава надэпителиального слизистого слоя при ЯБЖ, ассоциированной с H.pylori, имеет особенности: нарушается соотношение состава моносахаров в гликопротеинах желудочной слизи, что обуславливает синтез «незрелых» гликопротеинов, снижение защитной функции слизи и повреждение СОЖ агрессивными факторами; язвы фундального отдела протекают на фоне сниженного кислото- и пепсиновыделения, как в базальную, так и в стимулированную фазы желудочной секреции, тогда как язвы антрального отдела желудка протекают на фоне нормального пепсиновыделения и достоверно более высоких показателей кислотной продукции. Отмечена связь снижения кислотной продукции и выработки пепсина с длительностью язвенного анамнеза, особенно после 10 лет.

2. АОА и АРА желудочной слизи у больных ЯБЖ, ассоциированной с H.pylori, повышена, что играет важную роль в обеспечении защитных функций слизистого отдела желудка. Отмечена обратная корреляция между уровнем АРА и АОА желудочной слизи и плазмы крови, что может свидетельствовать о системном нарушении антирадикальной и антиоксидантной защиты у исследованных больных.

3. У больных ЯБЖ, асооциированной с H.pylori, несмотря на эффективную эрадикационную и антисекреторную терапию, как с использованием нексиума (эзомепразола) так и ультопа (омепразола), на фоне рубцеваниия язвенного дефекта не произошло нормализации биохимического состава, антирадикальной и антиоксидантной активности НЭСС желудка, а предложенное нами использование гастропротекторного средства сукральфат в дополнение к трехкомпонентной антихеликобактерной схеме привело к улучшению биохимического состава, снижению АРА и АОА НЭСС желудка, минимальным срокам рубцевания язв и стойкой клинико-эндоскопической ремиссии.

Апробация работы. Результаты и основные положения данного исследования доложены на научно-практических конференциях «Достижения современной гастроэнтерологии» (2004 г., 2005 г., г. Томск), «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения» (2005г., г. Красноярск), на I Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (2005 г., г. Новосибирск).

1. Материалы и методы исследования

язвенный желудочный надэпителиальный

Всего обследовано 99 больных, из них I группа - 44 пациента с локализацией язвы в антральном отделе (22 женщины, 22 мужчины), II группа - 55 пациентов с язвой в области тела желудка (23 женщины, 32 мужчины). Средний возраст составил в I группе 38 лет, во II-й - 42 года. Больные находились на стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении городской больницы № 3 г. Томска.

Указанные пациенты подвергались тщательному обследованию с использованием клинико-эндоскопических, рентгенологических, морфологических и лабораторных методов с целью уточнения основной и сопутствующей патологии. Критериями, по которым больные исключались из исследования, были: 1) прободная, пенетрирующая или кровоточащая язва; 2) язва субкардиального отдела желудка; 3) язва симптоматического генеза, в том числе и лекарственного; 4) ранее выполненное хирургическое вмешательство на верхних отделах желудочно-кишечного тракта.

Обследование пациентов проводили в соответствии со стандартными протоколами диагностики и лечения органов пищеварения, утвержденными приказом Министерства здравоохранения РФ №125 от 17.04.98.

Клинические и биохимические анализы крови исследовались по общепринятым методикам.

Контрольную группу составили 10 лиц (6 женщин, 4 мужчин) в возрасте от 21 до 45 лет, без признаков гастродуоденальной патологии, для суждения о нормальных параметрах некоторых изучаемых показателей.

Определение кислотообразующей функции желудка проводилось у всех больных методом фракционного исследования желудочной секреции в обе фазы пищеварения с применением субмаксимальной стимуляции гистамином (0,008 мг на 1 кг веса) и определением: часового напряжения базальной и стимулированной секреции, базальной кислотной продукции (БКП), субмаксимальной кислотной продукции (СКП). Пепсинообразующая функция желудка исследовалась по методу В.Н.Туголукова в обе фазы секреции.

Всем пациентам проводилось эндоскопическое исследование с помощью панэндоскопа «Olympus GIF Q20» по общепринятой методике до лечения, через 1,5 месяца и через 6 месяцев после заживления язвенного дефекта. Во время всех эндоскопических исследований забирались биоптаты (в среднем до 4-6 биоптатов) слизистой из фундального и антрального отделов желудка, из краёв язвы в фазу обострения для проведения гистологических и цитологических исследований. При гистологическом описании патологических изменений слизистой оболочки желудка использовались критерии международной классификации хронического гастрита принятой в Сиднее (1990) и модифицированной в 1996г.

В биоптатах антрального и фундального отделов желудка выявляли Helicobacter pylori при окраске по Гимзе. Степень колонизации оценивали по методу Л.И. Аруина: до 20 микробных тел в поле зрения - слабая степень обсемененности или - (+); до 50 бактерий - умеренная степень (++); и более 50 - выраженная (+++). Подтверждение хеликобактерной инфекции проводилось с использованием быстрого уреазного теста (URE-HP тест-промышленно изготовленный в Чешской республике фирмой PLIVA-Lachema). Интерпретация реакции: положительная реакция - красное, оранжевое окрашивание, негативная - желтая. Время появления малинового тона косвенно указывает на количество микроорганизмов: (+) - незначительная инфицированность (окрашивание к концу суток); (++) - умеренная инфицированность (окрашивание в течение 2 часов); (+++) значительная инфицированность (окрашивание в течение первого часа).

Биохимический анализ пристеночной слизи желудка, полученной у всех больных при эндоскопическом исследовании до лечения и через 1,5 месяца после лечения, начинался с выделения структурных ГП НЭСС по методу Б.В.Питрана. Затем проводился анализ состава структурных гликопротеинов НЭСС: для определения концентрации белковой части ГП использовали метод, основанный на осаждении белков амидо-черным с последующим измерением оптической плотности надосадочной жидкости, для определения углеводного состава структурных ГП проводили ступенчатый кислотный гидролиз по методу А. Нойберга и Р. Маршала (концентрацию галактозы определяли по методу D. Handel, W. Kittlak, фукозы - по методу Z.Dische, L.Shettles, гексозаминов - по методу Elson- Morgan, сиаловой кислоты определяли с помощью 2-тиобарбитуровой кислоты). При анализе внеструктурных компонентов надэпителиального слизистого слоя определяли концентрацию нуклеиновых кислот по методу Г.А. Критского, С.П. Александрова, активность пепсина по методу А.М. Уголева.

Всем пациентам проводилось исследование сыворотки крови и аспиратов нативной слизи желудка для определения антирадикальной и антиоксидантной активности до начала лечения, через 1,5 месяца после эрадикационной терапии. В работе использовали хемилюминометрический метод определения АОА и АРА, описанный E. Lissi и соавт. (1992), в модификации Н.А.Кривовой с соавт. (1999).

Исследование было одобрено Этическим Комитетом Сибирского государственного медицинского университета. Каждый пациент подписал бланк информированного согласия.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 for Windows. Достоверность различий в согласованных группах оценивалась с исполозованием непараметрических критериев Вилкоксона, в несогласованных группах - критерия Манна-Уитни. Проводился расчет основных статистических характеристик и корреляционный анализ Пирсона и Спирмана полученных данных.

2. Результаты собственных исследований

Функциональное состояние желудка у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori.

Кислотообразующая и пепсинообразующая функция желудка у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori.

Сравнительная характеристика показателей желудочной секреции, полученных у больных I группы (с локализацией язвы в антральном отделе желудка), и соответствующих показателей у больных II группы (с локализацией язвы в фундальном отделе желудка) выявила различия между группами. Объем желудочного сока в базальную фазу желудочной секреции был повышенным у 25,5% пациентов и нормальным у 47,7% пациентов I группы, тогда как во II группе у 56,4% пациентов встречался пониженный объём желудочного сока. В стимулированную фазу секреции повышенный объем желудочного сока встречался одинаково часто (у половины больных) как в I так и во II группе, в этой фазе секреции у 40,0% пациентов II группы встречается пониженный объём желудочного сока. Кислотная продукция желудка в базальную фазу секреции была пониженной у большинства больных как I-ой (63,6%), так и II-й (92,7%) группы, хотя в I группе у 27,3% пациентов кислотная продукция была нормальной, а у 9,1% больных - повышенной. В стимулированную фазу секреции также только у больных I группы (18,2%) выявляется повышенная кислотная продукция, тогда как пониженная кислотная продукция чаще определялась у больных во II группе (94,5%)(Р<0,05).

Что же касается средних показателей желудочной секреции у обследованных больных, то показатель объема желудочной секреции (43±2,92мл/ч) у больных II группы в базальную фазу секреции был ниже, чем у больных I группы (65±4,94мл/ч) (Р<0,01). Показатели дебита общей соляной кислоты у всех больных, в обе фазы секреции, были ниже нормы. При сравнении дебита общей соляной кислоты было выявлено, что у больных II группы этот показатель ниже, чем у больных I группы как в базальную (Р<0,01), так и стимулированную фазу секреции (Р<0,05).

Пепсинообразующая функция желудка у больных I группы была в пределах нормы, а у больных II группы не достигала нормальных показателей и была достоверно ниже по сравнению с I группой как в базальную так и в стимулированную фазы секреции (Р<0,01).

Анализ состояния кислотообразующей функции желудка у обследуемых больных в зависимости от длительности язвенного анамнеза (рис.1.) выявил: снижение кислотообразующей функции желудка в базальную фазу секреции у 87,5% больных I группы с длительностью язвенного анамнеза около 20 лет, у больных II группы снижение кислотообразующей функция желудка наблюдалось при длительности язвенного анамнеза до 3 лет в 97,3% случаев в базальную фазу, у 91,9% в стимулированную фазу секреции, при увеличении длительности язвенного анамнеза до 10 лет в стимулированную фазу секреции количество больных с пониженной кислотообразующей функцией желудка составило во II группе 100%.

Рис. 1. Показатели дебита соляной кислоты в фазу стимулированной желудочной секреции у больных исследуемых групп в зависимости от длительности язвенного анамнеза

Объем желудочной секреции снижался у больных с локализацией язвы в фундальном отделе желудка при длительности язвенного анамнеза до 10 лет в базальную фазу желудочной секреции и в стимулированную фазу желудочной секреции при длительности язвенного анамнеза до 20 лет. В остальных случаях объём желудочного сока был в пределах допустимых норм при любой длительности язвенного анамнеза.

Выявлена положительная корреляционная взаимосвязь между объемом базальной секреции у больных I группы и суммой моносахаров (r=0,27), и моносахарами (гексозаминами (r=0,31), галактозой(r=0,27), сиаловыми кислотами (r=0,39), между дебитом общей соляной кислоты и моносахарами (гексозаминами (r=0,27), сиаловыми кислотами(r=0,26)). Положительная взаимосвязь поляризованных компонентов гликопротеинов желудочной слизи с кислотообразующей функцией желудка у больных с локализацией язвы в антральном отделе желудка объясняется сохраняющейся кислотообразующей функцией желудка и стимулирующим влиянием соляной кислоты на клетки, секретирующие желудочную слизь. Несмотря на это, у больных язвенной болезнью желудка с локализациея язвы в антральном отделе происходят нарушения процесса биосинтеза гликопротеинов желудочной слизи, которые проявляются в нарушениях соотношения белка и моносахаров, что объясняет отрицательную корреляционную взаимосвязь белка и уровня концентрации соляной кислоты в этой группе больных (r=-0,28). Обратная по сравнению с предыдущей картина корреляционных взаимосвязей наблюдается в группе больных с локализацией язвы в области тела желудка. Морфологическая картина слизистой оболочки желудка у больных с локализацией язвы в теле желудка характеризуется преобладанием атрофических процессов с уменьшением количества специализированных гландулоцитов, обеспечивающих секрецию основных инградиентов желудочного сока - соляной кислоты и пепсина, и замещение их клетками более примитивными, в том числе, вырабатывающими слизь. Это может объяснять отрицательную корреляционную связь между максимальной концентрацией соляной кислоты и структурными компонентами желудочной слизи: суммой моносахаров (r=-0,34), гексозаминами (r= - 0,30 ), галактозой (r= - 0,33 ).

Таким образом, секреторная функция желудка у больных с локализацией язвы в области тела желудка характеризуется снижением кислото- и пепсиновыделения как в базальную, так и в стимулированную фазы желудочной секреции. Что же касается этих показателей у больных с локализацией язвы в антральном отделе желудка, то пепсиновыделение сохраняется в пределах нормы в базальную и стимулированную фазу секреции, а показатели кислотной продукции достоверно выше, чем у больных II группы, но не достигают нормальных значений в обе фазы секреции, хотя у единичных больных отмечались высокие показатели. Длительность язвенного анамнеза влияет на кислотную продукцию и выработку пепсина у больных язвенной болезнью желудка с локализацией язвы как в антральном, так и в фундальном отделе желудка. При увеличении длительности язвенного анамнеза снижается кислотная продукция и выработка пепсина в обе фазы желудочной секреции, в отличие от объема желудочного сока. Объем желудочного сока был снижен у больных с локализацией язвы в области тела желудка при значительной длительности язвенного анамнеза - до 10 лет в базальную фазу и до 20 лет в стимулированную фазу желудочной секреции.

Состояние желудочной слизи у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori.

Биохимический состав гликопротеинов и внеструктурных компонентов НЭСС у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori, представлен в таблице 1. Получено, что в составе гликопротеинов, собранных у пациентов с язвенной болезнью желудка, по сравнению с условно здоровыми лицами, наблюдаются следующие изменения: cнижается уровень гексозаминов (Р<0,01) в 6 раз и составляет у больных I группы 4,26±0,07мкМ/мл и 4,32±0,08 мкМ/мл у больных II группы, повышается содержание галактозы в 1,6 и в 2 раза (Р<0,01) у больных в I и II группе, что составляет 20,82±1,93мкМ/мл и 40,47±2,13мкМ/мл соответственно, повышается содержание фукозы в 3 раза (Р<0,01) и составляет соответственно 7,69±0,4мкМ/мл и 7,43±0,45мкМ/мл в I и II группе, повышается содержание сиаловой кислоты в 1,9 и 2,5 раза (Р<0,01) соответственно 0,26±0,03мкМ/мл и 0,24±0,03мкМ/мл в I и II группе. Общая сумма моносахаров в ГП НЭСС у больных ЯБЖ с локализацией язвы в антральном отделе желудка снижается и составляет 31,47±2,24мкМ/мл, а у больных с локализацией язвы в области тела желудка повышается и составляет 50,03±2,41мкМ/мл по сравнению с данными у условно здоровых лиц (Р< 0,05), уровень белка снижается в 2,2 и в 1,9 раза, и составляет 1,34±0,1 мг/мл и 1,76± 0,12мг/мл (Р<0,05). Подобного типа нарушения биосинтеза гликопротеинов связаны с секрецией «незрелых» гликопротеинов, то есть гликопротеинов с низким содержанием гексозаминов - «корпусных» моносахаров, обеспечивающих присоединение олигосахаридной цепочки к полипептидному корпусу. «Незрелые» гликопротеины не обеспечивают адекватный уровень физико-химических свойств гликопротеинового геля, покрывающего люменальную поверхность слизистой оболочки желудка, что способствует её повреждению агрессивными факторами полости.

Это подтверждается данными об увеличении скорости слущивания эпителиальных клеток - увеличении выхода в полость нуклеиновых кислот - маркеров клеточного распада в 2,7 раза при локализации язвы в антральном отделе желудка и в 2,8 раз при локализации язвы в теле желудка, соответственно 0,83±0,08мг/мл и 0,86±0,09мг/мл, по сравнению с условно здоровыми людьми (Р<0,01). При этом в 2 раза (Р<0,01), соответственно 1,40±0,08мЕд/мл в I группе и 1,29±0,05мЕд/мл во II группе по сравнению с группой контроля снижается содержание в нативной слизи протеолитического фермента пепсина, который сорбируется на поверхности слизистого слоя. Это свидетельствует о том, что слизистый слой у больных язвенной болезнью желудка деградирует быстрее.

Таким образом, в ряду пациентов: больные ЯБЖ с локализацией язвы в антральном отделе желудка, больные ЯБЖ с локализацией язвы в фундальном отделе желудка - наблюдается однонаправленная динамика изменений биохимического состава структурных гликопротеинов слизистого слоя, а именно: постепенное уменьшение концентрации гексозаминов, постепенное увеличение концентрации сиаловой кислоты.

Таблица 1. Биохимический состав гликопротеинов и внеструктурных компонентов надэпителиального слизистого слоя желудка у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori

Примечание: * - р<0,05- сравнение с контрольной группой является статистически значимым; ** - р<0,01- статистически высокозначимым.

Причем отмечаются достоверно более выраженные изменения во II группе по сравнению с I группой по уровню гексозаминов и сиаловой кислоты (Р<0,05). Терминальные моносахара фукоза и галактоза также имеют однонаправленную динамику - постепенное, но менее выраженное, чем сиаловая кислота, увеличение концентрации в ряду исследуемых пациентов. Нарушение соотношения состава моносахаров в гликопротеинах желудочной слизи при язвенной болезни желудка говорит о синтезе «незрелых» гликопротеинов и снижении защитной функции геля, что способствует повреждению слизистой желудка агрессивными факторами. Кроме того, можно предположить, что увеличение суммы моносахаров, которая свидетельствует об увеличении секреции гликопротеинов желудочной слизи, у больных II группы по сравнению с контролем, свидетельствует о развитии компенсаторной реакции при локализации язвенного дефекта в фундальном отделе желудка. Однако, учитывая нарушения в биосинтезе гликопротеинов (значительное снижение выделения гексозаминов и увеличение выделения галактозы, фукозы, сиаловых кислот, которое свидетельствует об изменениях активности соответствующих трансаминаз), можно предположить, что в этом случае компенсаторные реакции не являются эффективными и возможно дальнейшее развитие нарушений биосинтеза гликопротеинов слизи. Этот лавинообразный процесс может быть одним из механизмов, лежащих в основе патогенетического процесса.

Показательны изменения в биосинтезе гликопротеинов слизи у больных I группы с локализацией язвы в антральном отделе желудка. Характер нарушения биосинтеза гликопротеинов у больных I группы соответствует таковому у больных II группы, но степень выраженности его (общая сумма моносахарпов) меньше, чем у больных II группы, а общая сумма моносахаров даже ниже, чем в группе контроля. Следовательно, патогенетический процесс менее выражен по сравнению с больными II группы и может быть купирован при соответствующем лечении.

Таким образом, у больных ЯБЖ с локализацией язвенного дефекта в антральном отделе (I группа) и в фундальном отделе (II группа) наблюдаются нарушения в биосинтезе гликопротеинов желудочной слизи, выражающиеся в уменьшении концентрации гексозаминов и увеличении концентрации галактозы, фукозы и сиаловых кислот в составе гликопротеинов. У больных ЯБЖ с локализацией язвы в антральном отделе желудка (I группа) общая сумма моносахаров гликопротеинов, определяющая уровень секреции гликопротеинов слизи, снижается по сравнению с контролем. У больных ЯБЖ с локализацией язвы в фундальном отделе желудка (II группа) общая сумма моносахаров гликопротеинов, определяющая уровень секреции гликопротеинов слизи, повышается по сравнению с контролем. Концентрация пепсина, сорбированного на желудочной слизи, снижается у больных ЯБЖ I и II групп по сравнению с контрольной группой.

Антирадикальная активность и антиоксидантная активность нативной слизи желудка у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori.

Показатели АОА и АРА НЭСС желудка и плазмы крови больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori, представлены в таблице 2. АОА желудочной слизи у больных с локализацией язвы и в антральном отделе и в области тела желудка в 2 раза превышает значения данного показателя у условно здоровых людей (Р<0,01) и составляет 12,75±0,5х106у.е.мл/сек и 11,96±0,44х106у.е.мл/сек соответственно. Динамика изменений АРА желудочной слизи соответствует таковой для АОА и составляет 991,5±28,19х106у.е.мл/сек и 977,67±28,16х106у.е.мл/сек у больных I и II группы, что в 1,8 раза превышает (Р<0,01) показатель контрольной группы. Данные изменения указывают на более высокую активность антиоксидантной защиты желудочной слизи, связанную с усилением воспалительных процессов, увеличением образования активных форм кислорода, свободнорадикального окисления водной фазы, играющих важную роль в обеспечении защитных функций слизистого барьера желудка [30].

АОА и АРА плазмы крови снижаются у больных ЯБЖ, ассоциированной с Helicobacter pylori, по сравнению с показателями у условно здоровых лиц: АРА снижается в 1,6 раза (Р<0,01) у больных I и II групп и составляет 2813,0±186,07х106у.е.мл/сек и 2855,33±63,59х106у.е.мл/сек, АОА снижается в 1,3 раза (Р<0,01) и составляет соответственно у больных I и II групп 51,2±0,6 х106у.е.мл/сек и 45,66±1,09х106у.е.мл/сек.

Высокий уровень АОА и АРА желудочной слизи имеет обратную корреляцию с низким уровнем АОА и АРА плазмы крови, что может свидетельствовать о системном нарушении антиоксидантной и антирадикальной защиты у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori. Можно предположить, что высокий уровень АОА и АРА желудочной слизи у больных язвенной болезнью желудка, установленный нами, связан с нарушением биосинтеза гликопротеинов и секрецией так называемых «незрелых» гликопротеинов, отличающихся высокой концентрацией терминальных моносахаров. Учитывая, что гликопротеины являются поливалентными анионами, высокая концентрация терминальных моносахаров обеспечивает высокую реакционную способность молекул гликопротеинов и, соответственно, высокую АОА и АРА «незрелых» гликопротеинов.

Таблица 2. Показатели антирадикальной и антиоксидантной активности надэпителиального слизистого слоя желудка у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori

Примечание: ** - р<0,01- сравнение с контрольной группой является статистически высокозначимым.

Таким образом, АОА и АРА желудочной слизи у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori, с локализацией язвы в антральном или фундальном отделах желудка повышается по сравнению с контролем.

Эндоскопическая характеристика желудка с данными морфологического исследования слизистой оболочки желудка при язвенной болезни желудка,

ассоциированной с Helicobacter pylori.

При оценке эндоскопической картины слизистой оболочки желудка выявлено, что язва локализовалась на передней стенке желудка чаще у больных I группы, локализация язвы на малой кривизне преобладала у больных II группы. Размеры язвенного дефекта колебались от 0,2 до 3 см, но у подавляющего большинства больных как I -й, так и II группы они не превышали 2 см. Эрозивно-геморрагический процесс в антральном отделе желудка у больных II группы встречался у 10,9% больных, что в 2,4 раза чаще, чем у больных I группы - 4,5% (Р<0,05). Эрозивно-геморрагические изменения в антральном отделе желудка, как правило, связаны с наличием дуодено-гастрального рефлюкса (ДГР) при язвенной болезни. Эндоскопически ДГР у больных I группы выявлялся в 2,2 раза чаще, чем у больных II группы, соответственно в 15,9% и 7,3% случаев (Р<0,05). Эндоскопические признаки атрофического гастрита встречались в 1,4 раза чаще у больных II группы, чем в I-й (12,7% и 9,1%; Р<0,05). В большинстве случаев как у больных I группы (86,36%), так и у больных II группы (76,36%) была эндоскопическая картина поверхностного очагового гастрита. Таким образом, более выраженные измененения слизистой оболочки желудка чаще встречались у больных с локализацией язвы в фундальном отделе желудка - чаще встречался атрофический гастрит и эрозивно-геморрагическое поражение антрального отдела желудка.

Гистологическая картина изменений слизистой оболочки желудка у больных с язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori, представлена в таблице 3, рисунке 2. Морфологический анализ слизистой оболочки желудка показал, что язвы тела желудка протекают на фоне тотального или субтотального характера поражения желудка с преобладанием атрофических процессов в слизистой оболочке желудка у 69,1% больных.

Таблица 3. Гистологическая картина слизистой оболочки желудка у обследованных больных

Примечание: - р<0,05 - сравнение между группами статистически значимо, -р<0,01 - статистически высокозначимо.

У больных с язвами антрального отдела желудка слизистая тела желудка у большинства больных (70,5%) не подвергалась атрофии, а у 29,5% больных наблюдался гастрит с минимальными признаками атрофии и перестройкой желез по пилорическому типу, слизистая же антрального отдела подвергалась более выраженным изменениям с проявлениями атрофического гастрита различной степени выраженности у 59,7% больных, в сочетании с кишечной метаплазией желудочного эпителия у 18,2% больных.

Рис. 2. Гистологическая картина слизистой оболочки желудка у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori

Эффективность лечения больных с язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori.

После морфологического диагностирования хеликобактерной инфекции всем 99 обследованным больным проводилось лечение, которое, кроме лечебного питания (щадящая диета в течение первых 7 дней лечения с переходом на основной вариант диеты по системе стандартных диет, установленных приказом №330 МЗ РФ от 08.08.2003г.), включало следующие варианты лекарственной терапиии: 1) эрадикационная терапия по тройной схеме, рекомендуемой Маастрихским соглашением - 2 (2000): ультоп (омепразол) 20 мг 2 раза в сутки натощак, фромилид (кларитромицин) 500 мг 2 раза в сутки и хиконцил (амоксициллин) 1000мг 2 раза в сутки после еды в течение 7 дней с последующей терапией антисекреторным препаратом ультоп по 40 мг в сутки до полного рубцевания язвы; 2) эрадикационная терапия по тройной схеме, рекомендуемой Маастрихским соглашением - 2 (2000): нексиум (эзомепразол) 20 мг 2 раза в сутки натощак, фромилид (кларитромицин) 500 мг 2 раза в сутки и хиконцил (амоксициллин) 1000мг 2 раза в сутки после еды в течение 7 дней с последующей терапией антисекреторным препаратом нексиум по 40 мг в сутки до полного рубцевания язвы; 3) эрадикационная терапия по тройной схеме с дополнительным включением сукральфата по 1 гр. 4 раза в день за 30 - 60 мин. до приема пищи (завтрак, обед, ужин) и 1гр. непосредственно перед отходом ко сну в течение 3-4 недель.

Эффективность традиционного комплекса противоязвенной терапии с использованием антихеликобактерной трехкомпонентной схемы у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori, с использованием в качестве ингибитора протонной помпы ультопа (омепразола) и нексиума (эзомепразола)

Традиционный комплекс противоязвенной терапии с использованием антихеликобактерной трехкомпонентной схемы, в которой ИПП был ультоп (омепразол) получили 64 больных, из них 27 больных I-ой и 37 больных II группы. Традиционный комплекс противоязвенной терапии с использованием антихеликобактерной трехкомпонентной схемы, в которой ИПП был нексиум (эзомепразол) получили 35 больных, из них 17 больных I-ой и 18 больных II группы.

Болевой синдром купировался в течение 3-4 дней у 93,6% больных с язвой антрального отдела желудка и у 76% больных с язвой тела желудка. У остальных пациентов купирование болевого синдрома происходило на 7 день лечения. Проявления желудочной диспепсии (изжогоа, отрыжка, тошнота) к концу лечения исчезли у 52% больных с язвой антрального отдела и у 84,7% больных с язвой фундального отдела желудка. Нарушение стула оставалось у 18% больных I группы, у 8,5% II группы. Болезненность в эпигастральной зоне при пальпации живота сохранилась у 22,4% больных с язвой в антральном отделе и у 31,9% с язвой тела желудка. Прибавка в весе на 1,5 - 2 кг отмечалась у 52% больных I группы и у 33% II группы.

Таблица 4. Биохимический состав полимеризованных гликопротеинов и внеструктурных компонентов надэпителиального слизистого слоя желудка у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori

Примечание: * - р<0,05- сравнение с контрольной группой является статистически значимым; ** - р<0,01- статистически высокозначимым.

Рубцевание язв у больных язвенной болезнью желудка на фоне лечения ультопом в течение 21 дня происходило у незначительно меньшего числа больных (87,5%) и более продолжительный срок (23,4 дня) по сравнению с количеством зарубцевавшихся язв (88,6%) и сроках рубцевания (21,3 дня) при лечении нексиумом. Различий сроков рубцевания язв при локализации процесса в антральном и фундальном отделах желудка не выявлено на фоне лечения как ультопом, так и нексиумом. Также недостоверно, но большее число больных, получающих нексиум, находились в стадии ремиссии в течение 12 месяцев (82,9%) по сравнению с больными, принимавших ультоп (81,3%).

Гистологический эффект проводимой традиционной противоязвенной терапии с использованием трехкомпонентной антихеликобактерной схемы проявился полной эрадикацией Helicobacter pylori у 87,9% больных, исчезновением активности гастрита, что и обеспечивает клиническую ремиссию и рубцевание язв. Снижение лимфоплазмоцитарной инфильтрации, нормализация структуры покровно-ямочного эпителия, снижение количества лимфоидных фолликулов особенно заметно происходило в антральном отделе желудка. Не претерпевали обратного развития атрофия слизистой, пилорическая и кишечная метаплазия эпителия.

На фоне проводимой трехкомпонентной эрадикационной схемы лечения и полного рубцевания язв не произошло существенных изменений в биосинтезе гликопротеинов слизи желудка (табл. 4., рис. 3.)

Рис. 3

Сохранялись все установленные ранее нарушения в составе моносахаров: снижение уровня гексозаминов в 5,8 раз(Р<0,01), что составило у больных I группы 4,43±0,06 мкМ/мл и 4,39±0,09мкМ/мл у больных II груупы, повышение содержания галактозы в 1,8 раза (Р<0,01) - 23,87±1,96мкМ/мл у больных с язвой антрального отдела и в 2,9 раза у больных с язвой тела желудка - 37,10±1,99мкМ/мл, фукозы в 2,4 и 3 раза (Р<0,01) - 6,13±0,38мкМ/мл и 8,01±0,46 мкМ/мл, сиаловой кислоты в 1,6 и 1,7 раза - 0,23±0,03мкМ/мл и 0,24±0,03мкМ/мл соответственно (Р<0,05). Не произошло изменений в сумме моносахаров: у больных I группы она оставалась сниженной и составила 34,26±2,23кМ/мл, у больных II группы - повышенной и составила 49,58±2,38мкМ/мл (Р<0,01).

Уровень белка оставался сниженным в 1,5 раза у всех больных (Р<0,05) и составил 1,50±0,1мг/мл и 1,97±0,12 мг/мл соответственно в I и II группах.. Уровень нуклеиновых кислот - маркеров клеточного распада, снизился в 1,5 раза (Р<0,05) по сравнению с показателями до лечения и составил у больных I группы 0,62±0,03 мг/мл, у больных II группы 0,49±0,02мг/мл, но оставался достоверно повышенным по сравнению с условно здоровыми людьми (Р<0,01). Увеличилось в 1,5 раза по сравнению с показателями до лечения содержание в нативной слизи протеолитического фермента пепсина (Р<0,05) и составило 1,66±0,08 мЕд/мл в I группе и 1,77±0,03мЕд/мл во II группе.

Не было установлено динамики в состоянии антирадикальной и антиоксидантной защитной функции после проведенного лечения (табл. 5.)

Таблица 5. Показатели антирадикальной и антиоксидантной активности надэпителиального слизистого слоя желудка у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori

Примечание:** - р<0,01- сравнение с контрольной группой является статистически высокозначимым

Оставалась повышенной АОА НЭСС у больных ЯБЖ с локализацией язвы и в антральном отделе и в области тела желудка в 1,8 и 1,9 раза (Р<0,01) и составила 10,7±0,53 х 106у.е.мл/сек и 11,6±0,47 х 106у.е.мл/сек соответственно. Оставалась повышенной в 1,8 раза АРА НЭСС и составила 982,5±30,33х106у.е.мл/сек и 907,0±29,1х106у.е.мл/сек у больных I и II группы (Р<0,01). Показатели АОА плазмы крови оставались достоверно ниже (Р<0,01) показателей в группе здоровых лиц и составили соответственно 48,94±0,89х106у.е.мл/сек в I группе и 46,1±0,91х106у.е.мл/сек во II группе.

Показатели АРА плазмы крови также оставались достоверно ниже, чем в контрольной группе и составили 2659,6±152,4х106у.е.мл/сек и 3455,0±97,5х106у.е.мл/сек соответственно в I и II группе.

Таким образом традиционный комплекс противоязвенной терапии с использованием в антихеликобактерной трехкомпонентной схеме в качестве ингибитора протонной помпы как ультопа(омепразола), так и нексиума (эзомепразола) показывает схожесть клинического течения с одинаковым купированием болевого синдрома и признаков желудочной диспепсии. Рубцевание язв у больных, принимающих нексиум, наступило в более короткий срок и большего количества больных. Кроме того, среди больных, принимавших нексиум, при 12 месячном наблюдении в ремиссии находилось большее количество пациентов, чем среди лиц, принимавших ультоп (омепразол). Однако, несмотря на эффективную эрадикационную и антисекреторную терапию, как с использованием нексиума так и ультопа, с рубцеванием язвенного дефекта не произошло нормализации биохимического состава НЭСС желудка, что вызывает снижение защитных свойств слизистого барьера у больных с язвенной болезнью желудка.

Эффективность противоязвенной терапии с использованием антихеликобактерной трехкомпонентной схемы и препарата сукральфат у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori.

Учитывая значительные изменения биохимического состава, антиоксидантной и антирадикальной активности нативной слизи желудка у больных ЯБЖ, ассоциированной с H. pylori, необходимым было применение в комплексной терапии этих больных препарата, обладающего не только эрадикационным и атисекреторным действием, но и улучшающего стуктуру защитного слизистого слоя желудка. С этой целью нами был использован сукральфат, представляющий собой синтетический алюминиевый комплекс октасульфата сахарозы. Сукральфат был дополнительного назначен с традиционной антихеликобактерной терапией у 32 больных, из них у 12 больных I группы и у 20 больных II группы. Динамика клинических показателей на фоне традиционной антихеликобактерной терапии с включением сукральфата была подобна динамике клинических показателей на фоне традиционной антихеликобактерной терапии, а именно: болевой синдром был купирован в течение первых 3 - 4 дней у 91,6% больных I группы и у 75% больных II группы, у остальных пациентов купирование болевого синдрома происходило на 7 день лечения; желудочная диспепсия (изжога, отрыжка, тошнота) к концу лечения исчезала у 58% больных I группы и у 85% больных II группы; болезненность в эпигастральной зоне при пальпации живота сохранилась у 16% больных I группы и у 25% во II-й; прибавка в весе на 1,5 - 2 кг отмечалась у половины больных I группы и у 2/3 больных II группы.

При контрольной эзофагогастродуоденоскопии выявлено, что рубцевание язвы на фоне антихеликобактерной терапии с включением сукральфата происходило на 3 неделе лечения у 30 больных (93,7%) и только у 2 больных II группы (6,2%) рубцевание язвы происходило на 5-6 неделе лечения. При 12 месячном наблюдении в состоянии клинической и эндоскопической ремиссии находились все пролеченные с использованием сукральфата больные. Гистологическое исследование биоптатов антрального и фундального отделов желудка выявило положительную динамику регрессии гастрита: исчезновение лейкоцитарной инфильтрации собственной пластинки слизистой и покровно-ямочного эпителия, значительное снижение лимфоплазмоцитарной инфильтрации, нормализацию процессов регенерации эпителия.