Целиакия взрослых: особенности патогенеза, клинических проявлений, диагностики, лечения и профилактики осложнений

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Целиакия взрослых: особенности патогенеза, клинических проявлений, диагностики, лечения и профилактики осложнений

14.00.47 - гастроэнтерология

На правах рукописи

Орешко Людмила Саварбековна

Санкт-Петербург 2008



Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсами гастроэнтерологии и эндоскопии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный консультант:

· доктор медицинских наук, профессор Ткаченко Евгений Иванович

Официальные оппоненты:

· доктор медицинских наук, профессор Барановский Андрей Юрьевич

· доктор медицинских наук, профессор Голофеевский Вячеслав Юрьевич

· доктор медицинских наук, профессор Рысс Евгений Симонович

Ведущее учреждение - Государственное учреждение здравоохранения «Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии» Департамента здравоохранения города Москвы.

Защита диссертации состоится 12 февраля 2009 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.086.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47).

Автореферат разослан «__» января 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Команденко М.С.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Целиакия - одно из распространенных заболеваний органов пищеварения, при котором значительно ухудшается качество жизни больных, приводит их к инвалидизации, а при развитии некоторых онкологических осложнений является одной из причин смерти (Аруин Л.И., Исаков В.А., 2000; Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., 2002; Парфенов А.И., 2007; El-Serag H.B., Sonnerberg A., 1998). Наблюдающиеся при целиакии нейроэндокринные и иммунологические нарушения являются причиной невынашивания и неблагоприятных исходов беременности (Gasparrini A. et al., 2000; Martinelli P. et al., 2000; Ramos-Arroyo M.A. et al., 2002).

Истинная распространенность целиакии недостаточно изучена, что связано с многообразием клинических проявлений этого заболевания и трудностями его диагностики (Парфенов А.И., 1999, 2003, 2005, 2007; Парфенов А.И. и др., 2005; CorazzaG.R., 1997; Ivarsson A., 1999; Hovdenak N., 1999; Kolho K-L., 1999).

Многочисленные публикации последних лет в основном посвящены клиническим проявлениям целиакии у детей, в то время как среди взрослого населения они требуют дальнейших исследований. Недостаточно разработаны критерии дифференциальной диагностики целиакии (Златкина А.Р., 1994; Аруин Л.И., 1998; Бельмер С.В., 2004; Парфенов А.И., 2005, 2007). Мало изучены и социально-медицинские проблемы при этом заболевании. Отсутствуют единые подходы в организации оптимальной медицинской, реабилитационной и психологической помощи этим больным (Парфенов А.И., 2005, 2007). Остаются нерешенными вопросы общественного питания больных с глютеновой непереносимостью (Ивашкин В.Т., 1990; Ткаченко Е.И., 2001, 2004).

Несмотря на определенный прогресс в изучении механизмов, участвующих в развитии целиакии, генез внекишечных симптомов заболевания остается недостаточно изученным (Пасечников В.Д., 2003; Ревнова М.О., 2005). Формируется точка зрения, согласно которой основной причиной клинических проявлений этого заболевания являются иммунные изменения с последующим развитием нарушений мембранного пищеварения и всасывания питательных веществ (Златкина А.Р., 1994, 1998; Парфенов А.И., 2005, 2007).

Имеются отдельные сведения о провоцирующей роли Helicobacter pylori в развитии иммунных реакций у больных целиакией.

Активно обсуждается вопрос о возможной роли Helicobacter pylori в развитии атрофических процессов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (Ивашкин В.Т., 1997; Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 1998; Логинов А.С., Парфенов А.И., 2000).

Общепризнано, что одной из предпосылок нарушения проницаемости кишечного барьера и развития пищевой аллергии является изменение микробного состава кишечника (Шендеров Б.А., 1998; Копанев Ю.А., Алешкин В.А., 2002). В связи с этим поиск путей коррекции кишечной микрофлоры, как и изучение различных подходов к поддержанию микроэкологии кишечника в состоянии физиологического равновесия у больных целиакией, являются актуальными для медицинской науки.

Некоторые исследователи связывают генетические основы предрасположенности к целиакии с системой гистосовместимости (HLA-системы). Доказана ее роль в регуляции иммунного гомеостаза организма человека, а также в предрасположенности к различным заболеваниям (Зарецкая Ю.М., 1983; Яздовский В.В., 1999; Курчатов Н.А., 2006). Отмечено носительство определенных аллелей HLA-системы у больных целиакией, с высокой вероятностью свидетельствующее о генетической детерминации заболевания. Вопросы об ассоциациях аллелей HLA-системы и их роль в регуляции иммунитета недостаточно освещены в научной литературе (Долгих В.П., 1998; Соколов Е.И., 1998; Караулов А.В., 2002; Balas А., 2000; Gianfrani С, 2003; Jabri В., Sollid M., 2006).

Недостаточно изучена взаимосвязь разных вариантов клинического течения целиакии с гистоморфологической картиной биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (Калинина Е.Ю., 2006). Отсутствуют данные исследований секреторной активности желудка у больных этим заболеванием (Горшков В.А., 2005).

В настоящее время основной задачей является усовершенствование иммунологических методов диагностики и лечения метаболических нарушений при целиакии, а также их применение в комплексной терапии больных.

Изложенное выше свидетельствует о необходимости дальнейших научных исследований с целью изучения патогенетических механизмов рецидивирования и прогрессирования заболевания.

Цель исследования - изучить особенности патогенеза и клинической картины целиакии взрослых, разработать новые подходы к диагностике, лечению и профилактике заболевания.

Задачи исследования:

· Изучить клинические проявления у больных целиакией с разными вариантами ее течения и установить связь с заболеваниями органов пищеварения.

· Определить влияние желудочной секреции, интрагастральной протеолитической активности, дисбиотических нарушений и Неlicobacter pylori на клиническое течение целиакии.

· Оценить значимость эндоскопических, иммунологических и гистоморфологических методов исследования в диагностике целиакии.

· Выявить функционально-морфологические особенности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при целиакии.

· Установить фенотипические и функциональные характеристики иммунокомпетентных клеток и нейтрофилов в сыворотке крови у больных целиакией.

· Оценить диагностическую значимость результатов иммуногенетического метода исследования при целиакии и проанализировать частоту повторяющихся комбинаций иммуногенетических признаков целиакии и определить DQ-маркеры чувствительности этого заболевания.

· Разработать диагностические критерии целиакии и программу обследования больных целиакией, включающую иммунологические методы.

· Предложить новые подходы к лечению и профилактике осложнений целиакии, в том числе коррекцию микробиоценоза в сочетании с аглютеновой диетой.

· Оценить эффективность разработанных нами лечебно-диагностических мероприятий при целиакии.

Научная новизна работы

· Впервые изучены клинические и патогенетические особенности целиакии взрослых и выделены 4 основные клинические варианты ее течения: с преобладанием диареи; с преобладанием запоров; с преобладанием внекишечных проявлениий; бессимптомное течение.

· Впервые проведена оценка функционального состояния желудочной секреции и микробиоценоза кишечника при дисрегенераторных процессах в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у больных целиакией.

· Доказано, что при целиакии имеются выраженные сочетанные нарушения в иммунной системе больных со стороны клеточного и гуморального иммунитета, фагоцитарной активности.

· Установлены морфофункциональные признаки нарушения целостности эпителиального интестинального барьера, характеризующиеся дистрофическими, атрофическими и иммуновоспалительными изменениями и нормализующиеся при диетотерапии больных целиакией.

· Разработана и патогенетически обоснована программа лечебно-профилактических мероприятий с коррекцией дисбиотических нарушений у больных целиакией, доказана клинико-иммунологическая эффективность средств полимодального действия - синбиотиков.

Практическая значимость работы

· Предложено выделять 4 клинические формы целиакии взрослых с целью дифференцированного подхода к ее лечению.

· Установлено, что применение нами иммунологических методов исследования позволило повысить эффективность диагностики и определить индивидуальный риск развития целиакии. При этом информативными диагностическими критериями служат высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (более 100 ед. опт. пл.), IgM (более 1,65 г/л) и НСТ-тест (более 12%), снижение фагоцитарного индекса (менее 2,0), наличие генов HLA-DQA1*0501 и HLA-DQB 1*0201.

· Разработан вероятностный метод диагностики целиакии, базирующийся на наиболее информативных признаках заболевания.

· Определены критерии оценки эффективности терапии и прогноза течения целиакии, основанные на показателях морфофункционального состояния интестинального барьера - высота ворсинок (ВВ), глубина крипт (ГК), количество бокаловидных клеток и клеточная инфильтрация межэпителиальными лимфоцитами (МЭИ), эозинофилами, нейтрофилами.

· Разработана лечебно-профилактическая тактика с использованием пробиотических средств с целью устранения патогенетических нарушений при целиакии. Параметры иммунного статуса больных целиакией могут быть использованы как маркеры адекватности терапии на всех этапах медицинского наблюдения.

Личный вклад автора

Выполнено планирование диссертационного исследования. Проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации. Проанализированы полученные результаты обследования больных. Автор лично осуществлял наблюдение всех больных, анализировал и обобщал результаты проведенных исследований. Доля участия автора в сборе информации по теме диссертации составила более 80 %, в анализе и обобщении материалов исследования - 100 %.

Основные положения, выносимые на защиту

· Патогенетические механизмы целиакии реализуются через патологические изменения гастродуоденальной области и линейных и морфофункциональных показателей слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, которые влияют на клиническое течение заболевания.

· Выраженность клинических проявлений целиакии реализуются в изменении профиля кислотно-протеолитической активности, в дискинезии желчевыводящих путей, инфицированности Helicobacter pylori и дисбиотических нарушениях.

· Использование комплекса иммунологических и иммуногенетических методов исследования способствует повышению точности диагностики целиакии.

· Установлены наиболее значимые положительные ассоциации генов HLA-DQA1*0501 и HLA-DQB1*0201 с целиакией, свидетельствующие о функциональной неустойчивости иммунной системы у больных этим заболеванием.

· Для повышения точности диагностики целиакии разработан вероятностный диагностический метод, основанный на использовании наиболее информативных показателей лабораторных, инструментальных и морфологических исследований.

· Лечебные и профилактические мероприятия, включающие сочетание патогенетически обоснованной диеты, эрадикации и пробиотических средств, способствуют достижению стойкой ремиссии и регенерации слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных целиакией.



Апробация результатов работы

целиакия желудок двенадцатиперстный

Основные результаты и положения диссертации доложены и обсуждены на научной конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2001 г.); научной конференции «Проблемы охраны здоровья населения и окружающей среды» (Санкт-Петербург, 2002 г.); научной конференции научной конференции «Проблемы укрепления здоровья и профилактика заболеваний» (Санкт-Петербург, 2004 г.); «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2005 г.); 4-м Российском научном форуме с международным участием «Санкт-Петербург - Гастро-2002»; 5-м Российском научном форуме с международным участием «Санкт-Петербург - Гастро-2003 »; 3-м, 4-м, 5-м и 8-м Съездах Научного общества гастроэнтерологов России и XXX сессии ЦНИИГ (Москва, 2002, 2003,2004, 2006 г.); 5-м Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург -Гастро-2003»; Санкт-Петербургской медицинской ассамблее «Врач- провизор - пациент» (Санкт-Петербург, 2003, 2004 г.); 6-м, 7-м, 8-м и 9-м Международных Славяно-Балтийских научных форумах «Санкт-Петербург - Гастро-2004», «Санкт-Петербург-Гастро - 2005», «Санкт-Петербург - Гастро-2006», «Санкт-Петербург - Гастро-2007».

Внедрение

Результаты исследования, проведенного по теме диссертации, внедрены в практику больницы Петра Великого, ГУЗ «Центр профпатологии», ГУЗ «Городская больница № 20», ГУЗ «Областной консультативно-диагностический центр» (г. Ростов-на-Дону), ГУЗ «Мурманская областная клиническая больница им. П.А. Баяндина», МУЗ «Городская больница № 5» (г. Чебоксары).

Основные положения работы используются в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсами гастроэнтерологии и эндоскопии СПбГМА им. И.И. Мечникова, а также Санкт-Петербурская педиатрическая медицинская академия, Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербургский государственный университет.

Изданы методические рекомендации «Клинико-морфологические критерии диагностики целиакии» (утв. 18.12.2003 г. Комитетом по здравоохранению правительства Санкт-Петербурга); методическое пособие для врачей «Целиакия взрослых: диагностика, лечение и профилактика» (утв. 22.06.2006 г. Комитетом по здравоохранению правительства Санкт-Петербурга); усовершенствованная медицинская технология «Критерии диагностики целиакии» (утв. 17.03.2008 г. Комитетом по здравоохранению правительства Санкт-Петербурга).

Получено 2 патента на изобретение: «Способ коррекции нарушений психоэмоционального статуса у больных целиакией» (№2302242 от 10.07.2007 г.), «Способ диагностики целиакии» (№ 2333491 от 16.01.2008 г.), а также 2 удостоверения на рационализаторское предложение «Использование активной биологической добавки "Нормофлорин Л" и "Нормофлорин Б" в коррекции дисбиотических нарушений у больных целиакией» (№ 1740 от 13.03.2006 г.) и «Определение циркулирующих иммунных комплексов в крови больных целиакией» (№ 1741 от 13.03.2006 г.).

По теме диссертации опубликовано 58 научных работ, из них 8 - в ведущих изданиях, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 290 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация содержит 37 таблиц и 58 рисунков. Библиографический указатель включает 187 отечественных и 242 зарубежных источника литературы.



Содержание работы

Материал и методы исследования.

Под нашим наблюдением было 545 больных в возрасте от 18 до 75 лет, которые находились на стационарном лечении и амбулаторном обследовании в клинике пропедевтики внутренних болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова в период с 1999 по 2008 г. с подозрением на целиакию. Среди них было 234 (42,9 %) мужчины и 311 (57,1 %) женщин в возрасте от 18 до 75 лет. Средний возраст больных составил 31,3±2,1 года.

В результате клинических, лабораторных и инструментальных обследований пациентов у 432 был установлен диагноз «целиакия», у 113 - диагноз «синдром раздраженной кишки». У больных целиакией была проведена оценка качества жизни до и после лечения по результатам анкетирования (опросник SF-36 версия 1998 г.) Все больные целиакией с учетом клинического полиморфизма были распределены на 4 группы.

В 1-ю группу вошли 195 (45,1 %) пациентов, у которых основными симптомами заболевания были диарея и диспепсические расстройства, сопровождавшиеся дефицитом массы тела, метаболическими нарушениями, эмоциональной нестабильностью. 2-ю группу составили 132 (30,6 %) больных, страдавших запорами с симптомами желудочной и кишечной диспепсии, 3-ю группу - 41 (9,4 %) пациент, у которых преобладали внекишечные симптомы (бронхиальная астма, аутоиммунный тиреоидит, анемия, дерматит, остеопороз, пищевая аллергия, алопеция, аутоиммунный гепатит). В 4-ю группу были включены 64 (14,9 %) больных без манифестных признаков заболевания. Эта группа была представлена лицами, имевшими детей, больных целиакией.

Группу сравнения составили 113 человек с диагнозом «синдром раздраженной кишки».

Все исследования выполнены с информированного согласия пациентов и соответствуют этическим нормам Хельсинской декларации (2000 г.) и Приказу Министерства здравоохранения РФ № 266 от 19.06.2003 г.

При обследовании больных 1-4-й групп и больных группы сравнения использовались современные клинические (сбор анамнеза, осмотр), лабораторные (клинический анализ крови, общий анализ мочи, копрограмма, микробиологическое исследование кала, иммунограмма, генетическое исследование), инструментальные (суточная интрагастральная рН-метрия и кислотно-протеолитическая активность желудка, УЗИ щитовидной железы и органов брюшной полости) методы.

Эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной проводилось в отделении эндоскопии по общепринятой методике с помощью эндоскопов фирмы «Olympus» модели GIF-Q-160 (Япония). С целью верификации характера поражения выполнялась прицельная биопсия слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки из трех отделов: бульбарного, верхней горизонтальной ветви и нижней горизонтальной ветви.

Исследование интрагастральной кислото-протеолитической активности проводилось методом белково-субстратной цепочки по В.А. Горшкову (1988). Для проведения суточной интрагастральной рН-метрии использовался ацидогастрометр «Гастроскан-24» фирмы НПО «Исток-Система» (г. Фрязино, Московская область).

Гистологические, гистохимические и морфометрические исследования проводились на кафедре патологической анатомии СПбГМА им. И.И. Мечникова. Для исследований использовали микроскоп «Микромед-1» (Россия), окулярный микрометр «Reichert» (Австрия) с комбинированной окулярной стереометрической сеткой, а также демонстрационную насадку к микроскопу «Ампливал» (Россия) со стандартной масштабной сеткой (методика Б.С. Сережина 1993). Микрофотографирование гистологических препаратов выполняли цифровой фотокамерой «Nikon» (Япония).

Степень выраженности хронического дуоденита определяли по классификации R. Whitehead (1990), а морфологические стадии целиакии по классификации М. Marsh (1995). При морфометрическом исследовании изучался комплекс линейных и морфофункциональных показателей.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и щитовидной железы выполнялось у всех больных по общепринятой методике (Мухарлямов Н.М., 1987; Cann R.P., 1992). Определялись размеры и структура печени, желчного пузыря, поджелудочной и щитовидной желез.

Оценку иммунного статуса проводили с помощью унифицированных тестов в соответствии с рекомендациями, разработанными Институтом иммунологии (1984 г.) Оценивались количественные и функциональные характеристики основных звеньев иммунной системы (CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, CD16+, CD20+). С помощью реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с фитогемагглютенином (ФГА) определяли их миграционную способность и индекс миграции (А.Г. Артемова, 1973).

Функциональную активность В-лимфоцитов (CD20+) оценивали по содержанию сывороточных иммуноглобулинов А, М, G методом простой радиальной иммунодиффузии в геле по G. Mancini с соавт. (1965), уровню ЦИК в реакции с полиэтиленгликолем (молекулярная масса-6000).

Уровень антиглиадиновых антител А и G в крови больных определяли с помощью непрямого твердофазного иммуноферментного анализа.

О неспецифической резистентности организма больного судили по фагоцитарной активности нейтрофилов с расчетом фагоцитарного числа и индекса. Микробицидную способность определяли с использованием теста спонтанного восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест) по методике М.Е. Виксмана и А.Н. Маянского (1979).

Иммуногенетические исследования проводились в Медико-генетическом центре Санкт-Петербурга, определялись DQA1 и DQB1 методом полимеразной цепной реакции с помощью тест-реагентов НПФ «ДНК-Технология» (Москва). В серии последовательных амплификации с панелью сиквенс-специфических праймеров использовались 13 аллелей HLA-DRBl-гена, 11 аллелей HLA-DQBl-гена и 8 аллелей HLA-DQAl-гена. Типирование осуществляли в 2 этапа.

Полученные результаты обрабатывали с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Методы описательной статистики включали оценку среднего арифметического (М), ошибки среднего значения (m) для признаков, имеющих нормальное распределение, а также распределение частот для качественных признаков. Для оценки межгрупповых различий показателей, имеющих нормальное распределение, применяли однофакторный дисперсионный анализ и критерий t Стьюдента, а при сравнении частотных величин - критерий ч2 Пирсона и точный метод Фишера. Для оценки гистологических, морфометрических и иммунологических показателей на фоне аглютеновой диеты применялся парный критерий t Стьюдента или парный критерий Вилкоксона. При графическом изображении результатов исследования по оси ординат наносилась величина Д %, равная отношению абсолютного изменения показателя за исследуемый период к исходному значению показателя, умноженному на 100 %. Анализ зависимости между признаками проводили с помощью r - критерия Пирсона, rs - критерия Спирмена и С - коэффициента взаимной сопряженности (основанного на критерии ч2) - Данные исследования были подвергнуты обработке на ПК с использованием стандартного пакета программ «STATISTICA» v. 6.0. Критический уровень достоверности (р) нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Клинические проявления и сочетанная патология органов пищеварения у больных целиакией

Изучение возрастной структуры больных целиакией показало, что 104 (24,1 %) были в возрасте от 18 до 20 лет, 129 (29,9%) - в возрасте от 20 до 29 лет, 92 (21,3 %) - в возрасте от 30-39 лет, 62 (14,4 %) - в возрасте от 40-49 лет, 45 (10,4 %) - в возрасте 50 лет и старше. Эти данные свидетельствуют о том, что манифестация целиакии происходит в соответствии с временными закономерностями экспрессии генов.

Детальное изучение клинических проявлений целиакии у 432 больных показало, что у 368 (85,1 %) из них заболевание протекало с клинической манифестацией, у 64 (14,9 %) - бессимптомно.

В зависимости от клинического течения заболевания больные предъявляли жалобы на желудочную диспепсию, на кишечную диспепсию, на внекишечные проявления, связанные с патологией других органов и систем организма. Боли в эпигастральной области наблюдались у 222 (60,4 %), снижение аппетита - у 45 (12,2 %), изжога - у 95 (25,7 %), отрыжка - у 149 (40,5 %), тошнота - у 35 (9,4 %), ощущение горечи во рту - у 118 (32,1 %) больных, которые свидетельствовали о наличии синдрома желудочной диспепсии. Такие типичные для кишечной диспепсии симптомы, как диарея, отмечались у 141 (38,2 %), запоры - у 83 (22,6 %), вздутие - у 209 (56,9 %), урчание - у 199 (54,2 %), непереносимость молока - у 222 (60,4 %) больных.

Симптомы функциональных расстройств нервной системы проявлялись слабостью у 224 (60,9 %), утомляемостью - у 265 (71,9 %), раздражительностью - у 138 (37,4%), нарушением сна - у 105 (28,5%) пациентов и были обусловлены хронической эндогенной интоксикацией, возникшей вследствие нарушения процессов гидролиза белков растительного происхождения и их всасывания. У 190 (51,7 %) пациентов отмечались сухость кожи, у 92 (25,0 %) - высыпания на коже. У 160 (43,4 %) - ломкость ногтей, у 92 (25, %) - выпадение волос, у 93 (25,4 %) - боли в костях, у 103 (28,1 %) боли в мышцах, что было следствием малабсорбции и метаболических нарушений минерального обмена и недостаточности всасывания микроэлементов.

Характер клинической симптоматики при целиакии зависел от возраста больных. Так, желудочная диспепсия чаще отмечалась у больных в возрасте от 18 до 20 лет. В возрастной группе от 20 до 49 лет заболевание характеризовалось расстройствами желудочной и кишечной диспепсией. У больных в возрасте 50 лет и старше преобладали симптомы кишечной диспепсии. Астеновегетативные нарушения достоверно чаще у больных в возрасте 18-20 и 50 лет и старше.

У 423 (97,9 %) больных был выявлен хронический гастродуоденит, причем в 73,9 % случаев он сочетался с другой патологией органов пищеварения. У 370 больных был атрофический гастродуоденит, у 25 - субатрофический гастродуоденит. Дискинезия желчевыводящих путей обнаружена у 301 (69,7 %) больных целиакией, хронический панкреатит - у 11 (19,4%), эрозивный бульбит у 146(34,0%).

Следует отметить, что у 234 (54,2 %) больных дискинезия желчевыводящих путей сочеталась с хроническим гастродуоденитом, у 38 (8,7 %) - с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и хроническим гастритом, у 19 (4,5 %) - с гастроэзофагеальным рефлюксом и хроническим гастродуоденитом.

Приведенные данные о сочетанной гастроэнтерологической патологии у больных целиакией свидетельствовали о патофизиологическом единстве органов пищеварения. Клиническая симптоматика целиакии зависела от функционального состояния органов пищеварения, так как существует анатомическая и функциональная связь между пищеводом, желудком, желчным пузырем и поджелудочной железой.

Анализ внекишечных проявлений целиакии показал ее клиническую гетерогенность с вовлечением в патологический процесс пищеварительной, эндокринной, скелетно-мышечной и дыхательной систем, а также кожи. Заболевание манифестировалось бронхиальной астмой у 18 (39,0 %) больных, аутоиммунным тиреоидитом - у 11 (26,8 %), анемией - у 6 (14,6 %), дерматитом - у 17 (41,5 %), остеопорозом - у 15 (36,1 %), пищевой аллергией - у 19 (46,3 %), алопецией - у 1 (2,4 %) и аутоиммунным гепатитом - у 2 (4,9 %). При этом гистологические изменения ультраструктуры слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и иммунологические особенности у больных с внекишечной симптоматикой носили однонаправленный характер. Таким образом, целиакия является мультифакториальным заболеванием, клинические проявления которого весьма разнообразны по направленности, что обусловлено взаимодействием комбинацией аллелей и средовых факторов.

Анализ данных УЗИ органов брюшной полости у 432 больных показал, что у 386 (89,3 %) из них наблюдалась патология желчевыводящих путей, деформация желчного пузыря - у 289 (66,8 %), наличие перегородки желчного пузыря - у 190 (40,4%), изменение эхогенности поджелудочной железы - у 92 (21,3%) и изменение эхогенности печени - у 13 (3,1 %), изменение эхогенности щитовидной железы - у 116 (26,8 %).

Эндоскопические и морфологические признаки целиакии

В результате эндоскопического исследования у больных 1-4-й групп были выявлены функциональные нарушения моторики пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки и признаки воспаления их слизистой оболочки. Функциональные нарушения, проявляющиеся в виде недостаточности кардии, встречались у 268 (62 %) пациентов. Гастроэзофагеальный рефлюкс наблюдался у 57 (13,2 %) больных целиакией.

Суб- и атрофические изменения слизистой оболочки антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки отмечались у (85,6 %). Подобные изменения слизистой оболочки желудка следует считать патогномоничными, отражающими высокую вероятность заболевания и должны определять дальнейшую стратегию диагностических мероприятий.

Воспалительные изменения слизистой оболочки желудка, выражающиеся в ее гиперемии и отеке, увеличивались от проксимального его отдела к дистальному (рис. 1).



Рис. 1. Распределение больных (%) в зависимости от воспалительных изменений слизистой оболочки желудка

Проявлением эвакуаторно-моторных нарушений являлся дуоденогастральный рефлюкс у 80 (18,5 %) пациентов.

При изучении связи возраста больных с состоянием слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки было установлено, что степень выраженности ее атрофических изменений не зависела от возраста (рис. 2).

Рис. 2. Атрофические изменения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных разного возраста



Морфологические изменения в виде эрозивных дефектов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки наблюдались у 154 (35,6 %) больных целиакией. Наличие эрозивных дефектов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки также следует считать частым патогномоничным признаком целиакии.

Результаты гистологического исследования показали, что во всех возрастных группах больных целиакией наблюдался хронический дуоденит. Степень его выраженности достоверно отличалась у больных разного возраста (ч2=117,5; р«0,001; С=0,56).

В соответствии с классификацией R. Whittehead (1990), хронический дуоденит при целиакии у больных в возрасте от 18 до 29 лет характеризовался более агрессивным течением с преобладанием III степени (атрофия, эрозирование слизистой оболочки и диффузный фиброз) (рис. 3).

У больных в возрасте от 30 до 49 лет хронический дуоденит имел I и II степени, а у больных 50 лет и старше преобладали II и III степени выраженности.

Рис. 3. Степень выраженности хронического дуоденита у больных разных возрастных групп

Изучение степени выраженности воспалительных изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных и клинических проявлений целиакии показало корреляционные связи (ч2=99,4; р«0,001; С=0,53) между ними (рис. 4). У больных 1-3 групп с клинической манифестацией целиакии отмечались более высокая активность воспалительных процессов хронического дуоденита. У больных с диареей (1-я группа) и с запорами (2-я группа) преобладали III (соответственно 47,7 % и 45,5 %) и II (соответственно 40,0 % и 39,4 %) степени выраженности хронического дуоденита в стадии обострения. При внекишечной симптоматике целиакии (3-я группа) диагностировался хронический дуоденит I (43,9 %) и II (43,9 %) степени в стадии обострения. При бессимптомном течении целиакии I степени выраженности с хронического дуоденита отмечалась у 65,5 % больных.

Рис. 4. Распределение больных (%) разных групп по степени выраженности хронического дуоденита

У всех больных с разной степенью выраженности хронического дуоденита гистологические изменения сопровождались лимфоцитарной инфильтрацией покровного эпителия, лимфоплазмоцитарной инфильтрацией собственной пластинки в сочетании с диффузным фиброзом. Атрофические изменения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки были в виде уплощения энтероцитов, укорочения ворсинок и углубления крипт. Наряду с признаками воспаления, в слизистой оболочке наблюдались кровоизлияния, полнокровие сосудов, деструктивные изменения в виде эрозий.

У больных всех возрастных групп отмечались морфологические изменения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки 4 стадий по классификации М. Marsh (1995) (рис. 5). Инфильтративная стадия с обильной инфильтрацией лимфоцитами эпителиального слоя слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки выявлялась у всех больных, причем если в возрастной группе 40-49 лет она встречалась у каждого 5-го больного, то у пациентов 50 лет и старше - у каждого 9-го. Максимальная доля (63,6 %) больных с деструктивной стадией, характеризующейся истончением слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки определялась в возрастной группе 50 лет и старше, а минимальная (32,3 %) - в возрасте 40-49 лет (С = 0,26, р < 0,01).

Рис. 5. Распределение больных разного возраста в зависимости от стадий в морфологических изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки

Распределение больных с гиперпластической стадией морфологических изменений имело противоположную тенденцию и составило соответственно 20,5 % и 40,3 % (С=0,21, р=0,05), что указывало о повышении активности регенеративных процессов в более молодом возрасте. Гипопластическая стадия морфологических изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки наблюдалась у незначительной части больных разного возраста (см. рис. 5).

Анализ качественных и количественных морфологических изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки показал, что они определяют фенотипическую дисперсию клинических проявлений целиакии (рис. 6). При диарейном (1-я группа больных) и обстипационном (1-я группа больных) синдромах имелись сходные морфологические и топографические особенности хронического дуоденита II и III степени, при этом преобладали деструктивная и гиперпластическая стадии. У больных с внекишечными проявлениями (3-я группа) выявлялись инфильтративная и гиперпластическая стадии морфологических изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Больным с бессимптомным течением заболевания (4-я группа) была присуща инфильтративная стадия заболевания (рис. 6).

Рис. 6. Структура больных (%) с различной клинической симптоматики в зависимости от стадии заболевания (по М. Marsh)

С целью уточнения характера структурных изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных целиакией была выполнена прицельная биопсия слизистой оболочки из трех ее отделов - бульбарного, верхней горизонтальной ветви и нижней горизонтальной ветви и были изучены линейные и морфофункциональные показатели.

Сравнительная оценка линейных параметров показала достоверные изменения слизистой оболочки во всех отделах двенадцатиперстной кишки, но наиболее выраженные изменения наблюдались в дистальном отделе. Изучение биоптатов, полученных у больных целиакией и больных группы сравнения, показало, что морфологические изменения при целиакии характеризовались уменьшением толщины слизистой оболочки (501,2 ± 7,0 мкм против 790,5 ± 5,3 мкм, р< 0,001) с резким укорочением ворсинок (312,7 ± 164 мкм против 518,6 ±6,7 мкм, р< 0,001), увеличением их ширины (146,8 ±7,2 мкм против 115,7 ± 2,1 мкм, р<0,001) и удлинением крипт (227,3±5,4 мкм против 120,2±4,8 мкм, р<0,001), уменьшение величина отношения высоты ворсинок к глубине крипт (1,38 ±0,15 против 4,52±0,24, р<0,001). Однотипность и однонаправленность изменений ультраструктуры слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных свидетельствуют об единых патогенетических механизмах в развитии этого заболевания, а увеличение ширины ворсинок и удлинение крипт может свидетельствовать о формировании компенсаторно-приспособительных механизмов при атрофии слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.

Анализ морфологических изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки в зависимости от возраста, показано, что с увеличением возраста происходит уменьшение толщины слизистой оболочки, высоты ворсинок, соотношения высоты ворсинок к глубине крипт в дистальном направлении как у больных целиакией, так и у больных группы сравнения.

Морфофункциональные показатели у больных целиакией и у больных группы сравнения значимо различались. Так, у больных целиакией наблюдалось снижение высоты энтероцитов ворсинок (32,37 ± 2,15 мкм и 49,51 ± 1,20 мкм, р < 0,001), соотношения высоты энтероцитов ворсинок к высоте энтероцитов крипт (2,51 ± 0,18 мкм и 3,53 ± 0,17 мкм, р < 0,001), количества бокаловидных клеток (15,86 ±0,75 и 24,36 ± 1,25, р< 0,001). В клеточном составе стромы слизистой оболочки у больных целиакией выявлено появление фагоцитарного компонента (9,3 8±1,73 %). Последнее указывает на участие фагоцитов в процессе переваривания пищевых субстратов, а их наличие можно рассматривать как адаптацию организма к ферментативной недостаточности - с одной стороны, и как признак формирования аутоиммунного процесса - с другой. Во всех топографических отделах слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки наблюдалась выраженная инфильтрация межэпителиальными лимфоцитами (18,65 ± 1,70%; 21,12±1,45%; 25,52±0,87%; р<0,001), плазматическими (11,10±0,55%; 12,95±0,43%; 14,85 ±0,48%; р< 0,001) и нейтрофильными свободными клетками (11,74±0,46%; 13,10±0,98%; 14,86±0,12%; р< 0,001) с максимальным распределением в нижней горизонтальной ветви, что подтверждает активность иммунных процессов при данной патологии. Повышение количества плазматических клеток в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у больных целиакией является косвенным признаком антителозависимых клеточно-опосредованных цитотоксических реакций с последующим формированием иммунных комплексов, а появление макрофагов может свидетельствовать об аутоиммунном компоненте иммуновоспалительных реакций (Аруин Л.И., 1998).

У больных целиакией с разными формами клинического течения выявлен ряд изменений линейных и морфофункциональных показателей. У больных 1-3-й групп отмечено уменьшение толщины слизистой оболочки, высоты ворсинок, увеличение их толщины, углубление крипт и их расширение, уменьшение соотношения высоты ворсинок к глубине крипт и высоты энтероцитов ворсинок (ВЭВ) к высоте энтероцитов крипт (ВЭК), увеличение количества межэпителиальных лимфоцитов и уменьшение количества бокаловидных клеток в покровном эпителии. У больных с бессимптомным течением заболевания (4-я группа) толщина слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки была достоверно выше, чем у больных с клинической манифестацией (1-3 группы) (табл. 1).



Таблица 1. Линейные показатели слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных с разными клиническими проявлениями (М ± m)

Группа больных	Толщина слизистой оболочки, мкм	Высота ворсинок, мкм	Толщина ворсинок, мкм	Глубина крипт, мкм	Коэффциент ВВ/ГК
1-я	466,1+9,1 (2***, ***)	290,7 ± 9,0 (2*. 4**)	127,8±6,4	227,9+4,5 (2***, 3**, 4***)	1,28 ± 0,06 (2***, 4***)
2-я	524,7+12,0 (1***, 4*)	326,7 ±11,0 (1*)	129,2±7,2	168,1±4,3 (1***, 3*)	1,94 + 0,10 (1***)
3-я	484,0±26,6 (4**)	309,9+26,7	125,4±7,2	192,7 ±10,7 (1**, 2*, 4")	1,61 + 0,11 (4*)
4-я	570,1±18,2 (1***, 2*, 3**)	352,5 ±15,4 (1**)	113,8+5,6	160,1+5,1 (1***, 3**)	2,20 + 0,13 (1***, 3*)

Примечание. Цифрами 1, 2, 3, 4 обозначены различия показателей у больных соответствующих групп, которые значимы при: * р < 0,05; ** р < 0,01; *** р < 0,001

Морфофункциональные параметры у больных с бессимптомным течением были значимо выше при сравнении с показателями больных с клинической манифестацией (табл. 2).

Анализ клеточного состава стромы слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки показал, что у больных целиакией имелась выраженная инфильтрация иммунокомпетентными клетками (табл. 3).

Таблица 2. Морфофункциональные показатели слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных в зависимости от клинического течения (М ± m)

Группа	Высота энтероцитов ворсинок, мкм	Высота энтероцитов крипт, мкм	Коэффициент ВЭВ/ВЭК	Бокаловидные клетки (на 100 энтероцитов)
1-я	31,24 ±1,23	12,92 ± 0,42 (4**)	2,42 ±0,15(4***)	13,27 ±1,13
2-я	33,12 ±1,42 (4*)	12,72 ±0,15 (4***)	2,60 ±0,10	13,46 ±0,97
3-я	30,47 ± 1,58 (4**)	12,42 ±0,23 (4***)	2,45 ±0,14 (4***)	12,54 + 1,10
4-я	41,23 ±1,18 (1***, 2*,3")	11,75 ±0,13 (**, 2***, 3**)	3,51+0,17 (1***, 2***, 3***)	13,86 ±0,49

Примечание. Цифрами 1, 2, 3, 4 обозначены различия показателей у больных соответствующих групп, которые значимы при: * р < 0,05; ** р < 0,01; *** р < 0,001

Таблица 3. Количество свободных клеток слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных в зависимости от клинического течения (М ± m)

Группа больных	ВЭЛ на 100 энтероцитов	Плазматические клетки (%)	Нейтрофильные клетки (%)	Макрофаги (%)
1-я	25,52 ±0,87 (3**, 4**)	14,72 ±1,14 (4***)	15,13 ± 0,88	8,75 ± 0,85 (4*)
2-я	24,26 ±1, 02 (3***, 4**)	15,12 ± 1,17 (4***)	14,86 ±0,12	9,12 ±0,97 (4***)
3-я	28,58 ±0,57 (1**,2***)	14,85 ±0,48 (4***)	14,32 ±1,17	9,26 ± 0,74
4-я	30,57 ±1,82 (1**, 2**)	8,93 ±0,56 (1***, 2***, 3***)	10,85±1,56	7,74 ± 1,54 (1**, 2**)

Примечание. Цифрами 1, 2, 3, 4 обозначены различия показателей у больных соответствующих групп, которые значимы при: * р < 0,05; ** р < 0,01; *** р < 0,001

Функциональные особенности органов пищеварения.

Изучение кислотообразующей функции желудка показало, что среди обследованных преобладали больные с гиперацидностью (54,4 %), доля которых была достоверно (р<0,001) выше доли больных с другими вариантами секреторной функции. У трети больных (29,0 %) отмечалась нормальная секреция желудочного сока. Доля больных со сниженной секреторной функцией не превышала 20 %.

Этот факт, бесспорно, свидетельствует о преобладании кислотного профиля желудочной секреции, несмотря на атрофические изменения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Изменения ультраструктуры слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, имеющиеся при целиакии, не приводят к снижению функциональной активности секреторного аппарата слизистой оболочки желудка. Однако формирование деструктивно-воспалительных изменений в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны у больных целиакией не является кислотозависимым процессом, так как корреляционной взаимосвязи между возникновением эрозивных дефектов и уровнем кислотности не выявлено и деструктивно-воспалительные процессы наблюдались у больных целиакией с нормальной и сниженной секрецией соляной кислоты.

Весьма интересно то, что у больных целиакией с гиперацидностью показатели протеолитическои активности в проксимальном отделе желудка были сниженными (рис. 7). У больных с нормохлоргидрией средние групповые значения протеолиза не опускались ниже нормы. При гипохлоргидрии абсолютные значения протеолиза были существенно выше, чем у больных с гиперхлоргидрией и нормохлоргидрией. Показатели протеолитическои активности в дистальном отделе желудка у больных целиакией с различной секреторной активностью изменялись в пределах физиологической нормы и не зависели от кислотности, что подтверждает преобладание триптазного компонента протеолиза.

Результаты исследования выявили у 362 (83,8 %) больных целиакией разную степень инфицирования Helicobacter pylori. Так, у 90 (20,8 %) больных определялась высокая степень инфицирования (+++), у 180 (41,7 %) - умеренная степень (++), у 92 (21,3 %) - легкая степень (+). Во всех возрастных группах преобладали больные со 2-й степенью инвазии. Доля больных с самым высоким уровнем обсемененности.



Рис. 7. Протеолитическая активность у больных целиакией в зависимости от кислотности желудочного сока желудка (средние значения и 95 % доверительный интервал)

Helicobacter pylori была максимальной в старшей возрастной группе и составляя 27,6 %. Напротив, в этой же возрастной группе доля больных с отрицательным хеликобактерным статусом была незначительной (6,9 %). Эти изменения могут быть связаны с возрастной эволюцией иммунной системы организма.

При клинико-микробиологическом исследовании установлено, что дисбиотические изменения наблюдались у 100% больных целиакией. Согласно классификации дисбиоза кишечника по В.М. Бондаренко и Т.В. Мацулевич (2007), отмечалась разная степень выраженности дисбиоза: у 274 (63,5 %) больных- 3 степень, у 104 (24,0 %) - 2 степень, у 54 (12,5 %) - 1 степень.

Количество бифидобактерий составляло 104-105 КОЕ/г (при норме 108-109 КОЕ/г) у 389 (90 %) больных, у 43 (10 %) обследованных в испражнениях до лечения бифидобактерий не были выявлены. Наблюдали снижение бактероидов у 367 (85 %) пациентов до уровня 106КОЕ/г (108-1012КОЕ/г), у 65 (15 %) бактероиды не были выявлены. Лактобактерии ниже нормальных значений регистрировались у 375 (86,7 %) пациентов (105-106 КОЕ/г), у 57 (13,3 %) больных лактобактерии отсутствовали. Выраженные изменения наблюдались в качественном и количественном составе E.coli. Количество кишечной палочки с нормальными ферментативными свойствами было снижено (105-106 КОЕ/г) у 173 (40 %) пациентов, у 219 (50 %) - не обнаруживались. Только у 43 (10%) пациентов количество кишечной палочки соответствовало нормальным значениям (107 КОЕ/г).

Общей особенностью кишечного микробиоценоза у данной категории больных являлось дисрегуляция равновесности популяций, выражающаяся в уменьшении содержания анаэробных микроорганизмов (бифидобактерий, лактобактерий, бактероидов), относящихся к симбионтной флоре. Содержание различных микроорганизмов в толстой кишке у больных с целиакией не имело взаимосвязи с клиническими проявлениями заболевания.

Сходность в изменении анаэробной и аэробной популяции микрофлоры при целиакии с разными клиническими формами позволяло говорить об их особой ассоциированности со слизистой оболочкой кишечника, обусловленной формой иммунного ответа, имеющего генетические основы.

Таким образом, исходя из принципов запрограммированного развития иммунореактивности в онтогенезе, можно предположить, что в механизмах формирования хеликобактериоза и микробиоценоза, в том числе индивидуально различной индигенной микрофлоры, лежат принципы генетической детерминированности, а именно HLA-ассоциированные специфические лиганд-рецепторные связи.

Иммуногенетические факторы и механизмы иммунореактивности.

Для изучения значимости генетической предрасположенности к развитию целиакии проведен анализ как отдельных аллельных вариантов генов HLA-DQA1, HLA- DQB1, так и их межлокусных сочетаний в генотипе у 107 больных. Результаты иммуногенетического анализа сравнивали с аналогичными показателями у лиц конрольной группы, которую составили 95 практически здоровых лиц, с расчетом относительного риска (RR).

При анализе HLA-системы у больных целиакией установлено, что аллелями, носительство которых достоверно повышено при изучаемой нозологии, являются HLA-DQA1*0201,*0301, *0501; DQB1*0201,*0302. При этом частота встречаемости аллелей DQA1*0201 составила 34,3 %; DQA1*0301 - 48,6 %; DQA1*0501-71,2%). Анализ распределения аллелей, для которых установлена отрицательная ассоциация, показал, что для DQA1*0103 частота составила 8,5 %, *0401 - 1,1 %, DQB1 *0401 - 1,4 %, *502 - 1,7 %, что свидетельствует об их протективном значении в развитии целиакии.

Выраженные различия в распределении аллелей среди обследованных указывали на то, что в развитии целиакии имеет значение носительство HLA-DQA 1*0201, (RR= 1,41 [1,13; 1,71]), *0301 (RR = 1,91 [1,55; 2,35]), *0501 (RR = 1,85 [1,39; 2,47]); DQB1 *0201 (RR = 2,03 [1,56; 2,64]), *0302 (RR = 2,05 [1,71; 2,45]) (рис. 8).

Рис. 8. Распределение разных аллелей у обследованных

Высокий риск развития заболевания был присущ носителям с разными сочетаниями аллелей DQA1*0201, *0301, *0501 (RR = 2,31 [1,76; 3,03]) и DQB1*0201,*0302 (RR=1,64 [1,36; 1,98]). Сочетание патологических аллелей DQA1 *0501 DQB1*0201 ассоциировано с гаплотипом молекулы DQ2; a DQA1 *0301, DQB1*0302, представлено - DQ8, при этом гашгатип DQ2 встречался у 58 (54 %) больных, гаплотип DQ8 - у 49 (46 %), что не вызывает сомнений в высоком риске наследственной предрасположенностью к целиакии (Парфенов А.И., 2007, Jabri В., 2006) При сравнении аллелей и их сочетаний выделена те из них, частота которых была значимо выше (р < 0,05) у больных целиакией, что (при RR>1) позволило выделить их в качестве HLA-маркеров целиакии (табл. 4).

Таблица 4. Наиболее значимые ассоциации с HLA-специфичностями II класса у обследованных ( %)

Специфичность	Больныецелиакией (n = 107)	Контрольная группа (n = 95)	Р	Относительный риск (RR)	95 %доверительный интервал armRR
HLA-DQA1 *0201,*0301, *0501 HLA-DQB1 *0201,*0302 HLA-DQA1 *501; HLA-DQB1 *0302,*0201HLA-DQA1 *0201, *0301 HLADQBl *0201,*0302	67,2 30,5 56,3 31,2	14,2 6,3 14,5 21,2	<0,001 <0,01 <0,001 <0,05	2,31 1,64 1,91 1,20	1,76-3,03 1,36-1,98 1,51-2,40 1,09-1,52

Установлена положительная ассоциация целиакии с генами HLA-DQA1*0501 и HLA-DQB 1*0201, кроме того, имеется положительная ассоциация локусных сочетаний DQA1 *0501 DQB 1*0201 и DQA1 *0301, DQB1*0302, что позволяет считать генетической основой различных клинических проявлений целиакии. Наличие множественных аллелей формирует многообразие клинических форм.

Таким образом, целиакия ассоциирована с наличием гена HLA-DQ, контролирующего синтез белков, и его локусных сочетаний с аллелями. Это указывает на высокую значимость генетической детерминированности заболевания, а гены HLA-DQ являются диагностическими маркерами целиакии.

Поскольку к функциям HLA-системы относят контроль иммунного ответа, распознавание антигенов, регуляцию взаимодействия иммунокомпетентных клеток, то нарушение этих функций приводит к развитию ряда заболеваний, в том числе целиакии.

Полученные результаты исследования иммунного гомеостаза подтверждают участие иммуновоспалительных механизмов в патогенезе целиакии. При этом нарушения регуляции иммунной системы у больных целиакией в большей степени связаны с изменением показателей фагоцитарной активности и гуморального звена, в меньшей степени - с показателями клеточного звена.

При оценке фагоцитоза у больных целиакией отмечали достоверное снижение фагоцитарной активности и поглотительной способности нейтрофилов при сравнении с таковыми показателями у больных группы сравнения (фагоцитарное число - 48,30 ± 1,13 % и 72,8±0,72 %; фагоцитарный индекс - 3,34 ± 0,10 и 6,30±0,12, соответственно, р<0,001) (рис. 9). При этом было выявлено усиление кислородзависимых цитохимических реакций нейтрофилов. Показатель НСТ-теста у больных целиакией был достоверно выше, чем у больных группы сравнения (р<0,001).

Являясь защитной реакцией, активация кислородзависимых механизмов клетки представляет опасность для окружающих тканей. Если учесть, что событие происходит на слизистой оболочке тонкой кишки, то интенсификация перекисных процессов, связанных с воздействием высоких концентраций кислорода, является одним из патогенетических факторов в повреждении энтероцитов, нарушении структуры микроворсинок и развитии атрофии слизистой оболочки. Обнаруженные изменения в показателях НСТ-теста, фагоцитарного числа и фагоцитарного индекса свидетельствуют об особенности гомеостаза. Установлена обратная корреляционная связь между показателями фагоцитоза и НСТ-тестом (г=-0,31, р<0,05), свидетельствующая о способности фагоцитов усиленно продуцировать активные формы кислорода в связи с повышенной потребностью внутриклеточного переваривания - с одной стороны, и о формировании компенсаторно-приспособительных механизмов для уменьшения экстрацеллюлярного повреждения - с другой (Цареградова Т.М., Серова Т.Н., 2003).

При изучении гуморального иммунитета установлено повышение уровня ЦИК и иммуноглобулина М при всех изученных клинических вариантах целиакии. У 100 % пациентов наблюдали повышение уровня ЦИК (104,53 ± 2,21 ед. опт. пл., р < 0,01), что свидетельствовало об увеличении антигенемии и, возможно, аутоиммунных нарушениях. Уровень иммуноглобулина М оказался повышенным у 92 (86,5 %) пациентов и составил 2,11±0,04 г/л (р<0,001) (рис. 10). Повышение иммуноглобулина М типично для раннего иммунного ответа и отражает поступление «новых» антигенов в кровоток.

...