Прогностические факторы и выживаемость пациентов с впервые диагностированной экстранодальной диффузной в-клеточной крупноклеточной лимфомой

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

Санкт-Петербургский государственный университет

Направление “Медицина”

Кафедра факультетской терапии

ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА

На тему:

Прогностические факторы и выживаемость пациентов с впервые диагностированной экстранодальной диффузной в-клеточной крупноклеточной лимфомой

Выполнил: Югай С.В.

студент 6 курса 608 группы

Научный руководитель:

к.м.н, доц. Кулибаба Т.Г.

Санкт-Петербург - 2018



Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Общие представления о первично экстранодальных лимфомах

1.1.2 Первичная медиастинальная (тимическая) лимфома

1.1.3 Первичная тестикулярная лимфома

1.2 Современные данные о прогностических факторах при ДБККЛ

1.2.1 Факторы прогноза из блока “Pre-treatment”

1.2.2 Морфологические и молекулярно-генетические факторы прогноза

1.2.3 ДБККЛ и стероидные гормоны

1.2.4 Прогностическая значимость при сочетании ДБККЛ с хроническими инфекционными заболеваниями

1.3 Факторы прогноза блока “Post-treatment”

1.3.1 Ответ на лекарственную терапию

1.3.2 Особенности прогностических моделей при первично экстранодальных лимфомах

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Результаты. Клинический случай

Выводы

Заключение

Список литературы

Приложения



Список сокращений

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ДБККЛ - диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома

ВБП - выживаемость без прогрессирования

ИГХ - иммуногистохимия

НХЛ - неходжкинские лимфомы

ОВ - общая выживаемость

ПМБКЛ - первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома

ПТККЛ - первичная тестикулярная крупноклеточная лимфома

ПЭЛ - первично экстранодальные лимфомы

ХГВ - хронический гепатит В

ХГС - хронический гепатит С

ПЭТ - позитронно-эмисионная томография

CD - cluster of differentiation

СR - complete remission

IPI - international prognostic index

NCCN-IPI - National comprehensive cancer network international prognostic index

PR - partial remission

PD - progression disease

FISH - fluorescent in situ hybridization



Введение

Заболеваемость неходжкинскими лимфомами (НХЛ) в настоящее время имеет отчетливую тенденцию к росту. В развитых странах данный показатель для НХЛ в последние 20 лет увеличился более чем на 50%, опережая аналогичный показатель для лимфомы Ходжкина [4].

Одной из наиболее частых разновидностей НХЛ является диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДБККЛ), характеризующаяся агрессивным течением, тенденцией к быстрой генерализации опухолевого процесса. 5-летняя выживаемость при многих формах ДБККЛ до введения в клиническую практику препарата “ритуксимаб” составляла около 37% [4]. Сегодня показатели 5-летней выживаемости у больных с ДБККЛ при правильном лечении и своевременной диагностике превышают 80-85% [5].

На современном этапе развития гематологии и онкологии специфическое лечение (облучение и лекарственная терапия) позволяют добиться увеличения длительности ремиссии и общей выживаемости, однако показано, что интенсивные и агрессивные терапевтические режимы не во всех случаях дают хороший результат, который способен оправдать тяжелые нежелательные реакции на фоне мощной иммуносупрессии. До сих пор не определены оптимальные критерии объема и длительности терапии у конкретных групп больных, что обусловлено слабой оценкой прогностических факторов, предопределяющих, как правило, выбор начальной стратегии лечения, а также тактики при лечении рецидивов.

Идеальной прогностической моделью можно назвать ту, где выживаемость больных как получающих лечение, так и не получающих достоверно лучше (либо достоверно хуже) при наличии тех или иных положительных или отрицательных биомаркеров. Помимо прогностических маркеров важное значение имеют, так называемые, предикторные, предопределяющие ответ на лечение, которое в эру появления таргетных препаратов может существенным образом изменить окончательный прогноз. Наиболее важными являются те маркеры, которые обладают и прогностическим и предикторным значением, и именно эта группа маркеров наиболее потенциально важна при попытках внедрения новых методов лекарственного лечения [5].

Определение прогноза при диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме остается крайне сложной задачей в силу неоднородности биологических особенностей опухоли, выбора варианта лечения, соматического статуса и возраста больных, наличия коморбидных состояний. В какой-то степени определение прогностических моделей является динамическим и крайне подвижным направлением. Консервативные системы для оценки риска и прогноза не способны полноценным образом облегчить стратификацию пациентов в силу целого ряда факторов, включающих изменчивость как опухоли, так и лечебных программ.

Существующий в настоящее время “Золотой стандарт” прогностической оценки при всех НХЛ включает в себя два блока - Pre-treatment и Post-treatment, включающие в себя клинические, молекулярно-генетические, лабораторно-инструментальные и другие факторы, которые будут рассмотрены в дальнейшем. [5,31]

Цель исследования: определение прогностических особенностей у пациентов с первично экстранодальными формами диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы.

Задачи исследования:

1. Определить частоту и преимущественный характер объективного ответа у пациентов с первично экстранодальными формами ДБККЛ

2. Сравнить характер объективного ответа после 1 линии терапии у пациентов с первично узловыми и экстранодальными формами ДБККЛ

3. Оценить уровень ЛДГ (как независимого прогностического фактора) в группе с первично экстранодальными лимфомами и определить корреляцию с прогнозом

4. Определить роль молекулярного профиля лимфомы на прогноз при первично экстранодальном поражении

5. Сравнить показатели выживаемости у больных с первично узловыми и экстранодальными формами ДБККЛ



Глава 1. Обзор литературы

1.1 Общие представления о первично экстранодальных лимфомах

Первично экстранодальные лимфомы представляют собой гетерогенную группу заболеваний, различных по этиологии, патогенезу, клинико-морфологическим проявлениям и тактике лечения. По данным разных авторов они занимают от 24% до 48% от всех неходжкинских лимфом. Также по различным данным около 52% экстранодальных лимфом относятся к ДБККЛ [5].

1.1.2 Первичная медиастинальная (тимическая) лимфома

Около 10% всех экстранодальных В-клеточных лимфом представлены первичной медиастинальной формой (ПМБКЛ). Впервые лимфатические опухоли средостения описал еще S.Р. Benjaminm в 1972 году. ПМБКЛ была описана в 1980 году [6].

В последствии было показано, что данный вид лимфом встречается чаще у женщин в 3-4 десятилетии жизни (медиана возраста 30 лет). Опухоль представлена медуллярными тимическими В-клетками (что подтверждается микроскопически наличием телец Hassal) и экспрессирует ряд специфических В-клеточных маркеров. В классификации ВОЗ 2008 и 2016 года первичная медиастинальная (тимическая) лимфома была включена в отдельную клинико-морфологическую категорию, в частности из-за того, что опухоль имеет некоторое сходство с нодулярным вариантом лимфомы Ходжкина и не может быть классифицирована как типичный вариант ДБККЛ. Дифференциальную диагностику с ПМБКЛ необходимо проводить во всех случаях при наличии опухолевой массы в средостении. Верифицировать диагноз позволяет морфологическое исследование. Образцы тканей можно получить с помощь медиастиноскопии или чрескожной биопсии (метод выбора при симптомах компрессии дыхательных путей). В определенных случаях требуется проведение диагностической торакоскопии с биопсией [9]. Для ПМККЛ не характерно поражение костного мозга и экстрамедиастинальных тканей, их наличие может быть ассоциировано с ухудшением прогноза. Данный вариант лимфомы характеризуется специфическими иммунофенотипическими (CD20+, CD19+, CD22+, CD3-,CD15-) и молекулярно-генетическими особенностями, в частности активацией NF-kB, инактивирующей мутацией TNFAIP3, мутацией JAK-STAT, снижением регуляции HLA1-2, амплификацией PD-L1, а также является особенно характерным отсутствие амплификации bcl-6, характерной для ДББКЛ [12, 43]. Цитогенетические особенности (транслокации 12q31, 9p23) в виде хромосомных перестроек, характерные для ПМККЛ были продемонстрированы некоторыми авторами, однако не имеют в настоящее время большого клинического значения [32].

5-летняя выживаемость при первичной медиастинальной В-клеточной лимфоме достаточно высокая и составляет около 85%. Значимых различий в показателях выживаемости у представителей разных рас не выявлено. Более неблагоприятный прогноз характерен для лиц старше 60 лет, а также для больных с впервые диагностированной лимфомой на поздней стадии (III-IV) и у лиц из социально неблагополучных слоев [9].

Таблица 1

Сравнительные особенности ПМБКЛ и лимфопролиферативных заболеваний [6]

1.1.3 Первичная тестикулярная лимфома

На долю первичной тестикулярной лимфомы приходится около 2% агрессивных экстранодальных лимфом, по статистике она относится к редким злокачественным опухолям яичек [7]. Первичные лимфомы яичек в 80-90% случаях представляют собой экстранодальную ДБККЛ. В большинстве случаев клетки лимфомы относятся к ABC (non-GCB) подтипу (см. ниже) и имеют характерный молекулярно-генетический профиль. В частности, в подавляющем большинстве случаев имеют мутации MyD88, что отличает их от узловых форм В-клеточных лимфом. (ESMO Clinical practice Guidelines 2016). Наиболее часто данное злокачественное образование встречается у мужчин старше 60 лет. В данной категории лиц ПТККЛ является самой распространенной двухсторонней злокачественной опухолью яичек. Есть определенные сведения о том, что ВИЧ-инфекция может стать непосредственным фактором риска развития данной формы экстранодальной лимфомы, однако считается, что с введением современной антиретровирусной терапии прогноз больных улучшился по сравнению с классическими вариантами ДББКЛ [14].

1.2 Современные данные о прогностических факторах при ДБККЛ

1.2.1 Факторы прогноза из блока “Pre-treatment”

Одним из основополагающих показателей стратификации риска является международный прогностический индекс (МПИ, IPI), а так же его модификация для лиц пожилого возраста aaIPI.

При оценке показателя IPI учитываются такие критерии как возраст больного, статус ECOG, повышение уровня сывороточной ЛДГ, стадия заболевания, согласно классификации Ann-Arbor и число очагов экстранодального поражения. По данным исследования GELTAMO рекомендуется также добавить к IPI такой фактор как уровень бета-2-микроглобулина.

В 2014 году американским противораковым обществом (NCCN) был предложен новый модифицированный прогностический индекс NCCN-IPI. В данном варианте была расширена стратификация по возрасту, введено понятие нормализованного уровня ЛДГ, а также показана значимость поражения костного мозга, ЖКТ, печени, легких и ЦНС как маркеров агрессивного течения и плохого прогноза. Особое значение среди них имеет поражение костного мозга, которое в большинстве литературных источников ассоциировано с неблагоприятным течением, низким уровнем общей и безрецидивной выживаемости (NCCN Guidelines B-cell lymphoma, 2017).

По некоторым данным определенная локализация нодальных очагов диссеминации также может играть прогностическую роль, в частности с неблагоприятным прогнозом ассоциировано поражение забрюшинных и внутрибрюшных лимфатических узлов. В некоторых работах с ретроспективной оценкой показателей 2-летней выживаемости проанализировано значение некоторых факторов, не входящих в IPI, aaIPI и NCCN-IPI. Определенная прогностическая значимость при сравнении групп, переживших и не переживших 2-летний промежуток, была определена для таких факторов как В-симптомы, исходный уровень гемоглобина, общего белка и альбуминов, а также, т.н. феномен большой опухолевой массы (bulky-disease) [4].

1.2.2 Морфологические и молекулярно-генетические факторы прогноза

Большое значение для прогноза помимо клинико-лабораторных факторов имеет морфология опухоли. Было показано, что т.н. ABC лимфомы, состоящие из клеток, напоминающих активированные in vitro В-лимфоциты, имеют куда менее благоприятный прогноз в сравнении с их GBC аналогами. Не до конца изученной остается группа неклассифицируемых лимфом, которым присущи особенности как ABC, так и GBC подтипа. По некоторым данным они имеют неблагоприятный прогноз сходный с таковым при ABC лимфомах [1].

При этом разделение на 3 патоморфологических паттерна позволяет прогнозировать клиническое течение и ответ на терапию в большинстве случаев вне зависимости от IPI и других прогностических индексов, хотя на практике всегда используется учет всех факторов. (Hans et al, 2004). В настоящее время известно, что агрессивное течение ABC лимфом определяется в первую очередь молекулярно-генетическим профилем опухоли. Некоторые из молекулярно-генетических поломок уже на сегодняшний день являются потенциально обратимыми, как, например, активация сигнального пути NF-кВ, которая может быть блокирована при использовании таких препаратов как бортезомиб и леналидомид. Однако, несмотря на теоретические предпосылки об эффективности различных вариантов терапии, практические результаты в настоящее время не являются обнадеживающими. Добавление бортезомиба в рамках клинических испытаний к стандартной схеме R-CHOP не дает преимущества ни в общей, ни в безрецидивной выживаемости больных. Попытки использовать ингибиторы mTOR (эверолимус) в исследовании PILLAP также оказались безрезультатными. Испытания с применением новых ингибиторов тирозинкиназ (например, ибрутиниба), а также современных иммунопрепаратов (блинатумумаб) в сочетании с R-CHOP в настоящее время не завершены. [5].

Геномное секвенирование позволило выявить целый ряд генов, относящихся к группе передачи клеточного сигнала и пути модификации хроматина, которые потенциально можно исследовать на предмет прогностического значения специфических мутаций. К ним относятся гены JAK-STAT, убиквитина, WNT, NFkB, NOTCH, SETD2, MLL3, ARID1A и MEF2B и другие. В силу того, что геномное секвенирование не является рутинной клинической методикой, золотым стандартом остается иммуногистохимия, с помощью которой, оценив экспрессию ряда специфических маркеров (от 3 до 5) становится возможным определить принадлежность опухоли к GBC или не-GBC подтипу [5].

В настоящее время используются 3 базовых алгоритма оценки - по Taily и Choi c использованием 5 маркеров, и по Hans с использованием 3 маркеров.

Рис 1. Подходы к молекулярной диагностике В-клеточных лимфом (алгоритмы по Thai, Choi и Hans) (C.Visco, Yan Li, Zijun Y. Xu-Monette et al, 2017)

Альтернативой секвенированию и иммуногистохимическим панелям может быть PCR-real-time c использованием ограниченного числа исследуемых генетических маркеров, важнейшими из которых (в плане прогноза) являются BCL2 и MYC [44]. Так называемый двойной белковый профиль (Double Protein), встречаемый чаще при АВС варианте лимфомы ассоциирован с плохим прогнозом, несмотря на интенсивное лечение [40]. Введение в клиническую практику метода FISH (Fluorescence in situ hybridization) способствовало появлению специального прогностического индекса immuno-FISH, который считается положительным при наличии не менее трех маркеров non-GBC подтипа лимфомы (MUM1/IRF4, FOXP1, реаранжировка BCL-6). Положительный immune-FISH индекс был ассоциирован с плохим прогнозом (5-летняя выживаемость 44%) [17].

К современным прогностическим маркерам и одновременно мишеням для иммунотерапии относятся PD-1-белок, рецептор PD-L1 и его лиганд sPD-L1. По данным последних исследований повышенная концентрация sPD-L1 в периферической крови является значимым фактором негативного прогноза при применении стандартной терапии R-CHOP (снижение 3-летней выживаемости на 7%) [48]. По данным литературы около 30% ДББКЛ могут экспрессировать PD-L1. Иммунотерапия check-point ингибиторами, направленная на рецептор PD-L1 потенциально может улучшать выживаемость этих больных [32]. Первым препаратом, который может быть использован у пациентов с ДББКЛ и сверхэкспрессией PD-L1, является пидилизумаб. Проблема активного использования check-point ингибиторов связана, в том числе, с неоднородностью экспрессии PD-L1 и PD-1. Было показано, что экспрессия PD-L1 наблюдается также и в неопухолевых клетках микроокружения лимфомы и не предопределяет выживаемость пациентов. Определить уровень экспрессии PD-L1 исключительно в опухолевых В-лимфоцитах на настоящее время не представляется возможным (поскольку в элементах биоптата содержатся клетки иного происхождения), что затрудняет клиническое определение когорты больных, для которых терапия пидилизумабом и другими check-point ингибиторами была бы эффективна [27].

1.2.3 ДБККЛ и стероидные гормоны

В некоторых работах продемонстрировано влияние эстрогеновых гормонов на пролиферацию лимфоидных клеток. В частности селективная активация ER? -рецепторов может опосредовать антипролиферативное и проапоптотическое действие на некоторые клеточные структуры, в том числе на клетки опухоли, где этот рецептор был экспрессирован. Данные были подтверждены как invitro, так и в ходе эксперимента с ксенотрансплантатом мыши (Yakimchuk et al. 2015).

Было показано, что у пациентов с нодальной формой ДБККЛ, получавших стандартную терапию в режиме CHOP, имевших более высокий уровень экспрессии ER имела место более продолжительная общая выживаемость [23]. Однако при добавлении ритуксимаба (R-CHOP) выживаемость наоборот снижалась. Для пациентов с первично экстранодальной формой лимфомы выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость наоборот была выше в группе с высокой экспрессией ER на фоне терапии R-CHOP. Причины перечисленных феноменов в настоящее время неизвестны, но предположительно связаны с тонкими генетическими различиями между экстранодальной и нодальной формами лимфом. Важность прогностического значения экспрессии ER определяется простотой оценки (с использованием рутинной иммуногистохимии) и открытием потенциально новой мишени для терапии. Однако, влияние эндогенного эстрогена и его физиологических изменений при сравнении прогностических кривых у женщин в пре- и постменопаузе в проведенных исследованиях не оказалось статистически значимым. Применение экзогенных агонистов или антагонистов ER рецепторов лимфоидных клеток в настоящее время остается предметом экспериментальной медицины [23].



1.2.4 Прогностическая значимость при сочетании ДБККЛ с хроническими инфекционными заболеваниями

В ряде крупных исследований была показана роль ряда инфекционных заболеваний на выживаемость пациентов с диффузными В-клеточными крупноклеточными лимфомами, а также этиологическая связь между хронической инфекцией, дебютом и прогрессированием лимфопролиферативных заболеваний из группы неходжкинских лимфом. (NCCN Guidelines B-cell lymphomas, 2017).

Хронический гепатит С

Связь вируса гепатита С и периферической лимфоидной ткани продемонстрирована достаточно давно, в частности на примере больных с хроническим гепатитом С, у которых на фоне этиотропной терапии наблюдалась редукция элементов mucose associated lymphoid tissue (MALT) [21]. Корелляция лимфопролиферативных заболеваний и хронического гепатита С (ХГС) не является однозначной, но во многих работах демонстрируется тесная взаимосвязь (десятикратное увеличение заболеваемости у HCV+ пациентов) между заболеваемостью В-клеточными лимфомами и ХГС [21]. По распространенной гипотезе хроническая антигенная стимуляция запускает процесс аномальной пролиферации лимфоцитов, который через процессы смешанной криоглобулинемии и моноклональной гаммапатии может приводить к развитию В-клеточной лимфомы [38].

По данным многочисленных контролируемых исследований вирус гепатита С может играть немаловажную роль в патогенезе крупноклеточных лимфом, стимулируя быстрое прогрессирование опухоли. В частности, инфицирование ХГС (подтвержденное серологически) выступает как потенциальный предиктивный фактор. Лица, получающие классическую противовирусную терапию (пегилированный интерферон в сочетании с рибавирином или без него) и заболевшие диффузной В-крупноклеточной лимфомой, имеют лучшие показатели как безрецидивной, так и общей выживаемости по сравнению с теми, кто не получал специфического противоинфекционного лечения. Было показано, что гематологический ответ, ассоциированный с ремиссией лимфомы напрямую коррелирует с элиминацией РНК вируса (NCCN Guidelines B-cell lymphoma, 2017). Важной проблемой в этом аспекте есть и остается высокая гепатотоксичность, обусловленная сочетанием ХГС и массивной ПХТ, что также играет роль в снижении выживаемости больных. Есть данные, что именно гепатотоксичность, а не прямое патогенное действие вируса оказывает влияние на снижение медианы выживаемости, однако это не объясняет ускорения темпов прогрессирования лимфомы, которое также возможно [33].

Рекомендации по ведению пациентов с ХГС (с участием врача-инфекциониста) подробно изложены в NCCN Guidelines, ESMO guidelines и других практических руководствах.

Хронический гепатит В

Вирус гепатита В, по данным мета-анализа, включавшего 12 рандомизированных исследований, способен увеличивать риск появления агрессивных В-клеточных лимфом в 2,5 раза. Его прогностическое или предикторное значение слабо изучено, однако крайне важным является возможная реактивация ХГВ на фоне химиотерапии по поводу лимфопролиферативного заболевания, что может привести к возникновению печеночной недостаточности. При реактивации инфекции ведение больного должно проводиться совместно с врачом-инфекционистом с обязательным применением противовирусных препаратов при отсутствии противопоказаний. Влияние латентной (HbSAg отсутствует) инфекции на течение лимфомы и прогноз остается пока неясным ( по данным Российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний и NCCN Guidelines B-cell lymphomas).

Эпштейна-Барр вирусная инфекция

Исторически было известно, что Эпштейна-Барр вирусная инфекция (EBV-инфекция) ассоциирована с возникновением лимфомы Бёркитта, распространенной преимущественно в Африканских странах. В настоящее время существует множество авторитетных исследований, признающих патогенетическую связь вируса Эпштейна-Барр и развития целого ряда лимфопролиферативных заболеваний [39]. В классификации ВОЗ 2016 года появляется отдельная рубрика, посвященная EBV-ассоциированным диффузным В-клеточным лимфомам. Именно EBV-зависимый механизм, связанный с опосредованной активацией онкогенных белков LMP1 и EBNA2 ответственен по некоторым данным за развитие и прогрессирование ВИЧ-ассоциированных В-клеточных лимфом [13].

Исследование Oyama T, Yamamoto K, Asano N, et al показывают снижение показателей общей, безрецидивной и бессобытийной выживаемости, а также худший ответ на индуктивную химиотерапию у пациентов с EBV. Медиана выживаемости у EBV+ пациентов достигла 7 месяцев, по сравнению с 47 месяцами у EBV негативных пациентов. Некоторые различия выше приведенных данных в корейских, китайских и мексиканских исследованиях гипотетически объясняются разными географическими штаммами вируса.

Для окончательного определения прогностического значения EBV необходимы масштабные проспективные исследования. Однако уже сейчас положительный EBV-статус может расцениваться как весьма важный фактор, меняющий прогноз [29]. При оценке прогноза у EBV+ пациентов Oyama T, проводивший многоцентровые исследования с участием EBV+ пациентов, говорит о низкой значимости IPI и предлагает использовать специальный индекс, включающий всего 2 фактора (возраст и наличие В-симптомов).

Связь инфекции с ответом на CHOP и R-CHOP также нуждается в дополнительных исследованиях, предиктивное значение EBV до конца не определено. Также в настоящее время ведутся работы по изучению влияния новых моноклональных антител на выживаемость и прогноз, в частности речь идет о препарате “брентуксимаб ведотин”



Вирус иммунодефицита человека

Неходжкинские лимфомы, по данным многих исследований, являются самым распространенным онкологическим заболеванием, ассоциированным с ВИЧ-инфекцией в развитых странах. НХЛ встречаются примерно у 3% пациентов с диагнозом СПИД и составляют по разным данным от 6 до 53% от всех ВИЧ-ассоциированных солидных опухолей, опережая саркому Капоши, которая гораздо чаще встречается у ВИЧ-инфицированных на территории Африки, в странах к югу от Сахары [13]. Мета-анализ, проведенный несколько лет назад подтверждает, что частота встречаемости НХЛ в период с 2001 по 2010 год практически вдвое ниже аналогичного показателя в начале 90-х годов прошлого века. Данный факт связан с введением в клиническую практику современных антиретровирусных препаратов. Несмотря на это, имеются данные о том, что средний прирост заболеваемости НХЛ в популяции ВИЧ-инфицированных в настоящее время составляет 5,6% в год [2,13].

Установлено что ВИЧ-инфекция этиологически может быть тесно связана с развитием ДББКЛ, в частности за счет высокой антигенной стимуляции и гиперцитокинемии, обусловливающих поликлональную активацию В-клеток. Помимо этого, ВИЧ-инфекция опосредует действие других лимфотропных вирусов, таких как вирус саркомы Капоши (HHV8) и вирус Эпштейна-Барр [2].

По данным ряда работ последнего десятилетия, трудно, а в некоторых случаях даже невозможно оценивать общую выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) при ВИЧ-ассоциированной ДБККЛ, ориентируясь на IPI, что обусловлено особенностями течения данных нозологических форм, отличных от варианта, характерного для ВИЧ-отрицательных пациентов. ВИЧ в данном ключе рассматривается как важный модератор прогноза, предопределяющий в различных аспектах лечебно-диагностическую тактику [20]. ВИЧ-ассоциированные ДББКЛ гораздо чаще относятся к ABC-подтипу, однако по данным последних исследований это не имеет значимого влияния на исход основного заболевания. Оппортунистические инфекции играют не меньший вклад в снижении выживаемости больных, чем прогрессирование лимфопролиферативного заболевания. Оценить точный вклад каждого фактора в динамике общей выживаемости достаточно трудно.

Вероятно, достаточным значимым независимым фактором для определения прогноза является наличие поражения ЦНС и уровень CD4+ клеток, который должен регулярно оцениваться при лечении данной категории больных [2].

Рис 2. Патогенез ВИЧ-ассоциированных лимфом (Robert J.Biggar, Elaine S, 2006)

1.3 Факторы прогноза блока “Post-treatment”

1.3.1 Ответ на лекарственную терапию

Непосредственный ответ на индуктивную химиотерапию также, что вполне очевидно, будет определять прогноз. Лучшие результаты отмечаются у больных на фоне полной ремиссии в 1 линии, хуже прогноз у пациентов с частичной ремиссией и крайне неблагоприятный у больных на фоне прогрессирования. До появления ритуксимаба практически все больные умирали в течение первых 2 лет [4]. Однако, с появлением иммунотерапии ритуксимабом положение значительно улучшилось, и выживаемость больных возросла. Имеются данные, что различные режимы лекарственной терапии могут по-разному влиять на В-клеточные лимфомы с с иным гистологическим и молекулярно-генетическим профилем [30]. В частности было показано, что терапия леналидомидом в дополнении к стандартным режимам более эффективна у пациентов с non-GCB вариантом лимфомы. Данный факт является наглядным примером возможности модификации прогноза за счет ассоциации терапевтического вектора с молекулярно-генетическим паттерном заболевания [35]. Создание объективных “post-treatment” факторов при ДББКЛ является непростой задачей. В современных реалиях большое значение приобретает показатель MRD (minimal residual disease). Единственным относительно надежным способом контролировать остаточную болезнь на сегодня остается КТ-мониторинг в сочетании с исследованием циркулирующей опухолевой ДНК после проведенного лечения [36].

1.3.2 Особенности прогностических моделей при первично экстранодальных лимфомах

Первично экстранодальные лимфомы (ПЭЛ) по некоторым данным отличаются более агрессивным течением, зрелоклеточные опухоли встречаются достаточно редко. Прогностические факторы для ПЭЛ во много сходны с таковыми при первично узловых формах, однако выделяются некоторые особенности [43].

По материалам И.В Поддубной и Ю.Н Балакиревой значимыми прогностическим факторами, предопределяющими все три ключевых значения общей (ОВ), безрецидивной (БРВ) и бессобытийной (БСВ) выживаемости являются следующие: стадия заболевания, уровень ЛДГ, количество очагов экстранодального поражения, степень злокачественности, опухолевая интоксикация, большая опухолевая масса (bulky-disease), вовлечение лимфатических узлов, уровень гемоглобина. Уровень общего белка и альбумина сыворотки имели значение для бессобытийной и общей выживаемости.

Рассматриваемые нами распространенные формы первично экстранодальных имеют свои индивидуальные особенности.

При ПМБКЛ наибольшее прогностическое значение в рандомизированных исследованиях показали высокий уровень ЛДГ, возраст старше 40 лет и наличие большой опухолевой массы ((bulky-disease). Стадия заболевания также имеет значение, однако в ряде случаев стадирование может быть затруднено и рекомендуется обращать внимание на иные прогностические факторы [18,38].

Классические режимы терапии при первичной медиастинальной лимфоме не сильно отличаются от аналогичных режимов при ДБККЛ другой локализации. Появление ритуксимаба и модернизированной стратегии лекарственной стратегии R-CHOP позволило повысить 5-летнюю выживаемость данной категории больных с 71% (CHOP) до 85-87% (R-CHOP) [6].

Ритуксимаб также продемонстрировал свою эффективность при добавлении к другим режимам химиотерапии. Например, добавление ритуксимаба в схему химиотерапии R-DA-EPOCH раннее не леченным пациентам, не получавших лучевую терапию. Данный режим давал хорошие показатели по частоте полных ремиссий (94%), бессобытийной (93%) и общей (97%) выживаемости [6,18].

Широко обсуждается вопрос использования лучевой терапии и ее предиктивное значение в лечении больных ПМБКЛ. Вопросы пользы и рисков такого лечения обсуждаются для разных категорий больных. Так лучевая терапия имеет ограниченное применение у детей и подростков в силу возможности развития вторичных опухолей, однако нередко ее применение является оправданным в связи с неблагоприятным прогнозом в случае развития рецидива заболевания. Наибольшее значение может иметь лучевая терапия [21] в лечении больных с частичной ремиссией и наличием очагов резидуальной опухуолевой ткани в средостении. Необходимость проведения лучевой терапии данным пациентам является наиболее дискутабельной. По некоторым данным рутинное введение облучения после курса химиотерапии и иммунотерапии не влияет на выживаемость больных [31]. В последних исследованиях при сравнении показателей бессобытийной выживаемости и выживаемости без прогрессирования не было значимых отличий у пациентов, получавших лучевую терапию и не получавших ее [19.42].

Также, проблемой при ПМБКЛ является феномен остаточной опухолевой массы после проведенного лечения. При наличии данного конгломерата тканей необходимо в обязательном порядке дифференцировать остаточные фиброзные изменения от опухолевых, проводя динамический мониторинг ПЭТ-КТ. При невозможности проведения ПЭТ-КТ могут возникать большие сложности в определении прогноза и дальнейшей тактики ведения таких больных [8].

ПЭТ стадирование для ПМБКЛ является еще более актуальным, чем для других типов ДБККЛ, что подтверждается результатами ретроспективных исследований. По данным Savage KJ и Yenson PR в 41% случаев имеет место резидуальная опухолевая ткань, выявляемая при ПЭТ-КТ.

Ретроспективное исследование Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, включавшее в себя больных, получающих лечение по программе R-CHOP/ICE без лучевой терапии (ЛТ) продемонстрировало хорошие показатели выживаемости у ПЭТ-негативных больных. Общая (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) в течение 3 лет составили 88 и 78% соответственно в ПЭТ-отрицательной группе [45]. Крупное многоцентровое проспективное исследование международной группы IELSG 2007 года также продемонстрировало очень высокую выживаемость у пациентов с полным метаболическим ответом на фоне стандартных режимов химиоиммунотерапии (R-CHOP, R-MACOP-B, R-VACOP-B) и консолидирующей лучевой терапии. Прогностически значимой является оценка результатов ПЭТ по шкале Deauville, где 1-3 балла соответствовали группе низкого риска, а 4-6 группе высокого риска [39]. Учитывая высокую прогностическую значимость ПЭТ-негативного полного метаболического ответа в определении бессобытийной и общей выживаемости больных, лучевая терапия позиционируется как важное дополнение лекарственного лечения. В период до появления ритуксимаба было показано, что лучевая терапия может увеличивать частоту полных ремиссий у больных с ПМККЛ более чем на 20% [35]. Окончательное понимание предиктивной роли консолидирующей лучевой терапии на современном этапе на фоне рутинного использования иммунопрепаратов пока отсутствует, а гипотезы о достоинствах и недостатках этого метода являются темой отдельной дискуссии.

Наиболее плохой прогноз, как уже отмечалось, имеет место при поздней стадии процесса (чаще IV), как в случае ПМККЛ, так и при других вариантах ДБККЛ. Еще одним важным прогностическим фактором, который в первую очередь, потенциально может применяться преимущественно у пациентов с ПМККЛ (наиболее высокая частота плевральных и перикардиальных выпотов) является выпот в серозные полости, содержащий опухолевые клетки. По разным данным от 6% до 40% больных ДБККЛ имеют в ходе течения заболевания выпот в серозные полости. Было продемонстрировано, что обнаружение выпота может иметь серьезное прогностическое значение, но только в том случае если в составе жидкости цитологическими и иммунофенотипическими методами были обнаружены злокачественные клетки, т.е. при злокачественном характере выпота [16]. Пациенты, имеющие выпот, возникший на фоне проводимой терапии, характеризуются лучшими показателями выживаемости, чем пациенты, у которых выпот обнаруживался при первичной диагностике [16]. Было показано, что наличие злокачественного выпота у пациента с впервые диагностированной лимфомой может служить более значимым фактором плохого прогноза, чем высокий уровень IPI (aaIPI) и продвинутая (IV) стадия заболевания. [45], В силу сложности практического применения IPI в отношении пациентов с ПМБКЛ, значение данного фактора повышается. В настоящий момент предлагается к рассмотрению адаптированный прогностический индекс PMBIPI, учитывающий помимо стандартных показателей наличие плеврального или перикардиального выпота с цитологической верификацией. [20].

Для первичной тестикулярной лимфомы (ПТККЛ), помимо IPI и других стандартных прогностических индексов важное значение имеет размер опухоли (по разным данным резкое ухудшение прогноза характерно при размере опухоли свыше 7,5, 9, 10 см), наличие вовлеченных в патологический процесс паратестикулярных тканей (семенной канатик и т.д.), а также регионарных лимфатических узлов. [7, 25]. Согласно некоторым исследованиям, вышеобозначенные критерии можно использовать как предиктивные маркеры, с целью деления пациентов с ПТККЛ на группы высокого и низкого риска [14]. Продемонстрировано, что иммунотерапия ритуксимабом существенно повышает выживаемость у пациентов из группы низкого риска, но не играет большой роли у второй группы больных. В то же время пациенты с высоким риском должны получать терапию, направленную на профилактику вовлечения ЦНС в опухолевый процесс, что позволяет увеличить продолжительность их жизни [7].

При анализе показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у пациентов с ПТККЛ, было выяснено, что лишь комбинированная терапия имеет значимое улучшение прогноза. Применение одной лишь орхофуникулэктомии, исторически основного метода лечения, на любой стадии сопровождается крайне низкой выживаемостью больных (около 12%). (О.П. Сотникова, Е.Н. Сорокин, И.В. Поддубная, 2012). Химиоиммунотерапия в настоящее время является обязательным компонентом лечения, лучевая терапия может быть применена с целью профилактики рецидива, однако как самостоятельный метод лечения практически не влияет на выживаемость больных.

Стоит отметить, что первичная тестикулярная лимфома характеризуется худшим прогнозом, чем у пациентов с ДББКЛ других локализаций. Характерен высокий риск дальнейшей экстранодальной генерализации, поражения ЦНС и рецидива опухоли. Причины агрессивного течения ПТККЛ в настоящее время изучаются [7].

Первичная лимфома органов ЖКТ так же является одной из распространенных форм заболевания, однако в данном случае прогностические модели для этой нозологической формы являются слабо изученными. Раннее рассмотренные общепринятые прогностические факторы, такие как возраст, стадия по Ann-Arbor, IPI могут быть также применимы к данной форме заболевания. Продолжается поиск специфических маркеров (R Liang et al. 1995). В литературе описано значение хирургической операции (резекция кишки) при интестинальной лимфоме с указанием на увеличение общей выживаемости. Однако окончательного мнения по этому поводу нет до сих пор [28]. Интересным является то, что увеличения выживаемости, продемонстрированного в группах пациентов с диффузной В-клеточной лимфомой не наблюдается при других вариантах лимфомы, например, при фолликулярном типе [47] Размер опухоли и стадия поражения в данном случае также может играть определенную прогностическую роль. Так, стадия выше IIa по классификации Lugano достоверно может ухудшать прогноз больных.

Весьма перспективным является поиск прогностических взаимосвязей между первично экстранодальными и узловыми формами лимфомы. До сих пор данные, касающиеся прогноза и показателей выживаемости для этих пациентов, являются крайне противоречивыми. Многоцентровое исследование GELTAMO опирается на прогностические индексы без учета первичного экстранодального поражения и зоны экстранодального вовлечения, минимизируя значение этих факторов. В то же время многочисленные исследования, проведенные в последние годы, позволяют сказать, что прогноз больных у данных категорий больных отличается. Это может быть связано с клиническими, гистологическими и молекулярно-генетическими особенностями этих нозологических групп. Ряд отечественных исследований постулирует о лучшем прогнозе в группе экстранодальных лимфом, исходя из данных общей, безредицивной и бессобытийной выживаемости. В то же время ретроспективный анализ L. A. Guardado Sбnchez, посвященный экстранодальным лимфомам с первичным поражением головы и шеи, демонстрирует ухудшение прогноза (исходя из показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования) у пациентов с первично экстранодальными формами лимфомы [37]. Авторы связывают эти результаты с наличием у большинства больных non-GCB-иммунофенотипа, ассоциированного с неблагоприятным течением заболевания. В то же время было выявлено, что узловые формы хуже, чем экстранодальные отвечают на классические режимы индукционной химиотерапии (R-CHOP), что может быть связано с гиперэкспрессией bcl-2 и высоким уровнем Ki-67. Несмотря на это частота полных ремиссий в данной группе больных выше, а у больных с первично экстранодальной лимфомой преобладают частичные ремиссии. По данным Sбnchez LA et al. многие из них прогрессируют на фоне стандартной терапии R-CHOP, что вынуждает прибегать ко 2 и 3 линии лечения [37].

Данные выводы справедливы для пациентов с ранними стадиями процесса (I-II по классификации Ann-Arbor) и не применимы по отношению к далеко зашедшим формам.

Также в ряде исследований было показано, что зона экстранодального поражения играет важную прогностическую роль. По мнению некоторых авторов, исследовавших ретроспективно большие когорты больных с ДББКЛ, лимфомы головы и шеи чаще являются индолентными, в отличие от агрессивных В-клеточных лимфом ЖКТ, печени, поджелудочной железы и легкого для которых характерны низкие показатели выживаемости [35].

Различия в локализации первично экстранодальных лимфом, а также в статусе ECOG и наличии коморбидной патологии могут быть основными причинами несоответствия показателей выживаемости в разных когортных исследованиях.

прогностический экстранодальный крупноклеточный лимфома



Глава 2. Материалы и методы

Был проведен ретроспективный анализ 41 истории болезни пациентов, получающих лечение на базе “ФГБУ Городская больница №31” и “ФГБУ Клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)” в период с 2011 по 2016 год.

В группы исследования вошло 17 мужчин и 24 женщины в возрасте от 25 до 79 лет. Средний возраст составил 55±16,4 лет

Диаграмма 1. Соотношение мужчин и женщин в исследуемых группах

Таблица 2

Распределение разного пола по возрасту, %

Пол	Возраст	Итог
	20-29 лет	30-39 лет	40-49 лет	50-59 лет	60-69 лет	70-79 лет
Мужчины	5,88	0	11,76	23,53	47,06	11,76	100
Женщины	12,50	20,83	4,16	16,60	16,6	29,17	100
Всего	9,76	12,20	7,32	19,51	29,26	21,95	100

Критериями включения в исследование были: гистологически верифицированная диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (узловая и первично экстранодальная формы), I-II стадия заболевания по классификации Ann-Arbor, отсутствие тяжелых коморбидных расстройств, верификация объективного ответа на терапию или прогрессирования.

Критерии исключения: III-IV стадия заболевания по классификации Ann-Arbor, тяжелые коморбидные расстройства, первично-множественные опухолевые заболевания в том числе композитная лимфома, отсутствие верификации объективного ответа лечения или прогрессирования.

Диагностика и стадирование всех пациентов осуществлялись с помощью методов медицинской визуализации (рентгенография, КТ, МРТ, ПЭТ, ПЭТ-КТ), дополнительных инструментальных методик (ФГДС, ФКС), лабораторных методов исследования (клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи). Для части больных были использованы также дополнительные уточняющие методы диагностики (трепанобиопсия с аспирацией костного мозга, стернальная пункция, люмбальная пункция). 30 больных (73,17%) на начальном диагностическом этапе (до начала специфической терапии) прошли диагностическое исследование с использованием методики ПЭТ-КТ.

Гистологическая верификация с иммуногистохимическим исследованием была обязательным моментом в постановке окончательного диагноза. В 3 (7,32%) случаях имела место искаженная гистологическая диагностика, вероятно связанная с малым количеством гистологического материала.

Стадирование процесса осуществлялось согласно классификации Ann-Arbor. 29,27% (n = 12) имели 1 стадию заболевания, 70,73% (n = 29) имели 2 стадию.

Прогностические модели строились как с учетом отдельных значимых и описанных в литературе факторов (cтадия, статус ECOG, ЛДГ), так и с использованием рекомендованных прогностических индексов.

Соматический статус больных был оценен с помощью шкалы ECOG. Согласно данной шкале:

0 - очень хороший соматический статус (нет жалоб, больной может полноценно обслуживать себя без чьей-либо помощи)

1 - хороший соматический статус (периодические единичные жалобы, больной способен самостоятельно обслуживать себя, нет ухудшения качества жизни);

2 - средний (жалобы носят постоянный характер, способен самостоятельно обслуживать себя, незначительное ухудшение качества жизни, более 50% времени бодрствования проводит активно);

3 - плохой (постоянные жалобы, резкое ограничение способности к самообслуживанию, достаточно значимое снижение качества жизни, более 50% времени бодрствования проводит в постели);

4 - очень плохой (постоянные жалобы, неспособность самостоятельно обслуживать себя, резкое ухудшение качества жизни, постоянный постельный режим);

5 - смерть пациента.

Статус больных по шкале ECOG представлен в таблице №2.

Таблица 2

Распределение больных в соответствии со статусом ECOG

Статус ECOG	Число больных	Процент
0	11	26,83%
1	21	51,22%
2	6	14,63%
3	2	4,88%
4	1	2,44%

Для первичной оценки прогноза был использован международный прогностический индекс (International Prognostic Index, IPI). В IPI входят такие критерии как возраст, стадия заболевания согласно классификации Ann-Arbor, уровень ЛДГ сыворотки, наличие и количество очагов экстранодального поражения, общий соматический статус (по шкале ECOG).

IPI 0 - 9 больных (21,95%)

IPI 1 - 15 больных (36,59%)

IPI 2 - 12 больных (29,26%)

IPI 3 - 5 больных (12,20%)

Корреляция IPI c риском прогрессирования и выживаемостью больных представлена в таблице 3

Таблица 3

Значение международного прогностического индекса IPI

Группа риска	IPI	5-летняя БРВ,%	5-летняя ОВ,%
Низкий	0-1	90	85
Низкий-промежуточный	2	77	66
Высокий-промежуточный	3	62	52
Высокий	4-5	54	39

Вследствие того, что все пациенты получали современную лекарственную терапию с применением ритуксимаба более оптимальным вариантом является использование современного индекса NCCN IPI, при оценке которого учитывается нормализованный ЛДГ, а также характерна более детальная прогностическая стратификация в соответствии с возрастом больного и присутствует уточняющая характеристика в соответствии с зонами экстранодального поражения. Нами был произведен перерасчет показателей возраста, уровня ЛДГ, стадии, статуса ECOG и зоны экстранодального поражения с определением настоящего индекса. Распределение больных в соответствие с индексом NCCN-IPI носило следующий характер:

NCCN-IPI 0 - 1 больной (2,44%)

NCCN-IPI 1 - 8 больных (19,51%)

NCCN-IPI 2 - 8 больных (19,51%)

NCCN-IPI 3 - 15 больных (36,59%)

NCCN-IPI 4- 7 больных (17,07%)

NCCN- IPI 5 - 1 больной (2,44%)

NCCN-IPI 6 - 1 больной (2,44%)



Диаграмма 2. Распределение больных в зависимости от статуса NCCN-IPI

Корреляция между баллами NCCN-IPI и выживаемостью пациентов представлена в таблице 4

Таблица 4

Значение адаптированного прогностического индекса

Группа риска	NCCN-IPI	5-летняя БРВ,%	5-летняя ОВ,%
Низкий	0-1	96	91
Низкий-промежуточный	2-3	82	74
Высокий-промежуточный	4-5	64	51
Высокий	6 и более	33	30

Таким образом, 9 больных (21,95%) относились к группе низкого риска, 23 (56,10%) низкого промежуточного, 8 больных (19,51%) высокого промежуточного и 1 больной (2,44%) к группе высокого риска.

Всем больным для верификации диагноза проводилось гистологическое исследование с иммуногистохимическим анализом (ИГХ). В образцах опухолевой ткани оценивались маркеры CD20+ (мишень для ритуксимаба), СD30, CD10, CD5, bcl-6, bcl-2, MUM1 и ряд других. В соответствии с алгоритмами Hans и Choi все лимфомы можно разделить на 2 основных молекулярных подтипа - так называемые лимфомы из клеток герминального центра (GCB) и лимфомы не из клеток герминального центра (non-GCB подтип). Данный критерий является одним из независимых от IPI и NCCN-IPI факторов прогноза и предопределяет выживаемость пациентов согласно данным литературы. Распределение больных в зависимости от молекулярных характеристик представлено на диаграмме 3.

Диаграмма 3. Распределение в зависимости от молекулярного подтипа лимфомы

Более весомое прогностическое значение имеет индекс Immuno-FISH. В силу того, что FISH исследование было проведено лишь 6 больным из исследуемой выборки его значение не было включено в исследование.

Группы исследования

Больные были разделены на две группы. В первую входили пациенты с узловой формой диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (n=21, 51,22%) , во вторую больные с первично экстранодальными формами (n=20, 48,78%). Во второй группе были представлены пациенты с первично медиастинальной лимфомой (9 человек, 45%), с первичной лимфомой желудка (6 человек 30%), тонкой кишки (2 человека, 10%) и первично тестикулярной лимфомой (3 человека, 15%).

Пациенты из обеих групп получали в первой линии лекарственной терапии одну из классических химиотерапевтических схем с обязательным добавлением ритуксимаба. Схему R-CHOP получало 28 (68,29%) больных, R-DA-EPOCH - 11 больных (26,83%), 1 больной (2,44%) получал схему R-B и 1 больной (2,44%) терапию ритуксимаб+циклофосфамид.

Диаграмма 4. Используемые схемы препаратов в 1 линии терапии

В качестве второй и последующих линий лекарственной терапии применялись такие схемы как R-DA-EPOCH, R-DHAP, R-B, R-CVP, R-Mtx+Ara-C и R-MACOP. 8 больных (19,51%) получали вторую и последующие линии терапии (исключая больных с поддерживающим введением ритуксимаба). Состав выше обозначенных схем представлен в таблице 5.

Таблица 5

Схемы лекарственной терапии, применяемые для лечения пациентов с ДБККЛ

R-CHOP	Ритуксимаб (моноклональное антитело)-циклофосфамид + даунорубицин + винкристин + преднизолон
R-DA-EPOCH	Ритуксимаб-этопозид + преднизолон + викристин + циклофосфамид + даунорубицин
R-B	Ритуксимаб-бендамустин
R-DHAP	Ритуксимаб-дексаметазон+высокодозный цитарабин+цисплатин
R-CVP	Ритуксимаб-циклосфосфамид + викристин + преднизолон
R-Mtx+AraC	Ритуксимаб-метотрексат высокодозный + цитарабин
R-MACOP	Ритуксимаб-метотрексат+лейковорин+циклофосфамид +винкристин+преднизолон

Часть больных получала хирургическое лечение по поводу основного заболевания. 2 пациента (11,76%) из первой группы и 9 (50%) пациентов из второй группы были прооперированы. У 3 (7,32%) пациентов причиной операции была ложная диагностика солидной опухоли. К оперативным вмешательствам в группе узловых лимфом относились циторедуктивные операции, направленные на снижение объема опухолевой массы и суперселективная эмболизация сосудов. В группе пациентов с первично экстранодальной лимфомой имели место такие вмешательства как резекции желудка, резекции тонкой кишки и орхофуникулэктомия (для больных лимфомой яичка).

...