Дисплазии соединительной ткани как конституциональная основа полиорганных нарушений у детей

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат Диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Дисплазии соединительной ткани как конституциональная основа полиорганных нарушений у детей

14.01.08 - Педиатрия

Арсентьев Вадим Геннадиевич

Санкт-Петербург 2012



Работа выполнена на кафедре детских болезней Федерального государственного казенного военного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Научный консультант:

· Доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ Шабалов Николай Павлович

Официальные оппоненты:

· Часнык Вячеслав Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра госпитальной педиатрии, заведующий

· Гнусаев Сергей Федорович - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тверская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра педиатрии педиатрического факультета, заведующий

· Романенко Ольга Пантелеймоновна - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра медицинской генетики, профессор

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «11» марта 2013 года в 10.00 часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 208.087.03 при ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2.

Автореферат разослан «___» февраля 2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н. профессор Чухловина Мария Лазаревна



Общая характеристика работы

Актуальность темы

Дисплазии соединительной ткани (ДСТ) - группа наследуемых или врожденных нарушений соединительной ткани (СТ) мультифакторной природы, характеризующихся генетической неоднородностью и относительно доброкачественным течением, объединенных в синдромы и фенотипы на основе общности внешних и / или висцеральных признаков (Земцовский Э.В., 2012).

В настоящее время в Российской Федерации сформировалось несколько центров и школ по изучению различных аспектов проблемы ДСТ: Москва (В.Ф. Демин, А.Н. Семячкина), Санкт-Петербург (Э.В. Земцовский, Т.И. Кадурина), Тверь (С.Ф. Гнусаев), Иваново (В.В. Чемоданов), Омск (Г.И. Нечаева, И.А. Викторова), Барнаул (З.С. Баркаган, А.В. Суворова). Исследователи не базировались на единой терминологии и критериях постановки диагноза. Недостаточно изучена взаимосвязь между внешними фенотипическими признаками ДСТ и особенностями морфологии и структуры внутренних органов. Остается неясным вопрос о частоте и клинической значимости отдельных малых аномалий, а также о сочетании внешних проявлений ДСТ с характером и степенью вовлеченности внутренних органов и нервной системы в системную патологию СТ (Демин В.Ф., Ключников С.О., Ключникова М.А., 2005).

В литературе широко представлены работы, исследующие особенности сердца, органов дыхательной системы, ЖКТ, почек, крови, нервной системы при ДСТ. Как правило, они проводятся специалистами соответствующего профиля. Вместе с тем, нами встречено крайне незначительное число работ, посвященных комплексному обследованию и выявлению сочетаний нарушений внутренних органов у детей с ДСТ. В достаточном объеме не представлены работы, посвященные молекулярно-генетическому обследованию больных с ДСТ (Кадурина Т.И., 2003; Костик И.А, 2009).

Цель работы дисплазия соединительный ткань дети

Обосновать систему скрининговых диагностических мероприятий, алгоритм дополнительных методов диагностики, тактику медицинского наблюдения по результатам изучения и анализа клинических особенностей течения дисплазий соединительной ткани у детей для совершенствования выявления полиорганных нарушений; выявить ассоциацию дисплазий соединительной ткани с полиморфизмами генов морфогенеза соединительной ткани и распределением генотипов и аллелей генов системы детоксикации ксенобиотиков.

Задачи исследования

На основе анализа фенотипических признаков, выявляемых при объективном осмотре, разработать принципы скрининговой клинической диагностики ДСТ. Оценить информативность предлагаемого диагностического комплекса признаков.

Провести анализ спектра полиорганных нарушений у детей с ДСТ и установить взаимосвязи характера ДСТ у больных с различными нозологическими формами.

Изучить особенности строения шейного отдела позвоночника, характера гемодинамики магистральных сосудов головы, определить их роль в генезе клинических проявлений нейроциркуляторной дисфункции (НЦД) у детей с ДСТ.

Произвести оценку распространенности, степени выраженности, локализации нарушений минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у детей с ДСТ.

С помощью молекулярно-генетических исследований изучить распространенность и роль полиморфизмов генов коллагена (COL1A1) и рецептора витамина D (VDR) в патогенезе ДСТ и остеопении. Изучить распределение аллелей и генотипов генов детоксикации ксенобиотиков (GST M1, GST T1, NAT2) у таких детей.

Научная новизна

Разработана рабочая схема клинической диагностики ДСТ. На основании проведенного комплексного обследования группы детей с ДСТ определено наличие полиорганных нарушений, прежде всего, со стороны сердечно-сосудистой (ССС), мочевыделительной, нервной системы, ЖКТ, органов опоры и движения.

Обобщены особенности полиорганных нарушений при ДСТ у детей, разработан диагностический алгоритм их оценки, оценена эффективность методов инструментальной диагностики и обозначены наиболее адекватные из них.

Впервые выявлены варианты строения и особенности кровоснабжения шейного отдела позвоночника (ШОП), распространенность остеопении (ОП) у детей с ДСТ.

Впервые молекулярно-генетическими методами установлено, что нулевой генотип гена системы детоксикации ксенобиотиков GST T1 ассоциирован с развитием ДСТ; функционально неполноценные аллели генов коллагена COL1A1, рецептора витамина D - VDR (соответственно s и t), гены системы детоксикации GST M1 («нулевой» генотип), NAT2 (n-аллель) и ингибитора активатора плазминогена PAI1 (4G/4G) не играют существенной роли в патогенезе ДСТ.

Положения, выносимые на защиту

Дисплазии соединительной ткани у детей, являясь мультифакторной фоновой патологией, фенотипически проявляются полиорганными нарушениями, прежде всего, со стороны, сердечно-сосудистой, нервной систем, органов опоры и движения, служат конституциональной основой данных нарушений.

Среди детей с дисплазиями соединительной ткани значимо высока частота изменений со стороны сердца, органов желудочно-кишечного тракта (в первую очередь, деформаций желчного пузыря), почек (удвоения, гиперподвижности, пиелоэктазии).

У детей с дисплазиями соединительной ткани отмечаются высокая частота и значительная выраженность снижения минеральной плотности костной ткани - 52,8% в поясничном отделе позвоночника и 38,9% во всем скелете, а частота остеопороза достигает 16,7%, что делает целесообразным включение остеоденситометрии в программу обследования.

У пациентов с комплексом признаков дисплазии соединительной ткани высока частота особенностей строения шейного отдела позвоночника и кровотока магистральных сосудов головы. В группе детей с дисплазиями соединительной ткани часто встречаются артериальные и венозные гемодинамические нарушения в экстракраниальных отделах магистральных сосудов головы: асимметрия и / или снижение скорости кровотока по позвоночным артериям, асимметрия и / или нарушение венозного оттока по яремным венам.

Аллельные варианты полиморфизмов генов коллагена I типа COL1А1 (rs1800012) и рецептора к витамину D VDR (rs731236) не оказывают заметного влияния на снижение минеральной плотности костной ткани у детей с дисплазиями соединительной ткани. Данные полиморфизмы и особенности генов системы детоксикации ксенобиотиков GST M1 (нулевой генотип), NAT2 («медленный» генотип) не играют существенной роли в патогенезе. Нулевой генотип гена детоксикации GST Т1 обнаруживает достоверную корреляцию с развитием дисплазий соединительной ткани.

Практическая значимость

Применение предлагаемой диагностической таблицы может послужить скрининговой методикой выявления детей с ДСТ. Обоснована целесообразность и объем комплексного обследования детей с ДСТ для выявления у них полиорганных нарушений.

Доказана высокая частота и выявлены особенности ССС, почек, ЖКТ, вариантов строения со стороны ШОП и магистральных сосудов головы у детей с ДСТ.

Выявлена высокая частота снижения МПКТ у детей с ДСТ. Таким детям при обследовании должно быть предусмотрено выполнение остеоденситометрии с включением их в группу высокого риска по формированию остеопении и назначения профилактики и лечения с помощью препаратов кальция и витамина D.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы (1 глава), главы «Материалы и методы исследования. Контингент обследуемых» (2 глава), 11 глав собственных исследований (3-13 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 324 страницах машинописного текста, содержит 89 таблиц, 50 рисунков. Указатель литературы содержит 343 источника, из них 234 отечественных и 109 зарубежных. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны РФ.

Апробация

Данные исследования доложены на IV Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения» (27.04.1999, Санкт-Петербург); заседании Санкт-Петербургского отделения Союза педиатров (21.04.2004); 2-й Всероссийской научно-практической конференции «Диагностика, профилактика и коррекция нарушений опорно-двигательного аппарата у детей и подростков» (4.12.2008, Москва); IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения» (22.04.2009, Санкт-Петербург); 2-й Российской научной конференции «Педиатрия: из ХIX в XXI век» (15.10.2010, Санкт-Петербург), IX Российском Конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (21.10.2010, Москва), X Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения» (21.04.2011, Санкт-Петербург); V Российском форуме «Здоровье детей: профилактика социально-значимых заболеваний» (13.05.2011, Санкт-Петербург), юбилейной конференции «Кардиоренальный континуум в педиатрии» (21.12.2011, Санкт-Петербург), Научно-практической конференции Центрального федерального округа России «Актуальные проблемы педиатрии. Дисплазия соединительной ткани» (27.09.2012, г. Тверь), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 170-летию «клиники акушерства, женских и детских болезней» Военно-медицинской академии (5.10.2012, Санкт-Петербург), XI Российском Конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (25.10.2012., Москва).

Публикации

По теме диссертации опубликована 51 печатная работа, включая 14 статей в рецензируемых научных журналах, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Опубликовано 9 разделов в учебниках, рекомендованных Минздравом РФ: пяти изданиях учебника «Педиатрия» для студентов лечебных и стоматологических факультетов (2002; 2003; 2005; 2007; 2010), двух изданиях учебника «Детские болезни» для студентов педиатрических факультетов (2007; 2012); глава в издании «Педиатрия: Национальное руководство» (2009), 2 раздела в руководстве «Детская гастроэнтерология» (2011), ряд разделов в двух изданиях «Справочника педиатра» (2005; 2007).

Внедрение результатов

Практические результаты исследования получили внедрение при формировании первой и второй редакций Российских рекомендаций «Наследственные нарушения соединительной ткани» (2009; 2012). Разделы, опубликованные в учебниках, используются при подготовке студентов лечебных и педиатрических факультетов медицинских ВУЗов страны. Главы, опубликованные в Национальном руководстве «Педиатрия» и руководстве «Детская гастроэнтерология», используются в деятельности практических врачей и последипломном учебном процессе в медицинских ВУЗах. Главы, опубликованные в справочнике, используются в работе врачей общей практики и педиатров. По материалам, изложенным в диссертации, оформлено изобретение «Способ выявления дисплазии соединительной ткани у детей» (приоритетная справка № 2012123093 от 4 июня 2012 года).

Результаты внедрены в лечебную работу Пятигорского Центрального военного детского санатория Министерства обороны РФ; клиники детских болезней, используются в учебном процессе на кафедре детских болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова с курсантами и студентами 4, 5, 6 курсов факультетов подготовки врачей, клиническими ординаторами, слушателями факультета последипломного усовершенствования врачей.

Личный вклад автора

Автором сформулирована цель исследования, задачи, проведен поиск и анализ информации по рассматриваемой проблеме, разработан диагностический алгоритм ДСТ, с использованием которого лично проведена оценка признаков ДСТ у обследованных, включенных в материалы диссертации. Доля личного участия в наборе и обработке материала исследования составляет 80%. Автором в качестве лечащего врача выполнено комплексное обследование пациентов, проведен анализ ближайших и отдаленных результатов лечения, составлена база данных, проведена статистическая обработка, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

На основании данных литературы (Аббакумова Л.Н. 2006; Смольнова Т.Ю., 2009; Loeys B.L., 2010), опыта кафедры и собственных наблюдений нами была разработана сводная таблица из 50 диагностических признаков с количественной их оценкой, описанная в учебниках «Педиатрия» (2002, 2003, 2005, 2007, 2010), «Детские болезни» (2007, 2012), Национальном руководстве «Педиатрия» (2009). В основу ее положено наличие и выраженность фенотипических признаков ДСТ, каждый из которых оценивали от 0 до 3 баллов в зависимости от степени выраженности. Дети, поступившие в клинику, осматривались по единой методике с оценкой каждого признака и суммированием баллов.

Из более 9000 больных, находившихся в клинике детских болезней имени М.С. Маслова Военно-медицинской академии с 2002 по 2011 год, лишь у 5 были выявлены моногенные наследственные нарушения СТ.

В работе проведен клинико-лабораторный и инструментальный анализ обследования 496 детей и подростков:

I. 5 детей с установленными диагнозами моногенных ННСТ (4 мальчика с синдромом Марфана и девочка с метафизарной хондродисплазией Шмида);

II. В клинике был обследован 261 ребенок в возрасте от 4 лет 10 мес до 17 лет 6 мес с определением признаков ДСТ. Сформировано 3 группы:

1-я группа, основная, 166 детей с выраженным фенотипическим набором признаков ДСТ и суммой баллов 30 и более по диагностической таблице из 50 признаков: 84 девочки (50,6%) и 82 мальчика (49,4%). Средний возраст обследованных 123,88±48,1 мес (10,32±4,00 лет). Средняя сумма баллов в группе 37,12±5,88.

В составе основной группы была выделена подгруппа (1а) из 39 детей с суммой баллов 40 и более. Также выделена подгруппа из 22 детей с марфаноподобным фенотипом (13,3% группы).

Были обследованы 2 группы сравнения:

2-я группа, 45 детей с умеренной фенотипической выраженностью признаков ДСТ и суммой баллов от 20 до 29 (повышенная диспластическая стигматизация): 24 девочки (53,3%) и 21 мальчик (46,7%). Средняя сумма баллов в группе 25,25±3,11. Данная группа служит для выявления характерных фенотипических признаков ДСТ и доказательства связи их числа и выраженности с органными изменениями. Средний возраст в группе 124,55±46,77 мес (10,38±3,90 лет).

3-я группа, 50 детей, находившихся на стационарном обследовании в клинике по поводу функциональных заболеваний с количеством баллов менее 20: 24 девочки (48,0%) и 26 мальчиков (52,0%). Средняя сумма баллов в группе 12,50±3,97. Средний возраст в группе 153,46±41,52 мес (11,78±3,46 лет).

Группы обследованных были рандомизированы по основным заболеваниям, возрасту, половому составу. Они не содержали детей IV-V групп здоровья.

III. Также были обследованы 230 мальчиков, воспитанников довузовских военных учебных заведений: 118 клинически здоровых воспитанников Санкт-Петербурского Суворовского училища с целью изучения распределения признаков ДСТ в популяции мальчиков-подростков (средний возраст 15,33±1,19 лет), обследованных в училище и 112 кадетов Санкт-Петербурского Военно-космического кадетского корпуса, обследованных в условиях дневного стационара и стационарно в клинике с целью изучения распределения признаков ДСТ в популяции мальчиков-подростков и в качестве дополнительной группы сравнения (средний возраст кадетов 15,67±1,19 лет).

Исследования согласованы с этическим комитетом Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова. Детям всех групп проведено обследование по единой программе. Большая часть исследований проводилась всем детям, в случае необходимости проводились обследования по показаниям:

1. Общеклиническое: сбор индивидуального и семейного анамнеза, результаты объективного осмотра с оценкой проявлений ДСТ по единой таблице признаков, оценка физического развития.

2. ССС: ЭКГ, эхокардиография (ЭхоКГ), кардиоинтервалография (КИГ).

3. Органов дыхания: функция внешнего дыхания (ФВД) по показаниям.

4. ЖКТ: УЗИ органов брюшной полости; фиброгастродуоденоскопия (ФГДС), суточное мониторирование желудочной кислотности по показаниям.

5. Мочевыделительной системы: УЗИ почек;

6. Органов опоры и движения: рентгенографиия и УЗИ исследования шейного отдела позвоночника (ШОП), двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия поясничного отдела позвоночника и всего скелета.

7. ЦНС: неврологический осмотр, нейросонография (НСГ), электроэнцефалография (ЭЭГ), ультразвуковая допплерография (УЗДГ) магистральных сосудов головы.

8. Исследования плазмы крови: определение активности щелочной фосфатазы, общего холестерина, калия, кальция, фосфора, натрия, хлора; исследование агрегационной функции тромбоцитов.

9. Молекулярно-генетические исследования: выявление функционально значимого G-T генетического полиморфизма (ГП) гена коллагена I типа б1 (COL1А1); Taq1 ГП гена рецептора витамина D (VDR); генотипов и аллелей генов глутатионтрансфераз (GST T1 и GST М1) и ариламин-N-ацетилтрансферазы (NAT2); ГП гена ингибитора активатора плазминогена типа I (PAI1).

Основные обследования проведены в клинике детских болезней имени М.С. Маслова, по единым критериям и одними специалистами. ЭКГ выполнялась с помощью аппарата ЭКГ Siemens (Германия) по стандартной методике, проводились пробы с физической нагрузкой и форсированным дыханием. КИГ выполнялась с помощью аппарата ЭКГ проведением клиноортостатической пробы, компьютерным подсчетом интервалов и оценкой показателей по общепринятой методике (Белоконь Н.А., Кубергер М.Б., 1987).

УЗИ органов брюшной полости и почек проводились на аппарате Omnia Sonoline (Siemens, Германия). Проводились пробы на подвижность почек в вертикальном положении. ЭхоКГ, УЗДГ магистральных сосудов головы, НСГ и УЗИ ШОП проводились на диагностическом аппарате Omnia Sonoline по стандартным методикам. НСГ проводилась у детей через чешую височной кости.

ЭЭГ проводилась на компьютерном электроэнцефалографе МБН (Россия) по стандартной методике в 16 отведениях с проведением функциональных проб.

ФВД определялась компьютерной диагностической системой анализа Flow Screen II (Erich Jaeger, Германия).

Рентгеновские исследования выполнялись на аналоговом рентгенодиагностическом аппарате Multix Pro (Siemens), использовалась рентгенография ШОП. Для уменьшения нагрузки признаки нестабильности ШОП определялись после снимка на УЗИ.

ФГДС производилась детским фиброгастродуоденоскопом Olympus GIF-XPE (Япония).

Суточное мониторирование внутрижелудочной рН проводилось прибором для длительного мониторинга кислотности в трех точках ЖКТ «Гастроскан-24» (ЗАО НПП "Исток-Система") при помощи трансназального зонда с записью данных на диск.

Биохимические исследования крови проводились в Центральной клинико-диагностической лаборатории на автоанализаторе Abbott (США). Агрегационная функция тромбоцитов изучалась с помощью лазерного анализатора «Биола LA230» (Россия) с АДФ в концентрациях 1,25 и 5 мкМ, адреналином 5 мкМ и коллагеном.

Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (остеоденситометрия) проводилась в Центре экологической и радиационной медицины имени А.М. Никифорова МЧС РФ. Минеральную плотность костной ткани (МПКТ) определяли на аппарате General Electric Medical Systems LUNAR PRODIGY (США) с анализом по детским программам в следующих зонах: поясничный отдел позвоночника (оценка состояния кости с трабекулярным типом строения); весь скелет (оценка состояния кости с кортикальным типом строения) с определением композиционного состава тела.

Молекулярно-генетические исследования проводились в лаборатории пренатальной диагностики наследственных и врожденных заболеваний в ФГБУ НИИ АГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН на образцах ДНК из лейкоцитов капиллярной крови с помощью методов, основанных на использовании ПЦР. Обследование включало:

1. Определение функционально значимого G-T ГП в положении +1245 гена коллагена I типа б1 (COL1А1 на 17q21.31-q22.05, rs 1800012), в результате которого образуется функционально неполноценный аллель s, ассоциированный со снижением МПКТ у взрослых (Москаленко М.В., 2011).

2. Определение Taq1 ГП гена рецептора витамина D (VDR на 12q12-q14, rs 731236), редкий t-аллель которого ассоциирован со снижением МПКТ у взрослых (Асеев М.В., и др., 2001).

3. Анализ частоты нулевых генотипов генов 2-й фазы системы детоксикации ксенобиотиков - гены глутатионтрансфераз (GST T1, GST М1) и распределение генотипов и частоты нормального (F) и функционально ослабленных (s1, s2, s3) аллелей гена ариламин-N-ацетилтрансферазы (NAT2) (Баранов В.С., и др., 2009).

4. Исследование 4G/5G полиморфизма гена одной из матричных металлопротеиназ - ингибитора активатора плазминогена типа I (PAI1), сравнивали частоты 4G и 5G аллелей у больных детей с популяционными данными (Глотов А.С., 2009).

Для статистического анализа использовались корреляционный, множественный корреляционный, дисперсионный, кластерный и факторный методы анализа данных, t-статистику Стьюдента. Применялись пакет программ универсальной графической системы статистического анализа данных «STATISTICA for Windows Version 7.0.61.0», а также дополненный функцией «анализ данных» пакет электронных таблиц Microsoft Excel 2003.

Полученные результаты и их обсуждение

Результаты изучения фенотипических и анамнестических признаков ДСТ

Из 230 здоровых кадетов сумма баллов от 20 до 29 по диагностической таблице была выявлена у 13, более 30 - у одного подростка 15 лет (35 баллов). Таким образом, частота повышенной диспластической стигматизации составила 5,65%, клинически значимой ДСТ - 0,43%. Данные цифры позволяют оценить частоту ДСТ призывного контингента.

В группе детей с ДСТ наблюдается высокая частота аллергических заболеваний, в первую очередь, бронхиальной астмы (16,9 в 1-й и 2,0% в 3-й группе, p<0,005), хронических очагов инфекции (хронический тонзиллит - 15,1 и 6,0% соответственно, p<0,02; аденоидит - 13,9 и 4,0%, p<0,01), выше частота миопии (21,1 и 10,0%, p<0,02). В группе детей с ДСТ выше, чем в группе сравнения число сопутствующих диагнозов (2,1 и 0,86 на одного ребенка) и количество жалоб (2,27 и 1,72).

Дети с ДСТ более высокорослы, чем в 3-й группе (очень высокое физическое развитие в 15,7 и 0%, p<0,005). Дефицит массы тела чаще встречается в 1-й группе (45,2 и 4,0% p<0,005), избыток - в 3-й (1,8 и 30,0%, p<0,005). Соотношение размаха рук к длине тела, соотношение роста сидя и стоя не различаются, данные признаки не могут считаться чувствительными для диагностики ДСТ.

Наиболее характерны для ДСТ боли в суставах (10,8 и 0%, p<0,005); жалобы, связанные с синтропными аллергическими заболеваниями: кашель (18,1 и 2,0%, p<0,005), затруднение носового дыхания (17,5 и 4,0%, p<0,005), высыпания на коже (10,8 и 4,0%, p<0,05). Нехарактерно повышение АД (0,6% и 18,0%, p<0,005).

В семьях детей с ДСТ чаще отмечается отягощенность по аллергическим болезням. Получены данные о более высокой частоте заболеваний ЖКТ (22,3 и 6,0%, p<0,005) и хронического пиелонефрита (11,4 и 2,0%, p<0,01) у матерей детей с ДСТ. При сопоставлении данных родственников II степени, в 1-й группе выше процент детей, имеющих отягощенный семейный анамнез по остеохондрозу позвоночника (10,2 и 2,0%, p<0,02) и аллергическим заболеваниям (17,5 и 6,0%, p<0,005). Выявлена отягощенность анамнеза жизни детей по переломам костей (18,7 в 1-й и 4,0% в 3-й группе, p<0,005), в семьях такая отягощенность не выявлена.

Результаты обследования сердечно-сосудистой и дыхательной систем детей с ДСТ

По нашим данным, у детей с ДСТ выше количество ЭКГ-феноменов: в среднем 3,16 на одного ребенка в 1-й группе и 2,68 в 3-й. Чаще отмечено вертикальное или полувертикальное положение электрической оси сердца (18,7 в 1-й и 4,0% в 3-й, p<0,005), смещение электрической оси вправо (15,6 и 4,0%, p<0,005), феномен укороченного PQ (3,8 и 0%, p<0,05). Значимо чаще отмечается вертикализация положения электрической оси сердца и смещение ее вправо, реже - нормальное положение.

У детей с ДСТ выше число изменений на ЭхоКГ (2,02 и 1,16 особенностей или малых аномалий на одного ребенка), нормальная сонографическая картина регистрируется реже (9,2 и 31,6%, p<0,005). Выше частота единичных или множественных эктопических хорд в полости левого желудочка (ЛЖ) (58,7 и 21,1%, p<0,005), физиологического (прогиб створок <4 мм в 46,8 и 23,7%, p<0,005) и эхографически значимого пролапса митрального клапана (ПМК) (9,2 и 0%, p<0,005), регургитации на трикуспидальном клапане (ТК) (22,0 и 10,5%, p<0,02) и клапане легочного ствола (ЛС) (9,2 и 0%, p<0,005), расширения синусов Вальсальвы (11,0 и 0%, p<0,005). Крайне редко встречаются крупные размеры сердца (0,9 и 10,5%, p<0,005). Имеется известный параллелизм между степенью внешних проявлений ДСТ и числом нарушений, выявляемых при ЭхоКГ. Основные результаты ЭхоКГ у детей 1 и 3-й групп представлены на рисунке 1.



Рис. 1 Изменения на ЭхоКГ в 1-й (1 столбец) и 3-й (2 столбец) группах (***- p<0,02; ****- p<0,005)

По результатам КИГ частота исходной симпатикотонии ниже в 1-й группе (30,7 и 70,8%, p<0,005), соответственно, частота ваготонии значимо выше (34,6 и 0%, p<0,005). Величины индекса вегетативной реактивности в группах не различаются. У детей с ДСТ чаще регистрируется исходный тонус с преобладанием ваготонии без выраженного преобладания вегетативной реактивности.

По сравнению с данными 3-й группы, у детей с ДСТ чаще выявляются нарушения ФВД по обструктивному типу (18,7 и 6,7%, p<0,01) вследствие высокой частоты бронхиальной астмы.

Результаты обследования органов желудочно-кишечного тракта у детей с ДСТ

Исследования показали, что 1-й группе реже встречаются нормальные результаты УЗИ органов брюшной полости по сравнению с 3-й (65,4 и 88,0%, p<0,02), гепато- или спленомегалия (2,5 и 8,0%, p<0,05). Бесспорно чаще встречаются стойкие (17,6 и 4,0%, p<0,005) и нестойкие (6,3 и 0%, p<0,02) деформации желчного пузыря (ЖП) (суммарно 23,9 в 1-й и 4,0% в 3-й группе, p<0,005), избыточная подвижность печени при дыхании (5,7 и 0%, p<0,05). Количество ультрасонографических изменений со стороны органов ЖКТ среди детей 1-й группы максимально и составляет 0,38 на одного ребенка (0,12 в 3-й). Четкого параллелизма тяжести ДСТ с числом изменений на УЗИ органов брюшной полости не наблюдается. Основные результаты УЗИ органов брюшной полости и почек детей 1 и 3-й групп представлены на рисунке 2.

Рис. 2 УЗИ органов брюшной полости и почек в 1-й (1 столбец) и 3-й (2 столбец) группах (*- p<0,05; ****- p<0,005)

По результатам ФГДС, у детей 1-й группы, при идентичной с 3-й частоте болей в животе (16,9 и 20,0%), значимо чаще встречаются воспалительные изменения в антральном отделе желудка (95,2 и 66,7%, p<0,005), недостаточность кардиального сфинктера (73,8 и 33,3%, p<0,005) и признаки дистального эзофагита (14,3 и 0%, p<0,005). По результатам суточного интрагастрального мониторинга рН, у детей 1-й группы чаще регистрируется гиперацидность (53,1 и 37,5%, p<0,05) и патологический дуодено-гастральный рефлюкс (87,5 и 37,5%, p<0,005).

Результаты обследования почек у детей с ДСТ

По данным УЗИ почек, среди детей с ДСТ выше уровень приобретенных аномалий: гиперподвижности (12,0 и 0%, p<0,005), нефроптоза (6,3 и 0%, p<0,02), пиелоэктазии (5,0 и 0%, p<0,05). Выше суммарная частота врожденных аномалий (8,8 и 0%, p<0,005), в основном, за счет удвоения почек (5,0 и 0%, p<0,02), а также за счет более редких аномалий (синдром Фрейли, агенезия и кисты почки). Параллелизма при утяжелении комплекса внешних признаков ДСТ с нарастанием числа находок на УЗИ не выявлено. Гиперподвижность почек в трети случаев (32,4%) впервые выявляется при повторном обследовании.

Результаты обследования органов опоры и движения и связь ее с неврологической патологией у детей с ДСТ

Среди детей 1-й группы наиболее частыми рентгенографическими изменениями шейного отдела позвоночника (ШОП) были подвывих С1С2 (25,0 и 0%, p<0,005), гипоплазия С1 (25,0 и 0%, p<0,005), гипоплазия зубовидного отростка С2 (11,5 и 0%, p<0,005), нестабильность (46,2 и 0%, p<0,005) и нарушение статики ШОП по типу кифоза и / или сколиоза (40,4 и 0%, p<0,005), ювенильный остеохондроз (13,5 и 0%, p<0,005), аномалия Киммерли (9,6 и 0%, p<0,005). Основные результаты рентгенографии ШОП у детей 1 и 3-й групп представлены на рисунке 3.

Количество изменений ШОП составило 1,75 на одного ребенка (0% в 3-й группе). Явного параллелизма тяжести ДСТ и рентгенографических особенностей не выявлено. Метод УЗИ ШОП не выявляет вариантов строения шейных позвонков: подвывихов С1С2, гипоплазий С1, гипоплазий отростка С2, признаков остеохондроза, но позволяет определять наличие нестабильности ШОП без дополнительного рентгеновского снимка.

У обследованных детей 1-й группы в 28,9% случаев выявлялись жалобы на головные боли, в 16,9% - на боли в животе. Мы провели анализ сочетаний наиболее распространенных жалоб и рентгенографических особенностей ШОП, выбирая признаки, между которыми существует связь. У детей с ДСТ не выявлена ассоциация головных болей и болей в животе с особенностями строения ШОП: подвывихом С1С2, гипоплазией отростка С2, нестабильностью и нарушением статики ШОП. Таким образом, согласно нашим данным, рентгенографические особенности строения ШОП не связаны с учащением головных болей и болей в животе у детей с ДСТ.

Рис. 3 Данные рентгенографии шейного отдела позвоночника в 1-й (1 столбец) и 3-й (2 столбец) группах(**** - p<0,005)

При ДСТ чаще выявляются изменения УЗДГ: артериальные и венозные гемодинамические особенности кровотока в экстракраниальных отделах магистральных сосудов: асимметрия и / или снижение скорости кровотока по позвоночным артериям (ПА) (64,0 и 47,3%, p<0,05), асимметрия и / или нарушение венозного оттока по яремным венам (34,0 и 6,8%, p<0,05). Не являются характерными асимметрия кровотока по внутренним сонным артериям (ВСА) и изгибы ПА. Частота изменений на УЗДГ выше в 1-й группе (1,79 на одного ребенка и 1,14 в 3-й группе), но параллелизма с тяжестью ДСТ не выявлено. Основные результаты УЗДГ магистральных сосудов головы у детей 1 и 3-й групп представлены на рисунке 4.

Учащения головных болей при наличии изменений на УЗДГ не выявлено. Выявлена значимая положительная математическая связь асимметрии кровотока по ВСА с подвывихом С1С2 (rs=0,57; р<0,01) и гипоплазией зубовидного отростка С2 (rs=0,45; р<0,01).

У детей с ДСТ выше частота изменений на НСГ (0,59 в 1-й и 0,15 в 3-й группе). В 1-й чаще отмечались одно- (6,5 и 0%, p<0,02) и двусторонняя вентрикулодилатация (16,5 и 6,1%, p<0,02), кисты паренхимы (4,6 и 0%, p<0,05). НСГ без отклонений от нормативных параметров в 1-й группе встречались значимо реже (59,6 и 81,8%, p<0,02). Чаще выявлены нарушения на ЭЭГ (1,81 в 1-й и 1,36 в 3-й). Характерным различием является снижение толерантности к гипоксической нагрузке (41,8 и 5,6%, p<0,005), в меньшей степени - ирритация корковых структур (10,4 и 2,8%, p<0,02).

Рис. 4 Показатели УЗДГ магистральных сосудов головы в 1-й (1 столбец) и 3-й (2 столбец) группах (*- p<0,05; ****- p<0,005)

У 1/2 детей 1-й группы наблюдалось снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в поясничных позвонках значительнее -1 STD (52,8 в 1-й и 16,7% в группе сравнения, p<0,005). У 16,7% детей 1-й группы снижение МПКТ превышало -2,5 STD, достигая тяжести остеопороза (0% в группе сравнения, p<0,005). МПКТ в поясничном отделе позвоночника детей 1-й группы было ниже референтных значений в среднем на -1,15 STD. У 38,9% детей с ДСТ отмечалось снижение МПКТ значительнее -1STD во всем скелете (0%, p<0,005). Основные показатели МПКТ у детей 1-й и группы сравнения представлены на рисунке 5.

По данным исследования, процент жира в организме у детей в 1-й группе ниже, чем в 3-й (16,5±6,3 и 26,7±7,1%, p<0,005). Доля жироотложения у детей с ДСТ ниже на теле и выше на конечностях (жироотложение туловище / общее 0,37±0,05 и 0,45±0,04, p<0,005; руки+ноги / туловище 1,50±0,29 и 1,14±0,19, p<0,005).

Рис. 5 Основные показатели минеральной плотности костной ткани в 1-й (1 столбец) и группе сравнения (2 столбец) (**** - p<0,005)

Результаты исследования метаболизма электролитов и системы гемостаза у детей с ДСТ

В 1-й группе определяется (в пределах нормальных значений) более высокая, чем в 3-й, активность щелочной фосфатазы (237,2±118,4 и 172,0±73,3 МЕ/л, p<0,005), более низкий уровень холестерина (4,46±0,80 и 4,96±0,83 мМ, p<0,005), электролитов - общего кальция (2,34±0,09 и 2,43±0,14 мМ, p<0,01) и фосфора (1,55±0,19 и 1,71±0,28 мМ, p<0,05).

В группе детей с ДСТ выявлены нарушения агрегационной функции тромбоцитов у 71,9%. В 1-й группе было выявлено значимое снижение амплитуды и скорости агрегации с АДФ 1,25 мкМ. При исследовании с адреналином 5 мкМ выявлено снижение скорости агрегации тромбоцитов.

Результаты молекулярно-генетического обследования у детей с ДСТ

Частоты редких и функционально неполноценных генотипов ss гена COL1А1 (rs 1800012) и tt гена VDR (rs 731236) в группе 1 были ниже, чем в группе сравнения. При этом частоты соответствующих аллелей в обеих группах были примерно одинаковыми (COL1А1: аллель S - 84,9 и 83,5%, s - 15,1 и 16,5%; VDR: аллель T - 72,4 и 71,3%, t - 27,6 и 28,7%). Генотип ss среди детей с ДСТ не обнаружен, а генотип tt в 1-й группе встречался в 3 раза реже, чем в группе сравнения (2,6 и 8,5%, p<0,05).

Более сложному анализу подверглись данные ГП в свете выявления их вклада в формирование ОП. В 1-й группе при снижении МПКТ в поясничном отделе позвоночника значительнее -1STD генотип SS ГП +1245 гена COL1А1 (rs 1800012) выявляется чаще (68,4 и 33,3%, p<0,005), а генотип Ss соответственно реже, чем в группе сравнения (31,6 и 50,0%, p<0,01). Частота аллеля S в этом случае выше, чем в группе сравнения (84,2 и 48,3%, p<0,005), а аллеля s - соответственно ниже (15,8 и 41,7%, p<0,005). При нормальной МПКТ поясничного отдела в группе детей с ДСТ такой закономерности не отмечается.

В 1-й группе при снижении МПКТ во всем скелете ниже медианы частота генотипа SS чаще, чем в группе сравнения (65,4 и 33,3%, p<0,005), а генотипа Ss не различается. Частота аллеля S в этом случае выше (82,7 и 50,0%, p<0,01), а аллеля s - ниже (17,3 и 50,0%, p<0,005). Дети 1-й группы со снижением МПКТ чаще имели генотип SS, и реже оказывались гетерозиготами (генотип Ss).

В составе 1-й группы выделена подгруппа из 22 детей с марфаноподобным фенотипом. Подгруппы с другими фенотипами выделить не удалось из-за малочисленности и сложности дифференцировки их у детей. В данной подгруппе чаще выявлялся генотип SS гена COL1А1 (53,8 и 33,3%, p<0,01). Частота аллеля S в этом случае выше, чем в группе сравнения (76,9 и 48,3%, p<0,005), а аллеля s - ниже (23,1 и 41,7%, p<0,01). Очевидно, данный аллель s, и соответственно генотипы Ss и ss не играли существенной роли в формировании снижения МПКТ у детей с ДСТ.

В 1-й группе при снижении МПКТ в поясничном отделе позвоночника ниже медианы генотип TT Taq1 ГП гена VDR встречается реже (46,8 и 71,4%, p<0,005), а генотип Tt - чаще (50,0 и 19,0%, p<0,005), генотип tt - чаще чем в группе сравнения (5,3 и 0%, p<0,02). Различий в распределении аллелей не отмечается.

При снижении МПКТ значительнее -1STD во всем скелете различий в распределении аллелей и генотипов не выявлено. При снижении МПКТ ниже медианы отмечается более высокая частота генотипа Tt (48,1 и 33,3%, p<0,05), более высокая частота аллеля T (72,2 и 44,4%, p<0,005) и низкая - t (27,8 и 55,6%, p<0,005).

В подгруппе детей с марфаноподобным фенотипом Tt-генотип гена VDR встречается достоверно чаще, чем в группе сравнения (54,6 и 33,3%, p<0,005). Частотные характеристики остальных показателей ГП rs 731236 существенно не различаются. Результаты распределения генотипов и аллелей по Taq1 полиморфизму гена VDR (rs 731236) в подгруппе детей с марфаноподобным фенотипом представлены на рисунке 6.



Рис. 6 Частота генотипов и аллелей по Taq1 полиморфизму гена VDR (rs 731236) в подгруппе с марфаноподобным фенотипом (1 столбец) и группе сравнения (2 столбец) (**** - p<0,005)

В данной подгруппе в случаях снижения МПКТ в поясничном отделе значительнее -1STD чаще выявлялся генотип SS (53,8 и 33,3%, p<0,01). Наблюдается накопление генотипа Tt при снижении МПКТ в поясничном отделе позвоночника и во всем скелете, а также среди детей с марфаноподобным фенотипом.

Возможно, исследованные ГП влияют не столько на накопление костной массы в детстве, сколько приводят к ошибкам её ремоделирования в периоде взрослой жизни. Для оценки динамики изменений детям со снижением МПКТ необходимо повторное проведение остеоденситометрии через несколько лет.

В генах глутатионтрансфераз GST T1 и GST М1 оценивалась частота нулевых генотипов. Результаты сравнивались с результатами популяционных данных В.С. Баранова и сотрудников (Баранов В.С., 2009; Дегтярева Ю.А., 2010). Частота «нулевых» генотипов (GST М1 0/0) в 1-й группе не отличалась от таковой в популяционной группе, тогда как «нулевые» генотипы по гену GST T1 (0/0) у детей 1-й группы встречались достоверно чаще, чем в популяции. По данным распределения генотипов и аллелей генов метаболизма (2-й фазы системы детоксикации ксенобиотиков) GST T1, GST М1 и NAT2, частота нулевых значений гена GST T1 среди детей 1-й группы значимо выше популяционных данных (44,1 и 19,3%, p<0,005). Различий в частоте нулевых значений генов GST М1 не выявлено (57,4 и 65,9%). Результаты определения данных генотипов представлены на рисунке 7.

Рис. 7 Частота генотипов генов GST М1 и GST T1 у детей 1 группы (1 столбец) и в популяции Северо-Западного региона РФ (2 столбец) (**- p<0,02; ***- p<0,01)

У детей с марфаноподобным фенотипом частота нулевых генотипов гена GST T1 выше популяционных (40,0 и 19,3%, p<0,005).

Частота гомозигот по мутантному гену NAT2 и частота мутантных аллелей в 1-й группе не отличается от популяционных данных. Частотное распределение аллелей гена PAI1 в подгруппе 1а не отличается от популяционных данных.

Учитывая особую роль генов детоксикации ксенобиотиков в этиологии бронхиальной астмы (БА), было выявлено распределение генотипов у детей 1-й группы с диагнозом БА. Число генетически обследованных детей 1-й группы с основным или сопутствующим диагнозом БА составило 18 (6 девочек и 12 мальчиков). У детей 1-й группы с БА выявлена более высокая частота нулевых генотипов генов GST М1 и GST T1, чем в популяции: GST М1 0/0 (88,9 и 65,9%, p<0,02) и GST T1 0/0 (33,3 и 19,3%, p<0,02). При этом у детей с БА, по сравнению с данными группы в целом, частота нулевых генотипов генов GST М1 была несколько выше (88,9 и 57,4%), а GST T1 - ниже (33,3 и 44,1%). По генотипам и аллелям гена NAT2 различий не прослеживается.

Таким образом, функционально неблагоприятные аллели генов коллагена COL1A1 и рецептора витамина D - VDR (s и t, соответственно), важные для ремоделирования костной ткани, а также генов системы детоксикации GST M1 («нулевой» генотип), NAT2 («медленные» s аллели) и гена ингибитора активатора плазминогена PAI1 (генотип 4G/4G) не играют существенной роли в патогенезе ДСТ. В то же время нулевой генотип гена системы детоксикации GST T1 ассоциирован с развитием ДСТ.

Результаты сопоставления фенотипических признаков ДСТ и полиорганных нарушений

На этапе набора материала для исследования мы использовали набор из 50 фенотипических признаков. Полученные результаты обследования детей были обработаны методами многофакторного системного анализа. На первом этапе с помощью кластерного анализа формировались группы признаков, наиболее тесно связанные с изменениями со стороны внутренних органов, на втором - по данным множественного корреляционного анализа оценивался диагностический вклад каждого признака. По результатам корреляции между фенотипическими признаками и полиорганными нарушениями на завершающем этапе исследования были отобраны 30 наиболее значимых: 6 важнейших получили коэффициент 3; 6 - коэффициент 2 и 18 - коэффициент 1. Критерии исключения: сложность определения признака при низкой чувствительности (диагностическая ценность ? 1%, высокий вариационный размах, приближающийся или превышающий процентное значение признака).

В таблице 1 представлены модифицированные признаки с дифференцированной оценкой диагностической значимости.

Таблица 1

Диагностические признаки дисплазии соединительной ткани

Раздел	Признак	Критерии оценки в баллах	Коэфф
1. Анамнез	1.1. медленное заживление ран и рубцов	0 - нет жалоб 1 - единичные в течение жизни 2 - несколько раз в год 3 - ежемесячно и чаще	1
	1.2. боли в суставах		1
	1.3. чувство недостатка воздуха		1
	1.4. повышенная утомляемость		1
	1.5. синячковость, носовые кровотечения, кровоточивость		1
2. Общий осмотр	2.1. длина тела выше 95 центиля	0 - 4 коридор и ниже по длине 1 - 5 коридор (75-90 центиль) 2 - 6 коридор (90-97 центиль) 3 - 7 коридор (>97 центиля)	1
	2.2. грыжи, диастазы мышц	1 - диастаз прямых мышц живота, минимальная пупочная грыжа 2 - грыжа передней брюшной стенки 3 - 2 и более грыж	2
	2.3. астеническое телосложение	0 - нормальное телосложение 1 - слабо выраженное 2 - средней выраженности 3 - значительно выражено	3
	2.4. гипоплазия мускулатуры и/или жировой ткани	0 - нет 1 - слабо выражены 2 - средней выраженности 3 - значительно выражены	3
3. Кожа	3.1. атрофические стрии и/или видимая сосудистая сеть	0 - нет 1 - слабо выражены 2 - средней выраженности 3 - значительно выражены	1
	3.2. повышенная растяжимость кожи	0 - нет 1 - слабо выражена 2 - средней выраженности 3 - значительно выражен, более 3 см на животе при стандартном усилии	1
	3.3. экхимозы, положительная проба щипка	0 - отрицательная 1 - слабо положительная (1-3 петехии) 2 - положительная (более 3-х) 3 - выраженная (множественные петехии или экхимоз)	1
	3.4. сухая морщинистая кожа	0 - нет 1 - слабо выражена 2 - средней выраженности 3 - значительно выражена	1
	3.5. поперечные складки на животе	0 - нет 1 - 1 после сгибания туловища 2 - 2 после сгибания туловища 3 - 3 и более	1
4. Голова	4.1. долихоцефалия	0 - нет, цефалический индекс > 0,75 1 - слабо выражена, цефалический индекс 0,7-0,75 2 - средне выражена, 0,65-0,7 3 - значительно выражена, < 0,65	1
	4.2. длинная или короткая шея	0 - нет 1 - слабо выражена 2 - средней выраженности 3 - значительно выражена	1
	4.3. аномалии ушных раковин (низкое расположение, асимметрия; неправильное развитие завитков; малые, приросшие мочки ушей; большие, маленькие, оттопыренные)	0 - нормальная форма 1 - 1 признак 2 - 2-3 признака 3 - более 3 признаков или значительная выраженность 2-3	1
	4.4. высокое/готическое небо	0 - нет 1 - слабо выражено 2 - средней выраженности 3 - значительно выражено	1
5. Туловище	5.1. деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная, уменьшение передне-заднего размера)	0 - нет 1 - 1 степени 2 - 2 степени 3 - 3 степени	3
	5.2. сколиоз / сколиотическая осанка	0 - нет 1 - I степени по В.Д. Чаклину 2 - II степени по В.Д. Чаклину 3 - III-IV степени по В.Д. Чаклину	3
	5.3. грудной кифоз	0 - нет 1 - 1 степени (легкий) 2 - 2 степени (средней тяжести) 3 - 3 и более степени	1
6. Лицо	6.1. широко/близко расположенные глаза	0 - нет 1 - слабая выраженность 2 - средняя выраженность 3 - значительная выраженность	2
	6.2. патология глаз (вывихи хрусталика, кератоконус, анизокория, голубые склеры, колобомы)	0 - нет 1 - 1 признак 2 - 2 признака 3 - 3 и более	2
	6.3. скошенность подбородка	0 - нет 1 - слабая выраженность 2 - средняя выраженность 3 - значительная выраженность	1
7. Руки	7.1. гипермобильность суставов (переразгибание в локтевых и лучезапястных суставах)	0 - нет 1 - локтевые 90-100°, лучезапястные 45-90° при сгибании и/или разгибании 2- локтевые 100-110°, лучезапястные <30-45° при сгибании и/или разгибании 3 - локтевые >110°, лучезапястные складывание при сгибании и/или разгибании	3
	7.2. длинные пальцы, положительные симптомы большого пальца	0 - нормальная длина пальцев 1 - незначительное удлинение, пальцы смыкаются на запястье 2 - удлинение, пальцы на запястье перекрываются менее, чем на 1 фалангу 3 - значительное удлинение, пальцы на запястье перекрываются на 1 фалангу, длина ладони >0,1 длины тела	3
	7.3. короткие / кривые мизинцы	0 - нет 1 - незначительное укорочение мизинцев (не достают до дистального межфалангового сустава 4 пальца) 2 - укорочение и незначительная клинодактилия 3 - значительное укорочение, выраженная клинодактилия, в том числе других пальцев	1
8. Ноги	8.1. увеличение длины стопы, плоскостопие	0 - нет 1 - I стадия, слабовыраженное 2 - II степени, комбинированное 3 - III и более степени, выраженное, длина стопы >0,15 длины тела	2
	8.2. гипермобильность суставов (переразгибание коленных суставов, сгибание стопы >45°)	0 - нет 1 - коленные 90-100°, голеностопные <45-90° при разгибании 2 - коленные 100-110°, голеностопные 30-45° при разгибании 3 - коленные >110°, голеностопные <30°	2
	8.3. сандалевидная щель	0 - нет 1 - I и II пальцы смыкаются 2 - I и II пальцы не смыкаются 3 - Зазор более 10 мм	2

В нашем исследовании наибольшую чувствительность (?5%) получили признаки: астеническое телосложение, гипоплазия мускулатуры и жировой ткани, деформация грудной клетки, сколиоз, гипермобильность суставов рук, длинные пальцы кистей. В ряде работ F. Malfait (2006) и Э.В. Земцовским (2010-2012) отмечалась наибольшая информативность костных признаков. Как видно, 5 из 6 наиболее информативных признаков - скелетные.

Важным вопросом остается определение степени тяжести ДСТ. Исходя из требований Российских рекомендаций «Наследственные нарушения соединительной ткани» (2009), мы считаем целесообразным в субклинических случаях применение диагностического термина «повышенная диспластическая стигматизация». Была определена диагностическая сумма баллов для модифицированной таблицы. Она составила 39,59±4,36 баллов (р<0,05). Таким образом, диагностически значимой для ДСТ можно принять сумму 40 и более баллов. Результат от 30 до 40 баллов можно трактовать как повышенную диспластическую стигматизацию.

Катамнестическое наблюдение детей с ДСТ

ДСТ могут оказывать отягощающее влияние на течение соматических заболеваний и наличие их должно быть предусмотрено в лечении. Всем детям 1-й группы назначались массаж и комплексное физиотерапевтическое лечение, в большинстве случаев - инфракрасная лазеротерапия рефлексогенных точек и лечение с помощью аппарата для чрескожной стимуляции ДЭНАС. Из медикаментозных препаратов наиболее часто применялись: витаминно-минеральные комплексы; L-карнитин; хондроитина сульфат, в ряде случаев в сочетании с глюкозамином; препараты магния; Кальций-D3 Никомед. Последний показан при ДСТ, но главным образом, его получали дети с выявленным снижением МПКТ.

По данным катамнестического обследования, через 31,89±15,30 месяцев, детям с ДСТ необходимо УЗИ органов брюшной полости в динамике. Нормальные показатели УЗИ, как правило, сохраняются (58,8%); с течением времени имеется тенденция к уменьшению числа перегибов ЖП (с 23,6 до 11,8%) и уменьшается избыточная подвижность печени (8,8% при первичном обследовании, 0% при повторном).

Показатели УЗДГ магистральных сосудов головы в группе детей с ДСТ при катамнестическом обследовании демонстрируют значительный разброс данных. При повторном обследовании нормальные показатели УЗДГ выявлены лишь в 18,5% случаев. Некоторое ухудшение показателей происходит приблизительно в 1/5 части случаев (22,2%). Полной воспроизводимости показателей УЗДГ магистральных сосудов головы выявить не удалось, за исключением нарушений венозного оттока, которое практически всегда выявляется и при повторном обследовании, приблизительно в половине случаев (55,5%) показатели существенно не меняются.

10 детям 1-й группы (5 мальчиков, 5 девочек) было проведено катамнестическое остеоденситометрическое обследование. Отбирались дети, которым это исследование было показано повторно, со значимым снижением МПКТ и переломами в анамнезе для оценки динамики. Значимых изменений МПКТ в поясничном отделе и во всем скелете не произошло. В половине случаев МПКТ в поясничном отделе увеличилась, при этом все эти дети имели генотипы SS и TT. Снижение МПКТ произошло в 4 случаях из 10, в одном случае - без изменений. Дети, у которых было зарегистрировано снижение по Z-критерию, обладали генотипом Ss и / или Tt.

В заключение выражаю сердечную благодарность член-корреспонденту РАМН, Заслуженному деятелю науки РФ профессору Владиславу Сергеевичу Баранову за огромную помощь и поддержку в выполнении генетической части исследования.

...