Диагностика и дифференцированная терапия отдельных форм сочетанной патологии пищеварительного тракта у пациентов с синдромом раздраженного кишечника

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Диагностика и дифференцированная терапия отдельных форм сочетанной патологии пищеварительного тракта у пациентов с синдромом раздраженного кишечника

14.01.04 - внутренние болезни

Крапивная Оксана Владимировна

Хабаровск - 2017

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего образования «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России (ректор - д.м.н., доцент, член-корреспондент РАН К.В. Жмеренецкий), на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Хабаровск-1 ОАО «РЖД» (директор А.Н. Ермошин)

Научный консультант:

· Алексеенко Сергей Алексеевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России.

Официальные оппоненты:

· Никонов Евгений Леонидович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гастроэнтерологии ФПДО ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

· Ахмедов Вадим Адильевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой медицинской реабилитации ДПО ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

· Онучина Елена Владимировна - доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры терапии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования - филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Ведущая организация: ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Общая характеристика работы

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

СРК является наиболее распространенным желудочно-кишечным заболеванием, которое негативно влияет на качество жизни пациентов и сопровождается высокими затратами здравоохранения (Bellini M.T. et al, 2015). Частота СРК в популяции в среднем составляет 11,2% (Lovell R.M. et al, 2012). По данным различных исследований две трети больных СРК страдают сочетанными заболеваниями ЖКТ (Ballou S. et al, 2015; Lackner J.M. et al, 2013; Vakil N. et al, 2016). При этом частота и тяжесть симптомов СРК, кратность обращаемости за медицинской помощью, количество дней временной нетрудоспособности достоверно увеличиваются при повышении числа сочетанных гастроинтестинальных заболеваний у больных СРК (Jarbшl D.E. et al, 2017; Vakil N. et al, 2016). Метаанализ 2012 года показал, что у больных СРК вероятность развития ГЭРБ в 4 раза выше, чем у лиц без СРК (Lovell R.M. et al, 2012). По данным метаанализа 2010 года у пациентов с диспепсией, в отличие от здоровых лиц, риск развития СРК повышен в 8 раз (Ford A.C. et al, 2010). Результаты двух метаанализов показали, что у больных СРК в 4 раза чаще, чем у здоровых лиц, определяется СИБР (Shah E.D. et al, 2010; Ford A.C. et al, 2009). По данным ряда исследований СРК-З в 30-40% случаев сочетается с функциональным запором (Wong R.K. et al, 2010) или функциональными расстройствами дефекации (Prott G. et al, 2010). Установлено, что к гастроэнтерологам и врачам общей практики достоверно чаще обращаются коморбидные больные СРК (Vakil N. et al, 2016). Однако в современных рекомендациях, в том числе Римских критериях IV, вопрос о ведении коморбидных больных СРК не решен (Lacy B.E. et al, 2016). Определение тактики ведения больного СРК, страдающего сочетанной патологией ЖКТ, основывается, как правило, на личном опыте врача.

Единое представление о причинах и механизмах развития сочетанной патологии ЖКТ у больных СРК отсутствует (Undseth R. et al, 2016). Одни авторы полагают, что этому способствуют общие патофизиологические механизмы, например, феномен висцеральной гиперчувствительности (Шептулин А.А. и соавт., 2010; Fujiwara Y. et al, 2014). Другие авторы связывают развитие сочетанной гастроинтестинальной патологии с высоким уровнем психологического дистресса, тревоги и соматизации (Nam S.Y. et al, 2013; Sperber A.D. et al, 2010). Существует гипотеза, согласно которой функциональные заболевания верхних и нижних этажей ЖКТ представляют собой один синдром с разными клиническими проявлениями (Gwee K.A., 2006).

Несмотря на большое количество исследований, лечение СРК остается серьезной проблемой, прежде всего, вследствие недостаточной эффективности рекомендованных схем терапии (Морозова М. А. и соавт., 2017; Distrutti E. et al, 2016). По данным литературы 40% больных СРК не удовлетворены проводимым лечением (Furnari M. et al, 2015; Drossman D.A. et al, 2009). Вопрос о назначении эффективного лечения пациентам СРК, страдающим сочетанной гастроинтестинальной патологией, остается открытым.

Таким образом, широкая распространённость сочетанной патологии ЖКТ у больных СРК, противоречивость данных о механизмах развития коморбидных гастроинтестинальных заболеваний, отсутствие обоснованного диагностического алгоритма, недостаточная эффективность стандартных схем терапии явились основанием для выполнения данного исследования.

Цель исследования заключалась в повышении качества диагностики и эффективности терапии отдельных форм сочетанной патологии ЖКТ у больных СРК: функциональных расстройств дефекации, ГЭРБ и СИБР.

Задачи исследования

1. Изучить частоту функциональных расстройств дефекации, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и СИБР у больных СРК.

2. Определить особенности клинической картины, предикторы и механизмы развития функциональных расстройств дефекации, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и СИБР у больных СРК.

3. Изучить взаимосвязь между особенностями клинической картины и функциональным состоянием ЖКТ у коморбидных больных СРК.

4. Оценить вклад нарушений двигательной и кислотообразующей функции ЖКТ, H. pylori-инфекции, воспаления низкой степени активности и изменения микрофлоры кишечника в развитие сочетанной патологии пищеварительного тракта у больных СРК.

5. Изучить частоту клинического ответа при использовании стандартных схем терапии у коморбидных больных СРК.

6. Оценить эффективность комбинированных схем терапии сочетанной патологии пищеварительного тракта у больных СРК.

7. Разработать и внедрить в клиническую практику алгоритмы обследования и схемы дифференцированной терапии функциональных расстройств дефекации, ГЭРБ и СИБР у больных СРК.

Научная новизна исследования заключается в разработке лечебно-диагностических подходов к сочетанной патологии ЖКТ у больных СРК. Установлено, что причиной рефрактерного запора у больных СРК является сочетанная ДД или дисфункция НАС. Показано, что БФТ является эффективным методом лечения больных СРК с рефрактерным запором независимо от варианта сочетанной функциональной аноректальной патологии. Определены достоверные предикторы эффективности БФТ у больных СРК-З в сочетании с функциональным расстройством дефекации, наиболее значимыми из которых являются быстрый ответ на лечение, высокий дефекационный индекс, количество сеансов БФТ?5. Разработан способ исследования причин рефрактерного запора у больных СРК (пат. 2620001), позволяющий в краткие сроки назначить лечение больным СРК-З в сочетании с функциональным расстройством дефекации.

Выявлено, что сочетание СРК-З с ПДС ассоциировано с недостаточной эффективностью терапии рабепразолом у больных ГЭРБ. Впервые показано, что назначение комбинации спазмолитика пинаверия бромида и прокинетика итоприда гидрохлорида достоверно повышает эффективность терапии и улучшает качество жизни больных СРК-З в сочетании с ПДС. Установлено, что значимым предиктором недостаточной эффективности терапии рабепразолом у больных ГЭРБ является СИБР. Разработан алгоритм ведения больных с перекрестом ГЭРБ, ФД и СРК.

Новым является выявление достоверной ассоциации между уровнем ФК и активностью неспецифического терминального илеита у больных СРК в сочетании с СИБР, что позволяет рассматривать повышенный уровень ФК (>100 мкг/г) в качестве предиктора воспаления СО ТОПК и использовать его повторное определение для оценки эффективности лечения больных СРК в сочетании с СИБР. Показано, что применение длительной многокомпонентной терапии, направленной на разные звенья патогенеза, достоверно эффективнее стандартного подхода в отношении уменьшения выраженности клинической симптоматики, повышения частоты эрадикации СИБР, нормализации уровня ФК, снижения частоты рецидивов при лечении больных СРК в сочетании с СИБР (пат. 2613125).

Практическая значимость работы заключается в разработке и внедрении в клиническую практику алгоритмов обследования и схем дифференцированной терапии сочетанной патологии ЖКТ у больных СРК. Обоснована целесообразность применения современных методов функциональной диагностики (аноректальной манометрии с тестом выталкивания баллона, 2-х суточного внутрипищеводного мониторинга рН, манометрии пищевода, ВДТ с нагрузкой лактулозой) у больных СРК с целью идентификации варианта сочетанной патологии ЖКТ, определения механизмов развития и подбора эффективной индивидуальной терапии. Расширены показания к проведению БФТ у больных СРК-З, к которым относится как доказанная сочетанная ДД (Римские критерии IV), так и дисфункция НАС. Разработан способ исследования причин рефрактерного запора у больных СРК (пат. 2620001), позволяющий сократить количество проводимых диагностических исследований при СРК-З в сочетании с функциональным расстройством дефекации. Предложен алгоритм ведения больных с перекрестом ГЭРБ, ФД и СРК, предусматривающий в случае недостаточной эффективности терапии ИПП проведение интрагастрального мониторинга рН, назначение комбинированной терапии СРК-З в сочетании с ПДС и эрадикацию СИБР с последующей оценкой эффективности проводимых мероприятий. Обоснована целесообразность определения уровня ФК до начала лечения и через 3 мес. терапии с целью идентификации подгруппы больных СРК с воспалением СО ТОПК и контроля эффективности проводимой терапии. Установлено, что одной из причин воспаления СО ТОПК у больных СРК является СИБР. Разработан способ лечения СРК-З в сочетании с СИБР (пат. 2613125), заключающийся в назначении в течение 3-х мес. мебеверина и лактулозы в комбинации с 3 курсами последовательной терапии рифаксимином и пробиотиками. Показаны положительные клинический, противовоспалительный и противорецидивный эффекты длительной комбинированной терапии СРК в сочетании с СИБР.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Для больных СРК с рефрактерным запором характерно наличие манометрических признаков сочетанного функционального аноректального расстройства, соответствующего Римским критериям ДД 1 типа или протекающего в форме дисфункции наружного анального сфинктера.

2. У большинства больных СРК в сочетании с функциональным аноректальным расстройством проведение БФТ способствует восстановлению функции НАС, что приводит к уменьшению клинических симптомов и повышению качества жизни пациентов.

3. У каждого второго больного СРК наблюдается сочетанная патология пищевода, представленная 3 основными вариантами: НЭРБ, ЭРБ и РФП.

4. У трети больных ГЭРБ в сочетании с СРК эффективность лечения рабепразолом является недостаточной. При отсутствии ответа на терапию рабепразолом целесообразно проведение интрагастрального мониторинга рН с оценкой продолжительности латентного периода и времени действия препарата для принятия обоснованного решения о тактике ведения данной группы пациентов.

5. СРК достоверно часто сочетается с СИБР, являющимся одной из причин развития воспалительных изменений в ТОПК, биологическим маркером которого служит повышенный уровень ФК.

6. Длительная комбинированная фармакотерапия, включающая три курса лечения рифаксимином и пробиотиками, достоверно превосходит стандартные схемы терапии в отношении уменьшения степени тяжести СРК, повышения частоты эрадикации СИБР, увеличения доли лиц с нормальным уровнем ФК и снижения частоты рецидивов заболевания через 6 мес. наблюдения.

Личный вклад автора: планирование исследования, определение методов его выполнения, отбор и курация пациентов, оценка клинических проявлений СРК и сочетанных заболеваний с помощью специальных шкал, исследование уровня качества жизни, выполнение ВДТ, аноректальной манометрии с тестом выталкивания баллона, манометрии пищевода, внутрипищеводного и интрагастрального мониторинга рН с последующим анализом полученных результатов, проведение БФТ, создание базы данных, статистическая обработка результатов исследования, написание диссертации.

Внедрение результатов работы

Алгоритмы диагностики и лечения больных СРК с сочетанной патологией ЖКТ внедрены в лечебно-диагностическую работу ЛПУ Дальневосточной железной дороги (ДВЖД), а также в программы обучения врачей на сертификационных циклах «Вопросы гастроэнтерологии» ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России. Разработаны и внедрены в клиническую практику терапевтов и гастроэнтерологов ЛПУ ДВЖД способ лечения СРК-З в сочетании с СИБР (пат. 2613125) и способ исследования причин рефрактерного запора у больных СРК (пат. 2620001).

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов научной работы определяется достаточным числом наблюдений, использованием современных методов исследования и статистического анализа. Материалы диссертационного исследования доложены на конференции, посвященной 80-летию ДВГМУ (Хабаровск, май 2010 г.), Международном конгрессе по нейрогастроэнтерологии и моторике (Болонья, Италия, сент. 2012 г.), Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апр. 2013 г.), IV Всероссийской научно-практической конференции "Пищевод 2013" (Москва, сент. 2013 г.), XIX-XXII Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, окт. 2013-2016 гг.), Международном конгрессе по нейрогастроэнтерологии и моторике (Стамбул, Турция, июнь 2015 г.), 14 Международном конгрессе по новым лекарствам и технологиям (Сеул, Ю.Корея, июнь 2016 г.), XIII Тихоокеанском медицинском конгрессе (Владивосток, сент. 2016 г.).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Результаты исследования соответствуют формуле научной специальности 14.01.04 - «внутренние болезни» и пунктам 2, 3, 5 области исследования специальности «внутренние болезни».

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 27 научных работ, в том числе 16 статьей в рецензируемых научных изданиях, 9 материалов конференций (из них 4 - международного уровня), получено 2 патента на изобретение.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 369 страницах машинописного текста, включает введение, 6 глав, из них 3 главы собственных исследований, выводы, практические рекомендации, список литературы, содержащий 634 источника литературы (65 отечественных, 569 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 110 таблицами, 53 рисунками.

Материал и методы исследования

Методом сплошной выборки в исследование включено 731 больных СРК (Римские критерии III) (517 женщин, средний возраст 36,5±0,3 лет) и 116 здоровых добровольцев без симптомов поражения ЖКТ (74 женщины, средний возраст 36,4±0,8 лет). Исследование выполнено в 3 этапа. Название этапов, количество участников, методы исследования, терапевтические подходы показаны в табл. 1.

желудочный раздраженный кишечник

Таблица 1. Дизайн исследования

На I этапе изучили частоту сочетанной функциональной аноректальной патологии у больных СРК-З, предикторы ее развития, оценили эффективность стандартных схем лечения и БФТ. На II этапе изучили частоту, особенности клинической картины, механизмы развития сочетанной патологии пищевода у больных СРК, оценили эффективность терапии рабепразолом у больных ГЭРБ в сочетании с СРК. Недостаточная эффективность лечения рабепразолом у трети больных с перекрестом ГЭРБ, СРК, ФД явилась причиной поиска новых терапевтических походов, повышающих эффективность лечения данной группы пациентов. В исследовании изучено влияние терапии спазмолитиком пинаверия бромидом в комбинации с прокинетиком итоприда гидрохлоридом и эрадикации Нр-инфекции на клинические симптомы, качество жизни и функциональное состояние ЖКТ у данной группы больных. На III этапе изучили частоту СИБР и уровень ФК у больных СРК и здоровых лиц. Определили взаимосвязь между особенностями клинической картины, функциональным состоянием кишечника и воспалением СО ТОПК у больных СРК в сочетании с СИБР. Оценили эффективность комбинированной терапии мебеверином, лактулозой, рифаксимином и пробиотиками на клинические симптомы, эрадикацию СИБР, уровень ФК и частоту рецидивов у больных СРК в сочетании с СИБР в сравнении со стандартными схемами терапии.

Клиническую симптоматику СРК и сочетанных заболеваний изучили с помощью специальных шкал. Для оценки выраженности абдоминальной боли, вздутия живота, боли и тяжести в эпигастрии использовали ВАШ длиной 100 мм (Miller L.E., 2014). Форму стула определили с помощью Бристольской шкалы (Longstreth G.F. et al, 2006). Для оценки степени тяжести СРК использовали опросник IBS-SS (Francis C.Y. et al, 1997). Степень тяжести и общий бал запора изучили с помощью шкалы CSS (Palsson O.S. et al, 2008). Для оценки симптомов ГЭРБ использовали опросник GerdQ (Jones R. et al, 2009). Качество жизни изучили с помощью опросника SF-36 (Ware J.E. et al, 2000). Двигательную функцию пищевода и сенсомоторную аноректальную функцию изучили с помощью стационарной манометрии на аппаратном устройстве PC Polygraf (Synectics Medical, Швеция). У всех пациентов рассчитали дефекационный индекс (отношение ректального давления во время натуживания к остаточному давлению в области НАС) (Rao S.S., 2008). Диагностику СИБР и оценку времени оральноцекального транзита провели с помощью ВДТ с лактулозой на аппаратном устройстве «Gastro+Gastrolyzer, Bedfont Scientific Ltd, Kent, UK». Диагностическим критерием СИБР считали двухступенчатое повышение уровня Н2 в выдыхаемом воздухе или увеличение уровня Н2?12 ppm в течение первых 30-60 минут (Полуэктова Е.А. и соавт., 2014). Двухсуточный внутрипищеводный и интрагастральный мониторинг рН выполнили с помощью аппарата «Digitrapper Mk III, Synectics Medical». Всем пациентам провели ЭГДС с определением степени повреждения СО пищевода по Лос-анджелесской классификации (Lundell L.R. et al, 1999). Для оценки воспалительных изменений в ТОПК выполнили колоноилеоскопию с осмотром ТОПК и прицельным забором материала из этого отдела с последующим гистологическим исследованием. Для определения инфицированности H. pylori провели быстрый уреазный тест и исследование кала на антиген H. pylori. Количественное определение ФК выполнили иммуноферментным анализом (ELISA) с помощью стандартных наборов. БФТ с трансанальной стимуляцией провели с помощью портативного аппаратного устройства BF-107 (Vitacon, Норвегия) в течение 40-50 мин. с частотой 1 р/нед N 4-7. Динамику клинических симптомов, уровня качества жизни, показателей внутрипищеводной и аноректальной манометрии, уровня ФК, показателей ВДТ изучили до и через 1-3 мес. после окончания терапии. Через 6-18 мес. после завершения терапии повторно оценили клинические симптомы СРК.

Статистический анализ выполнен с помощью пакета программ Microsoft Office 2010 (Excel), Biostat-2000. Количественные переменные представлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка (Х±mx), при ассиметричном распределении показателей - в виде медианы с расчетом 25 и 75 квартилей (Ме (25;75)). Категориальные переменные показаны в %. Достоверность различий количественных переменных определена по кри-терию t Стьюдента, при наличии двух зависимых групп - по методу Вилкоксона, более двух независимых групп - по критерию Крускалла-Уоллиса. В случае повторных измерений использован парный критерий Стьюдента. Для непараметрических признаков применен критерий ч2. При анализе зависимостей использован коэффициент корреляции Пирсона (r) или ранговой корреляции Спирмена (rs). Различия считали достоверными при р<0,05. При множественных сравнениях использован метод Бонферрони. Суммарная площадь под кривой ВДТ определена методом трапеций. Для вычисления ОШ проведено построение таблицы сопряженности с расчетом 95% ДИ.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

По данным литературы треть больных СРК-З не удовлетворена проводимой терапией (Mьller-Lissner S. et al, 2013). Возможной причиной низкой эффективности фармакотерапии у больных СРК-З является сочетанная функциональная аноректальная патология, дифференцировать которую на основании клинических данных достаточно сложно (Bellini M. et al, 2015). Обследовано 122 больных СРК-З (102 женщин, средний возраст 36,5±1,8 лет) и 23 здоровых добровольца (22 женщины, средний возраст 37,5±2,2 лет). Группы были сопоставимы по полу, возрасту и ИМТ (р>0,05). По данным аноректальной манометрии с тестом выталкивания баллона у 35 (28,7%) больных СРК-З выявлена сочетанная ДД 1 типа (Rao S.S., 2008). У больных СРК-З+ДД в отличие от СРК-З и здоровых лиц отмечено замедление оральноцекального транзита (табл. 2). У всех больных СРК-З и СРК-З+ДД диагностированы нарушения ректальной сенсорной функции в виде низкого уровня максимально переносимого объема и сниженной податливости к растяжению баллоном (табл. 3).

Таблица 2. Оральноцекальный транзит у больных 2 групп, здоровых лиц

Таблица 3. Ректальная сенсорная функция у больных 2-х групп, здоровых лиц

Сочетанная ДД способствовала формированию более тяжелых запоров у больных СРК-З. Общий балл запора у пациентов СРК-З+ДД был достоверно выше, чем у больных СРК-З (4,3±0,2 и 3,5±0,2, соответственно, р=0,020), частота стула - значимо ниже (1,2±0,2 и 2,8±0,2 р/нед, р<0,0001). Тяжесть запора по шкале CSS у пациентов СРК-З+ДД составила 12,4±1,2 балла в сравнении с 8,6±0,7 баллами у больных СРК-З (р=0,005). Пациенты СРК-З+ДД в 6 раз чаще, чем больные СРК-З, использовали мануальные манипуляции во время дефекации (в 25,7 и 4,6% случаев, р=0,002). Выраженность абдоминальной боли, частота и тяжесть метеоризма достоверно не различались между группами (р>0,05). Качество жизни у больных СРК-З+ДД было ниже, чем у больных СРК-З, но различия не достоверны (p>0,05). Значимыми предикторами ДД у больных СРК-З явились тяжесть запора >11 баллов (ОШ 9,68, 95%ДИ 3,95-23,73 р<0,0001), применение мануальных манипуляций во время дефекации (ОШ 7,18, 95% ДИ 2,04-25,26, р=0,002), анамнез СРК-З ?10 лет (ОШ 4,77, 95% ДИ 2,06-11,06, р<0,0001).

В течение 2,8±0,1 мес. больные 2-х групп получали комбинированную фармакотерапию, включавшую мебеверин 0,4 г/сут. или пинаверия бромид 0,2 г/сут., и лактулозу в индивидуально подобранной дозе. Средняя доза лактулозы в группе СРК-З+ДД составила 49,4±5,7 мл, в группе СРК-З -25,3±4,3 мл, р=0,003. Пациентам с отсутствием стула в течение 48 ч. дополнительно назначали свечи с глицерином. Если стул отсутствовал в течение 72 ч., рекомендовали выполнить очистительную клизму, а при отсутствии стула 96 ч. назначали бисакодил 0,01 г per os. Больные СРК-З+ДД достоверно чаще использовали свечи с глицерином, клизмы и бисакодил, чем пациенты с СРК-З (р<0,0001). После лечения у 60% больных обеих групп отмечено уменьшение частоты и выраженности метеоризма, абдоминальной боли (р>0,05). У 69% больных СРК-З увеличилась частота стула с 3,6±0,1 до 5,8±0,1 р/нед (р<0,0001), улучшилась форма стула, снизился общий балл и тяжесть запора (р<0,0001), что привело к повышению качества жизни. У больных СРК-З с положительной клинической динамикой отмечалось уменьшение времени орально-цекального транзита (с 124,7±2,5 до 114,9±2,3 мин., р=0,010), повышение уровня максимально переносимого объема (до 222,0±10,2 мл, р<0,0001) и податливости к растяжению (до 11,4±1,6 мл/мм. рт. ст., р<0,0001). У больных СРК-З+ДД частота и форма стула, общий балл и тяжесть запора после лечения не изменились (р>0,05), сохранялись манометрические признаки ДД, замедление времени орально-цекального транзита. Персистенция симптомов запора на фоне нарушенной функции кишечника сопровождалась низким уровнем качества жизни больных СРК-З+ДД. Следует отметить, что устойчивый к фармакотерапии запор отмечался не только у пациентов СРК-З+ДД, но и у 27 (31%) больных СРК-З без ДД. У данной группы больных частота стула после лечения не изменилась (1,1±0,1 р/нед, р=0,563), сохранялись длительные натуживания во время дефекации, чувство неполного опорожнения кишечника. Для уточнения патофизиологических механизмов развития рефрактерного запора мы сравнили исходные показатели аноректальной манометрии у больных СРК-З без ДД с соответствующими показателями здоровых лиц и больных СРК-З+ДД. В отличие от здоровых лиц, у больных СРК с рефрактерным запором выявлен гипертонус НАС и недостаточное его расслабление во время натуживания (группа СРК-З+дисф. НАС) (табл. 4). При этом дисфункция НАС не соответствовала общепринятым критериям функционального расстройства дефекации (Rao S.S., 2008), но могла быть причиной рефрактерных запоров у больных СРК.

Таблица 4. Манометрические особенности функции НАС у больных СРК-З с дисф. НАС в сравнении с больными СРК-З+ДД и здоровыми лицами

Время орально-цекального транзита у больных СРК-З+дисф. НАС и СРК-З+ДД достоверно не различалось (147,4±6,0 и 145,0±5,2 мин, соответственно, p=0,763). Пациенты 2-х групп были сопоставимы по возрасту, полу, давности СРК-З, частоте и тяжести большинства клинических симптомов. Но пациенты СРК-З+ДД, в отличие от больных СРК-З+дисф. НАС, имели более плотную консистенцию стула по Бристольской шкале (1,3±0,10 в сравнении с 1,6±0,05, р=0,017) и достоверно чаще применяли мануальные манипуляции во время дефекации (в 25,7% случаев в сравнении с 3,7%, р=0,033). Таким образом, у всех больных СРК с рефрактерным запором по данным аноректальной манометрии диагностировано нарушение функции НАС, которое в 56,5% случаев соответствовало Римским критериям ДД (Rao S.S., 2008). По мнению S.K. Ratuapli (2013), в современных классификациях не отражены все возможные варианты функциональной аноректальной патологии. Мы склонны рассматривать выявленную дисфункцию НАС у больных СРК как неклассифицируемый вариант функционального расстройства дефекации. Общность механизмов развития позволила нам провести больным 2-х групп БФТ для лечения рефрактерных запоров. Всем пациентам выполнили 5,8±0,5 сеансов БФТ. После завершения БФТ пациентов наблюдали в течение 15 мес. БФТ считали эффективной при повышении частоты стула >3 р/нед. Эффективность БФТ через 15 мес. составила 62,9% в группе СРК-З+дисф. НАС, 57,1% в группе СРК-З+ДД (р=0,795). У больных 2-х групп отмечено достоверное уменьшение общего балла и тяжести запора, частоты и тяжести метеоризма, абдоминальной боли (табл. 5). У 76,5% больных СРК-З+дисф. НАС и 55% больных СРК-З+ДД уменьшились длительные натуживания, у 75% больных СРК-З+ДД и 88,2% больных СРК-З+дисф.НАС - чувство неполного опорожнения кишечника, у 77,7% больных СРК-З+ДД и всех больных СРК-З+дисф. НАС - потребность в мануальных манипуляциях. Межгрупповые различия после БФТ в доле пациентов с клиническим эффектом не-достоверны (р>0,05). У больных с улучшением отмечено достоверное повышение качества жизни. После успешной БФТ у пациентов 2-х групп вы-явлено улучшение функции НАС. У больных СРК-З+ДД базальное давление НАС уменьшилось с 59,1±5,4 до 39,2±1,3 мм рт. ст. (р<0,0001). Давление в области НАС при натуживании снизилось до 22,3±3,5 мм рт. ст. Процент релаксации НАС составил 43,1±1,1%. Наблюдалось достоверное повышение дефекационного индекса с 1,1±0,1 до 3,8±0,3, р<0,0001. У больных СРК-З+дисф. НАС отмечено уменьшение остаточного давления в области НАС при натуживании с 29,9±2,4 до 12,3±2,1 мм рт. ст. (р=0,004).

Процент релаксации НАС повысился с 47,5±1,9 до 67,5±1,7% (р=0,005). Базальный тонус НАС снизился с 56,9±3,8 до 37,9±1,4 мм рт. ст. (р<0,0001). Выявлено повышение дефекационного индекса с 2,9±0,2 до 7,5±0,2 (р<0,0001). Улучшение функции НАС у больных 2-х групп сопровождалось нормализацией времени орально-цекального транзита.

Таблица 5. Клиническая эффективность БФТ

Примечание - *- p<0,001 в сравнении с показателями до БФТ

Таким образом, у больных СРК-З+дисф. НАС отмечено практически полное восстановление функции НАС. Единственным манометрическим показателем, который достоверно отличался от соответствующего показателя у здоровых лиц, явился процент релаксации НАС (67,5±1,7% против 77,6±0,9%, р<0,0001). У больных СРК-З+ДД, несмотря на значительное улучшение функции НАС, полного ее восстановления не наблюдалось. Процент релаксации НАС во время натуживания у больных СРК-З+ДД (43,1±1,1%) был достоверно ниже, чем у здоровых лиц (77,6±0,9%, р<0,0001) и больных СРК-З+дисф. НАС (67,5±1,7%, р<0,0001). Сохранялся повышенный уровень остаточного давления в области НАС (22,3±3,5 мм рт. ст. в сравнении с 8,3±1,5 мм рт. ст. у здоровых лиц, р<0,0001). По результатам нашего исследования и данным литературы (Ahadi T. et al, 2014), основным патогенетическим механизмом эффективности БФТ у больных СРК явилось улучшение функции НАС, что приводило к нормализации времени кишечного транзита. Достоверными предикторами эффективности БФТ явились быстрый ответ на БФТ (ОШ 11,02, 95% ДИ 3,32-36,57, р<0,0001), дефекационный индекс >1,5 (ОШ 5,02, 95% ДИ 1,68-15,04, р=0,004) и количество сеансов БФТ ?5 (ОШ 3,37, 95% ДИ 1,13-10,02, р=0,049). Быстрый ответ на БФТ в виде появления самостоятельного стула после 1-ого сеанса БФТ оказался наиболее значимым предиктором эффективности БФТ. Стойкая нормализация стула через 15 мес. после БФТ отмечена у 81% больных с быстрым ответом на БФТ и лишь у 19% пациентов без такового (р<0,0001). Следует отметить, что ни в одном из опубликованных исследований не изучался быстрый ответ на БФТ в качестве предиктора эффективности лечения. У больных СРК-З без быстрого ответа значимыми прогностическими факторами эффективности БФТ явились высокий дефекационный индекс и количество сеансов БФТ?5. Дефекационный индекс напрямую зависел от ректального давления во время натуживания. В работе L. Shim (2011) показано, что высокое ректальное давление является достоверным предиктором ответа на БФТ. Основываясь на полученных результатах, мы разработали способ исследования причин рефрактерного запора при СРК (пат. 2620001), который включен в общий алгоритм ведения больных СРК-З в сочетании с функциональной аноректальной патологией (рис. 1). Согласно разработанному алгоритму больному СРК-З при наличии предикторов ДД проводили аноректальную манометрию с тестом выталкивания баллона. При выявлении манометрических критериев функциональной аноректальной патологии больному СРК-З выполняли 5-7 сеансов БФТ. В случае отсутствия предикторов ДД больному СРК-З назначали стандартное лечение в течение 3 мес. При персистенции симптомов запора проводили один сеанс БФТ, при положительном результате которого выполняли еще 5-7 сеансов БФТ. В случае отсутствия быстрого ответа на лечение или других предикторов эффективности БФТ больного СРК-З направляли на исследование времени кишечного транзита. Такой же тактики придерживались и при отсутствии ответа на БФТ.

Рис. 1. Тактика ведения больных СРК-З в сочетании с функциональной аноректальной патологией

В эпидемиологических исследованиях показано частое сочетание СРК и ГЭРБ (Lovell R.M. et al, 2012). Однако авторы большинства исследований оценивали частоту ГЭРБ на основании жалоб больных и данных ЭГДС без каких-либо попыток разграничить ГЭРБ и РФП (De Bortoli N. et al, 2013). По современным представлениям к РФП относятся функциональная изжога и гиперсенситивный рефлюксный синдром (Aziz Q. et al, 2016). Удельный вес больных с РФП, НЭРБ и ЭРБ при СРК не определен, предикторы развития коморбидной патологии пищевода недостаточно изучены, тактика ведения больных СРК с сочетанной патологией пищевода не разработана. Обследовано 731 больных СРК (517 женщин, средний возраст 36,5±0,3 лет) и 139 больных с симптомами ГЭРБ (64 женщины, средний возраст 44,2±1,1 лет). Всем больным провели ЭГДС. Пациентам с клиникой ГЭРБ и отсутствием патологии пищевода по данным ЭГДС выполнили 2-х суточную рН-метрию пищевода. У 45,3% (n=331) больных СРК обнаружена сочетанная патология пищевода: в 26,3% (n=87) случаев - ЭРБ, в 51,4% (n=170) - НЭРБ, в 22,3% (n=74) - РФП. Среди больных с клиникой ГЭРБ без сопутствующего СРК, в 56,8% (n=79) случаев выявлена ЭРБ, в 34,5% (n=48) - НЭРБ, в 8,6% (n=12) - РФП. У больных СРК достоверно чаще встречалась НЭРБ (р=0,001), а ЭРБ протекала в легкой форме: эрозивный рефлюкс-эзофагит ст. «А» выявлен в 81,6% случаев при СРК и 56,9% случаев у лиц без СРК (р<0,0001). РФП достоверно чаще диагностировано у больных СРК, чем без СРК (р<0,0001). Сопутствующая ФД, симптомы которой маскировали клинические проявления ГЭРБ, значительно чаще наблюдалась у больных ГЭРБ в сочетании с СРК (64,9%), чем без СРК (47,2%, р=0,001).

Для определения предикторов развития сочетанной патологии пищевода больные СРК были разделены на 4 группы (табл. 6): ЭРБ+СРК (n=87), НЭРБ+СРК (n=170), РФП+СРК (n=74) и СРК (n=400). Доля больных мужского пола была достоверно выше в группе ЭРБ+СРК (р=0,008). Не отмечено значимых различий между группами в возрасте, частоте курения и употребления алкоголя (p>0,05). Доля лиц с ИМТ?25 кг/м² была достоверно выше среди больных СРК с сочетанной патологией пищевода (р<0,017).

Больные с морбидным ожирением встречались значительно чаще в группе ЭРБ+СРК (р<0,0001). Пациенты с анамнезом СРК >5 лет достоверно чаще страдали сочетанной патологией пищевода (р<0,017). Различия в частоте Нp-инфекции между больными НЭРБ+СРК и СРК были достоверны (р=0,001). Инсомния, головная боль, тошнота выявлены в 2 раза чаще у пациентов НЭРБ+СРК, РФП+СРК, чем у больных СРК (р<0,0001).

Таблица 6. Клинико-анамнестические данные больных СРК 4-х групп

ФД и отрыжка воздухом достоверно чаще отмечались в группах ЭРБ+СРК, НЭРБ+СРК, РФП+СРК, чем СРК (р<0,0001). ПДС преобладал в группе РФП+СРК, СЭБ - в группе НЭРБ+СРК. Достоверных различий между группами в частоте СРК-З и СРК-Д не выявлено (р>0,05). Во всех группах преобладал СРК-З. Изжога достоверно чаще отмечалась в группе РФП+СРК (в 90,5% случаев), чем ЭРБ+СРК (30%, р<0,0001) или НЭРБ+СРК (50%, р<0,0001). Степень тяжести изжоги существенно не различалась между группами (р>0,05), что согласуется с данными E. Savarino и соавт. (2009). Таким образом, наличие изжоги не имело высокой диагностической ценности для диагностики ГЭРБ при СРК, поскольку изжога была более характерна для больных СРК в сочетании с РФП. Наиболее значимыми предикторами сочетанной патологии пищевода явились анамнез СРК >5 лет (ОШ 1,98, 95% ДИ 1,23-3,17, р=0,006), ФД (ОШ 2,95, 95% ДИ 1,47-5,89, р<0,0001), частая отрыжка воздухом (ОШ 3,30, 95% ДИ 2,02-5,38, р<0,0001). Дополнительным предиктором ЭРБ у больных СРК явилась избыточная масса тела (ОШ 4,15, 95%ДИ 2,38-7,23, р<0,0001), НЭРБ - Hp-позитивный статус (ОШ 1,83, 95%ДИ 1,27-2,63, р=0,001) и инсомния (ОШ 2,02, 95%ДИ 1,38-2,87, p<0,0001), РФП - ПДС (ОШ 5,16, 95%ДИ 3,00-8,86, p<0,0001). Диагностическая значимость комплекса клинико-анамнестических данных была недостаточной для достоверного определения варианта патологии пищевода при СРК, что согласуется с результатами работ C.H.Lim (2014), Y.W.Noh (2010). Но при выявлении предикторов сочетанной патологии пищевода больным СРК показано углубленное обследование с проведением 2-х суточной рН-метрии пищевода.

По данным сравнительного анализа пациенты с коморбидной патологией пищевода страдали более тяжелыми формами СРК и ФД (табл. 7). Самая сильная прямая корреляция наблюдалась между вариантом поражения пищевода у больных СРК и тяжестью метеоризма (rs=0,410, р<0,0001). По данным литературы одной из причин метеоризма при СРК является СИБР (Lacy B.E. et al, 2015). Однако частота СИБР между больными 4 групп достоверно не различалась. Другим патофизиологическим механизмом метеоризма считается гиперчувствительность к растяжению кишечника (Agrawal A. et al, 2008). Мы сравнили показатели максимально переносимого объема и податливости к растяжению у больных 4-х групп. Эти показатели лучше всего характеризуют висцеральную гиперчувствительность при СРК (Keszthelyi D. et al, 2012). Коморбидные больные СРК имели более низкий уровень максимально переносимого объема и податливости к растяжению (p<0,017) (табл. 8).

Таблица 7. Выраженность симптомов СРК и ФД у больных 4 групп

Таблица 8. Сенсорная функция прямой кишки у больных СРК 4-х групп

Мы полагаем, что повышенная чувствительность прямой кишки к растяжению является локальным проявлением висцеральной гиперчувствительности всего ЖКТ у больных СРК. По данным работы R.S. Mudipalli (2007) больные СРК имеют низкий порог восприятия боли в прямой кишке одновременно с достоверно более низким порогом восприятия боли в пищеводе. Общность патофизиологических механизмов считается основной причиной частого развития сочетанной патологии пищевода у больных СРК (De Bortoli N. et al, 2013).

В исследовании проведен анализ 2-х суточного мониторинга рН у больных НЭРБ (n=27), НЭРБ+СРК (n=32), НЭРБ+СРК+ФД (n=55) (табл. 9). Группы были сопоставимы по полу, возрасту, ИМТ, вариантам СРК (р>0,05). У больных НЭРБ+СРК+ФД процент времени с рН<4 в пищеводе был наибольшим (p<0,05). Показатель DeMeester был достоверно выше в группах НЭРБ+СРК, НЭРБ+СРК+ФД, чем НЭРБ (p<0,0001), что, вероятно, связано с замедленным химическим клиренсом на фоне нарушенной моторики пищевода у больных СРК (Алексеенко С.А. и соавт., 2005). Среди больных НЭРБ с сочетанной патологией ЖКТ отмечено достоверное повышение доли лиц с выраженными ДГР (37,5%, 34,5% и 7,5% в группах НЭРБ+СРК, НЭРБ+ФД+СРК и НЭРБ, р<0,017). ДГР считали выраженными при их общей продолжительности >10%/24 ч. (Сторонова О.А. и соавт., 2015). По данным литературы (Arai K. et al, 2008) наличие выраженных ДГР считается одной из причин снижения биодоступности ИПП, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. По результатам исследования замедление орально-цекального транзита способствовало развитию ДГР у больных НЭРБ в сочетании с СРК. В ходе выполнения рН-метрии пациенты вели дневники с указанием времени появления симптомов. Наиболее распространенными симптомами явились изжога и отрыжка воздухом. Временная связь между данными симптомами и эпизодами ГЭР выражена с помощью SI, который считали положительным, если доля симптомов, вы-званных ГЭР, составила ?50% от общего числа симптомов за 24 ч. (Hirano I. et al, 2007). SI?50% для изжоги чаще отмечался у больных НЭРБ (85% случаев), чем НЭРБ+СРК (50%, р=0,034) и НЭРБ+ФД+СРК (53,3%, р=0,032). Доля лиц с SI?50% для отрыжки воздухом была достоверно выше среди больных НЭРБ+СРК и НЭРБ+ФД+СРК, чем НЭРБ (91,3%, 84,1%, 40,0%, соответственно, р<0,017). Таким образом, для больных НЭРБ в сочетании с СРК характерно достоверное повышение индекса DeMeester, увеличение доли лиц с выраженными ДГР, наличие тесной связи отрыжки воздухом с ГЭР.

Таблица 9. Анализ внутрипищеводного мониторинга рН у больных НЭРБ

На протяжении 4 нед. 65 больных ЭРБ в сочетании с СРК (у 46 больных СРК-З, у 19 - СРК-Д) и 46 больных ЭРБ без СРК принимали рабепра-зол в дозе 20 мг/сут. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, ИМТ, ст. тяжести ЭРБ (ст. «А»), вариантам ФД, частоте СИБР (р>0,05). По данным суточной рН-метрии желудка, проведенной на 5 день лечения, латентный период рабепразола составил 4,9±0,6 ч. у больных ЭРБ+ФД+СРК и 1,4±0,3 ч. у пациентов ЭРБ (р<0,0001). Продолжительность времени действия рабепразола у больных ЭРБ+ФД+СРК была достоверно меньше (9,1±0,7 ч.), чем у пациентов ЭРБ (14,0±1,3 ч.), р<0,0001 (рис. 2).

Рис. 2. Антисекреторный эффект рабепразола у больных ЭРБ в зависимости от наличия сочетанной функциональной патологии ЖКТ

Эффективность действия рабепразола зависела от варианта СРК и ФД. У больных ЭРБ+СРК-З латентный период рабепразола был удлинен до 4,5±0,3 ч. в сравнении с 3,5±0,2 ч. у пациентов ЭРБ+СРК-Д (р=0,044). Время действия рабепразола у больных ЭРБ+СРК-З составило 9,2±0,6 ч. в сравнении с 11,8±0,5 ч. при ЭРБ+СРК-Д (р=0,011). ФД оказывала отрицательное влияние на антисекреторный эффект рабепразола у больных ЭРБ только в случае сочетания с СРК. При перекресте ЭРБ, СРК-З и ПДС время действия рабепразола было наименьшим (5,3±0,5 ч.), а латентный период наибольшим (5,5±0,3 ч.). Мы полагаем, что уменьшение времени действия рабепразола связано с его частичным разрушением на фоне патологических ДГР (Arai K. et al, 2008), а увеличение латентного периода можно объяснить длительным нахождением ИПП в желудке на фоне его замедленного опорожнения (Sarnelli G. et al, 2003). По данным литературы (Lee J.Y. et al, 2017) добавление прокинетика может повысить эффективность действия ИПП у больных ГЭРБ в сочетании с ФД, особенно с ПДС.

СИБР отрицательно влиял на антисекреторный эффект рабепразола у больных ЭРБ в сочетании с СРК. У больных ЭРБ+СРК+СИБР время действия рабепразола составило 8,6±0,3 ч. в сравнении с 10,3±0,4 ч. у больных ЭРБ+СРК без СИБР (р=0,003). Полагают, что кишечные бактерии влияют на фармакокинетику лекарственных средств напрямую (El Aidy S., 2015) либо через развитие воспаления в тонкой кишке (Serrano-Villar S., 2016).

Через 4 нед. лечения улучшение в виде достоверного уменьшения итогового балла GerdQ наблюдалось у 40 (86,9%) больных ГЭРБ и 44 (67,7%) больных ГЭРБ+СРК (р=0,035), что сопровождалось повышением качества жизни. Латентный период рабепразола ?4 ч. (ОШ 7,14, 95% ДИ 2,67-19,07, р<0,0001) и продолжительность времени действия ?8 ч. (ОШ 6,23, 95% ДИ 2,43-15,94, р<0,0001) были связаны с отсутствием улучшения через 4 нед. Предикторами недостаточной эффективности рабепразола явились ПДС (ОШ 3,68, 95% ДИ 1,43-9,44, р=0,011), СРК-З (ОШ 3,22, 95% ДИ 1,31-7,94, р=0,017), СИБР (ОШ 3,35, 95% ДИ 1,29-8,74, р=0,015). При этом сочетание СРК-З с ПДС ассоциировано с самой низкой эффективностью терапии ГЭРБ рабепразолом (ОШ 11,0, 95% ДИ 2,97-26,01, р<0,0001). Поэтому успешное лечение СРК-З в сочетании с ПДС могло привести к улучшению результатов терапии ГЭРБ. На протяжении 4-х нед. 47 больных СРК-З+ПДС получали терапию пинаверия бромидом 0,2 г/сут. в комбинации с итоприда гидрохлоридом 0,15 г/сут. В группу сравнения включены 58 больных СРК-З+ПДС, получавших монотерапию пинаверия бромидом 0,2 г/сут. 4 нед. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, ИМТ, тяжести СРК-З, ПДС (p>0,05). Через 4 нед. отмечалось достоверное уменьшение абдоминальной боли, метеоризма, тяжести запора (табл. 10) у более 50% больных 2 групп, что привело к повышению качества жизни.

Таблица 10. Клиническая динамика у больных СРК-З+ПДС после лечения

Примечание - * - достоверные внутригрупповые различия (р<0,001)

Доля лиц с уменьшением абдоминальной боли и тяжести запора не различалась между больными 2-х групп (p>0,05). Удельный вес больных с уменьшением метеоризма оказался достоверно выше в группе комб. лечения, чем монотерапии (70,5% и 47,2% соответственно, р=0,035). Через 4 нед. выраженность тяжести в эпигастрии достоверно уменьшилась у 68,1% в группе комб. лечения и 46,5% в группе монотерапии (р=0,044), чувство раннего насыщения - у 46,2% в группе комб. лечения и 10% в группе монотерапии (p=0,035). Доля лиц с уменьшением отрыжки и тошноты была в 2 раза выше в группе комб. лечения, чем монотерапии (р<0,05). В группе комб. терапии тяжесть запора, выраженность метеоризма и чувства тяжести в эпигастрии уменьшились в бульшей степени, чем в группе монотерапии. Таким образ...