Вспомогательные вещества в производстве таблеток

Размещено на http://www.allbest.ru/

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования

«Рязанский государственный медицинский университет

имени академика И. П. Павлова»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

(ФГБОУ ПО РязГМУ Минздрава России)

Кафедра фармацевтической технологии

КУРСОВАЯ РАБОТА

ПО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

НА ТЕМУ: «Вспомогательные вещества в производстве таблеток»

Филиппова Е.С.

Рязань 2018



План

Введение

1. Литературный обзор

1.1 Определение и характеристика таблеток как лекарственной формы

1.2 Основные группы вспомогательных веществ для таблетирования, их характеристика, номенклатура, их роль в процессе таблетирования

а) наполнители (разбавители

б) разрыхляющие вещества

в) связывающие вещества

г) антифрикционные вещества

д) вещества, способствующие скольжению

е) корригирующие вещества

ж) красители

1.3 Вспомогательные вещества, используемые для покрытия таблеток оболочками

1.4 Вспомогательные вещества в получении каркасных таблеток, таблеток с ионитами и др

1.5 Вспомогательные вещества, используемые при прямом прессовании таблеток

1.6 Значение вспомогательных веществ в обеспечении стабильности и качества таблеток

1.7 Роль вспомогательных веществ в обеспечении терапевтической эффективности таблеток

1.8 Современные направления расширения ассортимента вспомогательных веществ в таблетировании

2. Практическая часть

2.1 Составьте список красителей, разрешенных к применению в таблеточном производстве

2.2 Приведите примеры таблеток (не менее трех), в составе которых входят наполнители, дайте характеристику этим наполнителям

2.3 Приведите примеры таблеток, покрытых пленочными оболочками разных видов (не менее четырех), укажите состав оболочки, назначение вспомогательных веществ

2.4 Приведите примеры таблеток, покрытых дражированными оболочками (два примера), укажите состав оболочки, назначение вспомогательных веществ

2.5 Составьте фрагмент технологического регламента: описание технологической стадии «покрытие таблеток оболочками» и подраздел «сертификация оборудования» для данной стадии

Выводы и предложения

Список литературы



1. Литературный обзор

Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснились, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др. таблетирование лекарственный прессование

Биофармация требует при использовании любых вспомогательных веществ учитывать не только возможное влияние их на физико-химические свойства ЛФ, сколько воздействие на фармакокинетику, а через неё на терапевтическую эффективность ЛВ. Каждый случай применения вспомогательных веществ требует специального исследования, т.к. они должны обеспечивать достаточную стабильность препарата, максимальную биологическую доступность и присущий ему спектр фармакологического действия.

Цель курсовой работы - рассмотреть виды вспомогательных веществ, применяемые в производстве таблеток.

Задачи:

- изучить основные группы вспомогательных веществ;

- рассмотреть их роль в производстве таблеток;

-ознакомиться с наиболее используемыми вспомогательными веществами в современном процессе таблетирования.



1.1 Определение и характеристика таблеток как лекарственной формы.

Таблетки - твердая дозированная лекарственная форма, чаще всего получаемая прессованием порошков или гранул, содержащих одно или более действующих веществ с добавлением или без вспомогательных веществ.

Таблетки обычно представляют собой прямые круглые цилиндры с плоской или двояковыпуклой верхней и нижней поверхностью, цельными краями. Таблетки могут иметь и иную форму, например, овальную, многоугольную и др. Возможно наличие фаски.[2]

Положительные качества таблеток обеспечивают:

· должный уровень механизации основных стадий и операций производства, способствующий высокой производительности и гигиеничности;

· точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ;

· портативность таблеток, удобная для их отпуска, хранения и транспортировки;

· длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии;

· для веществ недостаточно устойчивых -- возможность нанесения защитных оболочек;

· возможность маскировки неприятных органолептических свойств (вкус, запах, красящая способность), что достигается путем нанесения покрытий;

· сочетание лекарственных свойств, несовместимых по физико-химическим свойствам в других лекарственных формах;

· локализация действия лекарственного вещества в определенном отделе желудочно-кишечного тракта -- путем нанесения оболочек, растворимых в кислой или щелочной среде;

· пролонгирование действия лекарственных веществ (путем нанесения покрытий, использованием специальных технологий и состава таблеток-ядер);

· регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ из таблетки в организм в определенные промежутки времени (многослойные таблетки);

· предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств -- нанесение на поверхность таблеток соответствующих надписей.

Однако таблетки имеют и некоторые недостатки:

· действие лекарственных препаратов в таблетках развивается относительно медленно;

· таблетки невозможно ввести в организм при рвоте и обморочном состоянии;

· при хранении таблетки могут цементироваться, при этом увеличивается время распадаемости;

· в состав таблеток могут входить вспомогательные вещества, не имеющие терапевтической ценности, а иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую оболочку желудка);

· не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки.

Классификация таблеток

1. По способу получения различают два класса таблеток:

a) Прессованные, получаемые путем прессования лекарственных порошков на таблеточных машинах.

b) Формованные, или тритурационные таблетки, получаемые формованием таблетируемой массы. Тритурационные таблетки содержат небольшие дозы лекарственных и разбавляющих веществ: масса их может составлять до 0,05 г.

2. по конструктивному признаку:

a) По составу: простые (однокомпонентные) и сложные (многокомпонентные).

b) По структуре строения: каркасные, однослойные и многослойные (не менее 2-х слоев), с покрытием или без него.

c) Покрытие таблеток классифицируют на: дражированное, пленочное и прессованное сухое.

Формы таблеток, самые разнообразные: цилиндры, шары, кубы, треугольники, четырехугольники и др. Самой распространенной является плоскоцилиндрическая форма с фаской и двояковыпуклая форма, удобная для глотания.

Плоскоцилиндрическая без фаски форма таблеток для производства не рекомендуется, так как при расфасовке и транспортировке разрушаются острые края таблеток и они теряют товарный вид.

Размер таблеток колеблется от 4 до 25 мм в диаметре, наиболее распространенные -- от 4 до 12 мм, таблетки диаметром свыше 25 мм называются брикетами. Таблетки диаметром более 9 мм имеют одну или две риски, нанесенные перпендикулярно, позволяющие разделить таблетку на две или четыре части и таким образом варьировать дозировку лекарственного вещества.

Масса таблеток в основном составляет 0,05--0,8 г, что определяется дозировкой лекарственного вещества и количеством входящих в их состав вспомогательных веществ.

Таблетки должны иметь правильную форму, без выщербленных краев, гладкую и однородную поверхность, обладать достаточной прочностью и не крошиться.[10]

В зависимости от назначения и способа применения таблетки разделяются на следующие виды:

· Таблетки оромукозальные (для использования в полости рта)

· Таблетки буккальные (защечные)

· Таблетки для рассасывания

· Таблетки жевательные

· Таблетки сублингвальные (подъязычные)

· Таблетки вагинальные

· Таблетки имплантируемые

· Таблетки шипучие

· Таблетки гомеопатические

· Таблетки для капель

· Таблетки для пасты

· Таблетки для раствора

· Таблетки педиатрические [11]

1.2 Основные группы вспомогательных веществ для таблетирования, их характеристика, номенклатура, их роль в процессе таблетирования

Вспомогательные вещества в таблеточном производстве предназначены придать таблеточной массе необходимые технологические свойства, обеспечивающие точность дозирования, механическую прочность, распадаемость и стабильность таблеток в процессе хранения.[12]

Вспомогательные вещества должны:

1. Соответствовать медицинскому назначению лекарственного препарата, т.е. обеспечивать проявление надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики.

2. Быть биологически безвредными и биосовместимыми с тканями организма, не оказывать аллергического и токсического действий.

3. Придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность. Вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет и др.

4. Быть химически или физико-химически совместимыми с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также с материалами технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении.

5. Соответствовать степени микробиологической чистоты изготовляемого препарата по требованиям предельно допустимой микробной контаминации.

6. Иметь возможность подвергаться стерилизации, поскольку вспомогательные вещества иногда являются основным источником микробного загрязнения лекарственных препаратов.

7. Быть доступными и относительно дешевыми. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов : учебник / А. С. Гаврилов. 2010. - 624 с. : ил

При изготовлении препаратов применяют только те вспомогательные вещества, которые разрешены к медицинскому применению соответствующими нормативными документами: ГФ, ФС, ВФС или специальными ГОСТами и ОСТами.

Вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, подразделяются на группы в зависимости от назначения.[12]

А) Наполнители (разбавители) добавляют для получения определенной массы таблеток. При небольшой дозировке ЛВ (обычно 0,01-0,001 г) или при таблетировании сильнодействующих, ядовитых веществ наполнители можно использовать с целью регулирования некоторых технологических показателей (прочности, распадаемости и др). Наполнители определяют технологические свойства массы для таблетирования и физико-механические свойства готовых таблеток. Фармацевтические технологии и упаковка №2, 2014, стр.26 В качестве наполнителей применяют сахарозу, лактозу, глюкозу, натрия хлорид, глицин, кальция гидрофосфат, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, магния карбонат основной, кальция сульфат и некоторые другие вещества. [13]

Сахароза одновременно выполняет роль корригирующего вещества, исправляющего вкус лекарства. Лактозу применяют для снижения гигроскопичности смеси. [5]

Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) проявляет также связующие и улучшающие скольжение свойства. При этом МКЦ благодаря химической чистоте и низкому влагосодержанию обеспечивает получение таблеток, характеризующихся высокой химической стойкостью и стабильностью окраски.[16]

Наполнители, обладающие хорошей сыпучестью и прессуемостью, используются для прямого прессования. Фармацевтические технологии и упаковка №2, 2014, стр.26Наполнители не являются инертными формообразователями, а в значительной степени определяют скорость высвобождения, скорость и полноту всасывания лекарственного вещества, а также его стабильность, поэтому их выбор в каждом конкретном случае должен быть научно обоснован.[6]

Процентное содержание от общей таблетируемой массы не нормируется.[12]

Б) Разрыхляющие вещества. При прессовании лекарственных веществ резко уменьшается пористость и тем самым затрудняется проникновение жидкости внутрь таблетки. Для улучшения распадаемости или растворения применяют разрыхляющие вещества, обеспечивающие механическое разрушение таблеток в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхлители добавляют в состав таблеток также в том случае, если препарат нерастворим в воде или если таблетка способна цементироваться при хранении. [3]

По механизму разрушающего воздействия все разрыхляющие вещества можно разделить на три группы:

1) Разрушающие таблетку за счет набухания [17] (пектин, желатин, крахмал, альгинаты, бентониты). [18]

2) Разрушающие таблетку за счет газообразования -- так называемые шипучие смеси (например, смеси гидрокарбоната натрия с лимонной или виннокаменной кислотой).

3) Улучшающие смачиваемость и водопроницаемость таблетки (поверхностно-активные вещества -- например твины, спены, натрий лаурилсульфат, а также крахмал) [17]

Неионогенные поверхностно-активные вещества (твины) улучшают смачиваемость таблетки и способствуют образованию в ней гидрофильных пор, по которым вода или пищеварительные соки проникают внутрь таблетки. Твин - 80 обладает резко выраженной гидрофильностью и добавленный в небольшом количестве (0,2% от общей массы таблетки) приводит к уменьшению времени распадаемости и ускорению всасывания некоторых лекарственных веществ.

Разрыхляющее действие крахмала обусловлено не столько набуханием зерен (в воде при температуре 37°С оно составляет всего 5-10%), сколько увеличением пористости таблеток и созданием условий для проникновения в них жидкости.

Газообразующие вещества: смесь кислоты лимонной или винной с натрия гидрокарбонатом; кислоты лимонной с кальция карбонатом - применяются в основном при получении «шипучих» таблеток. При проникновении воды или пищеварительных соков в массу таблетки, содержащей смесь указанных веществ, происходит реакция взаимодействия компонентов смеси, сопровождающаяся выделением углерода диоксида. В результате таблетка подвергается механическому разрушению.[6]

Процентное количество разрыхляющих веществ в таблетируемой массе: набухающие - не нормируется; газообразующие - не нормируется; улучшающие смачиваемость и водопроницаемость - не нормируется (твин - не более 1%). [19]

В целом все разрыхляющие вещества обеспечивают разрушение таблеток на мелкие частички при их контакте с жидкостью, в результате чего происходит резкое увеличение суммарной поверхности частиц, способствующей высвобождению и всасыванию действующих веществ. [3]

В) Связывающие вещества Частицы большинства лекарственных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, в связи с чем при их таблетировании требуется высокое давление. Последнее часто способствует износу таблеточной машины и обуславливает получение некачественных таблеток.

Для достижения необходимой силы сцепления при небольших давлениях к лекарственным субстанциям прибавляют связующие вещества, которые при заполнении межчастичных пространств увеличивают площадь контактируемых поверхностей. [16]

Связующие вещества должны удовлетворять определенным требованиям: обладать связывающей способностью, не ухудшать распадаемости таблеток, быть совместимыми с лекарственными веществами и индифферентными для организма, не быть дорогостоящими и сложными в применении.

Связывающие вещества вводят в таблетируемую массу двумя способами: сухим и влажным (т. е. в виде порошка или в виде раствора). Выбор способа зависит от физико-химических свойств таблетируемых веществ. [17]

При сухом гранулировании иногда добавляют небольшое количество связывающих веществ, например целлюлозу или полиэтиленгликоль.

При влажном гранулировании существует положение: если требуется добавить небольшое количество увлажнителя, то связывающее вещество вводят в смесь в сухом виде, если количество увлажнителя большое, то связывающее вводят в виде раствора. Растворимость связывающего вещества также оказывает влияние на выбор способа его введения, так как гранулирующий раствор должен быть достаточно жидким, чтобы равномерно распределиться в массе. [6]

Функции связывающих веществ могут выполнять различные вещества.

Воду применяют во всех случаях, когда простое овлажнение обеспечивает нормальное гранулирование порошкообразной массы.[3]

Спирт используют для гранулирования порошков гигроскопичных, образующих с водой клейкую, плохо высыхающую массу. Концентрация спирта обычно тем выше, чем более гигроскопичен порошок.

Для порошков, которые образуют с водой и спиртом рассыпчатые, негранулируемые массы, применяют сахар в виде сиропа или растворы указанных выше ВМС. Одно время считали, что связывающий эффект, например, раствора желатина или крахмального клейстера объясняется их вязкостью. [18]

Ультраамилопектин является продуктом переработки крахмала. Он предоставляет собой белого цвета порошок, без запаха и вкуса, растворимый в воде с образованием клейких бесцветных растворов. Обычно применяется в виде 10% водно-спиртового раствора, характеризующегося весьма высокой склеивающей способностью.

Поливиниловый спирт представляет собой белое аморфное вещество, хорошо растворимое в воде, глицерине и нерастворимое в органических растворителях. Обычно в качестве склеивающего средства используется 5% раствор поливинилового спирта. [17]

М. С. Махкамов детально изучил в качестве нового связывающего вещества в таблетках водорастворимую ацетилцеллюлозу (ВАЦ). Это вещество получено во Всесоюзном научно-исследовательском институте химии и технологии целлюлозы (ВНИИХТЦ) путем глубокого гидролиза триацетата целлюлозы

ВАЦ - белый волокнистый продукт, хорошо растворимый в воде с образованием вязкого раствора. Степень полимеризации 250-300, молекулярная масса 40 500-48600. Пленкам ВАЦ присущи высокие эластические свойства, лучшие по сравнению с желатином и натрий-КМЦ. Вещество индифферентно к организму, обусловливает пролонгирующее действие лекарственных средств. Применение ВАЦ целесообразно при таблетировании препаратов с пластинчатой формой кристаллов и малой уплотняемостью (амидопирин, барбитал, фенацетин, глюкоза, терпингидрат и некоторые другие).[18]

Поливинилпирролидон (ПВП) широко используется в таблеточном производстве и приводится в USP (The United State Pharmacopoeia) и BP (British Pharmacopoeia), соответственно, как "Повидон"/"Поливидон" (растворим в воде) и "Кросповидон"/ "Сополивидон" (не растворим в воде). Преимуществами использования повидонов/поливидонов является легкая их растворимость в воде и спирте, а также их способность улучшать растворение и биодоступность лекарственных веществ (антибиотиков, анальгетиков, химиотерапевтических средств) за счет образования водорастворимых комплексов. [1]

Процентное содержание связывающих веществ в таблетируемой массе не нормируется, рекомендуется 1-5%. [19]

Г) Антифрикционные вещества.

Одной из проблем таблеточного производства является получение хорошей текучести гранулята в питающих устройствах (воронках, бункерах). Полученные гранулы обычно имеют шероховатую поверхность. Это затрудняет их высыпание из загрузочной воронки. Кроме того, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам вследствие трения, развиваемого в контактных зонах частиц с пресс-инструментом таблеточной машины. Для снятия или уменьшения этих нежелательных явлений применяют антифрикционные вещества, представленные группой скользящих и смазывающих.[3]

Д) Вещества, способствующие скольжению (скользящие).

При прессовании таблетируемых масс возникают проблемы улучшения их текучести, предотвращения налипания на пуансоны и стенки отверстия матрицы и обеспечения выталкивания таблетки их нее. Вещества, влияющие на эти процессы, называют скользящими. Они снижают межчастичное и внешнее трение, улучшают однородность механических и физических свойств в объеме прессования, уменьшают брак таблеток по сколам и расслоениям. Вещества, способствующие скольжению, по активности делят на три условные группы: обеспечивающие скольжение, смазывающие и препятствующие прилипанию. Они обеспечивают равномерное истечение таблетируемых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки лекарственного вещества. Смазывающие вещества способствуют облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях. Противоприлипающие вещества предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом.

Скользящие вещества снимают электростатический заряд с частичек порошка или гранулята, что также улучшает их сыпучесть. Для этой цели используют тальк, стеараты, аэросил, каолин.[6] Талька, каолина, бентонитов в гранулят добавляют не больше 3%, так как они действуют раздражающе на слизистые оболочки. Помимо того, они как высокодисперсные вещества могут адсорбировать некоторые лекарственные вещества (алкалоиды, гликоэиды и др.)

В качестве смазывающих веществ применяются жиры, жирные кислоты и их соли (стеариновая кислота, кальция и магния стеарат), углеводороды (вазелиновое масло) и некоторые ВМС (твин-80, ПЭГ-4000), количество которых не должно превышать 1%.

Тальк обладает скользящим и одновременно смазывающим действием. Действие талька основано на взаимном скольжении слоев, состоящих из частиц прочной гексагональной формы. Частицы силиката в слоях связаны ван-дер-ваальсовыми силами сцепления, поэтому связь в слоях значительно прочнее, чем между слоями.

При сочетании вазелинового масла с тальком частицы последнего сглаживают неровность металлической поверхности благодаря прилипанию.[18]

Е) Корригирующие вещества.

Корригирующие вещества добавляют в состав таблеток с целью улучшения их вкуса, цвета и запаха. Корригирующие вещества имеют большое значение в детской медицинской практике. Установлено, что эффективное терапевтическое средство, имеющее неприятный вкус, у детей оказывает во много раз меньший эффект или вообще не оказывает лечебного действия. Необходимо учитывать возможность изменения всасываемости ЛВ из корригированных лекарственных форм. Известно, например, что сахарный сироп и некоторые фруктовые сиропы снижают резорбцию амидопирина, антибиотиков из корригируемых ими лекарственных форм.

В качестве корригирующих веществ в настоящее время предложены к применению природные и синтетические вещества в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций. Из сиропов особенно распространены сахарный, вишневый, малиновый; из подслащивающих веществ -- сахароза, лактоза, фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее перспективным является сорбит -- заменитель сахарозы, который образуя вязкие растворы, стабилизирует также некоторые ЛВ. Помимо указанных веществ, для исправления вкуса используют различные ВМС, макромолекулы которых как бы обволакивают молекулы ЛВ и вкусовые рецепторы языка. К ним относятся агар, альгинаты, МЦ, пектины. Корригирующим действием обладают и эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое.[20]

Процентное содержание корригирующих в таблетируемой массе не нормируется. [19]

Ж) Красители.

Красители добавляют для улучшения внешнего вида таблеток, а также для обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например снотворных, ядовитых. Кроме того, некоторые красители являются стабилизаторами светочувствительных лекарственных веществ.

Красители, разрешенные к применению в фармацевтической технологии, классифицируются на группы:

· минеральные пигменты (титана диоксид -- белый пигмент, железо оксид), которые используются в виде тонкоизмельченных порошков;

· красители природного происхождения (хлорофилл, каратиноиды), хотя они имеют следующие недостатки: низкая красящая способность, невысокая устойчивость к свету, окислителям и восстановителям, к изменению рН, температурным изменениям;

· синтетические красители: индиго (синего цвета), тартразин (желтый), кислотный красный 2С, тропеолин, эозин. Иногда применяют смесь индиго и тартразина, которая имеет зеленый цвет.[20]

Процентное содержание красителей в таблетируемой массе не нормируется.[19]

1.3 Вспомогательные вещества, используемые для покрытия таблеток оболочками

При покрытии таблеток оболочками применяют различные вспомогательные вещества, которые условно можно разделить на следующие группы:

1. Адгезивы, обеспечивающие прилипание материалов покрытия к ядру и друг к другу (сахарный сироп, ПВП, КМЦ, МЦ, АФЦ, ОПМЦ, ЭЦ, макрогол и др.);

2. Структурные вещества, создающие каркасы (сахар, магния оксид, кальция оксид, тальк, магния карбонат основной);

3. Пластификаторы, которые придают покрытиям свойства пластичности (растительные масла, МЦ, ПВП, КМЦ, твины,1,2-пропиленгликоль, диэтилфталат, триацетилглицерин (триацетин) и др.);

4. Гидрофобизаторы, придающие покрытиям свойства влагостойкости (аэросил, шеллак, полиакриловые смолы, зеин);

5. Красители, служащие для улучшения внешнего вида или для обозначения терапевтической группы веществ (тропеолин 00, тартразин, кислотный красный 2С, индигокармин и др.);

6. Корригенты, придающие покрытию приятный вкус (сахар, лимонная кислота, какао, ванилин и др.).[24]

1.4 Вспомогательные вещества в получении каркасных таблеток, таблеток с ионитами и др

Таблетки каркасные (синонимы Дурулы, таблетки дурулес, таблетки матричные, таблетки пористые, таблетки скелетные, таблетки с нерастворимым каркасом) - это таблетки с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением и поддерживающим действием лекарственных веществ.

Для их получения используют вспомогательные вещества, образующие сетчатую структуру (матрицу), в которую включено лекарственное вещество. Такая таблетка напоминает губку, поры которой заполнены растворимой субстанцией (смесью лекарственного вещества с растворимым наполнителем - сахаром, лактозой, полиэтиленоксидом и т.д.).

Эти таблетки не распадаются в желудочно-кишечном тракте. В зависимости от природы матрицы могут набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего периода пребывания в организме и выводиться в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. Таким образом лекарственное вещество высвобождается путём вымывания.

Вспомогательные вещества для образования матриц подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические.

Гидрофильные матрицы - из набухающих полимеров (гидроколлоидов): гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, метилметакрилата и др.

Гидрофобные матрицы - (липидные) - из натуральных восков или из синтетических моно, ди - и триглицеридов, гидрированных растительных масел, жирных высших спиртов и др.

Инертные матрицы - из нерастворимых полимеров: этилцеллюлоза, полиэтилен, полиметилметакрилат и др. Для создания каналов в слое полимера, нерастворимого в воде, добавляют водорастворимые вещества (ПЭГ, ПВП, лактоза, пектин и др.). Вымываясь из каркаса таблетки, они создают условия для постепенного выделения молекул лекарственного вещества.

Для получения неорганических матриц используют нетоксичные нерастворимые вещества: кальция гидрофосфат, кальция сульфат, бария сульфат, аэросил и др.

Таблетки с ионитами. Продление действия лекарственного вещества возможно путем увеличения молекулы его за счет осаждения, на ионообменной смоле. Вещества, связанные с ионообменной смолой, становятся нерастворимыми, и освобождение лекарственного вещества в пищеварительном тракте основано только на обмене ионов.

Скорость высвобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита (чаще используют зерна размером 300-400 мкм), а также от количества его разветвленных цепей. Вещества, дающие кислую реакцию (анионную), например, производные барбитуратовой кислоты, связываются с анионитами, а в таблетках с алкалоидами (эфедрина гидрохлорид, атропина сульфат, резерпин и др.) используются катиониты (вещества со щелочной реакцией). Таблетки с ионитами поддерживают уровень действия лекарственного вещества в течение 12 часов.[14]



1.5 Вспомогательные вещества, используемые при прямом прессовании таблеток

Подавляющее большинство лекарственных веществ не способно самопроизвольно заполнять матрицу таблеточной машины вследствие значительного (более 70%) содержания мелких фракций и неравномерностей поверхности частиц, вызывающих сильное межчастичное трение. В этих случаях добавляют вспомогательные вещества, улучшающие свойства текучести и относящиеся к классу скользящих. Таким способом получают таблетки витаминов, алкалоидов, ацетилсалициловой кислоты, фенобарбитала, аскорбиновой кислоты, натрия гидрокарбоната, стрептоцида, фенацетина.

Указанные характеристики очень важны для контроля субстанций, используемых в технологии прямого прессования, особенно в большом количестве, так как качество таблеток в данном случае будет непосредственно зависеть от технологических параметров таблеточной массы, ее сыпучести, прессуемости и уплотняемое.[21]

Для повышения прессуемости ЛВ при прямом прессовании в состав порошковой смеси добавляют сухие связующие вещества -- чаще всего микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) или полиэтиленоксид (ПЭО). Благодаря своей способности поглощать воду и гидратировать отдельные слои таблеток, МКЦ оказывает благоприятное воздействие на процесс высвобождения ЛВ. С МКЦ можно изготовить прочные, но не всегда хорошо распадающиеся таблетки. Для улучшения распадаемости таблеток вместе с МКЦ рекомендуют добавлять улыпраамилопектин.[22]

У Коповидона (сополимер винилпирролидона) малый размер частиц, который приводит к улучшенной пластичности и отличной связующей способности в сухом состоянии.[21]

При прямом прессовании показано применение модифицированных крахмалов. Последние вступают в химическое взаимодействие с лекарственными веществами, значительно влияя на их высвобождение и биологическую активность.

Часто используют молочный сахар как средство, улучшающее сыпучесть порошков, а также гранулированный кальция сульфат, обладающий хорошей текучестью и обеспечивающий получение таблеток с достаточной механической прочностью. Применяют также циклодекстрин, способствующий увеличению механической прочности таблеток и их распадаемости.

При прямом таблетировании рекомендована мальтоза как вещество, обеспечивающее равномерную скорость засыпки и обладающее незначительной гигроскопичностью. Так же применяют смесь лактозы и сшитого поливинилпирролидона. [22]

Безводная лактоза способна к прямому прессованию и имеет хорошую сыпучесть. Она не теряет свойств таблетируемости даже при измельчении до тонкого порошка, хотя при этом ее текучесть и уменьшается. Лактоза, высушенная распылением, состоит из микрокристаллов -- частичек аморфной и стекловидной структуры. Благодаря сочетанию частиц, имеющих сферическую форму, и микрокристаллов, лактоза обладает хорошей прессуемостью.

Иногда добавление небольшого количества таких веществ, как аэросил, силикат кальция (аэрогель), делает смесь пригодной для прессования. Так, оптимальное количество аэросила, добавляемого для улучшения текучести смеси, составляет 0,05-1 %. [21]

1.6 Значение вспомогательных веществ в обеспечении стабильности и качества таблеток

Основная характеристика лекарственного препарата, в частности, таблеток, определяющая его применение в медицинской практике, складывается из трех составляющих: безопасность, эффективность и качество (ICH). Роль вспомогательных веществ в обеспечении этих свойств препаратов в настоящее время велика, поскольку их применение позволяет существенно расширить ассортимент лекарственных средств с различной заданной степенью биодоступности.

Особое значение имеют связывающие вещества при прессовании сложных порошков, которые в процессе работы таблеточной машины могут расслаиваться, что приводит к получению таблеток с разным содержанием входящих ингредиентов. Применение определенного вида связывающих веществ, их количество зависит от физико-химических свойств прессуемых веществ.

Функции связывающих веществ могут выполнять различные вещества (вода очищенная, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), Na КМЦ, оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), крахмала преджелатинизированного, поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП, Повидон, Плаздон К, Поливидонум), Коповидон (Плаздон S-630, Кополивидон), альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и др.)

Условия грануляции оказывают большое влияние на распадаемость таблеток. Наиболее часто применяемые в промышленности увлажнители -- крахмальный клейстер и растворы желатина -- для многих препаратов не являются оптимальными, так как увеличивают время их распадаемости. Повышение прочности таблеток с помощью высоковязких гранулирующих жидкостей при прочих равных условиях также приводит к увеличению времени распадаемости; лучшую распадаемость среди высоковязких жидкостей обычно обеспечивают растворы полимеров: МЦ, ОПМЦ, ПВП, NaКМЦ. Вредное влияние гидрофобных скользящих веществ (тальк, магния и кальция стеарат), ухудшающих распадаемость таблеток из-за затрудненного проникновения пищеварительных жидкостей в пористую структуру таблетки, существенно снижается или полностью устраняется, если таблетируемые массы содержат сильно набухающие вещества (КМЦ, МЦ).

Одним из методов совершенствования биофармацевтических свойств таблеток является создание их на основе комплексов включения циклодекстринов с лекарственными веществами. Так, использование комплекса б-циклодекстрина существенно улучшает растворение дигоксина, кавинтона; наблюдается увеличение скорости растворения салициловой кислоты в комплексе с в-циклодекстрином.

С целью поддержания концентрации лекарственного вещества в организме на определенном постоянном уровне при изготовлении некоторых таблеток используются вспомогательные вещества, замедляющие скорость высвобождения лекарственных веществ. Например, разработаны таблетки сальбутамола пролонгированного действия, содержащие вспомогательное вещество -- акриловую смолу.[23]

1.7 Роль вспомогательных веществ в обеспечении терапевтической эффективности таблеток

Развитие промышленного производства с его современным оборудованием и мощной научно-исследовательской базой позволило обнаружить явление терапевтической неэквивалентности лекарств - случаи, когда препараты, полностью соответствующие требованиям нормативно-технологической и аналитической документации, содержащие равные количества одного и того же активного ингредиента в виде тождественных лекарственных форм, различающихся только методами приготовления или видом вспомогательных веществ, оказывали разный терапевтический эффект.[7]

В специальной литературе известны примеры влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность. Например, лактоза сводит к минимуму действие изониазида, но усиливает действие тестостерона, замедляет действие барбитала. Твин-80 усиливает абсорбцию витаминов A, D, Е.[25]

Глинистые минералы обладают адсорбционными свойствами и задерживают высвобождение алкалоидов, анестетиков, антибиотиков и других препаратов. Магния трисиликат и магния оксид способствуют деструкции стероидных гормонов. Известные антиоксиданты натрия сульфит, бисульфит и метабисульфит, введенные в буферный раствор тиамина, разрушают его до тиазола. Витамин Д в присутствии вспомогательных веществ легко изомеризуется (тальк, аммония силикат, кальция фосфат, кислота лимонная). Вспомогательные вещества могут не только снижать фармакологическое действие лекарственных средств, но и образовывать соединения, которые, наоборот, характеризуются высокой степенью растворения и биодоступностью (например, поливинилпирролидон-преднизолон; поливинилпирролидон-гризеофульвин; поливинилпирролидон-салициламид; сорбитсалициловая кислота; норсульфазол-мочевина). Сапонины усиливают процессы всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте. Натрий лаурил сульфат ускоряет всасывание пенициллина, гризеофульвина. [26]

1.8 Современные направления расширения ассортимента вспомогательных веществ в таблетировании

Многообразие химической структуры, физико-химических свойств, направленности действия и фармакокинетического поведения лекарственных веществ, а также производственно-экономические и коммерческие задачи обусловливают необходимость постоянного поиска новых соединений для разработки и совершенствования лекарственных форм.

В производстве таблеток в качестве вспомогательных веществ широко используются различные высокомолекулярные соединения, как природные, так и синтетические. В последние годы наряду с ними начали применяться и новые. [4]

Ряд зарубежных фирм производят в настоящее время новые полимерные материалы, которые позволяют прогнозировать определенные технологические и биофармацевтические параметры лекарственных препаратов.

В качестве материала для оболочек таблеток за рубежом применяются сополимеры акриловой и метакриловой кислот. Особое место среди них занимают субстанции. Они представляют собой органические растворы или водные дисперсии синтетических сополимеров метакриловой кислоты и ее сложных эфиров. В зависимости от соотношения карбоксильных и эфирных групп, эти полимеры растворяются при различных значениях рН. Наряду с чувствительностью к рН среды они могут различаться и скоростью растворения. Их используют для получения оболочек таблеток, позволяющих регулировать место выхода или скорость выхода действующего вещества из лекарственной формы, или одновременно - место и скорость выхода.

Широкий спектр модификаций сополимеров, позволяет создавать оптимальные условия для реализации активности веществ различной химической структуры и направления действия.

Важное место в технологии твердых дозированных лекарственных форм занимают различные модификации и производные целлюлозы. Они используются на разных стадиях технологического процесса и, в зависимости от особенностей структуры и способа применения, могут играть различную роль.

С целью ускорения дезинтеграции таблеток используются различные разрыхлители (крахмал, натрий карбоксиметилцеллюлоза, кислота альгиновая и ее натриевые соли, амилопектин, смесь лимонной или винной кислоты с натрия гидрокарбонатом). Наряду с ними в последние годы все более широко применяются гак называемые "супердезинтегранты". Они представляют собой поперечно сшитые полимеры, получаемые на основе картофельного крахмала, карбоксиметил целлюлозы или поливипилпирролидона. Набухая в воде, но не растворяясь, они создают условия для ускоренного распада таблетки. По сравнению с обычными дезинтеграторами, они действуют значительно сильнее, используются в меньших количествах. Как показала практика, введение супердезинтеграторов существенно повышает распадаемость таблеток и высвобождение мало растворимых в воде лекарственных веществ, в частности, флавоноидов. Использование слишком большого количества супердезинтегранта, с целью повышения растворимости гидрофобных лекарственных веществ, может приводить к противоположному результату.

Особую роль играют супердезинтегранты в тех случаях, когда есть необходимость использования в технологическом процессе любриканта - антифрикционного вещества, добавляемого для предотвращения нагревания таблетной массы в прессовальной машине. В этих случаях добавление любриканта в достаточной дозе существенно снижает распадаемость таблетки, а применение обычных разрыхлителей в эффективных дозах может существенно снизить прочность (твердость) таблетки. Использование супердезинтегранта позволяет в десятки раз ускорить распадаемость и в то же время сохранить необходимую твердость таблетки.

В России официально зарегистрированы супердезинтегранты, выпускаемые фирмой AVEBE (Нидерланды) - натриевый гликолят крахмала (Примогель, НД 42--11282--00) (Нидерланды) и натрия кроскармелоза (Примелоза, НД 42-11281-00). Под общим названием "Primojel" фирма выпускает несколько модификаций натриевой соли поперечносшитого, частично окисленного О-карбоксиметилированного картофельного крахмала. В зависимости от содержания в молекуле ионов натрия (нормируется от 2 до 5 %), они подразделяются, согласно Фармакопее США, на 3 типа (А, В, С), различающиеся по степени вязкости образуемых ими гелей, рН и ряду других свойств. В отличие от обычного крахмала, Primojel в оптимальной дозе не уменьшает твердость таблетки.[15]

2. Практическая часть

2.1 Составьте список красителей, разрешенных к применению в таблеточном производстве

Индигокармин, кислотный краспый 2С, тропеолин 00, тартразин, эозин, руберозум, церулезум, хлорофилл, каротин, титана диоксид, железа оксид красный, железа оксид желтый, железа оксид черный, хлорофилл, азорубин, солнечный закат желтый, бриллиантовый голубой FCF алюминиевый лак, бриллиантовый черный, черный,понсо 4R (пунцовый 4R), кармуазин, красный очаровательный, свекольный красный.

2.2 Приведите примеры таблеток (не менее трех), в составе которых входят наполнители, дайте характеристику этим наполнителям

Таблетки «Нитроглицерин». 1 таблетка содержит:

активное вещество: нитроглицерин 0,0005г;

вспомогательные вещества: декстрозы моногидрат (глюкоза) 0,0095г; лактозы моногидрат (сахар молочный) 0,0428г; крахмал картофельный 0,0131г; кальция стеарат 0,0006г; целлюлоза микрокристаллическая 0,0035г.

Таблетки «Целанид». 1 таблетка содержит:

активное вещество: ланатозид Ц (целанид) ( в пересчете на 100% и абсолютно сухое вещество) 0,00025г;

вспомогательные вещества: сахар молочный (лактоза) 0,068г; сахароза (сахар - рафинад, сахар-песок) 0,0162г;крахмал картофельный 0,01455г; кальция стеарат (кальция стеариновый) 0,001г.

Таблетки «Клофелин». 1 таблетка содержит:

активное вещество: клонидин -0,15 мг (в форме гидрохлорида);

вспомогательные вещества: моногидрат лактозы (молочный сахар) - 133,35 мг, картофельный крахмал - 15 мг, стеарат магния -1,5 мг.

Характеристика наполнителей:

Декстрозы моногидрат (глюкоза) - природное органическое соединение, относится к классу углеводов моносахаридов и представляет собой очищенную и кристаллизованную Д-глюкозу, содержащую одну молекулу воды. Декстроза моногидрат (глюкоза) белый кристаллический порошок, сладкий на вкус, без постороннего привкуса, хорошо растворимый в воде.

В состав таблеток входит как наполнитель для получения определенной массы таблеток.

Лактозы моногидрат (сахар молочный) - представляет собой кристаллический белого цвета порошок, без запаха, слабо сладкого вкуса, хорошо растворимый в воде. Лактоза является наряду с сахарозой (обычным сахаром) дисахаридом, встречающимся в природе в свободном состоянии. Отличительной особенностью лактозы по сравнению с сахарозой является незначительная гигроскопичность, что делает особенно удобной применение лактозы при разбавлении порошков лекарственных веществ, выписанных в малых количествах. В этом отношении довольно удачным оказался и удельный вес лактозы -- 1,52 г/см3, который мало отличается от удельного веса ряда лекарственных веществ, например многих алкалоидов и гликозидов.

Крахмал картофельный - это очень мелкий белый порошок без запаха и вкуса иногда с легкой желтизной. Картофельный крахмал при взаимодействии с жидкостью образует раствор различной вязкости, то есть превращается в клейстер. Используют как разрыхляющее вещество для улучшения смазывания и водопроницаемости таблеток; препятствуют их слипанию.

Кальция и магния стеарат - тонко измельченный белый порошок, слегка мыльный на ощупь. Растворяется в теплом спирте, размешивается в маслах, не растворяется в воде. В таблеточном производстве используют как смазывающее вещество для облегчения выталкивания таблеток из матрицы.

Целлюлоза микрокристаллическая - белый или почти белый легкосыпучий кристаллический порошок без запаха; плохо растворима в растворе гидроксида натрия; нерастворима в воде, спиртах, органических растворителях. Используют при сухом гранулировании таблеточной массы или при прямом прессовании без увлажнения как связывающее вещество.

2.3 Приведите примеры таблеток, покрытых пленочными оболочками разных видов (не менее четырех), укажите состав оболочки, назначение вспомогательных веществ

В зависимости от растворимости пленочные покрытия разделяют на следующие группы:

а) растворимые в воде и в желудочном соке;

б) нерастворимые в воде, но растворимые в желудочном соке;

в) растворимые в кишечных жидкостях;

г) нерастворимые ни в воде, ни в физиологических жидкостях.

Пример таблеток с оболочками, растворимыми в воде и желудочном соке:

Таблетки «Коделак нео» с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой. 1 таблетка содержит:

активное вещество: бутамирата цитрат (в пересчете на 100% вещество) 50 мг;

вспомогательные вещества лактозы моногидрат (сахар молочный) -- 241 мг; гипромеллоза (метоцел К4М) -- 85 мг; тальк -- 4 мг; магния стеарат -- 4 мг; кремния диоксид коллоидный (аэросил) -- 6 мг; повидон низкомолекулярный (поливинилпирролидон низкомолекулярный) -- 5 мг

оболочка пленочная: Opadry II белый 57М280000 (в виде порошка, содержащего гипромеллозу (15 сП) -- 5,58 мг, титана диоксид -- 4,86 мг, полидекстрозу -- 4,68 мг, тальк -- 1,26 мг, мальтодекстрин/декстрин -- 0,9 мг, глицерин/глицерол -- 0,72 мг) -- 18 мг

Таблетки «Везикар», покрытые пленочной оболочкой. 1 таблетка содержит:

Активное вещество: солифенацин сукцинат - 5,0 мг,

вспомогательные вещества лактоза моногидрат - 107,5 мг, крахмал кукурузный - 30,0 мг, гипромеллоза 3 мПа с - 6,0 мг, магния стеарат - 1,5 мг, вода очищенная* - 54,0 мг;

оболочка: опадрай жёлтый 03F12967 - 4,0 мг (гипромеллоза 6 мПа с - 61,83%, тальк - 18,54%, макрогол 8000 - 11,6%, титана диоксид - 7,88%, железа оксид желтый - 0,15%), вода очищенная* - 36,0 мг.

Пример таблеток с оболочками, нерастворимыми в воде, но растворимыми в желудочном соке:

Таблетки «Ибупрофен», покрытые пленочной оболочкой. 1 таблетка содержит:

активное вещество: ибупрофен - 200мг;

вспомогательные вещества: коллидон 90F - 3,4мг, целлюлоза микрокристаллическая - 68мг, тальк - 6,8мг, кросповидон (коллидон ЦЛ) - 10,2мг, кальция стеарат - 3,4мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) 10,2мг, крахмал кукурузный - 38,0мг;

оболочка: гипромеллоза (оксипропилметилцеллюлоза) - 3,77мг, тальк - 0,41мг, титана диоксид - 1,16мг, пропиленгликоль - 0,55мг, макрогол - 4000 (полиэтиленгликоль - 4000, полиэтиленоксид - 4000) - 1,11 мг

Пример таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

Таблетки «Панкреатин», покрыты кишечнорастворимой оболочкой. 1 таблетка содержит:

активное вещество: панкреатин - 30 ЕД;

вспомогательные вещества: повидон (поливинилпирролидон низкомолекулярный) -15,0 мг, кальция стеарат - 3,2 мг, лактозы моногидрат - до получения ядра таблетки массой 320,0 мг;

оболочка: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер (колликут МАЕ 100П) - 21,3 мг,титана диоксид [Е 171] - 3,47 мг, макрогол (полиэтиленоксид 4000) - 3,2 мг, повидон (поливинилпирролидон низкомолекулярный) - 2,0 мг, краситель азорубин [Е 122] - 0,03 мг.

Таблетки «Гептрал», покрытые кишечнорастворимой оболочкой.. 1 таблетка содержит:

активное вещество: адеметионина 1,4-бутандисульфонат (соответствует 400 мг адеметионина) 760 мг;

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный - 4,4 мг; МКЦ - 93,6 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (тип А0 - 17,6 мг; магния стеарат - 4,4 мг;

оболочка: метакриловой кислоты и этакрилата сополимер (1:1) - 27,6 мг; макрогол 6000- 8,07мг; полисорбат 80 - 0,44мг; симетикон (эмульсия 30%) - 0,13мг; натрия гидроксид - 0,36мг; тальк - 18,4 мг; вода -q.s.

Таблетки с пленочными оболочками, нерастворимыми ни в воде, ни в физиологических жидкостях.

Таблетки «Омнитус» с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой. 1 таблетка содержит:

активное вещество: бутамирата цитрат 50мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат -- 230,5 мг; гипромеллоза -- 85 мг; тальк -- 10 мг; магния стеарат -- 12 мг; кремния диоксид коллоидный безводный -- 6 мг; повидон -- 1,5 мг

оболочка пленочная (таблетки 50 мг): гипромеллоза -- 5,305 мг; тальк -- 4,95 мг; этилцеллюлоза -- 3,183 мг; макрогол -- 1,273 мг; титана диоксид -- 1,061 мг; краситель пунцовый («Понсо» 4R) (Е124) -- 2,122 мг; коричневый лак (краситель «Солнечный закат» желтый (Е110), краситель азорубин (Е122), краситель черный (Е151) -- 0,106 мг

Назначение вспомогательных веществ:

Кальция и магния стеарат - тонко измельченный белый порошок, слегка мыльный на ощупь. Растворяется в теплом спирте, размешивается в маслах, не растворяется в воде. В таблеточном производстве используют как смазывающее вещество для облегчения выталкивания таблеток из матрицы.

Лактозы моногидрат (сахар молочный) - представляет собой кристаллический белого цвета порошок, без запаха, слабо сладкого вкуса, хорошо растворимый в воде. Лактоза является наряду с сахарозой (обычным сахаром) дисахаридом, встречающимся в природе в свободном состоянии. Отличительной особенностью лактозы по сравнению с сахарозой является незначительная гигроскопичность, что делает особенно удобной применение лактозы при разбавлении порошков лекарственных веществ, выписанных в малых количествах. В этом отношении довольно удачным оказался и удельный вес лактозы -- 1,52 г/см3, который мало отличается от удельного веса ряда лекарственных веществ, например многих алкалоидов и гликозидов.

Этилцеллюлоза -- этиловый эфир целлюлозы, представляет собой белый зернистый без запаха и вкуса порошок, нерастворимый в воде. Применяются 4--8% растворы этилцеллюлозы в безводном этиловом или изопропиловом спирте в качестве склеивающего средства при получении таблеток из влагочувствительных лекарственных веществ

...