Особенности нейровегетативной регуляции сердечного ритма у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки: актуальные вопросы патогенеза и лечения

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Особенности нейровегетативной регуляции сердечного ритма у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки: актуальные вопросы патогенеза и лечения

14.01.04 - внутренние болезни

Кулакова Татьяна

Санкт-Петербург

2014



Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства Обороны Российской Федерации.

Научные руководители:

· доктор медицинских наук доцент Горячева Анна Александровна

· доктор медицинских наук профессор Барсуков Антон Владимирович

Официальные оппоненты:

· Педь Владимир Иванович - доктор медицинских наук, Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства Обороны Российской Федерации, профессор 2 кафедры (терапии усовершенствования врачей).

· Матвеев Сергей Владимирович - доктор медицинских наук, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры физических методов лечения и спортивной медицины.

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет».



Общая характеристика работы

Актуальность темы исследования

Язвенная болезнь желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) - одна из наиболее актуальных проблем клинической медицины, которая рассматривается большинством авторов как системное заболевание целостного организма [Осадчук М.А., 2007, Маев И. В., 2009; Комаров Ф.И. и др., 2010, Барановский А.Ю., 2011]. Подобная системность проявляется разнообразными функциональными и морфологическими изменениями не только в гастродуоденальной зоне, но и в сопряженных органах желудочно-кишечного тракта, а также в многообразных, тесно связанных друг с другом регулирующих системах. Язвенный процесс служит конечным этапом сложного многопланового заболевания, в патогенез которого вовлечены центральная и вегетативная нервная система, биогенные амины, пептидные гормоны пищеварительного тракта, микробная экспансия Helicobacter pylori (HP) [Дроздова М.С., 2006, Ивашкин, В.Т., Томина Е.Е., 2008; Malfertheiner P., 2007; McKeage K., 2008]. Однако в этиопатогенезе язвенной болезни (ЯБ) до настоящего времени остаются нерешенные вопросы, на которые не может ответить ни одна из существующих теорий.

ЯБ считается наиболее ярким примером психосоматических заболеваний в связи с тем, что исключительная роль в этом процессе принадлежит вегетативной нервной системе (ВНС), тесно связанной с корой и подкоркой [Чернин В.В., 2002; Белова Е.В., 2003; Зурнаджьянц В.А, 2010]. Вегетативные нарушения встречаются у 75-82% пациентов и возникают под влиянием различных экзогенных и эндокринных воздействий, могут предшествовать развитию болезни или быть ее следствием, но оказывают влияние на клинические проявления и особенности течения заболевания [Вейн А.М., 2003, Дроздова М.С, 2006, Томина Е.Е., 2008].

Несмотря на неоспоримые успехи внедрения в клиническую практику различных схем эрадикационной терапии Helicobacter pylori, ЯБ не покидает лидирующую группу заболеваний пищеварительной системы, характеризуется повторяющимися обострениями и не поддается окончательному излечению [Комаров Ф.И. и др., 2010; Колесникова И.Ю., 2013]. Сроки заживления хронических язв остаются длительными, последствия терапии нестойкими, а у 30-40% больных терапия оказывается безуспешной [Циммерман Я.С., 2009; Чернин В.В., 2010].

Степень разработанности темы диссертации

Литературные данные о нарушении вегетативного гомеостаза при язвенных поражениях гастродуоденальной зоны противоречивы, при этом невозможно однозначное суждение о преобладающей роли симпатической или парасимпатической активности. По данным многих авторов, в вегетативном обеспечении у большинства больных с ЯБЖ и ЯБДПК доминируют парасимпатические влияния [Дудников Э.В., 2001; Чернин В.В., 2002; Дроздова М.С., 2006]. Однако целый ряд современных исследователей ставит под сомнение абсолютную обязательность ваготонии при ЯБ, отмечая достаточно частое преобладание симпатического тонуса [Белова Е.В., 2003; Кузнецов П.С., 2003].

Анализ доступной литературы позволяет прийти к заключению, что оценка вегетативной регуляции сердечного ритма у пациентов с ЯБ выявляет дисбаланс всех звеньев ВНС и возможное истощение ее адаптационных резервов.

Однако степень этих изменений в зависимости от клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных данных (локализации и размера язвенного дефекта, длительности заболевания, наследственного фактора, курения, степени обсемененности HP, наличия эрозий и рефлюкс-эзофагита), а также возможность их коррекции остаются недостаточно изученными. Неоднозначность литературных данных объясняет важность уточнения ведущих патогенетических механизмов и разработку методов их коррекции у больных ЯБ.

Неудовлетворенность результатами лечения ЯБ в клинике внутренних болезней, возрастающая аллергизация населения и рост частоты побочных эффектов лекарственной терапии, предопределяют необходимость использования в лечении этого заболевания современных медицинских технологий, в частности, методов физиотерапии, направленных на коррекцию гастродуоденальных нарушений и полноценное восстановление вегетативного обеспечения функционирования системы пищеварения в целом [Пономаренко Г.Н., 2004, Филимонов Р.М, 2005, Ушаков А.А., 2008]. Одним из таких патогенетически обоснованных методов является низкоинтенсивное электромагнитное излучение (ЭМИ) миллиметрового (мм) диапазона (ЭМ ММВ) длин волн крайне высокой частоты [Лебедева Н.Н., 2003; Теппоне М.В., 2003; Бецкий О.В. и соавт. 2007; Ордынская Т.А., 2008]. Несмотря на внедрение в клиническую практику метода ЭМИ мм диапазона при ЯБ, сведения о его клинической эффективности имеют разрозненный и неполный характер. В доступной литературе не сообщается о влиянии комплексной терапии с применением ЭМ ММВ на показатели вегетативной регуляции сердечного ритма в сравнении с традиционной эрадикационной терапией. Нуждаются в уточнении некоторые особенности электрокардиограммы (ЭКГ) у больных ЯБ, не изучено состояние фазы реполяризации по данным ЭКГ-картирования у данной категории пациентов и влияние на перечисленные параметры ЭМИ мм диапазона.

Учитывая вышеизложенное, представляется важным дальнейшее изучение эффективности ЭМИ мм диапазона при ЯБ в составе комбинированной терапии наряду с базисными противоязвенными препаратами с позиций оценки не только сроков достижения ремиссии заболевания, но и коррекции присущего для пациентов этой категории нейровегетативного дисбаланса. Актуальность данной проблемы для практического здравоохранения послужила стимулом к выполнению исследования с оформлением его основных результатов в виде диссертационной работы.

Цель исследования

Изучить особенности нейровегетативной регуляции сердечного ритма, а также оценить клиническую и вегетокорригирующую эффективность комплексного лечения, включающего электромагнитное излучение миллиметрового диапазона в режиме «качающихся» частот, у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

Задачи исследования

1. Изучить исходное (до лечения) состояние нейровегетативной регуляции сердечного ритма, показатели стандартной электрокардиограммы у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения в целом, а также с учётом клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных данных (локализации и размера язвенного дефекта, длительности анамнеза заболевания, степени обсемененности Helicobacter pylori, выраженности эрозивных изменений гастродуоденальной зоны, наличия/отсутствия рефлюкс-эзофагита, наследственной предрасположенности, статуса курения).

2. Оценить влияние комплексного лечения с применением электромагнитного излучения миллиметрового диапазона у больных язвенной болезнью на динамику нейровегетативных и электрокардиографических показателей, клинических проявлений и сроки заживления язвенного дефекта в сравнении со стандартной медикаментозной терапией.

3. Установить особенности вегетокорригирующей и клинической эффективности различных вариантов терапии язвенной болезни с учётом клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных данных (локализации и размера язвенного дефекта, длительности анамнеза заболевания, степени обсемененности Helicobacter pylori, выраженности эрозивных изменений гастродуоденальной зоны, наличия/отсутствия рефлюкс-эзофагита, наследственной предрасположенности, статуса курения).

4. Разработать математическую модель прогнозирования позднего рубцевания язвенного дефекта у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки на основе анализа клинико-анамнестических, эндоскопических показателей, а также особенностей нейровегетативной регуляции сердечного ритма и вегетативного тонус.

Научная новизна исследования

· Впервые проведена оценка нейровегетативной регуляции сердечного ритма у больных ЯБ в зависимости от локализации и размера язвенного дефекта, длительности анамнеза заболевания, степени обсемененности Helicobacter pylori, наличия эрозий гастродуоденальной зоны и рефлюкс-эзофагита, курения, наследственного фактора.

· Впервые исследовано влияние электромагнитного излучения миллиметрового диапазона в режиме работы «качающихся» частот на параметры нейровегетативной регуляции сердечного ритма у больных ЯБ в зависимости от клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных данных в сравнении со стандартной эрадикационной терапией. Показано, что комплексная терапия с применением электромагнитного излучения миллиметрового диапазона сопровождается восстановлением вегетативного баланса, положительным влиянием на показатели нейровегетативной регуляции сердечного ритма, а также более быстрой позитивной динамикой клинико-эндоскопической картины у больных ЯБ.

· Впервые изучены особенности фазы реполяризации по данным ЭКГ у больных ЯБ. Показано, что синдром ранней реполяризации желудочков (СРРЖ) наиболее часто регистрировался при локализации язвы в луковице двенадцатиперстной кишки. Пациенты с наличием СРРЖ имели достоверно больший размер язвенного дефекта, у них чаще выявлялись эрозии в гастродуоденальной зоне, наследственная отягощенность и повышение тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, а сроки рубцевания язвенного дефекта были достоверно больше.

· На основе анализа клинико-анамнестических, лабораторно-инструментальных показателей, а также вегетативных характеристик сердечного ритма впервые разработана математическая модель прогнозирования позднего рубцевания язвенного дефекта у больных ЯБ. Установлено, что наиболее значимыми параметрами, предопределяющими позднее рубцевание, являются: наличие у пациента эрозий гастродуоденальной зоны и синдрома ранней реполяризации желудочков, а также показатели вариабельности сердечного ритма, характеризующие гуморальный канал регуляции и состояние активности симпатического отдела вегетативной нервной системы.

Теоретическая и практическая значимость работы

· Полученные результаты исследования указывают на нарушение нейровегетативной регуляции кровообращения у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки и обосновывают необходимость коррекции вегетативного дисбаланса.

· Применение электромагнитного излучения миллиметрового диапазона в режиме «качающихся» частот в комплексном лечении больных язвенной болезнью приводит к выраженной положительной динамике клинической и эндоскопической картины заболевания, способствует сокращению длительности стационарного лечения, обладает выраженным корригирующим влиянием на показатели нейровегетативной регуляции сердечного ритма.

· Установленное позитивное влияние электромагнитного излучения миллиметрового диапазона в режиме «качающихся» частот на параметры вегетативного статуса и сроки заживления язвенного дефекта с учётом отсутствия негативных воздействий этого лечебного подхода на электрокардиографические показатели фазы реполяризации, что позволяет расширить показания к клиническому использованию электромагнитных миллиметровых волн при язвенной болезни.

· Разработанная математическая модель прогнозирования неблагоприятного течения заболевания на основе анализа клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных показателей, а также вегетативных характеристик сердечного ритма у больных язвенной болезнью, позволяет выделить категорию пациентов с высоким риском позднего рубцевания язвенного дефекта.

Методология и методы исследования

Обследовано 98 больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, находившихся на стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении Смоленской областной клинической 7 больницы, в возрасте от 19 до 47 лет (средний возраст 32,48±7,35 лет), из них 63 мужчин и 35 женщин. Количество больных с локализацией язвенного дефекта в желудке составило 40 человек, в луковице двенадцатиперстной кишки - 58 человек.

Данная работа проведена в виде открытого контролируемого сравнительного рандомизированного клинического исследования в соответствии с руководством по качественной клинической практике, согласно предварительно разработанному протоколу исследования с учетом требований по включению и исключению больных из исследования.

• Критериями включения пациентов в исследование явились: наличие ЯБЖ или ЯБДПК в фазе обострения, подтвержденной данными расспроса, физикального исследования, лабораторными и инструментальными методами обследования; возраст от 19 до 47 лет; принадлежность пациентов к европеоидной расе; наличие информированного согласия на участие в исследовании. электромагнитное излучение язвенный нейровегетативный

Критериями исключения всех пациентов из исследования явились осложнения ЯБ (кровотечение, перфорация, стеноз), развившиеся во время текущего обострения, прием нестероидных противовоспалительных препаратов (за 1 месяц до исследования), лечение антибиотиками и/или блокаторами желудочной секреции в течение предшествующих 4-х недель, наличие хирургических вмешательств в анамнезе на пищеводе, желудке и двенадцатиперстной кишке, известная гиперчувствительность к ингибиторам протонной помпы и антибактериальным препаратам группы макролидов и пенициллинового ряда, HР-негативные язвы, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний (психоневрологических, сердечно-сосудистых, легочных, почечных, болезней печени и другой тяжелой соматической патологии), наличие выраженных изменений на стандартной ЭКГ (признаки ишемии, рубцовые изменения миокарда, блокады ножек пучка Гиса, нарушения ритма сердца и проводимости), а также отказ от участия в исследовании.

Общеклиническое обследование пациентов включало в себя оценку жалоб и данных анамнеза. Клинический осмотр проводили с использованием общепринятых методов физикального исследования. У пациентов с ЯБЖ и ЯБДПК, согласно протоколу исследования, выполняли общий анализ крови, анализ мочи, биохимический анализ крови с определением общего белка и белковых фракций методом электрофореза, уровня гликемии, билирубина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, г-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, тимоловой пробы, содержания калия, натрия, магния, фосфора, уровня мочевины, креатинина, показателей липидного обмена, фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) с прицельной биопсией, обнаружение Helicobacter pylori с помощью морфологического и биохимического методов, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, исследование кислотообразующей функции желудка, электрокардиографию.

Диагноз ЯБ подтверждали эндоскопически, средний диаметр язвенных дефектов составил 0,68 см. Во всех случаях регистрировали обсемененность Helicobacter pylori, которую верифицировали гистологическим методом и с помощью быстрого уреазного теста. Локализацию, размеры и процесс заживления язвенных дефектов уточняли до лечения, через 2 недели и далее по мере необходимости каждые 7 дней.

Контроль эрадикации HР осуществляли спустя 4-6 недель после отмены лекарственной терапии с помощью гистологического и быстрого уреазного тестов.

Результаты эрадикации оценивали как HР «+», если хотя бы одним из методов определяли HР.

После завершения обследования и получения письменного информированного согласия, все пациенты были разделены на 2 группы методом случайной выборки, в зависимости от вида проводимой терапии. Группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, локализации язвенного дефекта, клинико-анамнестическим данным: наследственность, курение, длительность и тяжесть заболевания. Основную группу (n=48) составили пациенты, которым наряду с традиционным лечением ЯБ, проводили воздействие ЭМИ мм диапазона. В группу контроля (n=50) вошли пациенты, получавшие общепринятую стандартную терапию.

Различий по возрастным и клинико-анамнестическим показателям (стаж заболевания, количество и продолжительность настоящего обострения, диаметр язвенного дефекта, наследственность, курение) у больных основной и контрольной групп не получено, что обеспечило возможность провести корректный сравнительный анализ. Пациенты 1-й (основной) группы получали комплексное лечение с применением эрадикационной терапии первой линии и ЭМИ мм диапазона.

Эрадикационную терапию проводили согласно 4-му Маастрихтскому соглашению (2010) и Стандартам (протоколам) диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения [Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (Четвертое Московское соглашение), 2010].

Эрадикационная терапия «первой линии» включала ингибитор протонной помпы в стандартной дозе (омепразол 20 мг) 2 раза в день и два антибактериальных препарата (кларитромицин 500 мг 2 раза в день и амоксициллин 1000 мг 2 раза в день в течение 7 дней). После 7 дней эрадикационной терапии продолжали лечение до заживления язвы однократным назначением ингибитора протонной помпы.

У пациентов 1-й группы, наряду с эрадикационной терапией, проводили воздействие ЭМИ мм диапазона с помощью универсального компьютеризированного аппарата «АМТ - РС-54/75-АЛС» (Россия). Воздействие ЭМИ мм диапазона проводилось в режиме «качающихся» частот (псевдошумовой режим излучения), характеризующимся колебанием (качанием, свипированием) частоты излучения по всему рабочему диапазону с целью охвата максимально широкого диапазона индивидуальных терапевтических частот. Мощность потока излучения составляла не более 10 мвт/см2, время экспозиции - 30 минут.

Воздействие проводили на сегментарную рефлексогенную зону в области эпигастрия в положении больного сидя с помощью контактно расположенного рупора в утренние часы. Курс составлял 10 процедур с последующим контролем эффективности лечения. При использовании ЭМИ мм диапазона в комплексном 9 лечении больных ЯБ все пациенты отмечали хорошую переносимость физиотерапевтических процедур.

Пациенты ЯБЖ и ЯБДПК 2-й (контрольной) группы получали только стандартную эрадикационную терапию «первой линии» по вышеописанной схеме. Для оценки объективного состояния вегетативной регуляции нами использовался метод кардиоинтервалографии (КИГ) по методике Р.М. Баевского.

Регистрацию 150 последовательных кардиоциклов и последующую обработку результатов производили на автоматизированном диагностическом кардиокомплексе «КАД-03» (г. Тверь, Россия).

При анализе кардиоинтервалограммы рассчитывали следующие показатели [Баевский Р. М., 2001; Баевский Р. М., 2002]: среднее значение интервалов RR между сердечными сокращениями (RR, с); мода (Мо, с); амплитуда моды (АМо, %); вариационный размах (ДХ, с); индекс напряжения (ИН, усл.ед.). Индекс напряжения рассчитывали по формуле АМо / 2 х Мо х ?Х, где АМо - амплитуда моды; Мо - мода; ?Х - вариационный размах.

Исходный вегетативный тонус (ИВТ) оценивали по ИН. Выделяли его следующие виды [Баевский Р. М., 2001; 2002]: эйтония (вегетативное равновесие) - сбалансированное состояние регуляторных систем ВНС, ИН от 80 до 150 усл.ед.; симпатикотония - преобладание тонуса симпатического отдела, ИН больше 150 усл.ед.; ваготония - преобладание тонуса парасимпатического отдела ВНС, ИН меньше 80 усл.ед.

Всем пациентам записывали стандартную ЭКГ в 12 отведениях по общепринятой методике на автоматизированном диагностическом кардиокомплексе «КАД-03» (г. Тверь, Россия) [Орлов В.Н., 1999]. Анализировали следующие параметры: число сердечных сокращений; ритм (синусовый или эктопический); положение электрической оси сердца; атриовентрикулярную проводимость (интервал РQ); состояние фазы реполяризации.

Методом ЭКГ-картирования, в основе которого лежит картирование электрического поля сердца с помощью систем множественных ЭКГ отведений, оценивали состояние процессов реполяризации у больных ЯБ. [Сидоренко Г.И., 1994].

В нашем исследовании использовали метод 70 ЭКГ-отведений (прекордиальное и абдоминальное ЭКГ - картирование), который позволяет охарактеризовать фазу реполяризации всех отделов миокарда левого желудочка.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета программ Statgraphics Рlus 5.0. Для каждой группы рассчитывали средние величины (М), их стандартные ошибки (m), стандартные отклонения (SD).

анные представлены в виде М ± SD. Определяли характер распределения переменных: при нормальном распределении применялся критерий Стьюдента (непарный для сравнения независимых выборок, парный для сравнения классификации и позволяющий отнести объект с определенным набором признаков к одному из известных классов.

Припостроении диагностической модели методом дискриминантного анализа использовали только переменные, измеренные в количественной и порядковой шкале. Верификация полученной дискриминантной модели выполнена с помощью имеющейся матрицы наблюдений [Григорьев С.П., 2011].

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки выявлен дисбаланс нейровегетативной регуляции кровообращения, который зависит от локализации и размера язвенного дефекта, продолжительности анамнеза заболевания, степени обсемененности Helicobacter pylori, наличия эрозий гастродуоденальной зоны, курения и наследственного фактора.

2. Применение электромагнитного излучения миллиметрового диапазона в режиме «качающихся» частот в составе комплексной терапии язвенной болезни позволяет ускорить достижение клинико-эндоскопической ремиссии заболевания, восстановление сбалансированной нейровегетативной регуляции сердечного ритма.

3. Наличие синдрома ранней реполяризации желудочков у лиц с язвенной болезнью взаимосвязано с особенностями вегетативного тонуса, локализации язвенного дефекта, клинической картины, семейного анамнеза, а также характеризуется устойчивостью своего присутствия независимо от фазы заболевания и вариантов лечения.

4. Применение математической модели, основанной на анализе клинико-анамнестических, лабораторно-инструментальных показателей и вегетативных характеристик сердечного ритма, позволяет оценить риск неблагоприятного течения заболевания и прогнозировать позднее рубцевание язвенного дефекта у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Степень достоверности результатов проведенных исследований определяется количеством клинических наблюдений с использованием арсенала современных методов исследования и подтверждена в процессе статистической обработки материала с использованием пакета прикладных программ Statistica 10.0. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, строго аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов клинических и инструментальных исследований.

Основные результаты исследования и положения диссертационной работы доложены и обсуждены на научной конференции «Современные аспекты патогенеза, перспективы диагностики и лечения в гастроэнтерологии» (Смоленск, 2008), научно-практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии, кардиологии и эндокринологии» (Санкт-Петербург, 2009), на заседаниях гастроэнтерологического общества, клинических конференциях на базе Смоленской областной больницы (2008-2011), на XII и XIV научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой 11 системы» (Москва, 2010, 2012), на 7-м Международном конгрессе «Психосоматическая медицина» (Санкт-Петербург, 2012).

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Основные материалы исследования внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения Смоленской областной клинической больницы, клиники госпитальной терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова. Обобщенные результаты исследования используются при чтении лекций и проведении практических занятий по теме "Язвенная болезнь" с врачами-интернами, клиническими ординаторами и слушателями факультета усовершенствования врачей на кафедре терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики факультета усовершенствования врачей и профессиональной переподготовки специалистов Смоленской государственной медицинской академии, а также на кафедре госпитальной терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр госпитальной терапии, пропедевтики внутренних болезней, курортологии и физиотерапии (с курсом медицинской реабилитации) Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова 17.12.2013 г., протокол № 4.

Личное участие соискателя в получении научных результатов, изложенных в диссертации Автором самостоятельно разработаны дизайн и программа исследования, диссертант принимал непосредственное участие в обследовании и лечении больных язвенной болезнью, включенных в исследование. Автор освоил современные методики, применяемые для получения и оценки результатов, выполнил статистический анализ и описание результатов основных клинических, лабораторных и инструментальных исследований, сформулировал выводы и основные положения, выносимые на защиту.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 12 рисунками. Указатель использованной литературы содержит 277 библиографических источников, в том числе 166 отечественных и 111 иностранных публикаций.

Основное содержание работы

Нами было проанализировано состояние исходного вегетативного тонуса в общей когорте обследованных лиц с язвенной болезнью до начала лечения (n=98). Среди исходных показателей вегетативного тонуса (Рисунок 1) преобладала симпатикотония, которая была выявлена у 55 обследованных 12 (56,1%), состояние вегетативного равновесия (эйтония) отмечено у 31 человека (31,6%), ваготония, отражающая преобладание парасимпатического тонуса, регистрировалась у 12 пациентов (12,3%).

Рис. 1. Исходный вегетативный тонус у больных язвенной болезнью Показатели нейровегетативной регуляции, оцененные с учетом клинико- эндоскопических особенностей, представлены в таблице 1

При оценке встречаемости различных вариантов исходного вегетативного тонуса с учетом локализации выявлено что, у пациентов с локализацией язвенного дефекта в желудке отмечается уменьшение парасимпатического тонуса и усиление процессов централизации в управлении ритмом сердца при увеличении симпатического влияния по сравнению с больными ЯБДПК.

Наиболее часто у обследованных лиц регистрировалась симпатикотония. Однако исходная ваготония достоверно чаще отмечалась у больных ЯБДПК (Рисунок 2).

Рис. 2. Распределение частоты встречаемости (в %) различных вариантов вегетативного тонуса у больных ЯБЖ и ЯБДПК с учетом локализации язвенного дефекта на исходном этапе

Обозначения: различия между количеством больных с ваготонией при желудочной и луковичной локализации язвенного дефекта статистически достоверны (*- p<0,05).

В результате исходного подразделения пациентов с ЯБ на группы в зависимости от клинико-анамнестических, эндоскопических, лабораторных показателей нами было установлено, что по мере увеличения продолжительности анамнеза заболевания и увеличения размера язвенного дефекта наблюдались более выраженные и статистически значимые изменения в показателях вегетативной регуляции сердечного ритма в сторону усиления симпатической активности и степени напряжения регуляторных систем, о чем свидетельствовало увеличение АМо, ИН и уменьшение ДХ у больных с язвенным анамнезом менее 10 лет и у пациентов с размером язвенного дефекта до 0,8 см по сравнению с пациентами со стажем болезни более 10 лет и размером язвенного дефекта более 0,8 см (p<0,05; p<0,01; p<0,05). Разница в показателях Мо оказалась статистически не достоверной (p>0,05). При анализе ИВТ в зависимости от стажа ЯБ и величины язвенного дефекта было обращено внимание на статистически значимое увеличение количества больных с симпатикотонией и уменьшение количества пациентов с эйтонией (Рисунок 3 и 4).

Рис. 3. Распределение исходной частоты встречаемости (в %) различных вариантов вегетативного тонуса у больных ЯБЖ и ЯБДПК с учетом продолжительности анамнеза заболевания

Обозначения: различия между количеством больных с симпатикотонией статистически достоверны (*- p<0,05); различия между количеством больных с эйтонией статистически достоверны (# - p<0,05).

Рис. 4. Распределение исходной частоты встречаемости (в %) различных вариантов вегетативного тонуса у больных ЯБЖ и ЯБДПК с учетом размера язвенного дефекта

Обозначения: различия между количеством больных с симпатикотонией статистически достоверны (*- p<0,05); различия между количеством больных с эйтонией статистически достоверны (# - p<0,05).



Таблица 1. Исходные показатели нейро-вегетативной регуляции сердечного ритма у больных ЯБ (М±SD)

Обозначения: различия между показателями статистически достоверны (*-p<0,05; ** p<0,01).

Для оценки влияния степени обсемененности HP на показатели вегетативной регуляции сердечного ритма все пациенты были разделены на три группы: 1 группа (n=33) соответствовала 1-й (легкой) степени обсемененности; 2 группу (n=51) и 3 группу (n=14) составили соответственно пациенты со средней и тяжелой степенью обсемененности. Степень обсемененности HP определяли согласно Хьюстонской модификации Сиднейской системы, по схеме, предложенной Л.И. Аруином [Аруин Л. И., 2009]. Данные представлены в Таблице 1. Как показали проведенные исследования, по мере увеличения степени обсемененности HP были выявлены статистически значимые изменения в показателях вегетативной регуляции сердечного ритма в сторону усиления симпатической активности и степени напряжения регуляторных систем, о чем свидетельствовало увеличение АМо и ИН у больных с 3-й степенью обсемененности HP по сравнению с пациентами, у которых выявлена 1-я степень НР-обсемененности (соответственно на 71,2%, p<0,01 и 72,6%, p<0,01). Наряду с этим было отмечено уменьшение ?Х (на 22,7%, p<0,05), что указывало на снижение парасимпатического тонуса. Наиболее значимый вегетативный дисбаланс проявлялся у больных с 3-й (тяжелой) степенью обсемененности HP. Величины показателя Мо практически не зависели от степени НР-обсемененности.

При анализе ИВТ было обнаружено статистически значимое увеличение количества больных с симпатикотонией при уменьшении числа пациентов с эйтонией по мере прироста степени обсемененности HP (Рисунок 5). Количество больных с ваготонией имело тенденцию к уменьшению по мере возрастания с степени НР-обсемененности (p>0,05).

Рис. 5. Распределение исходной частоты встречаемости (в %) различных вариантов вегетативного тонуса у больных ЯБЖ и ЯБДПК с учетом от степени обсемененности HP

Обозначения: различия между количеством больных с симпатикотонией статистически достоверны (*-p<0,05; **-p<0,01); различия между количеством больных с эйтонией статистически достоверны (#-p<0,05).



Согласно литературным данным, в развитии сфинктерных нарушений гастродуоденальной зоны важная роль отводится дисфункции ВНС [Опарин А.Г., 1988; Дудников Э.В., 2001]. Анализ статистических характеристик сердечного ритма показал, что представленные в Таблице 1 показатели у больных с наличием и отсутствием РЭ существенно не различались (p>0,05).

При анализе исходного вегетативного тонуса (ИВТ) в зависимости от наличия или отсутствия РЭ (Рисунок 6), было выявлено, что наиболее часто доминирующими вариантами вегетативного обеспечения были симпатикотония и эйтония (при наличии РЭ - соответственно у 50% и 44,4%; при отсутствии - у 54,5% и 38,6%, p>0,05). Нами также не было отмечено статистических различий в количестве больных с исходной ваготонией, которая регистрировалась у 3 человек (5,6%) в подгруппе с наличием РЭ и у 3 человек (6,9%) с отсутствием РЭ.

Рис. 6. Распределение исходной частоты встречаемости (в %) различных вариантов вегетативного тонуса у больных ЯБЖ и ЯБДПК с наличием и отсутствием рефлюкс-эзофагита

Для оценки исходных вегетативных показателей ритма сердца в зависимости от наличия или отсутствия эрозий гастродуоденальной зоны все пациенты были разделены на две группы: 1-ю группу составили больные с наличием эрозий (Э +), n=54; 2-ю группу - пациенты с их отсутствием (Э -), n=44. Как следует из данных, приведенных в Таблице 1, наиболее значимые различия были выявлены применительно к показателю ИН, который у больных с наличием эрозий оказался достоверно выше (на 68,9%, p<0,05). Это свидетельствует о напряжении регуляторных механизмов организма и повышенном уровне функционирования центрального контура регуляции сердечного ритма. При сопоставлении остальных показателей КИГ, статистически значимой разницы между группами выявлено не было

(p>0,05).

При анализе ИВТ было установлено, что наиболее часто у больных с наличием эрозий регистрировалась симпатикотония, которая установлена у 33 человек (61%) с эрозиями и у 11 человек (25%) без эрозивных изменений (p<0,05) (Рисунок 7). Эйтония была верифицирована лишь у 14 больных (26%) с наличием эрозий и у 29 (66%) пациентов с их отсутствием (p<0,05). Достоверных различий по количеству больных с исходной ваготонией выявлено не было (p>0,05).

Рис. 7. Распределение исходной частоты встречаемости (в %) различных вариантов вегетативного тонуса у больных ЯБЖ и ЯБДПК в зависимости от наличия / отсутствия эрозий гастродуоденальной зоны

Обозначения: различия между количеством больных с эйтонией статистически достоверны (*-p<0,05); различия между количеством больных с симпатикотонией статистически достоверны (#-p<0,05).

Учитывая важную роль наследственной предрасположенности в патогенезе ЯБ, все обследованные были разделены на две группы: 1-ю группу составили больные с отягощенной наследственностью (Н+), n=41; 2-ю группу - пациенты без наследственного фактора (Н -), n=57. В нашем исследовании отягощенную наследственность по ЯБ имели 41,8% больных.

Как следует из данных, приведенных в Таблице 1, наиболее значимые различия были получены по показателю ИН, который у больных с отягощенной наследственностью оказался достоверно выше (на 68%, p<0,05).

При анализе ИВТ было выявлено, что у больных с наличием наследственной предрасположенности симпатикотония регистрировалась наиболее часто и была выявлена у 28 (68,2%) человек, в отличие от пациентов без отягощенной наследственности по ЯБ - 12 (21%) человек, p<0,05. (Рисунок 8). Эйтония отмечена у 9 (22%) больных с отягощенной наследственностью и у 32 (56,1%) пациентов с ее отсутствием (p<0,05). Достоверных различий по количеству больных с исходной ваготонией выявлено не было (p>0,05).

Рис. 8. Распределение исходной частоты встречаемости (в %) различных вариантов вегетативного тонуса у больных ЯБЖ и ЯБДПК в зависимости от особенностей наследственного фактора по язвенной болезни

Обозначения: различия между количеством больных с эйтонией статистически достоверны (*-p<0,05); различия между количеством больных с симпатикотонией статистически достоверны (#-p<0,05).

Согласно литературным данным, в развитии ЯБ, наряду с другими факторами, немаловажную роль играет табакокурение. Ряд исследователей подчёркивает неблагоприятное воздействие курения как на возникновение, так и на заживление гастродуоденальных язв [Аруин Л.И., 1995; Баевский Р. М., 2001; Афанасьева Т.С., 2008].

Как следует из данных, приведенных в Таблице 1, у курящих пациентов были установлены статистически значимые изменения в показателях вегетативной регуляции сердечного ритма в сторону усиления симпатической активности ВНС и степени напряжения регуляторных систем, о чем свидетельствует увеличение АМо и ИН у данной категории больных (соответственно на 76,8%, p<0,01 и 53,4%, p<0,05) по сравнению с некурящими пациентами. Вместе с тем, было обнаружено уменьшение ?Х на 56,7% (p<0,01), отражающее снижение парасимпатического тонуса.

Изменения значений показателя Мо оказались статистически недостоверными (p>0,05).

При анализе ИВТ (Рисунок 9), было выявлено, что у курящих пациентов симпатикотония регистрировалась наиболее часто и наблюдалась у 36 (75%) человек, в отличие от некурящих обследованных, среди которых преобладание симпатической активности было зафиксировано в 20% случаев (10 человек), p<0,05. Эйтония зарегистрирована у 9 (18,8%) курящих больных и у 32 (64%) некурящих пациентов (p<0,05). Нами была обнаружена тенденция к уменьшению доли субъектов с ваготонией в группе курящих пациентов (p>0,05).



Рис. 9. Распределение исходной частоты встречаемости (в %) различных вариантов вегетативного тонуса у больных ЯБЖ и ЯБДПК в зависимости от статуса курения

Обозначения: различия между количеством больных с эйтонией статистически достоверны (*-p<0,05); различия между количеством больных с симпатикотонией статистически достоверны (#-p<0,05).

Нами была проанализирована динамика нейровегетативных показателей регуляции кровообращения у всех обследованных больных в зависимости от характера терапии. Для этого все пациенты с ЯБ были разделены на две группы: 1-ю группу (n=48) составили пациенты, которым проводили комплексное лечение с применением ЭМИ мм диапазона в режиме работы «качающихся» частот; во 2-ю группу (n=50) вошли больные, которым назначили стандартную эрадикационную терапию. Результаты представлены в Таблице 2.

Значения показателей RR, Мо, АМо, ДХ и ИН, а также количество больных с эйтонией, симпатикотонией и ваготонией на исходном этапе в обеих группах достоверно не различались. На фоне комплексного лечения у пациентов 1-й группы наблюдалось возрастание величины Мо, характеризующей гуморальный канал регуляции (на 8,2%, p<0,05), и уменьшение АМо, определяющей состояние активности симпатического отдела ВНС (на 34,3%, p<0,01). Комплексный подход к лечению у субъектов 1-й группы сопровождался увеличением показателя ДХ, отражающего активность парасимпатического звена ВНС (на 26,9%, p<0,01). Наиболее значимо под влиянием комплексного лечения изменялся ИН - показатель, характеризующий напряжение компенсаторных механизмов организма, степень централизации в управлении ритмом сердца и отражающий, в основном, активность симпатического отдела ВНС. По сравнению с исходным значением ИН снизился на 129,5% (p<0,001).

Таблица 2. Влияние комплексного лечения с применением ЭМИ мм диапазона на динамику показателей вегетативной регуляции сердечного ритма в сравнении со стандартной эрадикационной терапией у больных ЯБ (М±SD)

Обозначения: различия между показателями до и после лечения статистически достоверны (*-p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001). На фоне комплексной терапии произошло достоверное увеличение количества больных с эйтонией (на 46,6%, p<0,05) и уменьшение количества пациентов с симпатикотонией (на 41,7%, p<0,01), что подтверждает наше исходное предположение о выраженном вегетокорригирующем эффекте комплексного лечения с применением ЭМИ мм диапазона.

Достоверного влияния на состояние парасимпатической активности комплексное лечение не оказало, что нашло своё отражение в относительном постоянстве количества больных с ваготонией (p>0,05).

Стандартная эрадикационная терапия, назначенная лицам 2-й группы, не повлекла за собой существенных изменений в характере вегетативного обеспечения сердечного ритма у лиц с язвенной болезнью, однако сопровождалась достоверным снижением ИН (p<0,05). Для сравнительной оценки клинической эффективности комплексного лечения больных ЯБ с использованием ЭМИ мм диапазона в сопоставлении со стандартным лечением, проанализированы сроки наступления клинической ремиссии (исчезновение клинических проявлений заболевания в днях), сроки заживления язвенных дефектов и процент эрадикации. Результаты представлены в Таблице 3.

Проведенные исследования показали, что включение в комплекс лечебных мероприятий микроволновой резонансной терапии (МРТ) у больных ЯБ позволило значительно улучшить клинико-эндоскопические данные по сравнению со стандартной эрадикационной терапией (более раннее купирование клинических симптомов заболевания, заживление язвенных дефектов в более короткие сроки). Кроме того, при использовании ЭМИ мм диапазона в комплексной терапии больных язвенной болезнью достигнут более высокий процент элиминации HР (у 45 (93,7%) больных), чем при лечении только медикаментозными средствами (у 39 (78%) пациентов (р<0,05)).



Таблица 3. Сравнительная клиническая эффективность различных вариантов лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (М±SD)

Обозначения: различия между показателями у пациентов 1-й и 2-й групп статистически достоверны (p<0,05; p<0,01;p<0,001).

Нами были проанализированы исходные параметры стандартной ЭКГ, а также фаза реполяризации, изученная по данным ЭКГ-картирования у больных в период обострения ЯБ. Анализ стандартных ЭКГ, выполненных до начала терапии, показал, что синусовый ритм регистрировался у 90 (91,8%) больных, у 8 (8,2%) человек выявлена миграция водителя ритма по предсердиям. Среднее число сердечных сокращений (ЧСС) составило 68,3±6,82 в 1 минуту. Нормальное положение электрической оси сердца (ЭОС) отмечено у 33 (33,7%) человек; вертикальное положение ЭОС - у 52 (53,1%) обследованных; горизонтальное - у 4 (4,2%) человек. Среднее значение интервала РQ, характеризующее атрио-вентрикулярную проводимость, составило 0,14±0,06 с. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса регистрировалась у 42 (42,8%) пациентов, повышение электрической активности правого предсердия выявлено у 27 (27,6%) человек, повышение электрической активности левого желудочка - у 18 (18,4%) больных; синдром ранней реполяризации желудочков (СРРЖ) выявлен у 61 (62,2%) человек. По данным ЭКГ-картирования, суммарная амплитуда зубцов Т [У(Т)] оказалась равной 4,81±0,17 мм.

Согласно литературным данным, для больных с ЯБ характерна более высокая частота встречаемости СРРЖ по сравнению со здоровыми лицами. Кроме того, в генезе этого электрокардиографического паттерна важная роль отводится дисфункции вегетативной нервной системы [Большакова Т.Ю., 1996; Шуленин С.Н., 2008]. На наш взгляд, исследование клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных особенностей у больных ЯБ зависимости от наличия или отсутствия СРРЖ имеет важное практическое значение. Как показали результаты исследования, 62,2% общей когорты обследованных лиц с ЯБ имели СРРЖ.

Нами были проанализированы клинико-анамнестические и лабораторно- инструментальные данные у больных ЯБ с наличием и отсутствием СРРЖ. Для этого все пациенты были разделены на две группы: 1-ю группу (n=61) составили пациенты, у которых был выявлен СРРЖ по данным ЭКГ; 2-ю группу (n=37) - больные с отсутствием данного синдрома. Результаты представлены в Таблице 4.

При анализе частоты встречаемости СРРЖ в зависимости от локализации язвенного дефекта, нами было выявлено, что наиболее часто СРРЖ регистрировался у больных с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки - 41 (75,9%) человек по сравнению с пациентами, у которых была выявлена язва желудка - 20 (41,6%) человек (p<0,05).

Больные с наличием СРРЖ имели достоверно больший размер язвенного дефекта по сравнению с пациентами без данного синдрома (p<0,05). У пациентов с наличием СРРЖ достоверно чаще была отмечена наследственная отягощенность по ЯБ (p<0,05). СРРЖ чаще регистрировался у больных ЯБ с наличием рефлюкс-эзофагита и эрозий в гастродуоденальной зоне. Обращает на себя внимание более выраженная продолжительность сроков рубцевания язвенного дефекта у пациентов с СРРЖ по сравнению с больными без данного синдрома (p<0,05). Также нами была обнаружена значительно большая встречаемость ваготонии среди пациентов с СРРЖ, нежели среди субъектов без СРРЖ (p<0,05). По остальным клинико-анамнестическим и лабораторно-инструментальным показателям достоверных различий выявлено не было.

Таблица 4. Клинико-анамнестические и лабораторно-инструментальные особенности у больных язвенной болезнью с учетом особенностей фазы реполяризации (М±SD)

Обозначения: *-p<0,05 - различия между аналогичными показателями среди пациентов двух групп статистически достоверны; #-p<0,05 - различия между больными ЯБЖ и ЯБДПК при наличии СРРЖ статистически достоверны; # -p<0,05 - различия между больными с наличием и отсутствием РЭ в сочетании с СРРЖ статистически достоверны.

Нами также была проанализирована динамика параметров стандартной поверхностной ЭКГ и фазы реполяризации, оцененной по данным ЭКГ- картирования, у больных ЯБ под влиянием комплексного лечения с применением ЭМИ мм диапазона в режиме «качающихся» частот в сравнении со стандартной эрадикационной терапией. Проведенные исследования показали, что существенных изменений в параметрах стандартной ЭКГ и состоянии фазы реполяризации по данным ЭКГ- картирования у пациентов 1-й и 2-й групп под влиянием проведенного лечения выявлено не было.

Подробный анализ клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных показателей у больных ЯБ, а также вегетативных характеристик сердечного ритма и их динамики в процессе лечения, дал нам возможность предпринять попытку разработки математической модели прогнозирования неблагоприятного течения заболевания, а именно, длительного, свыше 21 суток, рубцевания язвенного дефекта, с помощью линейного дискриминантного анализа.

В ходе построения дискриминантной модели проведена оценка диагностической эффективности ряда промежуточных моделей с различным набором признаков. Самыми информативными показателями для прогнозирования варианта течения рубцевания язвенного дефекта в полученной дискриминантной модели оказались показатель AMо (F=10,18; p=0,002) и наличие эрозий (F=26,12; p=0,080). Данные переменные обладали наибольшими отношениями межгрупповой и внутригрупповой дисперсий. В ходе выполнения канонического дискриминантного анализа получена одна каноническая линейная дискриминантная функция (КЛДФ)

КЛДФ= -8,1102+1,2958X₁ + 1,0073X₂ + 4,9970X₃ + 0,0553 X₄,

где: X₁ - наличие эрозий у пациента (0 - нет; 1 - есть);

X₂ - наличие СРРЖ у пациента по данным ЭКГ (0 - нет; 1 - есть);

X₃ - значение Mо по данным кардиоинтервалографии, которая представляет собой наиболее часто встречающееся значение интервала R-R и характеризует гуморальный канал регуляции; выражается в усл. ед.

X₄ - значение AMо по данным кардиоинтервалографии. Представляет собой число значений интервалов, соответствующих Мо и выраженное в процентах от общего числа кардиоциклов, определяет состояние активности симпатического отдела вегетативной нервной системы.

С целью определения границ интервалов канонической переменной для группировки уровня риска изучен закон распределения канонической переменной для наблюдений, составивших обучающую выборку. В соответствии с полученными оценками границ на оси выделенной дискриминантной канонической функции стратификация риска неблагоприятного течения рубцевания язвенного дефекта проводится следующим образом (Рисунок 10):

1. Минимальный риск - при отрицательных значениях функции (КЛДФ<0).

2. При значениях КЛДФ в интервале от 0 до 0,86 риск длительного рубцевания язвенного дефекта умеренный;

3. Максимальный риск длительного рубцевания в группе пациентов с КЛДФ>0,86.

Рис. 10. Оценка риска длительного рубцевания язвенного дефекта по значению КЛДФ

В соответствии с полученными показателями координат центроидов для групп пациентов с благоприятным (-0,36) и неблагоприятным (0,86) течением рубцевания язвенного дефекта предложена шкала оценки риска, которая предполагает его линейную зависимость от значения канонической функции. Эффективность полученной модели превышает 75%, что подтверждает возможность качественного прогноза более продолжительного периода рубцевания язвенного дефекта у пациентов с ЯБ.



Заключение

Разносторонний анализ показателей нейровегетативной регуляции сердечного ритма и вегетативного тонуса у больных язвенной болезнью в зависимости от клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных данных позволил выявить, что с увеличением стажа заболевания, размера язвенного дефекта, степени обсемененности Helicobacter pylori, а также у курящих пациентов, у лиц с отягощенной наследственностью по язвенной болезни и при наличии эрозий гастродуоденальной зоны, происходит смещение вегетативного баланса в сторону повышения влияния симпатического отдела вегетативной нервной системы и ослабление парасимпатической активности, усиление централизации в управлении сердечным ритмом на фоне ослабление влияния автономного контура регуляции. У пациентов с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки преобладает ваготония, в отличие от больных с локализацией язвы в желудке, для которых характерно усиление процессов централизации в управлении ритмом сердца и увеличение симпатической активности.

...