Літературно-патентний пошук, узагальнення даних (проміжний)
Комплексне вивчення особливостей функціональних змін ендотелію церебральних судин і гематоенцефалічного бар’єру в хворих у гострому періоді інфаркту головного мозку. Розробка діагностичних критеріїв тяжкості захворювання та оптимізації лікування.
Рубрика | Медицина |
Вид | статья |
Язык | украинский |
Дата добавления | 13.01.2020 |
Размер файла | 96,4 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
3
Размещено на http://www.allbest.ru/
Міністерство освіти і науки України
Сумський державний університет (СумДУ)
Звіт
Про науково-дослідну роботу
«Сучасні аспекти клініко-лікворологічної діагностики в неврології, нейрохірургії, психіатрії»
Літературно-патентний пошук, узагальнення даних (проміжний)
Начальник НДЧ, к. ф.-м. н.
Д.І. Курбатов
Керівник НДР
зав. кафедрою нейрохірургії та неврології, д. мед. н.
О.О. Потапов
2011
Реферат
ендотелій церебральний судина інфаркт
Звіт про НДР: 44 с., 71 джерело.
Об'єкт дослідження - гострий період інфаркту головного мозку.
Мета роботи - вивчити особливості функціональних змін ендотелію церебральних судин і гематоенцефалічного бар'єру в хворих у гострому періоді інфаркту головного мозку для розробки діагностичних критеріїв тяжкості захворювання та оптимізації лікування.
Методи дослідження - загальноклінічні, лабораторно-біохімічні, інструментальні та математично-статистичні.
У ході дослідження встановлено взаємозв'язки між основним показником проникності гематоенцефалічного бар'єру - альбуміном, ступенем тяжкості хворих, лікворно-гіпертензивним синдромом, об'ємом ураженої зони, що свідчать про їх патогенетичне значення в розвитку та перебізі інфаркту головного мозку. Виявлені достовірні кореляційні взаємозв'язки між показниками проникності ГЕБ, основними вазорегулюючими чинниками - NO і ендотеліном-3, ступенем тяжкості хворих та об'ємом ураженої зони мозку, які свідчать про ендотелійзалежні механізми пошкодження ГЕБ у патогенезі гострої церебральної ішемії.
Результати НДР впроваджені в навчальний процес кафедри нейрохірургії та неврології медичного інституту Сумського державного університету, у практичну діяльність СОКЛ, КУ «СМКЛ № 4», Харківської МКЛ № 7, Запорізької МКЛ №6.
Прогнозні припущення щодо розвитку об`єкта дослідження - пошук більш специфічних підходів до лікування в гострому періоді інфаркту головного мозку з урахуванням виявлених змін.
ІНФАРКТ ГОЛОВНОГО МОЗКУ, ЕПІДЕМІОЛОГІЯ, ЗАХВОРЮВАНІСТЬ, ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ, МОРФОЛОГІЯ, ФАКТОРИ РИЗИКУ, ЛІКВОРОЛОГІЧНІ ПОКАЗНИКИ, ЛІКУВАННЯ.
Перелік умовних позначень символів, одиниць, скорочень і термінів
АГ |
артеріальна гіпертензія |
|
АДФ-аза |
аденозиндифосфатаза |
|
АТ |
артеріальний тиск |
|
АТФ |
аденозинтрифосфат |
|
ВРО |
вільно-радикальне окислення |
|
ВЧГ |
внутрішньочерепна гіпертензія |
|
ВЧТ |
внутрішньочерепний тиск |
|
ГЕБ |
гематоенцефалічний бар'єр |
|
ГПМК |
гострі порушення мозкового кровообігу |
|
ЕД |
ендотеліальна дисфункція |
|
ЕТ-3 |
ендотелін-3 |
|
ЕЧР (EDRF) |
ендотеліальний чинник релаксації |
|
ІМ |
інфаркт головного мозку |
|
ЛПНЩ |
ліпопротеїди низької щільності |
|
мРНК |
мітохондріальна рибоксінуклеарна кислота |
|
ФСБ |
фосфатно-сольовий буфер |
|
ЦВП |
цереброваскулярна патологія |
|
ЦСР |
цереброспінальна рідина |
|
цАМФ |
циклічний аденозинмонофосфат |
|
цГМФ |
циклічний гуанозинмонофосфат |
|
ЦНС |
центральна нервова система |
|
ЦПТ |
церебральний перфузійний тиск |
|
NO |
оксид азоту |
|
NO2 |
нітрит |
|
NO3 |
нітрат |
|
NOS |
синтаза оксиду азоту |
|
PAF |
тромбоцити активуючий чинник |
|
PDG |
фактор росту тромбоцитів |
|
ТХА2 |
тромбоксан А2 |
|
Qalb |
альбуміновий коефіцієнт |
Вступ
Проблема гострої цереброваскулярної патології (ЦВП) та її наслідків є провідною для оцінки стану здоров'я населення в Україні. Висока медико-соціальна значущість інсульту пояснюється його значною питомою вагою в структурі основних показників здоров'я населення: захворюваності, смертності та інвалідності [18, 21, 71].
В останні десятиріччя з'явилися роботи, що свідчать про динамічний характер структурно-функціональних змін у мозковій тканині внаслідок гострої ішемії, а також механізмів їх трансформації в інфаркт головного мозку (ІМ) [38, 13, 21]. Проте, не дивлячись на це, ряд питань, що стосуються патогенезу ішемічного інсульту залишається недостатньо вивченими. До їх числа слід віднести функціональні зміни гематоенцефалічного бар'єру (ГЕБ) та судинного ендотелію у вигляді ендотеліальної дисфункції (ЕД).
Згідно сучасних уявлень, каскад патофізіологічних реакцій, який відбувається з перших хвилин розвитку ІМ приводить до вивільнення збудливих амінокислот, медіаторів запалення, прозапальних цитокінів, високоактивних вільних радикалів, що негативно впливають на міжклітинні структури, клітинні мембрани та на судинну стінку. При цьому відбувається пошкодження структурних елементів ГЕБ, таких як базальна судинна мембрана та «шокове» розкриття щільних міжендотеліальних контактів ендотеліальної вистилки церебральних судин [17, 29].
Вивчення протеїнової системи цереброспінальної рідини (ЦСР) дозволяє не тільки уточнити характер патологічного процесу, але й оцінити функціональний стан ГЕБ. Індикатором для цих цілей є альбумін, який вважається специфічним маркером ушкодження гліальних клітин та його підвищений вміст у лікворі є ознакою гострих порушень мозкового кровообігу (ГПМК) [70,16].
Таким чином, представлена сукупність клініко-патоморфологічних критеріїв, що свідчать про виражену дезорганізацію ГЕБ, поза сумнівом, є однією зі значних патогенетичних ланок гострого церебрального інфаркту. Вивчення ролі бар'єру в механізмах мозкового інсульту надасть можливість розширити уявлення про його патогенез, що досі не використовується в програмах медикаментозного лікування.
Також необхідно відзначити, що найуразливішою ділянкою в патогенезі ІМ є ендотелій церебральних судин, ступінь і структура пошкодження якого значно впливає на вираженість морфологічних змін базальних мембран і прилеглих до них нейрональних структур [28, 46, 67].
Поодинокі роботи з вивчення стану різних ланок ендотеліального гомеостазу та його порушень при ГПМК не дозволяють створити цілісної картини стану ендотеліальної системи в умовах гострої церебральної ішемії. В лікувальній тактиці гострого періоду ІМ не приділяється активної уваги методам медикаментозної корекції функціональних розладів ендотелію церебральних судин. З цих позицій у межах даного дослідження особливий інтерес представляє вивчення впливу ЦДФ-холіну на деякі механізми патогенезу ішемічного інсульту.
Враховуючи різноманітність судинних реакцій у розвитку та прогресі гострої церебральної ішемії, можна припустити, що дія обраної речовини ЦДФ-холін на різні ланки патогенезу з пошкодженням і порушенням функціонування ендотелію церебральних судин та ГЕБ дозволить наблизитися до вирішення одного з актуальних завдань ангіоневрології.
Необхідність вирішення цих питань диктує актуальність проведеного дослідження.
Відповідно до плану виконання НДР написано проміжний звіт на тему «Сучасні аспекти клініко-лікворологічної діагностики в неврології, нейрохірургії, психіатрії».
1. Загальні патофізіологічні механізми розвитку і прогресу ІМ
Сучасні наукові підходи у вивченні патогенезу ішемічного інсульту дозволили диференціювати поняття «гостра церебральна ішемія» та «інфаркт мозку». Останнє десятиріччя ознаменувалося роботами, що свідчать про динамічний характер структурно-функціональних змін у мозковій тканині внаслідок гострої гіпоперфузії та ішемії, а також механізмах їх трансформації в інфаркт мозку [1, 4, 13, 24, 69].
Виражене зниження мозкового кровотоку до 12-10 мл на 100 г мозкової речовини за 1 хв. призводить до формування в цій зоні ішемічного інфаркту протягом 6-8 хв. з моменту розвитку гострого порушення кровотоку. Ця зона носить назву «ядерної зони» або «серця» інфаркту [12, 16]. Протягом декількох годин центральний інфаркт оточений ішемізованою, але живою мозковою тканиною - зоною «ішемічної напівтіні» або «penumbra», в якій мозковий кровотік знижений до 18-12 мл на 100 г тканини за 1 хв. [14, 22].
Це забезпечує протягом певного часу життєздатність нервових клітин в області penumbra зі збереженням енергетичного метаболізму та морфологічної цілісності. За рахунок зони penumbra з часом здійснюється розширення «ядерної» зони інфаркту з поступовим відмиранням нейронів із зниженою функціональною активністю [50, 61]. Тривалість існування penumbra визначає період «терапевтичного вікна», в межах якого найбільш ефективні лікувальні заходи, що направлені на відновлення функції нейронів «ішемічної напівтіні».
Формування більшої частини інфаркту закінчується через 3-6 годин із моменту появи перших клінічних симптомів інсульту [17, 32]. У ці ж терміни й існує «терапевтичне вікно» [21, 30, 44]. Застосування чутливих діагностичних методів дозволило встановити, що остаточне формування інфаркту відбувається через 24-48 годин із моменту виникнення гострої ішемії [42, 48, 64]. Відмічені морфологічні особливості формування зони інфаркту і penumbra: «ядро» інфаркту утворюється з некротизованих нейронів, а в зоні «напівтіні» загибель клітин відбувається за механізмами апоптозу [46, 47, 54].
Провідними патогенетичними механізмами при гострій ішемії головного мозку є наступні процеси [30, 57]:
виснаження клітинних енергетичних ресурсів;
надмірне накопичення збудливих амінокислот і пов'язана з цим «ексайтотоксичність» [1, 26, 33, 51];
утворення активних форм кисню з розвитком оксидантного стресу [21, 31];
функціональні зміни ГЕБ та його складової - ендотелію церебральних судин [2, 16, 27, 32, 46].
Розвиток енергетичного дефіциту і лактат-ацидозу в умовах зростаючої до критичних значень ішемії мозкової тканини запускає ряд патологічних реакцій, що протікають у всіх основних клітинних пулах центральної нервової системи (ЦНС) [11, 18, 22, 66].
На разі відомо, що в основі формування осередкового некрозу на фоні ішемії мозку лежать швидкі реакції глутамат-кальцієвого каскаду, що розгортаються з перших хвилин і годин після судинного інциденту і є основним змістом періоду «терапевтичного вікна», в розвитку якого виділяють три основні етапи: індукції (запуск), ампліфікації (посилення ушкоджувального потенціалу) і експресії (кінцеві реакції каскаду, що безпосередньо призводять до загибелі клітин) [5, 17, 19, 44].
При критичному зниженні мозкового кровотоку відбувається дисбаланс між гальмівними та збуджуючими нейротрансмітерами (глутамат, аспартат) у бік останніх [7]. В період зростання ішемії головного мозку ступінь вираженості деструктивних змін нейронів корелює з рівнем глутамату. Вивільнення надмірних кількостей глутамату з пресинаптичних терміналей у зоні ішемії призводить до перезбудження глутаматних рецепторів, що отримало назву «ексайтотоксичності» [1, 2, 28, 70].
У ЦНС розрізняють 5 типів NMDA-рецепторів (N-метіл-D-аспартатні) [11, 23, 31, 57, 64]. Їх активація на першому етапі глутамат-кальцієвого каскаду індукує енергетичний дефіцит, що призводить до порушення іонного транспорту через клітинні мембрани - відбувається пасивний відтік іонів К+ з клітин і входження Са2+. Це викликає деполяризацію нейрональних мембран, роз'єднування процесів окислювального фосфорилювання, посилення катаболічних процесів, активацію кальмодулінзалежних протеїнкіназ, ліпаз, ендонуклеаз, які руйнують внутрішньоклітинні структури [41]. Масивний потік іонів Na+ та Са2+ стимулює активацію фосфоліпаз і протеїназ, в результаті утворюються цитокіни, простагландини, лейкотрієни, що також викликають клітинну загибель.
З іншого боку, позаклітинне вивільнення прозапальних цитокінів, медіаторів запалення, високоактивних вільних радикалів і гострофазових астроцитарних білків негативно впливає на міжклітинні структури, навколишні клітинні мембрани і, що важливо, на судинну стінку [1, 21]. При цьому відбувається пошкодження базальної судинної мембрани, щільних міжендотеліальних контактів, самої ендотеліальної вистилки церебральних судин та як результат - розвиток функціональних порушень ГЕБ [19, 21, 39].
Особливо руйнівний розпад фосфоліпідів відбувається в зовнішній клітинній мембрані та в мембранах внутрішньоклітинних органел [12, 40, 52, 61, 64]. При цьому масивно вивільнюється арахідонова кислота, метаболізм якої пов'язаний із утворенням простагландинів, тромбоксанів, гідроксі- та гідропероксіжирних кислот, лейкотрієнів, ліпоперекисів, реактивних вільних радикалів, що значно інтенсифікує процеси вільнорадикального окислення (ВРО) і перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) [31, 42, 65].
Різке посилення окислювальних процесів призводить до розвитку оксидантного стресу, що є одним із універсальних механізмів пошкодження тканин організму, особлива небезпека розвитку якого в ЦНС визначається значною інтенсивністю окислювального метаболізму мозку [14, 59, 66].
На даний час не викликає сумнівів участь ГЕБ у розвитку церебральної ішемії, яка обумовлена експресією ендотеліальних клітин, антигенів основного комплексу гістосумісності й молекул клітинної адгезії, а також здатністю гліозного ендотелію продукувати Са+2-незалежну ізоформу ферменту синтетази оксиду азоту (NOS), що в цілому посилює ефекти прозапальних цитокінів, сприяючи надалі розвитку некробіозу [67].
Значна роль у розвитку церебральної ішемії відводиться взаємодії тромбоцитарно-судинної ланки з дисфункцією ГЕБ [6, 32]. Зміни певної рівноваги тромбогенного потенціалу і тромборезистентності судинної стінки, що спостерігаються в нормі забезпечують складні механізми обміну між внутрішніми середовищами організму і мозку [12]. У церебральних структурах із гострою перфузійною недостатністю та подальшим розвитком реперфузії, формуються масивні мікроциркуляторні розлади у вигляді капіляростазу, діапедезу, а також дисфункції ГЕБ, що відображає системну судинну патологію, яка викликає утворення ядерної зони ІМ [16, 58, 70].
Отже, характер змін ГЕБ у поєднанні з вказаними вище чинниками забезпечує значні впливи на швидкість і ступінь розвитку гострої церебральної ішемії [14].
Набряк мозку при гіпоксії виникає в результаті пошкодження клітинної мембрани і внутрішньоклітинного накопичення іонів Na+, Cl- та розвитку ацидозу [38, 43]. Він починається вже через декілька годин після ішемії головного мозку та досягає максимуму на 2-4-у добу.
Таким чином, представлена сукупність клініко-патоморфологічних критеріїв, що свідчать про виражену дезорганізацію ГЕБ, поза сумнівом, є однією зі значних патогенетичних ланок гострого церебрального інфаркту [29]. Необхідно відзначити, що найуразливішою ділянкою є ендотелій церебральних судин, ступінь і структура пошкодження якого значно впливає на вираженість морфологічних змін базальних мембран і прилеглих до них нейронально-гліозних структур [14, 40].
Резюмуючи викладений матеріал, можна виділити ключові патогенетичні механізми розвитку і прогресу гострої церебральної ішемії з переходом у мозковий інфаркт. Існує зв'язок пошкоджуючих механізмів при ІМ як із структурно-функціональними змінами з боку внутрішнього шару судинної стінки, а саме ендотелію, так і дезорганізацією всіх ланок ГЕБ.
2. Функціональний стан геб в умовах гострої церебральної ішемії
Вкрай важливим фізіологічним чинником, що визначає специфіку лікування мозкових уражень є ГЕБ. Цей спеціальний механізм був еволюційно створений для забезпечення автономності мозку від організму в цілому [6, 71].
Обмеження дифузії різних метаболічних сполук у напрямі кров-мозок обумовлено певними морфофункціональними характеристиками клітинних систем ГЕБ, а саме мікроанатомічною організацією, високою трансендотеліальною резистентністю, низьким рівнем піноцитозу, наявністю ферментних систем, що руйнують прозапальні цитокини, специфічністю рецепторів та ензимів [1, 49, 63].
Теоретично та експериментально обґрунтована морфологічна організація ГЕБ включає декілька рівнів клітинних систем. Перший рівень - двохмембранний шар ендотеліоцитів, другий - базальна мембрана, що має фібрилярні та клітинні (періцити) компоненти, третій рівень представлений астроцитарною «муфтою», утвореною відростками астроцитів, яка вкриває 85-90 % поверхні церебральної капілярної мережі [17, 38, 41, 58].
На відміну від загальної системи циркуляції крові, морфологічно капіляри головного мозку характеризуються міцними міжендотеліальними зв'язками, відсутністю пор і фенестр між ендотеліоцитами, суцільною базальною мембраною. Дифузія метаболітів та іонів у напрямку кров-мозок здійснюється на дуже короткі відстані. Дистанція між окремими нейронами та капіляром складає лише декілька діаметрів клітини. Крім того, кожен сегмент судини часто утворений одиничною ендотеліальною клітиною. Ендотеліоцити, щільно контактуючи один із одним, утворюють своєрідний капілярний канал із дуже тонкою стінкою. Базальна мембрана повністю покриває ендотеліальні клітини та контактує з пресинаптичною мембраною відростків астроцитів [21, 38, 42].
Ендотелій ГЕБ розмежовує кров і нервову тканину мозку, що розрізняються як морфологічно, так і функціонально. Відмінною рисою ендотелію капілярів мозку є низький ступінь трансцитозу (піноцитозу). Дифузія метаболітів, лікарських сполук між всією системою циркуляції крові й нейронами забезпечується активними транспортними системами ендотелій-астроглія-межклітинний простір-нейрон. Щільні міжендотеліальні контакти непошкодженого ГЕБ обмежують дифузію в мозок частинок більше 10-15 нм в діаметрі. Порушення проникності клітинної системи бар'єру призводить до зміни церебрального метаболізму, функціональним розладам і до органічного дефекту нервової тканини [6, 12, 38, 45].
Астроцити є функціонально значущою одиницею ГЕБ [71]. Експериментальні роботи підтвердили їх участь у регуляції обміну нейротрансмітерів, стимуляції синтезу мієліну, аутоімунних реакціях мозку, активному транспорті іонів. Крім того, доведений безпосередній вплив астроглії на специфічні цитодиференційовані процеси. Астроцити регулюють розвиток і формування ГЕБ, забезпечують збереження його фенотипу, сприяють регенерації ендотелію церебральних судин при його пошкодженні, а самі є компонентами транспортної системи для метаболітів нейрональних структур [17, 61].
Відростки астроцитів знаходяться у контакті з ендотеліальними клітинами капілярів, безпосередньо формуючими ГЕБ [22, 52]. При нормальній мозковій активності нейрони вивільнюють нейротрансмітери й іони K+, поглинаючи іони Na+, тоді як метаболізм глюкози генерує воду. Зазвичай нейротрансмітери й іони рециркулюють, тоді як вода видаляється з мозку. Астроцити сприяють іонному, амінокислотному, нейротрансмітерному та водному гомеостазу мозку. Збільшення концентрації позаклітинних іонів K+ навколо астрогліальних відростків веде до входу їх у клітини й мембранної деполяризації, а електрохімічний градієнт призводить до витоку іонів K+ у віддалених відростках [33].
Основна функція ГЕБ виражається в забезпеченні суворого контролю за проникністю судин мозку для метаболітів, іонів і лікарських речовин [6, 21, 68]. Вона втілюється за рахунок щільних міжендотеліальних контактів і менших розмірів пор у стінках мозкових судин порівняно із судинами інших органів. Бар'єр обмежує пересування іонів і рідини між кров'ю та мозком, дозволяючи специфічним іонним транспортерам і каналам регулювати переміщення іонів щоб продукувати мозкову інтерстиціальну рідину, що забезпечує оптимальне середовище для нейрональних функцій. Важливою здатністю ГЕБ є захист мозку від флуктуацій в іонному складі, що може порушувати синаптичну або аксональну передачу сигналів [71].
Вірогідно, також однією з ключових функцій бар'єру є трофічна, що забезпечує живлення мозку необхідними речовинами та регулює утилізацію багатьох продуктів обміну. Завдяки дуже великій поверхні (приблизно 20 м2 на 1,3 кг мозку) та короткій відстані дифузії між нейронами і капілярами, ендотелій церебральних судин має перевагу в регуляції мікрооточення мозку [1, 3, 7, 8].
Вже сам термін «бар'єр» свідчить про фіксовану структуру, проте зараз відомо, що багато (і можливо більшість) ознак ГЕБ можуть бути модульовані, тобто можуть зазнавати деяких змін. Наприклад, розкриття щільних контактів ГЕБ спостерігається при гіпоксії, сприяючи появі набряку речовини головного мозку [70].
Ендотеліальні клітини церебральних судин і астроцити експресують функціональні рецептори для великої кількості агентів, що діють як нейротрансмітери і модулятори в мозку. Оскільки багато з них також вивільнюється астроцитами та ендотелієм, існує можливість передачі сигналів між клітинами в нейроваскулярній одиниці, включаючи мікроглію й олігодендроцити [14, 57]. Така швидка передача сигналів (від секунди до хвилин) часто опосередкована агентами з коротким періодом напіврозпаду (NO), відрізняється від довгострокового процесу індукції, про який мовилося раніше (від годин до декількох діб), що включає регуляцію генної транскрипції та вимагає білкового синтезу (ЕТ-3) [28, 31, 60].
Шляхи сигнальної трансдукції, що беруть участь у модуляції ГЕБ, були вивчені достатньо детально [32, 46, 68]. Стимуляція рецепторів, знайдених в ендотелії мозку й астроцитах викликає збільшення концентрації іонів Са2+. Са2+-опосередкована передача сигналів є одним із механізмів, за допомогою якого клітини ЦНС взаємодіють із сусідніми клітинами та змінюють їх активність. Розповсюдження хвилі іонів Са2+ через синцитіум астроцитів може бути запущене активуванням NMDA-рецепторів або механічною стимуляцією. Такий механізм може координувати активність нейронів, астроцитів та ендотелію між нейром'язевими мікродоменами [49, 52]. Сигнальна взаємодія між мікроглією, астроцитами та нейронами дуже важлива при різних патологічних станах, особливо це стосується цереброваскулярних захворювань.
Збільшення внутрішньоклітинної концентрації Са2+ викликає зміни ефекторних білків ендотелію мозку за допомогою декількох шляхів сигнальної трансдукції, включаючи фосфорилювання цитоскелетних протеїнів і розкриття щільних контактів. Враховуючи величезну кількість агентів, що вивільняюються астроцитами, багато з яких мають відповідні рецептори в ендотелії мозку, можна припустити широкий спектр різних і складних реакцій ендотелію [11, 57, 60]. Активація нейронів може передавати сигнали в ендотелій або напряму, або через астроцити, приводячи до модуляції ендотелію мозку для посилення його ефективності як джерела живлення і метаболічного апарату [56].
Нейротрансмітерний рециклінг призводить до локальних змін іонів і метаболізму води [59, 62]. Глутамат є основним збудливим нейротрансмітером мозку, а відростки астроцитів і навколишні синапси можуть поглинати його через систему транспортних білків. Цей транспорт є Na+-залежним і супроводжується поглинанням іонів і води, сприяючи водному кліренсу ГЕБ. Глутамат при цьому, перетворюючись на глутамін в астроцитах, повертається в нейрони. Невелике здуття на астроцитах, яке з'являється під час нейрональної активності, виникає в результаті активації глутаматом або поглинанні іонів, призводячи до клітинних механізмів, що сприяють відновленню іонного балансу та клітинного об'єму [31].
Проблеми, що пов'язані з концепцією бар'єру між кров'ю та мозком, стосуються питань впливу клітинної системи - складової ГЕБ (церебральний ендотелій-базальна мембрана-астроглія) на розвиток і перебіг патологічних процесів при ГПМК [70]. Активна позиція ГЕБ при ішемії доведена - зареєстрована експресія церебральним ендотелієм антигенів основного комплексу гістосумісності та молекул клітинної адгезії. Спільно з глією ендотелій продукує Са2+-незалежну ізоформу ферменту NOS, що з'являється тільки при патологічних станах в ЦНС [23, 28].
Патологічні стани в ЦНС завжди викликають зміни в функціонуванні ГЕБ. Так локальне порушення мозкового кровотоку обмежує або припиняє доставку необхідних субстратів, що викликає різке падіння рівня АТФ та інших макроергів, порушення іонного транспорту із збільшенням екстрацелюлярної концентрації K+, деполяризацію нейронів, що в свою чергу призводить до збільшення вивільнення збудливих амінокислот, особливо глутамату й аспартату [16, 54].
Клітини мікроглії починають синтезувати широкий спектр токсичних сполук, що підтримують запальні реакції та приводять до відкладених нейрональних втрат, мікроциркуляторних порушень, які підвищують проникність ГЕБ [1, 5, 9]. Вже через 6-8 годин після розвитку ІМ з'являються реактивні зміни нейтрофілів у мікроциркуляторному руслі, що викликані активацією мікроглії, різким підвищенням синтезу прозапальних факторів і молекул клітинної адгезії [1, 64]. Характерними ознаками є адгезія нейтрофілів до ендотелію церебральних судин, проникнення їх через ГЕБ та інфільтрація ними ішемізованої зони мозку.
Надмірним вивільненням збудливих нейротрансмітерів приводиться в дію глутамат-кальцієвий каскад, в якому величезне значення відіграють глутаматні рецептори. Збуждення глутаматом NМDА-рецепторів призводить до «шокового» розкриття кальцієвих каналів і потужного притоку Са2+ в нейрони. Збільшення рівня останніх призводить до активації ферментів, синтезу NO та утворенню вільних радикалів (оксидантний стрес). У результаті цих процесів виникає незворотня клітинна смерть або апоплектична деполяризація нейронів [12, 29, 35, 57].
Питання про механізми, що забезпечують резистентність ГЕБ до різних екзогенних і ендогенних патологічних дій, можливість контролю за його проникністю для направленого транспорту лікарських речовин багато в чому залишаються невирішеними. Проте експериментальні роботи демонструють стереотипність реакції бар'єру на різні патогенні агенти (гіпоксія, інфекційні, травматичні, аутоімунні) [11, 20, 30]. Відмічено, що найбільш ранньою та постійною реакцією мозкової тканини на патологічні й біохімічні зміни є астроцитарна - астрогліоз [13, 58]. Ендотелій церебральних капілярів більш резистентний до ушкоджуючої дії ішемії, порівняно з нейрональними утвореннями.
Набряк головного мозку представляє собою зростання кількості внутрішньоклітинної та/чи позаклітинної рідини, що збільшує об'єм мозку і призводить до підвищення ВЧТ [29, 30]. Формування найнебезпечнішого ускладнення ГПМК відбувається поетапно. Через кілька хвилин від початку ішемії (при зниженні мозкового кровотоку до 50 %) в результаті пошкодження клітинної мембрани і накопичення води в клітині формується цитотоксичний церебральний набряк [10, 52]. Він зумовлений запуском процесів ексайтотоксичності, порушенням активного транспорту Na+ через мембрани клітин, внаслідок чого натрій вільно входить у них й утримує воду. ГЕБ і сполучні ендотеліальні клітини залишаються поки що неушкодженими.
Протягом кількох діб, поступове порушення функцій ГЕБ призводить до вазогенного набряку, що характеризується збільшенням об'єму позаклітинної рідини, переважно в білій речовині, в результаті підвищення проникності капілярів за рахунок: а) метаболічних порушень транспортних систем ендотеліоцитів церебральних судин [15, 27]; б) структурних ушкоджень ендотелію капілярів, що приводять до розривів щільних міжендотеліальних зв'язків і самих клітин, зростання швидкості піноцитозу [59, 61].
Набряк головного мозку погіршує стан хворих за рахунок процесів, що відбуваються в двох напрямках. З одного боку, він спричиняє подальше погіршення кровотоку, збільшуючи тиск на судини, що призводить до їх переповнення та геморагічної трансформації [26]. З іншого боку - викликає збільшення маси мозку, дислокацію та вклинення його структур [47, 53]. Вираженість набряку головного мозку напряму залежить від розмірів вогнища ішемії, тому він максимальний при масивних атеротромботичних і кардіоемболічних ІМ та практично відсутній при лакунарних [34, 39].
ВЧТ є результатом взаємодії трьох внутрішньочерепних об'ємів: речовини мозку (80-85 % від загального внутрішньочерепного об'єму), ЦСР (7-10 %) та об'єму крові (5-8 %) в середині жорсткої черепної коробки [21]. Підвищення або зниження ВЧТ є результатом коливання одного з внутрішньочерепних об'ємів (гіпотеза Монро-Келі) [34]. Більшість науковців вважають критичним рівень ВЧТ близький до 20-25 мм рт. ст.
Внутрішньочерепна гіпертензія (ВЧГ) перешкоджає адекватному кровотоку, знижуючи церебральний перфузійний тиск (ЦПТ), що представляє собою різницю між середнім системним артеріальним тиском (АТсер) та ВЧТ [52]:
ЦПТ= АТсер - ВЧТ
Для збереження саморегуляції мозкового кровотоку необхідно, щоб ЦПТ не знижувався нижче 40 мм рт. ст. В нормі він складає 80-85 мм рт. ст. Зниження ЦПТ поглиблює ішемію та набряк головного мозку. Всі ці процеси перебігають на тлі структурно-функціональних змін ГЕБ [19, 20].
Доведено, що рівень рідини в судинному руслі залежить від різниці концентрацій білка в плазмі крові та в інтерстиціальному просторі, тобто від онкотичного тиску [37, 63]. Для підтримки позаклітинного об'єму рідини принциповою є різниця концентрацій електролітів і глюкози у внутрішньосудинному та інтерстиціальному просторах з одного боку, та внутрішньоклітинному - з іншого. Таким чином, розподіл води між поза- та внутрішньоклітинними секторами залежить від ефективного осмотичного тиску [59]. Виключенням із цієї системи є ГЕБ. Електроліти не дифундують через бар'єр, тому різниця між їхньою концентрацією в крові та інтерстиції визначає ступінь гідратації інтерстиціального простору мозку [63].
В дослідженнях [18, 56] показано, що ГЕБ має специфічну проникність для певного виду молекул, що майже зворотно пропорційна їх молекулярній масі. Ймовірно проникність бар'єру залежить від таких особливостей, як ліпідорозчинність та іонізованість речовини; молекулярна маса молекули і гідродинамічний її радіус (радіус Stokes-Еnstein); здібність до утворення комплексів із іншими протеїнами, глікопротеїнами, ліпідами, неорганічними речовинами; концентрація плазми та плазмолікворний градієнт [42, 49, 57].
Вивчення протеїнової системи ліквору дозволяє не тільки уточнити характер патологічного процесу, але й оцінити функціональний стан ГЕБ
[12, 25, 26, 29, 42, 51]. Індикатором для цих цілей є альбумін [64]. Визначення альбуміну проводиться у зв'язку з тим, що він, будучи білком крові, не синтезується місцево і тому може бути «маркером» імуноглобулінів, що проникли з системного кровотоку внаслідок дисфункції ГЕБ [17, 27]. Одночасне визначення альбуміну в сироватці крові та ЦСР дозволяє вичислити альбуміновий коефіцієнт (Qalb) [12, 22, 31, 59]:
Qalb = альбумін ЦСР / альбумін сироватки крові Ч 1000
Вважається, що при інтактному ГЕБ Qalb менше 9, при його помірному пошкодженні - 9-14, при тяжкому - 14-30, повне ураження ГЕБ - 30-100.
Визначення Qalb в ЦСР/сироватці крові є більш доцільним порівняно з оцінкою загального рівня білка. Норми верхніх меж даного показника корелюють із віком. З роками концентрація альбуміну завжди підвищується [14, 38]. Синтез його відбувається тільки в печінці. В лікворі альбумін має плазматичне походження. На величину Qalb не впливає інтратекальний синтез білка. Даний коефіцієнт коректується в залежності від концентрації альбуміну в плазмі крові, а також є невід'ємною частиною формули інтратекального синтезу імуноглобуліну [15, 22, 41, 46, 61].
У чоловіків встановлено більш високі значення альбуміну, ніж у жінок. Швидкість синтезу альбуміну контролюється двома основними чинниками: колоїдно-осмотичним тиском і споживанням білка з їжею. Синтез сповільнюється під впливом прозапальних цитокінів [46]. Період напівжиття альбуміну в плазмі крові в нормі складає від 15 до 19 діб. Наявність на поверхні молекули безлічі заряджених груп і специфічних зв'язуючих сайтів дозволяють альбуміну зв'язувати та переносити в крові різні сполуки: вільні жирні кислоти, фосфоліпіди, холестерин, іони металів, амінокислоти, лікарські препарати, гормони, білірубін тощо [16].
Концентрація альбуміну в плазмі крові складає 35-50 г/л, в лікворі - 0,3 г/л. Всього в плазмі крові 120-140 г альбуміну (40 %), поза кров'яним руслом 360 г даного протеїну (60 %), тобто в організмі людини знаходиться близько 0,5 кг альбуміну [12, 70].
Для Qalb в різних відділах лікворної системи існують певні показники концентрації: найнижча концентрація спостерігається в лікворі шлуночків мозку, найвища - в поперековому мішку [15, 22].
Патологічні процеси будь-якої природи завжди призводять до зсувів Qalb в той чи інший бік. Підвищення рівня альбуміну в лікворі є показником дисфункції ГЕБ та зменшення абсорбції [16, 45]. Це є основним показником функціонування бар'єру внаслідок внутрішньопечінкового синтезу альбуміну [2, 3, 52]. Альбумін вважається специфічним маркером пошкодження гліальних клітин і його підвищений вміст у ЦСР є ознакою ГПМК [5, 16].
З великою долею вірогідності можна зазначити, що при ІМ зміни в системі лікворних протеїнів відбуваються за рахунок трансудації - збільшення потрапляння альбуміну з плазми крові внаслідок ушкодження ГЕБ [10, 16, 62]. Ступінь трансудації напряму корелює з кількістю альбуміну в ЦСР. Вважається, що кожне підвищення рівня альбуміну на 40 мг/л представляє трансудацію в 0,1 % [8, 17, 55].
Альбумін не просто є індикатором функціонування ГЕБ, але й виконує в організмі ряд важливих функцій. Захисний ефект обумовлений прямою реологічною дією, зниженням агрегації тромбоцитів, що зменшує кількість церебральних мікросудинних тромбозів. Альбумін реагує з NO, утворюючи S-нітрозотолуоли, що можуть поліпшувати як місцевий кровотік, так і окислювально-відновний статус ушкоджених нейронів, знижуючи таким чином їх збудливість [1, 8, 46].
Альбумін також покращує клітинну біоенергетику через регуляцію піруват-дегідрогенази в астроцитах [60]. Зв'язування місцевого вільного Ca2+ з альбуміном може зменшувати прояви порушення обміну кальцію після пошкодження речовини головного мозку. Альбумін зв'язує катіони заліза, скорочує пероксидацію ліпідів, а також безпосередньо елімінує радикали пероксиду та пероксинітриту [7, 42]. Останній, утворюючись в результаті реакції NO та пероксиду, потім може реагувати з тирозином й іншими амінокислотами, включаючи альбумін, при цьому, можливо, зменшується пошкодження ДНК, ліпідів та інших протеїнів вільними радикалами. Тобто, альбумін частково виконує функцію антиоксиданту [10, 71].
Таким чином, утворення протеїнів ЦСР представляє собою складний, безперервний процес, що напряму залежить від функціонування ГЕБ, в якому приймає участь не тільки кров, а й речовина мозку [11, 26, 41, 58]. Патологічний процес, такий як ішемія, завжди супроводжується дисфункцією ГЕБ, змінами метаболізму нервової тканини, набряком головного мозку, розвитком ЕД та створює нові, додаткові фактори, що впливають на склад протеїнів та їх комплексів у лікворі [1, 5, 37].
3. Функціональний стан ендотелію в умовах гострої церебральної ішемії
Згідно сучасних даних, ендотелій є моношаром клітин внутрішньої оболонки кровоносних і лімфатичних судин. За останнє десятиріччя значно розширилися наукові відомості про ендотелій, як активно функціонуючу та складну метаболічну систему [61, 70].
Речовини, що продукуються ендотеліоцитами церебральних судин, поступають у двох напрямках: у просвіт судини з дією на циркулюючі формені елементи й плазмові чинники, а також субендотеліально, де вони впливають на гладеньком'язеві клітини і фібробласти [13, 69]. Судинний ендотелій має відношення до різноманітних процесів у фізіологічних умовах і при різних патологічних станах: ендотеліоцити приймають безпосередню участь у вазорегуляції шляхом продукції чинників вазодилятації та вазоконстрикції, в процесах гемостазу, атеросклерозу, запалення, судинного ремоделювання, імунопатологічних реакціях [1, 2, 6, 14].
Дослідження ЕД, що визначається як дисбаланс у системі продукції та функціонування численних судинних чинників із порушенням гомеостазу судинної стінки, знайшло віддзеркалення у великій кількості праць у галузі кардіології [11, 45, 61]. Це дозволило поглянути на патогенез і корекцію серцево-судинної патології з інших позицій [19, 21, 28].
Речовини, що продукуються ендотелієм, можна розділити на групи за різними ознаками. У роботі [70] субстанції ендотеліального походження згруповані за величиною молекулярної маси: з низькою молекулярною масою (NO, простациклін, аденозін, ЕТ, тромбоксан А2 (ТХА2), простагландин Н2, тромбоцити активуючий чинник (PAF)); з дещо вищою молекулярною масою (інтерлейкін-1, фактор росту тромбоцитів (PDGF)); з високою молекулярною масою (чинники гемостазу та фібринолітичної системи). З іншого боку, в роботі [63] ендотеліальні речовини класифіковані за функціональними особливостями: вазоконстриктори, вазодилятатори і субстанції, що впливають на гемостаз і фібриноліз. У роботах [45, 55] приведена найбільш повна класифікація ендотеліальних чинників: вазоактивні субстанції (дилятатори і констриктори), чинники росту (промоутери й інгібітори росту), медіатори запалення (молекули адгезії й антигени), гемостатичні та тромботичні чинники (про- й антиагреганти).
Найважливішою з функцій ендотелію є регуляція судинного тонусу. Ще Furchgott і Zawadzki виявили, що розслаблення судин після додавання ацетилхоліну відбувається внаслідок вивільнення ендотелієм ендотеліального чинника релаксації (ЕЧР, EDRF - endothelium derived relaxing factor) і активність цього процесу залежить від цілісності ендотеліальної висилки [35]. Новим проривом у вивченні ендотелію було визначення хімічної природи ЕЧР - оксид азоту (NO) [9, 14, 18, 67]. При цьому було встановлено, що більшість вазорегулючих речовин діють на судинну стінку за допомогою універсального механізму - синтезу ендотелієм NO [25].
Оксид азоту, що утворюється з L-аргінину за участю ферменту NО-синтетази (NOS) активує гуанілатциклазу в гладеньком'язевих клітинах, яка стимулює синтез циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), чим забезпечується вазодилатація [1, 6, 43]. Ефекти NO залежать від його концентрації, місця продукції, ступеня дифузії через судинну стінку, генерації речовин із наявністю NО, здатності взаємодіяти з кисневими радикалами та рівня інактивації [40]. Існує 2 рівні секреції:
базальна секреція NО у фізіологічних умовах підтримує тонус судин у спокої та забезпечує неадгезивність ендотелію по відношенню до форменних елементів крові;
секреція NO, що стимулює вазодилятацію у відповідь на приток крові (в ролі стимулів виступають ацетилхолін, брадикінин, гіпоксія, механічна деформація та напруга зсуву) [16, 64].
В ході глибокого вивчення природи NOS виявлено три її типи [36, 44]. NOS-1 - нейрональна (експресується в нервовій тканині, скелетних м'язах, кардіоміоцитах, епітелії бронхів і трахеї). Це конституціональний фермент, що модулюється внутрішньоклітинним рівнем Ca2+ і приймає участь у координації між нервовою активністю та судинним тонусом, реалізації больового подразнення [15, 25].
NOS-2 локалізована в ендотеліоцитах, кардіоміоцитах, гладеньком'язевих клітинах, гепатоцитах, але основним її джерелом є макрофаги. Це індуцибельна форма NOS, не залежна від внутрішньоклітинної концентрації Ca2+, наслідком активації якої є гіперпродукція NO аж до цитотоксичних рівнів. У індукції цього типу ферменту беруть участь прозапальні цитокіни, ендотоксини [17, 69].
NOS-3 - ендотеліальний фермент, конституціональний мембраноз'вязаний протеїн, що регулюється вмістом Ca2+. При її активації в ендотелії відбувається синтез фізіологічних рівнів NO, що призводять до релаксації гладеньких міозитів [1, 8, 54].
Вважається, що порушення синтезу фізіологічних концентрацій NO відіграє найважливішу роль у механізмах ініціації та прогресу ЕД [1, 6, 17]. Вазопротекторні функції NО, окрім участі у вазорегуляції, полягають у модуляції вивільнення вазоактивних медіаторів і придушенні адгезії лейкоцитів до судинної стінки [8, 22]. Це відбувається за допомогою інгібування експресії молекул адгезії Vcam-1, Icam-1, Е-селектину, моноцитарного хемотаксичного чинника, тобто NO перешкоджає прилипанню, а потім і потраплянню в судинну стінку лейкоцитів [65, 69].
Механізми антипроліферативної дії NO припускають його участь у ремоделюванні судинної стінки шляхом придушення мітогенезу та проліферації гладеньком'язевих клітин і фібробластів. Крім того, NO інгібує експресію прозапальних генів судинної стінки, зокрема чинника транскрипції Nf-kb [83]. Важлива участь сполуки в придушенні активації, секреторних функцій, адгезії й агрегації тромбоцитів шляхом підвищення в них рівня цГМФ [5, 9].
Виявлено зниження концентрації маркерів синтезу NO - нітриту (NO2) та нітрату (NO3) в плазмі крові хворих із початковими проявами недостатності кровопостачання мозку та в гострому періоді ІМ, а при прогресі циркуляторних розладів головного мозку відмічено зростання рівнів NO2 при дисциркуляторній енцефалопатії 1-ї стадії із зрушенням рівноваги в системі NO/ЕТ-1 у бік останнього [21, 45]. У іншому дослідженні [71], при вивченні патогенетичних механізмів розвитку та прогресу хронічних ішемічних порушень мозкового кровообігу виявлені зміни вазодилятуючих регулюючих чинників - активація вазоконстрикторів (ЕТ-1, вазопресин) і зниження рівня вазодилятаторів (інсулін).
Встановлено, що реактивність церебральних судин при екзогенному введенні L-аргініну значно порушена у пацієнтів із лакунарними ІМ на тлі артеріальної гіпертензії (АГ), що свідчить про розвиток ЕД [14, 32]. Виходячи з цього, можна припустити, що при церебральних інфарктах відбуваються зміни синтезу й інактивації NO, внаслідок чого страждає судинорухова функція ендотелію.
Неоднозначна роль NO при АГ - відбувається підвищення його синтезу при високому артеріальному тиску (АТ) у відповідь на механічні чинники (напруга зсуву, розтягнення судинної стінки), що визначає його компенсаторне значення. Передбачається наявність порогу АТ, вище за який порушується регуляція NOS і відбувається зрив компенсації NO-вазодилятації [10, 33].
Підвищення рівнів NO при активації індуцибельної NOS-2 може мати прямий цитотоксичний ефект або при з'єднанні з супероксиданіоном кисню давати нову сполуку - пероксинітрит, що відрізняється високою реакційною здатністю відносно клітинних структур і біологічних молекул з їх руйнуванням та клітинною загибеллю [19, 48].
Баланс у системі вазорегуляції забезпечується окрім вазодилятаторів активним функціонуванням констрикторних агентів [70]. З цих позицій підкреслюється перспективність вивчення ендотелінів і модуляторів їх активності.
Поліпептидна природа та структура ЕТ вивчена колективом дослідників у 1988 р. Різноманіття ендотелійзалежних ефектів у деякій мірі обумовлене поліморфізмом самого ЕТ та його локалізації [2]. Виділено 3 їх ізоформи й уточнено джерела синтезу: ЕТ-1 продукується, головним чином, в ендотелії і гладеньком'язевих клітинах судин, у меншій мірі - нейронами та клітинами деяких внутрішніх органів; джерела ЕТ-2 - нирки, шлунково-кишковий тракт, міокард, плацента, матка, а ЕТ-3 - головний мозок, шлунково-кишковий тракт, легені, нирки [11, 69].
У низьких концентраціях ЕТ мають вазодилятуючий ефект, а у високих - опосередковують вазоконстрикцію артерій і вен шляхом активації Са2+-каналів, стимулюють проліферацію гладеньких міоцитів і фібробластів судинної стінки, приймають участь у процесах запрограмованої клітинної загибелі - апоптозі, викликають експресію молекул адгезії [35, 47].
Фізіологічним антагоністом синтезу ендотелінів є NO, з іншого боку, відсутність вазоконстрикторного ефекту ЕТ є стимулюючим чинником для продукції NO. Вивчені корелятивні зв'язки між ендотелінами та маркерами метаболізму NO - NO2 і NO3: у здорових осіб була відсутня кореляція між цими показниками, навпаки, між рівнем АТ, периферичним судинним опором і значеннями ЕТ у плазмі крові відмічений позитивний зв'язок [28].
На думку [46], підвищення плазмової концентрації ЕТ є маркером ІМ.
Під дією різних несприятливих чинників ЕД проходить декілька фаз [27]:
підвищення секреторної активності ендотеліоцитів - фаза компенсації в умовах зростаючих вимог до судинної системи;
порушення балансу ендотеліальної секреції (зворотна) - зрушення в системі продукції та інактивації, ускладнення взаємин ендотеліальних чинників призводять до порушення власне бар'єрної функції ендотелію, підвищується його проникність для моноцитів, прозапальних цитокінів, ЕТ й ін. [53];
структурно-метаболічне виснаження ендотелію - функціональне згасання, загибель і десквамація клітин, придушення їх регенерації - фаза декомпенсації (незворотня) [19].
Здоровий ендотелій підтримує інтактною люмінальну поверхню та регулює антикоагулянтні, фібринолітичні, антитромботичні механізми [70]. При запальному й атеросклеротичному пошкодженні ендотелію судин різної локалізації відмічені регіонарні та системні зміни коагуляційного потенціалу крові у бік гіперкоагуляції за допомогою декількох механізмів [67, 69]. Наявність однакового негативного Z-потенціалу відштовхує тромбоцити й ендотелій один від одного, а ендотеліальна аденозиндифосфатаза (АДФ-аза) інактивує аденозиндифосфат, що є сильним агрегантом.
Подібні гепарину глікозаміноглікани, що поступають із ендотеліальних клітин, з'єднуються з антитромбіном III та інактивують тромбін. Тромбомодулін, протеїни-3 і 8, що синтезуються ендотелієм також є ендогенними антикоагулянтами. Фібринолітичний потенціал ендотелію - це продукція тканинного активатору плазміногену, що перетворює плазміноген у плазмін [31, 32].
Антитромботичні ефекти ендотелію виражаються в придушенні адгезії та агрегації тромбоцитів NO і простацикліном. Вплив стресу, паління, цукрового діабету, ішемічної хвороби серця, АГ здатен викликати дисбаланс синтезу й інактивації ендотелійзалежних чинників із зрушенням у бік прокоагуляційної ланки [13, 56].
Збільшення частоти захворювань системи кровообігу з віком корелює зі зниженням рівня NO, простацикліну та зростанням вмісту ЕТ, тромбоксану А2 у плазмі крові [67]. Це відбувається разом із віковими порушеннями судинорухової, антитромботичної та протизапальної (підвищення рівня прозапального цитокіну, чинника некрозу пухлин-б) функцій ендотелію [44, 65].
Структурно-функціональні зміни стінки судин при АГ, зокрема їх ремоделювання, ЕД, секреція вазоконстрикторів, зниження еластичності судинної стінки, порушують ауторегуляцію мозкового кровотоку та підвищують вірогідність ішемічного пошкодження [21, 68].
Одним із патогенетичних механізмів пошкодження та загибелі нейронів при гострій церебральній ішемії є вільно-радикальний [54]. При нормальному перебізі метаболізму кисневі радикали не накопичуються в клітинах, їх стаціонарно низький рівень підлягає постійному контролю антиоксидантних систем [69]. Одним із неспецифічних механізмів активації вільно-радикального окислення (ВРО) в мозку при активації індуцибельної NOS і збільшенні продукції цитокінів є підвищена продукція важливої радикальної сполуки - NO [15]. Супероксид-аніон утворюється в усіх клітинах аеробів і є попередником інших активних форм кисню. Супероксид-аніон кисню, що синтезується також і в ендотелії зв'язує фізіологічно значущий NО (пригнічуючи вазодилятацію) з утворенням пероксинітриту (ОНОО') [3, 31].
Активні форми кисню в низьких концентраціях мають захисну дію (мікробіцидна й антибластомна), а у високих - пошкоджують власні клітини організму шляхом інактивації ферментів, руйнування базальних і клітинних мембран, зміни структури ДНК, що призводить до руйнування ендотеліоцитів, тромбоцитів, нейронів, фібробластів й інших видів клітин [5, 69, 71].
ОНОО' в умовах інтенсивного його синтезу окислює сульфгідрильні групи, залізовмісні центри білків та інші внутрішньоклітинні сполуки. У присутності іонів заліза ОНОО' звільняє гідроксил-радикал (ОН') та NO2, що викликають окислювальну модифікацію білкових молекул [64]. Час життя гідроксильних радикалів складає близько 100 мкс, а відстань від місця їх продукції до мішені - не більше 100 нм, що визначає локальність їх пошкоджуючої дії. Взаємодія гідроксил-радикалу з біомолекулами призводить до утворення двох менш реакційно здатних радикалів, які здібні до дифузії та до продовження ланцюгової реакції шляхом взаємодії з новими молекулами [45].
Досягаючи високих значень, NО-радикал взаємодіє з цистеїном і глутатіоном із утворенням динітрозильних комплексів, що активують ПОЛ та окислення сульфгідрильних (SH)-груп білків і мононітрозильних комплексів, які нейтралізують ці деструктивні процеси [7, 16, 58].
При гіпоксії мозку активується ПОЛ - відбувається атака кисневими радикалами фосфоліпідів мембран, зокрема ендотеліальних, з утворенням гідрофобних радикалів і порушенням цілісності клітинної мембрани [46].
Особливості перебігу ПОЛ в мозковій тканині визначаються високою інтенсивністю окислювального обміну (мозок споживає близько 20-25 % всього кисню) і значним вмістом у мозковій тканині фосфоліпідів із вищим рівнем ненасичених жирних кислот, що є основним субстратом ПОЛ [64].
При ішемії/гіпоксії відбуваються зміни в дихальному мітохондріальному ланцюзі із зменшенням утворення аденозинтрифосфату (АТФ). При реперфузії ішемізованих ділянок головного мозку кисень, що з'являється в тканинах, вступає в реакцію з проміжними компонентами дихального ланцюга з утворенням супероксид-аніону, тобто відбувається підвищене утворення активних форм кисню при реоксигенації мозку - «кисневий парадокс» [64]. Також ризик посилення окислювального стресу при реперфузії пояснюється підвищеним утворенням гідроксил-радикалу.
Таким чином, при гострій церебральній ішемії відбуваються послідовні процеси мікроциркуляторно-клітинного каскаду. На його різних стадіях ендотелій церебральних судин зазнає ряд істотних змін: структурні пошкодження (розриви, зморщення та коагуляційний некроз) і функціональна перебудова (продукція молекул адгезії, ЧНП-б, чинника активації тромбоцитів, тромбоксану, вазоконстрикторів та ін.). Відбувається збільшення проникності його базальної мембрани і трансендотеліальних контактів для нейтрофілів і рідини на тлі пригноблення абсорбції [2, 3, 19, 32, 49, 69].
Вищеназвані процеси сприяють дисфункції ГЕБ, формуванню цитотоксичного набряку глії та нейронів, проникненню токсичних речовин із судинного русла в мозкову тканину на тлі оксидантних і прокоагулянтних реакцій, що призводить до головної втрати - загибелі життєвоважливих нейронів із формуванням інфарктного вогнища [66, 67].
4. Сучасна тактика ведення ІМ
Важливим чинником, що впливає на результат церебрального інсульту є організація своєчасної ургентної допомоги [37, 39].
Найбільш рання госпіталізація в спеціалізоване нейросудинне відділення та патогенетично обґрунтована терапія забезпечує успіх лікування [9]. Відношення до інсульту як до невідкладного стану сформувалося з позицій концепції «терапевтичного вікна» [4, 57, 66]. Сучасна система надання медичної допомоги при ІМ ґрунтується на патогенетичних механізмах його розвитку та прогресу [2, 21]. Вона включає комплекс лікувальних заходів незалежно від типу інсульту (базисна терапія) і диференційовану терапію залежно від ішемічного або геморагічного механізмів ГПМК [10].
Основні положення базисної терапії в гострому періоді ІМ включають заходи з корекції вітальних функцій, регуляції водно-електролітного і кислотно-лужного балансу, боротьбі з набряком головного мозку, профілактиці ускладнень, догляду за хворими [1, 18].
Отримані сучасні дані про механізми пошкодження нервової тканини в зоні ішемічної напівтіні, гетерогенності ішемічного інсульту принципово змінили існуючі погляди на стратегію диференційованої терапії в гострому періоді захворювання та дозволили визначити два основні напрями лікувальної тактики інсульту в різні періоди його еволюції [58, 62].
...Подобные документы
Проблема оптимізації діагностики, покращення результатів хірургічного лікування хворих з множинними артеріальними аневризмами головного мозку. Клініко-інструментальні дослідження. Локалізація аневризм і виявлення джерела крововиливу. Хірургічне лікування.
автореферат [81,5 K], добавлен 29.03.2009Макроморфометрична оцінка лінійних і об’ємних показників головного мозку. Порівняльне вивчення особливостей біохімічних показників ліпідного обміну сиворотки крові. Особливості кровоносних судин, та нейроцитів головного мозку при змодельованій патології.
автореферат [132,8 K], добавлен 24.03.2009Медико-соціальні фактори ризику гострого інфаркту міокарда. Ефективність чинних технологій медичної допомоги в післяінфарктному періоді і змін психофізіологічного статусу хворого у залежності від тяжкості перебігу захворювання, прогнозування інвалідності.
автореферат [279,5 K], добавлен 07.03.2009Показники поширеності розсіяного склерозу, вивчення його етіології та виявлення авто-антитіл (абзимів), здатних каталізувати розщеплення ДНК. Визначення прогностичних критеріїв тяжкості й перебігу хвороби, розробка діагностичних підходів і тактики.
автореферат [39,8 K], добавлен 19.03.2009Травма головного мозку – медична та соціальна проблема через високий відсоток інвалідизації та летальності. Ефективний анестезіологічний захист і обґрунтована терапія в периопераційному періоді. Антистресорні варіанти анестезіологічного забезпечення.
автореферат [64,7 K], добавлен 24.03.2009Цереброваскулярні захворювання і їх клінічні та нейрофізіологічні ознаки. Об'єктивні критерії рухово-тонічних і вегетативних розладів у відновному періоді півкульового ішемічного інсульту. Оцінка структурних змін головного мозку, оптимізація діагностики.
автореферат [64,9 K], добавлен 12.03.2009Аналіз клініко-функціональних та імунологічних особливостей перебігу хронічних неспецифічних захворюваннь легень у хворих з інфікованістю нижніх дихальних шляхів мікроміцетами і пневмоцистами. Обґрунтування принципів проведення медикаментозної терапії.
автореферат [54,8 K], добавлен 21.03.2009Нові методи лікування із застосуванням лізиноприлу і глутаргіну на основі вивчення клініко-патогенетичних особливостей мозкового і периферійного кровоплину у хворих на артеріальну гіпертензію, аналіз впливу лікування на клінічний перебіг захворювання.
автореферат [32,9 K], добавлен 21.03.2009Вивчення частоти виникнення гломерулонефриту серед пацієнтів з СН. Особливості перебігу і структурно-функціональних змін серцево-судинної системи і нирок у хворих на СН з супутнім гломерулонефритом. Ліпідний обмін і антиоксидантий захист у хворих на СН.
автореферат [67,0 K], добавлен 07.04.2009Характеристика особливостей виникнення та розвитку хронічного гастриту. Вивчення патогенезу і симптомів хронічного гастриту з секреторною недостатністю шлунка. Лікування хворих, рентгенологічне дослідження, профілактика захворювання, дієтичне харчування.
презентация [1,3 M], добавлен 08.04.2013Клініко-імунологічні варіанти перебігу хронічного обструктивного захворювання легень І-ІІ ступенів. Схеми оптимізації базисного лікування хворих. Діагностика легеневої гіпертензії з застосуванням доплерокардіографії та спіральної комп’ютерної томографії.
автореферат [60,9 K], добавлен 18.03.2009Ранній післяопераційний період з використанням традиційного лікування хворих після стандартних хірургічних втручань у щелепно-лицевій ділянці. Часткова паротидектомія при аденомі привушної залози. Комплексне лікування хворих стоматологічного профілю.
автореферат [94,7 K], добавлен 21.03.2009Поліпшення результатів лікування хворих-наркоманів на хірургічний сепсис шляхом корекції ступеня тяжкості ендотоксикозу та своєчасної переорієнтації програми лікування. Етіологічні чинники, особливості клінічної картини та симптоматики сепсису у хворих.
автореферат [49,7 K], добавлен 09.04.2009Анамнез життя та захворювання пацієнта. Об’єктивне і допоміжне обстеження, висновки спеціалістів. Диференційний та клінічний діагноз. Хірургічне та консервативне лікування струсу мозку. Клінічний перебіг хвороби. Епікриз та рекомендації при виписці.
история болезни [21,3 K], добавлен 05.03.2011Клініко-лабораторне обстеження хворих на розповсюджений псоріаз. Вивчення стану психо-соціальної адаптації пацієнтів. Розробка вдосконаленого, патогенетично обґрунтованого методу лікування хворих на псоріаз. Вивчення рівня печінкових ферментів.
автореферат [36,1 K], добавлен 18.03.2009Енцефаліт - запалення головного мозку, причини його виникнення. Загальні симптоми при різних ураженнях мозку. Методи діагностики даного захворювання. Застосування масажу, лікувальної гімнастики, ортопедичних укладок для лікування наслідків енцефаліту.
презентация [221,8 K], добавлен 20.05.2013Клінічні особливості перебігу дисциркуляторної енцефалопатії у хворих з цукровим діабетом ІІ типу. Структурних змін речовини головного мозку у обстежених хворих. Особливості церебральної і периферичної гемодинаміки. Метаболічні порушення у хворих.
автореферат [36,8 K], добавлен 07.04.2009Розроблення кількісних критеріїв ступеня тяжкості хворих на гострий деструктивний панкреатит. Визначеня комплексу лікувальних заходів, що сприяли зниженню летальності та поліпшенню результатів лікування деструктивного панкреатиту та виниклих ускладнень.
автореферат [49,1 K], добавлен 21.03.2009Ступенева терапія з урахуванням тяжкості захворювання як метод лікування бронхіальної астми. Дослідження ролі ацетиляторних механізмів, що характеризують особливості другої фази системи біотрансформації ксенобіотиків у розвитку цього захворювання.
статья [11,5 K], добавлен 31.08.2017Структура добових ритмів показників зовнішнього дихання і гемодинаміки у хворих на ХОЗЛ і практично здорових осіб. Доцільність впровадження хронотерапевтичного режиму лікування легенів. Методи параметричної і непараметричної варіаційної статистики.
автореферат [45,4 K], добавлен 29.03.2009