Суппозитории в аптечном изготовлении

В современной фармацевтической практике в качестве лекарственных средств широко используются суппозитории как местного, так и резорбтивного действия, особенно в педиатрии и гериатрии. Из суппозиториев местного действия наибольшее значение имеют свечи с экстрактом красавки, ксероформом, анестезином, новокаином, а также интравагинальные суппозитории со стрептоцидом, глюкозой, кислотой борной и некоторыми другими лекарственными веществами. Основная масса прописей свечей общего действия содержит антибиотики: эритромицин, левомицетин, нистатин и другие в различных дозировках.

Суппозитории как лекарственная форма состоя из действующих и вспомогательных веществ (суппозиторной основы).

Суппозиторные основы определяют и метод приготовления суппозиториев. В аптеках чаще используют способ ручного формирования, реже - выливания и чрезвычайно редко - прессования.

Для ручного формирования из основ наибольшее значение имеет масло какао. В последние годы все большее значение приобретают его заменители.

Внедрение в аптечную практику приготовления суппозиториев способом выливания взамен выкатывания , поступления в аптечную сеть листьевых суппозиторных форм из полимерных материалов ( марки СФ, производство НРБ) позволяет механизировать процесс изготовления суппозиториев а в аптеках, повышать их качество, улучшать товарный вид, экономить масло какао, пищевые жиры.

Характеристика суппозиториев, как лекарственной формы, классификация, требования ГФ 11 изд. к ним

Свечи, вагинальные суппозитории и палочки состоят из основы и лекарственных веществ, равномерно распределенных в основе. Суппозиторная основа должна отвечать следующим требованиям :

плавиться ( или растворяться при температуре тела), чтобы обеспечить
максимальный контакт между лекарственными веществами и слизистой
оболочкой;

быть достаточно твердой в момент введения свечей, шариков и палочек,
чтобы можно было преодолеть упругость мышц, закрывающих отверстие.
Иначе говоря, основа должна обладать свойствами резкого перехода от
твердого состояния к жидкому, минуя стадию размягчения -

«мазевидную» стадию;

воспринимать прописанные лекарственные вещества;

не изменяться под воздействием воздуха, света и реагировать с
вводимыми в нее лекарственными веществами;

способствовать проявлению фармакологического действия
лекарственных веществ.

Применяемые в аптечной и заводской практике суппозиторные основы можно отнести к двум группам - липофильным и гидрофильным веществам.

Гидрофобные основы

Масло какао и другие природные жиры.

Масло какао ( Oleum Cacao, Butyrum Cacao) . Растительный жир плотной консистенции, получаемый из семян шоколадного дерева, в семядолях которых его содержится около 50%. При комнатной температуре масло какао представляет собой куски светло-желтого цвета со слабым запахом какао и приятным вкусом. Температура плавления 30 -- 34 С . Прогорает медленно, при этом белеет. Кислотное число не должно быть более 2,25. Масло какао не должно содержать примеси животных жиров, что определяют пробой Бюрклунда, принятой ГФХ.

Жир коричника японского (leum Cinnamoni pedimculari). Твердый жир из ядра плодов коричника японского. Предложен Эристави Л.И. в качестве полноценного аналога масло какао. Методом прессования из плодов можно получить около 30% жира. Он твердой консистенции, желтовато-белого цвета, сослабым ароматным запахом. Температура плавления 34-35 С. Жир коричника японского, как и масло какао , сразу превращается в жидкость.

Гидрогенизированные жиры и их технологические варианты Гидрогенизированные жиры - наиболее перспективная группа веществ, позволяющая создать суппозиторные сновы, отвечающие запросам клиники и производится больше, чем это возможно с маслом какао. Необходимо ответить, что отечественные исследователи были пионерами использования гидрогенизированных жиров в фармации. Еще в 1934 г А.Г. Босин

разработал оригинальную отечественную суппозиторную основу бутирол -сплав гидрогенизированных жиров и парафина. В настоящее время на Горьковском химфармзаводе в этот сплав вводится 30% масло какао ( ВМС 42 - 836 - 73). Гидрогенизированные жиры наряду с ГФХ приняты в качестве суппозиторных основ многими фармакопеями мира.

Гидрогенизированные жиры с добавками ПАВ. Эта группа суппозиторных основ в настоящее время приобретает наибольшую популярность. Еще в 1964 г Ю.А. Благовидова и И.С. Ажгихин показали, что сплавы гидрированного хлопкового масла с 4,5и 10% эмульгатора Т-2 (ГХМ4Т, ГХМ5Т, ГХМ10Т)по структурно- механическим свойствам не уступают маслу какао и выгодно отличаются от него легким инкорпорированием значительных объемов жидкостей и скоростью отдачи лекарственных веществ. .И. Тенцова и В.В. Сергеев в 1971 г показали перспективность в качестве суппозиторной основы хлопкового гидрогенизата при условии его уплотнения 5 или 10 % эмульгатора Т-2 ( ГАМ 5Т, ГАМ ЮТ) . Большие перспективы для полной замены масла какао открывает хорошо поставленное в нашей стране производство высококачественных кондитерских жиров.

Продукты термического фракционирования жиров и гидрогенизатов. В основе производства этих продуктов лежит выделение из природных или гидрогенизированных жиров по температурному признаку узких фракций глицеридов, близких по свойствам к маслу какао.

Первым продуктом такого типа был себувинол ( Sebuvinolum) представляющий собой фракцию бычьего жира, плавящуюся при 36-37 С. Предложен Центральной научно- исследовательской аптечной лаборатории ГАПУ УССР 1948. Оказался пригодным только для получения свечей и вагинальных суппозиториев по методу выливания. Без консерванта быстро портится.

Ацетонорастворимые фракции гидрогенизированных жиров. И.С. Ажгихин в 1968 г предложил в качестве суппозиторных основ ацетонорастворимые фракции гидрогенизатов говяжьего жира и пальмоядрового масла. После удаления ацетона получаются твердые и хрупкие при комнатной температуре продукты без вкуса и запаха, белого цвета. Гидрогенизат говяжьего жира состоит в основном из стеариновой кислоты, пальмитиновой и олеиновой кислот и по составу близок к маслу какао. Добавлением ПАВ авторам удалось улучшить пластические и другие свойства предложенных основ. В качестве ПАВ они использовали эмульгатор Т-2, сахароглицериды (СГ), дистеарат сахарозы (ДСС) и пропиленгликольмоностеарт (ПГМС).Сплавы продуктов этерификации высокомолекулярных спиртов с жирными и другими кислотами

Имеются в виду многочисленные ( в том числе патентованные) продукты этерификации глицерина и высокомолекулярных жирных спиртов с избранными жирными и другими кислотами. Из эфиров глицерина наиболее интересны эфир глицерина и лауриновой кислоты, эфир фталевой кислоты и высокоатомных спиртов и др.

Ланолевая основа. Получается плавлением ланоля 60-80% гидрожира 10-20% и парафина 10-20%. Ланоль представляет собой смесь сложных эфиров фталевой кислоты и высокомолекулярных жирных спиртов. Это твердая воскообразная масса желто-бурого цвета, своеобразного запаха. Температура плавления 35,5 - 37,5 С. Время полной деформации суппозиториев в пределах 15 мин.

Лазупол . Основа , принятая в 7 издании фармакопеи (ГДР). Состоит из жирных алькогольфталатов 90% и свободных спиртов С12 - С20. Температура плавления 34-37 С. Время полной деформации в пределах 15 мин.

Имхаузен , или витепсол .Импортная патентовая основа (ФРГ), представляющая собой триглицерид лауриновой кислоты с добавкой 1 % моноглицеридов этой же кислоты. Температура плавления 33,5 - 35,5 С. Время полной деформации суппозиториев в пределах 15 мин.

Парафин. Из углеводородных основ в составе суппозиториев в качестве тугоплавкого компонента может использоваться парафин.

Гидрофильные основы

Желатино - глицериновые студни. В состав этой основы по ГФХ входят: желатины 1 часть, глицернина 5 частей и воды 2 части. Содержание желатина в основе по прописи отечественной фармакопеи 12,5% . В прописях фармакопеи других стран она варьирует в пределах 10% Франция и до 20% Венгрия. Массы с более высоким содержанием желатина обладают большей прочностью и упругостью. С уменьшением количества желатина увеличивается мягкость массы и она быстрее плавится. Повышение содержания глицерина предупреждает высыхание массы. Вследствие малой механической прочности желатино-глицериновые студни применяются в основном для приготовления вагинальных форм. Большим преимуществом этих основ является легкая всасываемость их них лекарственных веществ. Необходимо, однако, иметь в виду, что введение в желатино - глицериновые студни электролитов ( солей) влечет за собой их синерезис. Кислоты и щелочи также разжижают желатиновые массы.

Мыльно-глицериновые студни. Находят применение при приготовлении суппозиториев, назначаемых в качестве слабительных средств. Прописи этих масс столь же разнообразны, как и глицерин- желатиновых.

По ГФХ суппозиторную основу приготовляют следующим образом. В 60 г глицерина растворяют 2,6 г кристаллического натрия карбоната при нагревании на водяной бане, после чего понемногу прибавляют 5 г стеариновой кислоты. После выделения углекислого газа и исчезновения пены массу разливают в формы с таким расчетом, чтобы каждая свеча содержала 3 г глицерина. Исходя из натрия карбоната и стеариновой кислоты, получают основы и по прописям Австрийской и Польской фармокопей. По фармакопеям других стран ( США, Венгрии, Голландии) основы получают путем сплавления готового медицинского мыла с глицерином. Получение основ непосредственно из медицинского мыла несравненно проще. Поскольку медицинское мыло в своей основной массе из стеарата и пальмитата натрия, с глицерином получаются достаточно плотные глицерогели.

Свечи, приготовленные на базе твердых мыл, необходимо рассматривать как пропитанные связно - дисперсные системы.

Полиэтиленоксидные основы. Известно, что консистенция полиэтиленоксидов зависит от степени их полимеризации. Наряду с мягкими вязкими массами, пригодными в качестве мазевых основ, могут быть синтезированы также полиэтиленоксиды плотной консистенции. В зарубежной фармацевтической практике известностью пользуются полиэтиленоксидные основы: постонал (ГДР и ФРГ), карбовоск (США), скурол (Франция). В ССР аналогичная суппозиторная основа предложена М.Х. Глузманом и Б.И. Дашевской (ХНИХФИ) она близка к немецкому постоналу.

Приготовление суппозиториев

Суппозитории на гидрофобных основах

Приготовление свечей , шариков и палочек на жировой основе проходит две стадии: 1. приготовление массы; 2. формирование свечей, шариков и палочек. Формирование может быть осуществленно выкатыванием, выливанием и прессованием. В жировые свечи, шарики и палочки могут вводится разнообразные лекарственные вещества. Порядок введения в основу зависит от их свойств и прежде всего от растворимости.

Вещества, растворимые в основе ( камфара, хлоралгидрат, фенол и др) . Эти вещества растворяют в части или во всем количестве расплавленной основы. Вопрос усложняется лишь в том случае, если эти вещества будут снижать температуру плавления жировой основы. Наиболее сильно снижают ее хлоралгидрат, камфара и фенол, при введении которых получаются эвтектические сплавы. В таких случаях неизбежно добавление веществ, повышающих температуру плавления массы (воск, парафин). Ввиду еще недостаточной изученности эвтектики в тройных сплавах (которые чаще всего встречаются на практике). Необходимое количество уплотняющего (высокоплавкого) компонента устанавливают опытным путем.

Вещества, нерастворимые в основе, но растворимые в воде ( соли алкалоидов, новокаин и др). Такие вещества вводят в жировую основу в виде водного раствора, который должен быть эмульгирован ( эмульсия типа В/М). В качестве эмульгатора обычно применяют ланолин, хотя для этой цели пригоден и цетиловый алкоголь. Необходимо стремиться к тому, чтобы количество раствора было минимальным. При значительных количествах жидкости приходится применять большие количества ланолина, что может повлечь за собой нежелательное размягчение массы. При попытке ввести водный раствор в жировую основу без эмульгатора (что принципиально возможно благодаря высокой вязкости) массы получаются крошащимися. Таким образом, ланолин в таких суппозиторных массах одновременно выполняет роль пластификатора, принимая, по-видимому, структуру тонких пленок, склеивающих твердые кристаллики жира.

Вместо воды растворителями иногда могут быть спирто-водно-глицериновая смесь и разбавленный спирт, если в них лекарственные вещества растворяются легче. Разумеется, растворы в этом случае могут быть истинными и коллоидными.

Вещества, нерастворимые в основе и нерастворимые или очень растворимые в воде ( препараты висмута, цинка окись и др). Такие вещества вводят в виде тонкой суспензии. Это достигается путем тщательного растирания лекарственных веществ с натертой в крупный порошок основой или с частью расплавленной основы, после чего добавляют остальную ее часть. Последний способ , несомненно, целесообразнее, так как обеспечивает лучшее распределение порошковидного вещества в плотной основе

Суппозитории на гидрофильных основах

На водорастворимых основах обычно приготовляют только свечи и шарики, причем первые - на мыльно - глицериновых основах, а вторые - на желатино-глицериновых. Готовые свечи и шарики представляют собой студни, сохраняющие приданную им форму при комнатной температуре, но плавящиеся при температуре тела. Приготовляют их исключительно методом выливания.

Лекарственные вещества, растворимые в воде или глицерине, растворяют в части воды или глицерина и затем примешивают к расплавленной готовой основе непосредственно перед розливом по формам. Что касается нерастворимых в воде и глицерине веществ, то их предварительно растирают с частью глицерина в тонкую суспензию, после чего примешивают к готовой расплавленной основе перед выливанием в формы.

В ГФХ приведены состав и порядок приготовления глицериновых, вернее мыльно - глицериновых, свечей. По рецепту 195 достаточны следующие качества: кристаллического натрия карбоната 0,9 г, глицерина 18, стеариновой кислоты 1,5 г. При выливании в формы , объем полостей которых соответствует 3 г масло какао, свечи получаются несколько большего веса, поскольку плотность мыльно-глицеринового геля около 1,2 г. Избыток массы необходимо срезать со стороны основания мыльца.

Желатино-глицериновые студни имеют плотность в среднем около 1,15 г. В связи с этим должны применяться и другие заместительные коэффициенты -Е1, которые легко выводятся из заместительных коэффициентов для жировой основы Еж путем умножения их на модуль перехода 0,826. Модуль перехода от жировой основы к глицерино-желатиновои равняется частному от деления плотности жировой основы на плотность глицерино - желатиновой основы:

0,95/1,15 = 0,826. По рецепту 196 Ег для ихтиола 1,1 *0,826 = 0,91, Ег для борной кислоты 1,6 * 0,826 = 1,32. Следовательно, 2,5 г ихтиола замещают 2,5/0,91 = 2,8 г желатино - глицериновой основы, а 2,5 г борной кислоты 2,5/1,32 = 1,9 г желатино - глицериновой основы.

Если, предположим, форма дает свечи из желатино - глицериновой массы по 3,5 г, то основы следует взять 35,0 - ( 2,8+1,9)=30,3 г. Ее приготовляют по фармокопее, исходя из 3,8 г желатины, 8 мл воды и 19 г глицерина. Борную кислоту вводят в готовую расплавленную основу в виде тончайшего порошка, после чего к суспензии примешивают ихтиол и тотчас разливают. Влияние вида основы на терапевтическую эффективность суппозиториев

По медицинскому назначению ректальные суппозитории можно разделить на две группы:

локального действия - для заживления трещин и разрывов, для лечения
воспалительных процессов, геморроя и т.д.

резорбтивного действия - оказывающее воздействие на весь организм.

Учитывая ожидаемый терапевтический эффект, необходимо для каждого случая подбирать соответствующую основу. Между основой и лекарственным веществом должна быть полная совместимость, единое действие которых обеспечивало бы нужный терапевтический эффект.

К суппозиторным основам предъявляются требования, включающие фармакологическую индифферентность, отсутствие химической и физической несовместимости в отношении вспомогательных и лекарственных веществ, стабильность при хранении , отсутствие раздражающего действия на слизистую. Жировые основы должны плавиться при температуре тела человека.В расплавленном состоянии суппозиторная масса должна иметь определенную вязкость для избежания седиментации взвешенных в ней лекарственных веществ. Она должна быстро затвердевать, одновременно уменьшая свой объем для более легкого отделения от формы. Суппозиторные основы должны быть технологичными, легко формироваться и прессоваться.

В течении многих лет наилучшей основой считалась масло какао. Хорошая вассываемость слизистыми лекарственных препаратов из суппозиториев, приготовленных на этой основе, является одним из его важнейших преимуществ, а эмульгирующие свойства способствуют равномерному распределению лекарственных веществ. Масло какао имеет невысокую температуру плавления, хорошую пластичность. Однако его характеризует большой интервал между точками плавления и затвердевания, что вызывает оседание лекарственных веществ с большим удельным весом в процессе литья. При нагревании выше 38°С образуются метастабильные модификации. Большое количество ненасыщенных кислот является причиной прогорания.

Анализ данных литературы показал, что в фармацевтической практике применяется более ста суппозиторных основ и гораздо большее количество вспомогательных веществ, используемых для их приготовления. В большинстве случаев основы представляют собой композиции жиров и продуктов их переработки с различными добавками, синтетические и полусинтетические жиры, полимеры - продукты полимеризации окиси этилена.

Основы, приготовленные с использованием жировых композиций, содержащие глицериды жирных кислот, характеризуются физиологической индифферентностью, хорошими структурно-механическими свойствами, оптимальным соотношением температур плавления и затвердевания, стабильностью в процессе хранения.

Отверждение жиров путем гидрирования позволило применятьих в качестве суппозиторных основ. Так, при гидрировании хлопкового масла

получают гидрожир, который применяют как основу для суппозиториев, в Югославии разработана суппозиторная основа, состоящая из гидрированных подсолнечного и соевого масел. Хорошими структурно-механическими свойствами обладает смесь 95% гидрированного соевого масла и 5% парафина. Использование глубоко гидрированного пальмоядрового масла в качестве основы дает возможность получить суппозитории, устойчивые в процессе хранения. Испытаны и нашли применение в промышленности продукты гидрирования говяжьего жира. Суппозиторная основа, содержащая 90% модифицированного говяжьего жира и 10% пропиленгликоля моностеарата, плавится при температуре тела, не крошится, прочна при использовании и является эффективным носителем для лекарственных веществ, оказывающих слабительное действие.

При получении суппозиториев на ПЭО - основе чаще всего оперируют смесями нескольких продуктов разной степени полимеризации. Так, при получении суппозиториев с хлорпромазином используют смесь , содержащую 75% ПЭО - 4000 и 25% ПЭО -1000. В качестве суппозиторных основ используются также композиции, состоящие из 80% ПЭО-1500 и 20% ПЭО-400, 20% ПЭО-400, 14% ПЭО-1500 и 60% ПЭО -6000.

Недостатком ПЭО - основ является их гигроскопичность. Однако в случае использования их при получении ректальных форм этот недостаток легко устраняется, если суппозиторий перед применением отпустить в теплую воду. Этой влаги , а также наличие в ректуме 1-3 мл слизи вполне достаточно для полного растворения суппозитория.

Наиболее важной функцией суппозиторной основы является скорость доставки лекарственного вещества в организм. Природа основы имеет большое значение для обеспечения требуемого фармакологического эффекта. От состава основы зависит, насколько быстро и полно будет доставлено лекарственное вещество в организм. Сравнительное изучение влияния природы основ

На скорость высвобождения индометацина показало, что
скорость высвобождения больше из масляных основ с низким числом
омыления. Эксперементальным путем установлено, что для основ, имеющих
низкую температуру плавления ( т. пл. 31-33,5°С) и Н 15 ( т. пл 33 - 35°С), скорость высвобождения оксифенбутазона выше, чем Е 75 ( т. пл. 37-39° С). В порядке увеличения влияния на высвобождение солютизона суппозиторные основы следует расположить в следующий ряд: заводская жировая основа, масло какао, гидрированное пальмоядровое масло, гидрированное хлопковое масло, т.е жировая основа имеет преимущество перед маслом какао и гидрогенизатами. Флуфенамовая кислота быстрее высвобождается из водорастворимых основ, чем из жировых. Среди жировых основ лучшие результаты полечены при использовании Высвобождение хлорпромазина из гидрофильных основ убывает в ряду:75% ПЭО - 400 + 25% ПЭО -1000 > 75% ПЭО -4000 +25% глицерина > ПЭО - 2000 >70% ПЭО -1500 +30% ПЭО - 6000 >ПЭО -4000 >ПЭО -6ООО.Из липофильных основ диффузия лекарственного вещества наблюдалась наименьшая. Сравнительное изучение скорости высвобождения дигоксина и дигитоксина из суппозиториев, приготовленных на различных основах, показало, что наиболее полное высвобождение этих лекарственных веществ наблюдается из основы

На динамику высвобождения лекарственного вещества из суппозиториев большое влияние оказывают также различные добавки. Так, значительное влияние на терапевтическую активность лекарственных препаратов оказывают поверхностно-активные вещества (ПАВ), которые обеспечивают высокую дисперсность лекарственного ингредиента и способствуют более полному его высвобождению. Наличие ПАВ в основе позволяет вводить в нее растворы без значительного нарушения структурно-механических свойств. Учитывая, что присутствие ПАВ в большинстве случаев обеспечивает повышение терапевтической активности лекарств, можно значительно уменьшить концентрацию действующего вещества, сохранив один и тот же лечебный эффект.

Для усиления терапевтического эффекта в жировые основы вводят растворенный углекислый газ или радион. Эти газы ускоряют проникание лекарственных веществ ( антибиотиков, гормонов) через слизистую, благотворно влияют на кровообращение, стимулируют обменные процессы.Введение водорастворимых солей или углеводов увеличивает биодоступность гормонов, антибиотиков, алкалоидов. Жирные кислоты С8 -СЮ (капроновая, каприловая и др.) способствуют повышению скорости всасывания из прямой кишки различных лекарственнных веществ, входящих в качестве активных ингредиентов в суппозитории. С целью облегчения формирования суппозиториев предложено в основу вводить 0,1 - 15,0 % смешанных эфиров глицерина с лимонной кислотой и высшими жирными кислотами, которые понижают вязкость и увеличивают текучесть.

Таким обюразом, для создания высокоэффективных лекарственных средств в форме суппозиториев необходим широкий набор различных основ и вспомогательных веществ, с помощью которых можно создавать суппозитории разной направленности действия.

Приготовление суппозиториев методом ручного формования ( выкатыванием). Основные стадии технологического процесса, расчет количества основы введением лекарственных веществ в основу