Диагностика и лечение хронической и острой сердечной недостаточности

Размещено на http://www.allbest.ru/

[Введите текст]

Общество специалистов по неотложной кардиологии

Диагностика и лечение хронической и острой сердечной недостаточности

Клинические рекомендации

Утверждены на заседании Общества специалистов

по неотложной кардиологии

29 декабря 2013 года

2013 г.



Содержание

Глава 1. Эпидемиология, этиология, патофизиология и прогноз ХСН

Глава 2. Классификация ХСН

Глава 3. Клиническая и лабораторная диагностика ХСН

Глава 4. Роль визуализирующих методов диагностики в обследовании больных с предполагаемой или установленной ХСН

Эхокардиография

Оценка систолической дисфункции ЛЖ

Оценка диастолической дисфункции ЛЖ

4.2. Чреспищеводная эхокардиография

4.3. Стресс-эхокардиография

4.4. Методы томографии

Глава 5. Фармакотерапия больных ХСН со сниженной фракцией выброса ЛЖ (систолической ХСН)

Глава 6. Сердечная ресинхронизирующая терапия

Глава 7. Постановка имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД)

Глава 8. Лечение желудочковых аритмий

Глава 9. Лечение фибрилляции предсердий

Глава 10. Профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений

10.1. Профилактика венозных ТЭО

10.2. Профилактика артериальных ТЭО

Глава 11. Реваскуляризация у пациентов с ХСН

Глава 12. Ведение пациентов с ХСН и сочетанной патологией

Глава 13. Ведение пациентов с ХСН в особых группах

Глава 14. Острая сердечная недостаточность

Глава 15. Вспомогательное кровообращение

Глава 16. Амбулаторное наблюдение и реабилитация больных с ХСН



Глава 1. Эпидемиология, этиология, патофизиология и прогноз ХСН

По данным Российских эпидемиологических исследований распространенность ХСН в общей популяции составила 7%, в том числе клинически выраженная - 4,5%, увеличиваясь от 0,3% в возрастной группе от 20 до 29 лет до 70% у лиц старше 90 лет.

Существует большое количество этиологических причин развития ХСН (см. таблицу 1). В РФ основными причинами ХСН являются артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца. Их комбинация встречается у половины пациентов. К другим причинам ХСН относятся различные пороки сердца (4,3%), миокардиты (3,6%).

Таблица 1 - Этиологические причины ХСН

Поражение миокарда:
	ИБС
	АГ
	Кардиомиопатии	Семейные: гипертрофическая, дилатационная, рестриктивная кардиомипатии, аритмогенная дисплазия ПЖ, некомпактный миокард ЛЖ Приобретенные: Миокардиты (воспалительная кардиомиопатия): Инфекционные: вирусные, бактериальные, грибковые, риккетсиозные, паразитические. Иммунные: столбнячный токсин, вакцины, лекарственные препараты, сывороточная болезнь, гигантоклеточный миокардит, аутоиммунные заболевания, саркоидоз, эознофильный миокардит Токсические: химиотерапия, кокаин, алкоголь, тяжелые металлы (медь, железо, свинец) Эндокринные/нарушение питания: феохромоцитома, дефицит витаминов (например, тиамина), дефицит селена, карнитина, гипофосфатемия, гипокалиемия, сахарный диабет, гипотиреоз Перипартальная Инфильтративная: амилоидоз, злокачественные заболевания
Клапанные пороки сердца	Митральный, аортальный, трикуспидальный, пульмональный
Болезни перикарда	Констриктивный перикардит, гидроперикард
Болезни эндокарда	Гиперэозинофильный синдром Эндомиокардиальный фиброз Эндокардиальный фиброэластоз
Врожденные пороки сердца
Аритмии	Тахиаритмии (предсердные, желудочковые) Брадиаритмии
Нарушения проводимости	Атриовентрикулярная блокада
Высокая нагрузка	Тиреотоксикоз, анемия, сепсис, тиреотоксикоз, болезнь Педжета, артериовенозная фистула
Перегрузка объемом	Почечная недостаточность, ятрогенная

Примерно половина больных ХСН имеют сниженную фракцию выброса левого желудочка (ХСН-СФВ), другая половина - нормальную (ХСН-НФВ). ИБС является причиной систолической ХСН в двух третях случаях, часто сочетаясь с сахарным диабетом и артериальной гипертонией. Из других причин систолической ХСН необходимо отметить вирусные инфекции, злоупотребление алкоголем, химиотерапию (доксорубицином или трастузумабом), «идиопатическую» ДКМП.

Эпидемиология и этиология ХСН-НФВ отличается от систолической ХСН. Пациенты с ХСН-НФВ старше, среди них больше женщин и лиц с ожирением. Они реже имеют ИБС, чаще - артериальную гипертонию и фибрилляцию предсердий. К более редким причинам ХСН-НФВ относятся гипертрофическая и рестриктивная кардиомиопатии, констриктивный перикардит, гидроперикард, тиреотоксикоз, инфильтративные заболевания, метастатические поражения миокарда и другие.

У пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ изменения, происходящие в кардиомиоцитах и экстрацеллюлярном матриксе после миокардиального повреждения (например, инфаркта миокарда или миокардита), приводят к патологическому ремоделированию желудочка с его дилатацией, изменением геометрии (ЛЖ становится более сферичным) и нарушением контрактильности. С течением времени эти изменения прогрессируют, хотя вначале симптомы ХСН могут быть не выражены. Предполагается, что в этом процессе принимают участие двух патофизиологических механизма. Во-первых - новые события, приводящие к гибели кардиомиоцитов (например, повторный инфаркт миокарда). Однако дальнейшее ремоделирование сердца может происходить и в отсутствии явных повторных повреждений миокарда. Во-вторых - системный ответ на снижение систолической функции ЛЖ. У больных повышается уровни норадреналина, ангиотензина II, альдостерона, эндотелина, вазопрессина и цитокинов. Ключевое значение имеет активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и симпатической нервной системы. Эти нейрогуморальные факторы не только вызывают периферическую вазоконстрикцию, задержку натрия и жидкости, а, следовательно, увеличение гемодинамической нагрузки на ЛЖ, но и оказывают прямое токсическое действие на миокард, стимулируя фиброз и апоптоз, что приводит к дальнейшему ремоделированию сердца и нарушению его функции. Кроме миокардиального повреждения активация нейрогуморальных систем ответ оказывает неблагоприятное влияние и на другие органы - кровеносные сосуды, почки, мышцы, костный мозг, легкие и печень, формируя патофизиологический «порочный» круг и приводя ко многим клиническим проявлениям ХСН, в том числе электрической нестабильности миокарда. Клинически все эти изменения связаны с развитием и прогрессированием симптомов ХСН и приводят к ухудшению качества жизни, снижению физической активности пациентов, декомпенсации ХСН, требующей госпитализации, и к смерти как в результате «насосной» недостаточности, так и желудочковой аритмии. Необходимо сказать, что тяжесть симптомов ХСН далеко не всегда коррелирует с ФВЛЖ. Именно воздействие на эти два ключевых процесса (повреждение миокарда и активацию нейрогуморальных систем) лежит в основе лечения ХСН. Сердечный резерв таких пациентов также зависит от сокращения предсердий, синхронности работы ЛЖ и взаимодействия ПЖ и ЛЖ. Развитие фибрилляции предсердий, блокады левой ножки пучка Гиса или дополнительная гемодинамическая нагрузка может привести к острой декомпенсации ХСН.

Патофизиология ХСН-НФВ, как уже говорилось, изучена значительно хуже, что обусловлено как гетерогенностью этого состояния, так и сложностью его диагностики. Как правило, в основе такой ХСН лежит нарушение диастолической функции ЛЖ, т.е. его неспособность к адекватному наполнению без повышения среднего легочного венозного давления. Диастолическая функция ЛЖ зависит как от расслабления миокарда, так и от его механических свойств. Расслабление миокарда ЛЖ является активным процессом, зависящим от функционирования саркоплазматического ретикулума кардиомиоцитов. Нарушение активной релаксации является одним из самых ранних проявлений дисфункции миокарда при большинстве сердечнососудистых заболеваний.

Механические свойства миокарда, которые характеризуются эластичностью, податливостью и жесткостью влияют на наполнение ЛЖ в фазы диастазиса и систолы предсердий. Гипертрофия, фиброз или инфильтрация миокарда увеличивают его жесткость, что приводит к резкому нарастанию давления наполнения ЛЖ. Кроме того, податливость ЛЖ зависит и от уровня преднагрузки. Податливость ЛЖ уменьшается при его дилатации. В зависимости от выраженности диастолических нарушений выделяют три типа наполнения ЛЖ - замедленное расслабление, псевдонормализация и рестрикция. Выраженность клинических проявлений диастолической ХСН и прогноз пациентов в первую очередь определяется тяжестью диастолической дисфункции. Развитие фибрилляции предсердий, тахикардии часто приводит к декомпенсации ХСН.

До 1990-х годов 60-70% пациентов с ХСН умирали в течение 5 лет. Современная терапия позволила уменьшить как количество повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН, так и смертность. Тем не менее, в РФ средняя годовая смертность среди пациентов с ХСН I-IV ФК составляет 6%, а среди больных с клинически выраженной ХСН - 12%.

Прогноз больных ХСН-НФВ зависит от этиологической причины заболевания и выраженности диастолической дисфункции, но, как правило, благоприятнее прогноза пациентов с ХСН-СФВ.



Глава 2. Классификация ХСН

В настоящее время в РФ используют как стадийную классификацию Н. Д. Стражеско и В. X. Василенко (таблица 2) от 1935, так и Функциональную классификацию Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (таблица 3).

Таблица 2 - Классификация хронической недостаточности кровообращения (Н. Д. Стражеско, В. X. Василенко, 1935)

I стадия	Начальная, скрытая недостаточность кровообращения, проявляющаяся только при физической нагрузке (одышка, сердцебиение, чрезмерная утомляемость). В покое эти явления исчезают. Гемодинамика не нарушена
II стадия Период А Период Б	Выраженная, длительная недостаточность кровообращения, нарушение гемодинамики (застой в малом и большом круге кровообращения), нарушения функции органов и обмена веществ выражены и в покое, трудоспособность резко ограничена.
	Нарушение гемодинамики выражено умеренно, отмечается нарушение функции какого-либо отдела сердца (право- или левожелудочковая недостаточность).
	Выраженные нарушения гемодинамики, с вовлечением всей сердечно-сосудистой системы, тяжелые нарушения гемодинамики в малом и большом круге.
III стадия	Конечная, дистрофическая. Тяжелая недостаточность кровообращения, стойкие изменения обмена веществ и функций органов, необратимые изменения структуры органов и тканей, выраженные дистрофические изменения, полная утрата трудоспособности.

Таблица 3 - Функциональная классификация ХСН Нью-Йоркской Ассоциации Сердца

I ФК	Нет ограничений в физической активности. Обычная физическая активность не вызывает чрезмерной одышки, утомляемости или сердцебиения
II ФК	Незначительное ограничение в физической активности. Комфортное состояние в покое, но обычная физическая активность вызывает чрезмерную одышку, утомляемость или сердцебиение
IIIФК	Явное ограничение физической активности. Комфортное состояние в покое, но меньшая, чем обычно физическая активность вызывает чрезмерную одышку, утомляемость или сердцебиение.
IVФК	Невозможность выполнять любую физическую нагрузку без дискомфорта. Симптомы могут присутствовать в покое. При любой физической активности дискомфорт усиливается



Глава 3. Клиническая и лабораторная диагностика ХСН

Для постановки диагноза ХСН необходимо наличие следующих критериев:

- характерные симптомы и клинические признаки,

- объективные данные обследования, свидетельствующие о дисфункции сердца (в покое), исключение других заболеваний/состояний, имеющих сходную клиническую картину,

- в сомнительных случаях положительный эффект от проводимой мочегонной терапии.

Таблица 4 - Характерные клинические признаки и симптомы ХСН

Симптомы	Клинические признаки
Типичные	Наиболее специфичные
Одышка	Повышение центрального венозного давления в яремных венах
Ортопноэ	Гепатоюгулярный рефлюкс
Пароксизмальная ночная одышка	Третий тон (ритм галопа)
Снижение толерантности к нагрузкам	Смещение верхушечного толчка влево
Слабость, утомляемость, увеличение времени восстановления после нагрузки	Шумы в сердце
Увеличение в объеме лодыжек
Менее типичные	Менее специфичные
Ночной кашель	Периферические отеки
Влажные хрипы в легких	Крепитация при аускультации легких
Прибавка в весе >2 кг/неделю	Тахикардия
Потеря веса	Нерегулярный пульс
Снижение аппетита	Тахипноэ (ЧДД более 16 в мин)
Ощущение вздутия	Гепатомегалия
Дезориентация (особенно у пожилых)	Асцит
Депрессия	Кахексия
Сердцебиения
Синкопальные состояния



Следует отметить, что вышеперечисленные симптомы и клинически признаки встречаются и при других заболеваниях/состояниях, в связи, с чем в каждом случае диагноз ХСН должен быть подтвержден данными объективного обследования.

Всем пациентам для верификации диагноза ХСН необходимо проведение следующих исследований:

12-канальной ЭКГ с оценкой сердечного ритма, ЧСС, морфологии и продолжительности QRS, наличия нарушений АВ и желудочковой проводимости (БЛНПГ, БПНПГ), рубцового поражения миокарда, гипертрофии миокарда. Диагноз ХСН маловероятен при наличии абсолютно нормальной ЭКГ;

лабораторной диагностики, включающей общий анализ крови (исключение анемии, оценка уровня тромбоцитов, лейкоцитов), определение уровня электролитов (калий, натрий), креатинина и скорости клубочковой фильтрации (расчетный показатель), печеночных ферментов;

определение натрийуретических гормонов - биологических маркеров ХСН, эти показатели также используются для контроля эффективности лечения. Нормальный уровень натрийуретических гормонов у не леченных больных практически позволяет исключить поражение сердца, что делает диагноз ХСН маловероятным. Уровни NT-proBNP 300 пг/мл и 100 пг/мл для BNP являются “отрезными” для верификации диагноза ХСН у больных с острым началом или декомпенсацией недостаточности кровообращения. Значения NT-proBNP и BNP 125 пг/мл и 35 пг/мл соответственно свидетельствуют о компенсации ХСН;

рентгенографии органов грудной клетки для оценки кардиоторакального индекса (кардиомегалия КТИ>50%), исключения нарушений легочной гемодинамики (венозная, артериальная легочная гипертензия), выпота в синусах, отека легких, а также с целью выявления заболеваний легких; результаты рентгенологического исследования органов грудной клетки требуют сопоставления с клинической картиной и данными ЭКГ;

эхокардиографического исследования сердца для оценки сократительной функции сердца, а так же для дифференциальной диагностики различных сердечно-сосудистых заболеваний.

В ряде случаев необходимо дополнительное обследование:

МРТ сердца;

коронарографии у пациентов с клиникой стенокардии, являющихся потенциальными кандидатами для реваскуляризации миокарда);

радионуклидной диагностики;

катетеризации сердца для оценки функции правых и левых отделов сердца, давления заклинивания в легочных артериях при решении вопроса о трансплантации сердца или механической поддержке;

проведение нагрузочных тестов для оценки функционального статуса и эффективности лечения.

Алгоритм диагностики ХСН



Глава 4. Роль визуализирующих методов диагностики в обследовании больных с предполагаемой или установленной ХСН

Визуализирующие методы исследования имеют большое значение в диагностике ХСН. В ряде случаев они, дополняя друг друга, помогают в дифференциальной диагностике различных сердечно-сосудистых заболеваний, выбор каждого из них обусловлен диагностическими возможностями и риском побочных влияний. Центральную роль в алгоритме обследования больных с ХСН занимает эхокардиография в силу своей высокой информативности, доступности (включая портативные приборы), безопасности и низкой стоимости.

4.1 Эхокардиография

Современное понятие эхокардиографии (ЭхоКГ) включает в себя ультразвуковое исследование сердца с применением комплекса традиционных и новых технологий: одномерный, двумерный и трехмерный режимы сканирования, импульсно-, непрерывно-волновая, цветовая и тканевая миокардиальная допплерография (ТМД). ЭхоКГ позволяет получить информацию об анатомии (объемы, геометрия, масса и т.д.) и функциональном состоянии сердца (глобальная и региональная сократимость ЛЖ и ПЖ, функция клапанов, легочная гипертензия и т.д.).

Оценка систолической дисфункции ЛЖ

Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) - индекс сократимости миокарда, который отражает не в полной мере систолическую функцию ЛЖ, так как зависит от объемов, пред-, постнагрузки, ЧСС, клапанной патологии, и не является прямым аналогом ударного объема или сердечного выброса ЛЖ. Ударный объем (УО) может быть сохранен при дилатации полости и сниженной ФВ ЛЖ, и в то же время, уменьшен у больных с концентрической гипертрофией ЛЖ и удовлетворительной ФВЛЖ. При гемодинамически значимой митральной регургитации ФВ ЛЖ может быть нормальной, а УО сниженным. Таким образом, значение ФВЛЖ должно быть интерпретировано в каждом конкретном клиническом случае.

Измерение ФВЛЖ рекомендуется проводить из апикальной позиции в четырех и двухкамерных сечениях (biplane) с использованием метода дисков (модифицированная формула Симпсона), при этом необходимо добиться хорошей визуализации эндокардиальных границ. Метод Тейхольца в одномерном М-режиме является неточным, особенно у пациентов с региональными нарушениями сократимости. Этот метод, а также измерение фракции укорочения (ФУ ЛЖ) и визуальная оценка ФВЛЖ «на глаз» не являются рекомендованными для использования при оценке систолической функции ЛЖ.

Трехмерная ЭхоКГ - наиболее точный и перспективный метод измерения объемов и ФВЛЖ при адекватном качестве визуализации. К другим индексам систолической функции ЛЖ относятся: систолическая экскурсия кольца МК, скоростные систолические показатели ТМД и параметры деформации миокарда (strain, strain rate). Оценка деформации миокарда может быть более чувствительной к выявлению незначительных нарушений сократительной функции по сравнению с показателем ФВЛЖ, однако, невысокая воспроизводимость и отсутствие стандартизации показателей ограничивает использование этого метода в рутинной практике в настоящее время. УО и сердечный выброс могут быть также рассчитаны при измерении интеграла линейной скорости кровотока в выходном тракте ЛЖ (ВТЛЖ).

Обобщенные эхокардиографические параметры и связанные с ними клинические ситуации у больных с сердечной недостаточностью (ХСН) представлены в таблице 5.



Таблица 5 - Обобщенные эхокардиографические патологические показатели у больных с ХСН

Параметры	Патологические признаки	Клинические симптомы
Параметры систолической функции
ФВЛЖ	Снижена (<50%)	Глобальная систолическая дисфункция ЛЖ
ФУ ЛЖ	Снижена (<25%)	Радиальная систолическая дисфункция ЛЖ
Региональная функция ЛЖ	Гипокинез, акинез, дискинез	Инфаркт миокарда/ишемия кардиомиопатия, миокардит
КДР ЛЖ	Увеличен (диаметр ?60 мм, >32 мм/м2 , объем > 97 мл/м2)	Объемная перегрузка
КСР ЛЖ	Увеличен (диаметр ?45 мм, >25 мм/м2 , объем > 43 мл/м2)	Объемная перегрузка
Интеграл линейной скорости (VTI) в ВТЛЖ	Снижен (<15 см)	Снижение УО ЛЖ
Параметры диастолической функции
Параметры диастолической дисфункции ЛЖ	Признаки нарушения трансмитрального кровотока, параметры ТМД (еґ) или соотношение Е/еґ	Указывают на степень диастолической дисфункции и повышения давления наполнения ЛЖ
ИО ЛП	Увеличен (объем >34 мл/м2)	Указывает на повышение наполнения ЛЖ (в анамнезе или в настоящее время) Патологию МК
ИММЛЖ	Увеличена: >95 г/м2 у женщин и >115 г/м2 у мужчин	Артериальная гипертензия, аортальный стеноз, ГКМП
Параметры функции клапанов
Структура и функция клапанов	Стенозы и недостаточность клапанов (особенно аортальный стеноз и митральная недостаточность)	Может быть причиной или осложняющим фактором течения ХСН (вторичная митральная регургитация) Оценка выраженности дисфункции клапанов Показания к хирургии
Другие параметры
Функция ПЖ (TAPSE)	Снижена (TAPSE<16 мм)	ПЖ систолическая дисфункция
Пиковая скорость ТК регургитации	Повышена (>3,4 м/с)	Повышение систолического давления в ПЖ
СДЛА	Повышена (>50 мм рт.ст.)	Легочная гипертензия вероятна
НПВ	Расширена, коллабирование на вдохе снижено	Повышение давления в ПП ПЖ дисфункция, перегрузка объемом Легочная гипертензия возможна
Перикард	Выпот, гемоперикард, кальциноз	Диф. диагностика с тампонадой, злокачественным и системным заболеванием, острым или хроническим перикардитом, констриктивным перикардитом

Примечание: Е/еґ - отношение трансмитрального Е пика к тканевому миокардиальному допплеровскому еґ (ТМД); ФУ ЛЖ - фракция укорочения левого желудочка; ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ПЖ - правый желудочек; МК - митральный клапан; ТК - трикуспидальный клапан; КДР - конечно-диастолический размер; КСР - конечно-систолический размер; ВТЛЖ - выходной тракт левого желудочка; УО - ударный объем; ИОЛП - индексированный объем левого предсердия; ИММЛЖ - индексированная масса миокарда левого желудочка; ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия; TAPSE - показатель систолической экскурсии кольца ТК; СДЛА - систолической давление в легочной артерии; НПВ - нижняя полая вена

Оценка диастолической дисфункции ЛЖ

Диастолическая дисфункция ЛЖ у больных с ХСН и сохранной систолической функцией характеризуется соответствующими патологическими значениями параметров, на которых основывается диагностика этого типа ХСН. Допплер-ЭхоКГ критерии нарушения диастолической функции ЛЖ у больных с ХСН с сохранной систолической функцией представлены в таблице 6.



Таблица 6 - Эхокардиографические критерии диастолической дисфункции ЛЖ у больных с ХСН.

Параметры	Патологические признаки	Клинические симптомы
еґ	Снижен (< 8 см/с от септальной стенки, <10 см/с от латеральной и < 9 см/с среднее	Замедленная релаксация ЛЖ
Е/еґ	Высокое (>15)	Высокое давление наполнения ЛЖ
	Низкое (<8)	Нормальное давление наполнения ЛЖ
	Промежуточное (8-15)	Серая зона (необходимы дополнительные параметры)
Е/А трасмитрального кровотока	Рестриктивный тип (>2)	Высокое давление наполнения ЛЖ
		Объемная перегрузка
	Замедленная релаксация (<1)	Замедленная релаксация ЛЖ
		Нормальное давление наполнения ЛЖ
	Нормальный (1-2)	Неокончательно (возможна «псевдонормализация»)
Трансмитральный кровоток при пробе Вальсальвы	Переход псевдонормального типа в замедленную релаксацию (со снижением Е/А ? чем на 0,5)	Повышенное давление наполнения ЛЖ
(А pulm - A mitr) продолжительность	> 30 мс	Высокое давление наполнения

Примечание: А pulm - A mitr = разница между длительностью пиков А в легочных венах и А - трансмитрального потока; Е/еґ - отношение трансмитрального Е пика к тканевому миокардиальному допплеровскому еґ (ТМД); Е/А - соотношение между пиками трансмитрального кровотока; ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ЛЖ - левый желудочек

Известно, что нормальные величины ЭхоКГ показателей при функциональной диастолической дисфункции ЛЖ зависят от возраста, ЧСС и площади поверхности тела. Важно отметить, что нет одного единственного высокочувствительного ЭхоКГ критерия, на котором основывается диагностика диастолической дисфункции ЛЖ. Необходимо проведение подробного ЭхоКГ протокола, включающего двумерную ЭхоКГ, допплер-ЭхоКГ и ТМД. Оцениваются структурные (гипертрофия ЛЖ, дилатация ЛП) и функциональные показатели. ТМД используется для измерения скорости раннего диастолического пика (еґ) от кольца митрального клапана, характеризующего миокардиальную релаксацию. Нормальное значение еґ (> 8 см/с от септальной стенки, > 10 см/с от латеральной и > 9 см/с среднее - при измерении в реальном времени импульсного режима ТМД) крайне редко встречается у больных с ХСН. Доказано, что отношение Е/еґ коррелирует с давлением наполнения ЛЖ. Таким образом, к эхокардиографическим критериям диастолической дисфункции ЛЖ относятся: снижение показателя еґ (еґ средний < 9 см/с), увеличение соотношения Е/еґ (>15), а также комбинация некоторых показателей. Наличие двух патологических критериев и/или фибрилляция предсердий повышают вероятность диагноза.

4.2 Чреспищеводная эхокардиография

Чреспищеводная эхокардиография (ЧПЭхоКГ) используется в рутинной практике у больных с ХСН в случаях плохой визуализации (у больных с ожирением, хроническими заболеваниями легких, на ИВЛ) и как альтернативный метод исследования (при невозможности проведения МРТ). ЧПЭхоКГ может быть полезна также у пациентов с сочетанной клапанной патологией (особенно с протезами митрального клапана), подозрением на эндокардиты, при отборе пациентов с застойной ХСН. Особенно ЧПЭхоКГ информативна в выявлении тромбоза ушка левого предсердия у больных с фибрилляцией предсердий.

4.3 Стресс-эхокардиография

Стресс-эхокардиография (стресс-ЭхоКГ) у больных с ХСН используется с физической нагрузкой для определения наличия и выраженности ишемии миокарда, а с фармакологической пробой еще и для выявления жизнеспособности гибернирующего миокарда у больных с постинфарктным кардиосклерозом и нарушениями региональной сократимости. Этот метод применяется также для оценки выраженности аортального стеноза при сниженной ФВЛЖ и невысоком градиенте давления на аортальном клапане. Стресс-ЭхоКГ с оценкой диастолической функции ЛЖ рекомендована больным ХСН с сохранной систолической функцией, у которых симптомы ХСН и диастолической дисфункции ЛЖ возникают при физической нагрузке. Эти пациенты, имеющие латентную диастолическую дисфункцию ЛЖ, могут составлять около 20 % от всех больных с диастолической ХСН.

4.4 Методы томографии

МСКТ

МСКТ (мультиспиральная компьютерная томография): наиболее информативный неинвазивный метод оценки состояния коронарных артерий.

МРТ

МРТ (магнитно-резонансная томография) сердца неинвазивная методика, дающая возможность оценить анатомию и функцию сердца. МРТ является золотым стандартом в оценке размеров и объема камер сердца, массы миокарда, сократительной функции. МРТ лучшая альтернатива у пациентов с неинформативной ЭхоКГ. Информативность МРТ и МСКТ представлена в таблице 7. МРТ высокоинформативный метод в выявлении ишемии, воспаления, жизнеспособности. МРТ метод выбора у пациентов с пороками сердца. Информативна методика и у пациентов с кардиомиопатиями, аритмиями, опухолями. Ограничения включают наличие металлических имплантов, большинства (но не всех) кардиостимуляторов. Кроме того, точность функционального анализа ограничено у пациентов с фибрилляцией предсердий. Некоторые пациенты не переносят процедуру, часто из-за клаустрофобии. Линейные хелаты гадолиния противопоказаны у лиц с СКФ менее 30 мл/мин потому что они вызывают редкое состояние, известное как нефрогенной системный фиброз. Этого можно избежать применением макроциклических хелатов гадолиния.

Таблица 7 - Информативность МРТ и МСКТ

		МРТ	МСКТ
Ремоделирование/дисфункция
ЛЖ:	КДО	+++	++
	КСО	+++	++
	ФВ	+++	++
	Масса	+++	++
ПЖ:	КДО	+++	++
	КСО	+++	++
	ФВ	+++	++
	Масса	+++	++
Диастолическая дисфункция ЛЖ		+	-
Диссинхрония		+	-
ИБС	Ишемия	+++	-
	Гибернированный миокард	+++	-
	Рубцовые изменения	+++	-
	Состояние коронарных артерий	-	+++
Оценка функции клапанов	Стеноз	+	++
	Регургитация	++	-
Миокардит		+++	-
Саркоидоз		+++	-
ГКМП	ГКМП	++	-
	Амилоидоз	+++	-
ДКМП	Миокардит	+++	-
	Эозинофильный синдром	+++	-
	Гемохроматоз	+++	-
	Талассемия	+++	-
Аритмогенная дисплазия		+++	+
Рестриктивная кардиомиопатия	Перикардит	++	++
	Амилоидоз	+++	-
	Эндомиокардиальный фиброз	+++	-
	Болезнь Андерсона-Фабри	+	-
Некласифицированные кардиомиопатии	Кардиомиопатия Такоцубо	++	-
Основные преимущества	Хорошее качество изображений. Отсутствие ионизирующей радиации. Большой объем различной информации.	Минимально достаточный объем информации. Высокое качество изображений
Основные ограничения	Имеются противопоказания. Качество изображений и получение информации о функции снижено при аритмиях	Лучевая нагрузка. Качество изображений снижено при аритмиях



Глава 5. Фармакотерапия больных ХСН со сниженной фракцией выброса ЛЖ (систолической ХСН)

Основные цели лечения больного ХСН. В лечении каждого пациента ХСН важно добиваться не только устранения симптомов ХСН (одышка, отеки и т.п.), но и уменьшения количества госпитализаций и улучшения прогноза. Снижение смертности и числа госпитализаций являются главными критериями эффективности терапевтических мероприятий. Как правило, это сопровождается реверсией ремоделирования ЛЖ и снижением концентраций НП.

Для любого пациента так же чрезвычайно важно, чтобы проводимое лечение позволяло ему добиться устранения симптомов болезни, улучшало качество жизни и повышало его функциональные возможности, что, однако, не всегда сопровождается улучшением прогноза больного ХСН. Тем не менее, отличительной чертой современной эффективной фармакотерапии является достижение всех обозначенных целей лечения.

Добиться поставленных целей и изменить течение болезни возможно при использовании в лечении пациента в первую очередь таких фундаментальных средств терапии, как ингибиторы АПФ (блокаторы рецепторов к ангиотензину II), в-адреноблокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, реализующих свои эффекты через устранение негативного влияния чрезмерной нейрогормональной активации на уровне основных органов-мишеней у больных ХСН. Как правило, эти средства терапии используются совместно с диуретиками для устранения симптомов ХСН, связанных с задержкой жидкости.

В последующих разделах будут представлены рекомендации по применению всех групп лекарственных препаратов, которые применяются в современной клинической практике для лечения ХСН.

Медикаментозная терапия является основой в лечении пациентов с ХСН, тем не менее, следует уделять внимание и таким вопросам, как соблюдение диеты, рациональный режим труда и отдыха.

Диета больных ХСН. Основной принцип диеты больных ХСН заключается как в ограничении принимаемой жидкости, так и в ограничении поваренной соли. Объем потребляемой жидкости не должен превышать более 2 литров в сутки, в среднем 1-1,5 л/сут в случае стабильного состояния больного и не более 1,5 л/сут в случае декомпенсации явлений ХСН. Степень ограничения приема поваренной соли должна быть различной в зависимости от степени тяжести больного ХСН. Пациенты, страдающие легкой ХСН не должны употреблять соленой пищи (до 3 г NaCl); больные с умеренными симптомами ХСН - исключают соленые продукты и не досаливают пищу (до 1,5-1,8 г NaCl); в то время как пациенты с тяжелой ХСН должны соблюдать самый строгий солевой режим, употреблять продукты с уменьшенным содержанием соли и готовить пищу практически без добавления соли (<1,0 г NaCl).

Пища должна быть калорийной, легко усвояемой, с достаточным содержанием электролитов (в первую очередь калия и магния) и витаминов. Пациенту следует отказаться от редких и обильных приемов пищи, так же необходимо исключить острые и копченые блюда. Принимать пищу необходимо малыми порциями в 5-6 приемов.

Потребление алкоголя необходимо избегать, а курение строго противопоказано всем пациентам с ХСН.

Режим физической активности. Всем пациентам ХСН необходимо рекомендовать соблюдение режима дня, который должен включать в себя периоды бодрствования, отдыха, физической активности, дневного и ночного сна. Продолжительность этих периодов зависит от функционального класса (ФК) пациентов с ХСН. Физическая реабилитация больных ХСН может быть предложена всем больным, начиная с I по IV ФК ХСН, за исключением пациентов с симптомами декомпенсации ХСН, наличием стеноза клапанных отверстий, активного миокардита, цианотических врожденных пороков сердца, нарушений ритма сердца высоких градаций, а также приступов стенокардии у пациентов с низкой ФВ ЛЖ. Выбор вида физической нагрузки должен зависеть от тяжести пациента: больным тяжелой ХСН может быть рекомендована дыхательная гимнастика, а больным с умеренной и легкой ХСН - более интенсивные физические нагрузки в виде ходьбы, тредмила или велотренажера (5 раз в неделю по 20-30 минут).

Путешествия. Планируя путешествия, пациент должен быть, информирован врачом о выборе климатической зоны для отдыха: необходимо избегать условий высокогорья, высоких температур и влажности. Предпочтителен отдых в привычной для пациента климатической зоне. При переездах необходимо избегать длительного статического положения тела, что увеличивает вероятность возникновения тромбоза глубоких вен нижних конечностей, а так же появление и/или усиление отеков нижних конечностей.

Психологическая реабилитация и создание школ амбулаторного наблюдения для больных ХСН. Чрезвычайно важна роль диспансерного наблюдения за такой группой пациентов, а так же создание Школ для больных ХСН. Информируя пациентов и их родственников об их заболевании, навыках самоконтроля, диетических рекомендаций, физической активности, необходимости строгого соблюдения режима медикаментозной терапии и наблюдении за симптомами заболевания, можно повышать не только приверженность пациентов к лечению, но и снижать количество госпитализаций из-за декомпенсации ХСН.

Терапия, рекомендованная подавляющему большинству больных ХСН и сниженной систолической функцией ЛЖ

Ингибиторы АПФ

Два крупных рандомизированных исследования (CONSENSUS и SOLVD-Лечебная ветвь), также как мета-анализ менее крупных исследований убедительно доказали, что ингибиторы АПФ увеличивают выживаемость, снижают количество госпитализаций, улучшают ФК и качество жизни пациентов ХСН независимо от тяжести клинических проявлений заболевания. Результаты трех других крупных рандомизированных исследований (SAVE, AIRE, TRACE) продемонстрировали дополнительную эффективность иАПФ и снижение смертности у больных с наличием систолической дисфункции ЛЖ/симптомами ХСН после перенесенного острого инфаркта миокарда ОИМ). В свою очередь, исследование ATLAS показало, что лечение больных высокими дозами ИАПФ имеет преимущество перед терапией низкими дозами и снижает риск смерти/ госпитализации при длительном применении у пациентов с ХСН. Кроме того, в клиническом испытании SOLVD-Профилактическая ветвь было показано, что ингибиторы АПФ могут отсрочить или предотвратить развитие симптомов ХСН у больных с бессимптомной дисфункцией ЛЖ.

Практические рекомендации по применению ИАПФ у пациентов с ХСН и сниженной систолической функцией левого желудочка

Показания к применению:

всем больным ХСН;

ИАПФ являются препаратами 1-й линии лечения (наряду с в-АБ) у пациентов с ХСН II-IV ФК; рекомендовано как можно более раннее начало терапии от момента манифестации заболевания;

показаны больным I ФК ХСН и бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ.

Противопоказания:

ангионевротический отек в анамнезе;

сухой кашель;

ранее выявленный двусторонний стеноз почечных артерий;

беременность

С осторожностью/под контролем специалиста-кардиолога:

значимая гиперкалиемия (К +> 5,0 ммоль / л)

значимые нарушения функции почек (уровень креатинина > 221 мкмоль/л или > 2,5 мг /дл)

симптоматическая или выраженная бессимптомная артериальная гипотензия (систолическое АД < 85 мм рт.ст.)

Лекарственные взаимодействия, требующие особого внимания:

калийсберегающие диуретики

антагонисты альдостерона (спиронолактон, эплеренон)

терапия БРА

НПВС

В таблице 8 приведены дозы ИАПФ, которые имеют наиболее значимую доказательную базу при ХСН.

Таблица 8 - Рекомендованные препараты и дозы

Ингибитор АПФ	Начальная доза	Целевая доза
Зофеноприл (ХСН после ОИМ)	По 7,5 мг х 2 раза в день	По 30 мг х 2 раза в день
Каптоприл	По 6,25 мг х 3 раза в день	По 50 мг х 3 раза в день
Эналаприл	По 2,5 мг х 2 раза в день	По 10-20 мг х 2 раза в день
Лизиноприл	2.5-5 мг однократно	20 - 35 мг однократно
Рамиприл	2,5 мг однократно	По 5 мг х 2 раза в день, либо 10 мг однократно
Периндоприл	2,5 мг однократно	10 мг однократно
Трандолаприл	0,5 мг однократно	4 мг однократно

Алгоритм назначения:

начало терапии ИАПФ рекомендовано при уровне систолического АД не менее 85мм рт.ст.;

начинать с низких доз, в случае склонности больного к гипотонии стартовая доза может быть уменьшена в 2 раза от приведенной выше;

титровать медленно, удваивать дозу не чаще, чем 1 раз в 2 недели;

всегда стремиться к достижению целевой дозы (см. выше), или, если это невозможно, максимально переносимой дозы;

назначение даже минимальных доз ингибиторов АПФ всегда лучше, чем их отсутствие;

контроль уровня АД и биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, K+) через 1 -2 недели после начала и через 1 - 2 недели после окончательного титрования дозы;

при исходно сниженной СКФ менее 60 мл/час и у пожилых пациентов доза иАПФ может быть снижена относительно максимально рекомендованной;

необходимо информировать пациентов о целях рекомендованной терапии, возможных побочных эффектах, что может повысить приверженность больного к проводимой терапии.

Вероятные проблемы и варианты их решения:

Бессимптомная гипотония

Обычно не требует изменений в терапии.

Симптоматическая гипотония

при наличии головокружения, дурноты, слабости и снижения АД следует пересмотреть необходимость в применении нитратов и других вазодилататоров; сместить прием иАПФ на вечерние часы;

при отсутствии признаков/симптомов застоя жидкости, рассмотреть возможность снижения дозы диуретиков;

если и эти меры не решают проблемы - обратиться за консультацией специалиста-кардиолога.

Кашель

Кашель может быть не только побочным эффектом применения ингибиторов АПФ, но и является симптомом ХСН, может быть связан с курением, другими заболеваниями легких, в том числе раком легких;

Кашель также является симптомом отека легких (особенно впервые возникший, усиливающийся за достаточно короткий промежуток времени);

Если вы уверены, что кашель связан именно с назначением ингибитора АПФ (кашель прекращается при отмене ИАПФ и возвращается вновь при возобновлении терапии), необходимо оценить его интенсивность. При редком кашле - терапия может быть продолжена. В остальных случаях ингибитор АПФ должен быть заменен на БРА.

Ухудшение функции почек:

После начала терапии ИАПФ возможно повышение уровня мочевины, креатинина и К+ крови, однако, если эти изменения не значимые и бессимптомные - нет необходимости вносить изменения в терапию;

После начала терапии ИАПФ допустимо увеличение уровня креатинина на 50% выше исходных значений, или до 226 мкмоль/л (3,0мг/дЛ).

Так же допустимо увеличение калия до уровня ? 5,5 ммоль/л.

Если после начала терапии ИАПФ наблюдается чрезмерное увеличение концентрации мочевины, креатинина и калия крови - необходимо отменить все препараты, обладающие возможным нефротоксическим эффектом (например, НПВС), К+ задерживающие диуретики (триамтерен, амилорид); перевести пациента на прием ингибитора АПФ с двойным путем выведения (печень-почки) - фозиноприл, спираприл, рамиприл; уменьшить дозу ИАПФ в 2 раза; только после этого рассмотреть вопрос о снижении дозы/отмене антагонистов МКР (консультация специалиста-кардиолога);

Повторное биохимическое исследование крови необходимо провести в течение 1-2 недель.

При увеличении концентрации калия > 5.5 ммоль/л, креатинина более чем на 100 % или до уровня 310 мкмоль/л (3,5мг/дЛ), следует прекратить прием ИАПФ и обратиться за консультацией к специалистам (кардиолог, нефролог).

Необходим тщательный контроль биохимических показателей крови до их нормализации.

Бета-адреноблокаторы

На сегодняшний день является общепризнанным тот факт, что ИАПФ и в-АБ в силу своего механизма действия дополняют эффекты друг друга, и терапия этими группами лекарственных препаратов должна начинаться как можно раньше у больных ХСН и сниженной систолической функцией ЛЖ. Дополняя положительные эффекты ИАПФ, в-АБ оказывают гораздо более выраженное влияние на ремоделирование ЛЖ и ФВ ЛЖ. в-АБ так же обладают антиишемическим эффектом, более эффективны в снижении риска внезапной смерти (наибольшие доказательства получены для бисопролола), и их применение приводит к быстрому снижению смертности больных ХСН по любой причине.

Результаты нескольких крупных рандомизированных контролируемых исследований (CIBIS II, MERIT-HF, COPERNICUS, USCP) убедительно доказали, что бета-адреноблокаторы увеличивают выживаемость, снижают число госпитализаций, улучшают функциональный класс ХСН и качество жизни при добавлении к стандартной терапии (диуретики, дигоксин и ИАПФ) у пациентов со стабильной легкой и умеренной ХСН, а так же у больных тяжелой ХСН. В исследовании SENIORS, которое существенно отличалось по дизайну от вышеупомянутых исследований (пожилые пациенты, часть из них с сохраненной систолической функцией левого желудочка, более длительный период наблюдения), эффект от применения небиволола был выражен несколько в меньшей степени, по сравнению с предыдущими протоколами, однако напрямую их сопоставить невозможно. В еще одном крупном клиническом испытании, COMET, было показано значимое преимущество карведилола по сравнению с метопрололом тартратом короткого действия в отношении снижения риска смерти больных ХСН (метопролол сукцинат длительного действия с замедленным высвобождением препарата был использован в исследовании MERIT-HF).

Практические рекомендации по применению бета-адреноблокаторов у пациентов с ХСН и сниженной систолической функцией левого желудочка

Показания к применению:

Практически всем больным со стабильной легкой и умеренной ХСН II-III ФК при отсутствии противопоказаний; пациентам с тяжелой ХСН IV ФК назначение в-АБ целесообразно проводить под контролем специалиста-кардиолога

в-АБ являются препаратами 1-й линии лечения (наряду с ингибиторами АПФ) у пациентов со стабильной ХСН II-III ФК; рекомендовано как можно более раннее начало терапии.

Противопоказания:

Бронхиальная астма

Симптомная брадикардия (<50 уд/мин)

Симптомная гипотония (<85 мм рт.ст.)

Атрио­вентрикулярная блокада II и более степени

Тяжелый облитерирующий эндартериит

С осторожностью/под контролем специалиста-кардиолога:

Тяжелая ХСН (IV ФК)

Ухудшение симптомов ХСН в настоящее время, или в течение 4-х предыдущих недель (например, госпитализация по поводу нарастания симптомов ХСН)

Нарушение проводимости или наличие брадикардии < 60 уд/мин.

Гипотония (бессимптомная)/низкое АД (систолическое АД < 90мм рт.ст.). Наличие симптомов декомпенсации: сохранение признаков застоя жидкости, повышенного давления в яремной вене, асцита, периферических отеков - в этом случае назначение в-АБ не рекомендовано, но продолжение терапии целесообразно (если в-АБ уже были назначены ранее), при необходимости в уменьшенной дозе. При наличии симптомов выраженной гипоперфузии возможна полная отмена терапии в-АБ, с последующим обязательным ее возобновлением при стабилизации состояния перед выпиской из стационара.

Комбинации с лекарственными препаратами, требующие особой осторожности:

верапамил/дилтиазем (прием этих препаратов должен быть прекращен)

дигоксин, амиодарон

Когда можно начинать терапию бета-адреноблокаторами:

У всех пациентов стабильной ХСН (решение о возможности назначения в-АБ больному тяжелой ХСН IV ФК принимается специалистом-кардиологом);

Назначение терапии в-АБ не рекомендуется у не стабильных пациентов с декомпенсированной ХСН.

Таблица 9 - Препараты и дозировк

	Начальная доза	Целевая доза
Бисопролол	1,25мг один раз в день	10мг один раз в день
Карведилол	3,125мг дважды в день	25-50мг дважды в день
Метопролола сукцинат	12,5-25мг один раз в день	200мг один раз в день
Небиволол	1,25мг один раз в день	10мг один раз в день

Тактика назначения:

Перед началом терапии бета-адреноблокатором пациент должен находиться на терапии ИАПФ (практически во всех случаях, за редким исключением) и мочегонными препаратами. Дозы ИАПФ не должны быть максимальными, что облегчит последующую титрацию в-АБ;

начинать необходимо всегда с низких доз (см. выше);

титровать медленно, удваивать дозу не чаще, чем 1 раз в 2 недели;

всегда стремиться к достижению целевой дозы (см. выше), или, если это невозможно, максимально переносимой дозы;

назначение самых малых доз в-АБ всегда лучше, нежели чем отсутствие терапии в-АБ в принципе;

необходимо регулярно контролировать ЧСС, АД, клиническое состояние (особенно симптомы застоя жидкости, массу тела);

рекомендован жесткий ежедневный контроль веса пациента - в случае его внезапного увеличения необходимо незамедлительное увеличение дозы мочегонных вплоть до достижения больным исходных показателей массы тела;

контролировать биохимический анализ крови через 1-2 недели после начала терапии и через 1-2 недели после последней титрации дозы препарата.

Меры предосторожности:

Нарастание симптомов/признаков ХСН (например, усиление одышки, усталости, отеков, увеличение веса):

при нарастании признаков застоя жидкости необходимо увеличить дозу диуретика и/или вдвое уменьшить дозу в-АБ (при неэффективности увеличения дозы диуретика).

при выраженной слабости вдвое уменьшить дозу бета-блокаторов (в случае крайней необходимости - требуется редко)

при серьезном ухудшении симптомов ХСН после начала терапии необходимо вдвое уменьшить дозу в-АБ или прекратить прием (только в случае крайней необходимости); требуется консультация специалиста-кардиолога;

при отсутствии улучшения состояния больного в течение 1-2 недель после проведенной коррекции лечения - необходима консультация специалиста-кардиолога.

Брадикардия:

при ЧСС<50 уд / мин и ухудшении симптомов ХСН рекомендовано вдвое сократить дозу в-АБ. При наличии выраженного ухудшения возможна полная отмена препарата (требуется редко);

обязательна регистрация ЭКГ для исключения развития блокад и нарушений проводимости сердца;

необходимо решить вопрос о целесообразности применения других лекарственных препаратов, способных так же влиять на ЧСС, например, дигоксина и амиодарона;

обратиться за консультацией специалиста-кардиолога.

Бессимптомная гипотония:

как правило, не требует никаких изменений в терапии

Симптоматическая гипотония:

пересмотреть необходимость приема нитратов, других сосудорасширяющих препаратов

при отсутствии признаков/симптомов застоя жидкости, рассмотреть возможность снижения дозы диуретиков или ингибиторов АПФ

если и эти меры не решают проблемы - обратиться за консультацией специалиста-кардиолога.

Примечания: бета-адреноблокаторы не следует отменять внезапно без крайней необходимости (есть риск развития синдрома «рикошета», усиления ишемии/развития инфаркта миокарда, аритмии) - в этой связи консультацию специалиста желательно провести до прекращения лечения.

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов

Исследования RALES показало, что применение спиронолактона к стандартной терапии (ИАПФ, в-АБ, диуретики, дигоксин) уменьшает число госпитализаций и улучшает клиническое состояние больных ХСН (III-IV ФК), в 2010 году результаты исследования EMPHASIS-HF убедительно показали, что добавление эплеренона к стандартной терапии пациентов с ХСН II и выше любого генеза уменьшает число госпитализаций, снижает общую смертность и смертность по причине ХСН. Ранее данные этих клинических испытаний были подтверждены результатами исследования EPHESUS (эплеренон) у больных ОИМ, осложнившимся развитием ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ.

Практические рекомендации по применению антагонистов минералокортикоидных рецепторов (МКР) у больных ХСН и сниженной систолической функцией ЛЖ

Показания, противопоказания, меры предосторожности при назначении антагонистов МКР Показания к назначению антагонистов МКР:

* рекомендованы всем больным, имеющим симптомы ХСН (II-IV ФК) и ФВ ЛЖ ? 35%, препарат выбора - эплеренон

Применение с осторожностью/консультация специалиста-кардиолога в следующих случаях:

* до назначения антагониста МКР концентрация К+ в крови > 5,0ммоль/л;

* серьезное нарушение функции почек (креатинин крови > 221мкмоль/л или 2,5мг/дЛ).

Лекарственные взаимодействия возможны в случае п...