Функциональная диспепсия. Эпидемиология, классификация, этиопатогенез, диагностика и лечение

Другое заслуживающее внимание исследование, изучающее перекрест симптомов ГЭРБ и ФД, было проведено в Китае у 186 пациентов с ФД. Авторы, проводя рН-метрию пищевода, обнаружили высокую частоту патологических кислотных рефлюксов в пищевод у больных ФД - 31,7%. При этом у пациентов, предъявляющих жалобу на эпигастральное жжение, как на преобладающий клинический симптом, данный показатель был еще выше - 48,9%. В свою очередь кислотосупрессивная терапия (рабепразол в дозе 10 мг два раза в день, в течение 28 суток) у пациентов с ФД дала положительный результат в 63,4% случаев. При этом у больных с преобладающим симптомом жжения в эпигастрии результаты были еще лучше (85%) (Xiao Y.L., et al., 2010).

В целом данные об ассоциации ФД с ГЭРБ могут указывать на общие патофизиологические механизмы формирования этих патологий. Так, анализируя каузативные и патофизиологические компоненты развития ФД и ГЭРБ можно выделить несколько факторов, потенциально играющих роль в развитии "перекреста" (табл. 5).

Таблица 5. Общность и различия каузативных и патофизиологических факторов ФД и ГЭРБ

*при ФД и ГЭРБ носят преимущественно различный характер

Определенную роль в генезе как ФД, так и ГЭРБ имеет наследственный фактор. Как уже говорилось выше, полиморфизм гена GNB3 С 825T является характерным для пациентов с ФД. В свою очередь у пациентов с ГЭРБ также выявлена достоверная ассоциация с полиморфизмом гена GNB3 C825T (de Vries D.R., et al., 2009). Таким образом, генетическая предрасположенность может играть непосредственную роль в формировании перекреста ФД и ГЭРБ.

Роль инфекционных агентов в развитии ФД и ГЭРБ дискутабельна. В целом для ФД имеются данные об ассоциации заболевания с инфекцией H.pylori, а также с перенесенной острой желудочно-кишечной инфекцией, вызванной Salmonella gastroenteritis или Giardia lamblia. В свою очередь для ГЭРБ такие данные отсутствуют. Более того по эпидемиологическим данным имеет место негативная ассоциация между распространенностью инфекции H.pylori, и осложненным течением ГЭРБ (Cullen D., et al., 2008).

К другим каузативным факторам, являющимися общими для ФД и ГЭРБ, можно отнести психосоциальные и алиментарные причины, а также курение. На эпидемиологическом уровне показана значимость каждых из вышеназванных факторов в генезе как ФД, так и ГЭРБ. Однако исследований, посвященных выявлению ассоциации этих факторов с синдромом "перекреста" ФД и ГЭРБ, не проводилось, за исключением работы, в которой была продемонстрирована достоверная связь курения с синдромом перекреста ФД и ГЭРБ (Fujiwara Y., et al., 2011).

Моторные нарушения, ассоциированные с ФД и ГЭРБ, носят преимущественно гетерогенный характер. Замедление эвакуаторной функции желудка может быть напрямую связано с явлениями диспепсии, особенно с чувством переполнения в подложечной области после еды, вздутием живота и ранним насыщением (см. выше). В свою очередь для ГЭРБ значение этого патогенетического механизма является спорным. Ранние исследования показали, что задержка опорожнения желудка выявляется у 50% пациентов с симптомами рефлюкса (McCallum R.W., et al., 1981). В более поздних исследованиях данный показатель варьирует от 8 до 38% без четкой связи с тяжестью эзофагита (Schwizer W., et al., 1989).

ВГ играет одну из ключевых ролей в патогенезе ФД, особенно в контексте повышенной чувствительности к растяжению проксимального отдела желудка, соляной кислоте и нутриентам. В рамках ГЭРБ ВГ рассматривается как ведущий патогенетический компонент формирования симптоматики у пациентов с нормальным уровнем экспозиции соляной кислоты в просвете пищевода, однако, имеющих строгую корреляцию между физиологическими рефлюксами и наличием симптоматики (De Giorgi F., et al., 2006).

Верификация синдрома "перекреста" ФД и ГЭРБ требует комплексного диагностического похода к каждой нозологии. Для ГЭРБ в диагностическом плане ведущим методом является клиническая оценка в комбинации с ЭГДС, позволяющей дифференцировать форму заболевания (неэрозивная или рефлюкс-эзофагит), а также степень поражения слизистой оболочки. При необходимости целесообразно проведение суточной внутрипищеводной рН-метрии (лучше рН-импедансометрии) для оценки продолжительности и длительности эпизодов рефлюкса (рН<4).

Безусловно, тактикой выбора лечения пациентов с синдромом "перекреста" ФД и ГЭРБ является комбинированная терапия c применением ингибиторов протонной помпы (ИПП) и прокинетиков длительностью от 4 до 8 недель и более. Контрольная ЭГДС традиционно рекомендуется в случае выявления эрозивного рефлюкс-эзофагита на момент постановки диагноза. При положительной динамике клинико-эндоскопической картины рекомендуется (длительная) поддерживающая терапия ИПП с использованием вдвое меньших доз, чем для индукции клинико-эндоскопической ремиссии. Длительность применения прокинетоков диктуется ответом на проводимое лечение - разоешение явлений ППДС. У пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ и СЭБ отмена препаратов или переход на режим терапии "по требованию" возможен после стойкого купирования симптомов.

Перекрест ФД и СРК

Согласно Римскому консенсусу третьего пересмотра (Римские критерии III, 2006), СРК - это функциональное расстройство кишечника при котором боль или дискомфорт в животе ассоциированы с дефекацией, изменением частоты и консистенции стула или другими признаками нарушения опорожнения кишечника. Данные нарушения должны выявляться в течение не менее 3 дней в месяц на протяжении 3 месяцев за прошедший год (Drossman D.A., 2006).

Традиционно выделяют четыре клинических подтипа СРК в зависимости от доминирующего симптома:

1. СРК с запорами (твердый или фрагментированный стул ?25%, жидкий или водянистый стул <25% всех актов дефекации).

2. СРК с диареей (жидкий или водянистый стул ?25%, твердый или фрагментированный стул <25% всех актов дефекации).

3. Cмешанная форма СРК (твердый или фрагментированный стул ?25%, жидкий или водянистый стул ?25% всех актов дефекации).

4. Неклассифицированный подтип СРК.

Эпидемиологические исследования демонстрируют довольно высокую частоту синдрома "перекреста" ФД и СРК. Однако стоит отметить, что в исследованиях взаимосвязи ФД и СРК последних лет результаты очень варьируются, что объясняется различными применяемыми диагностическими критериями (Римские критерии - I / II / III), гетерогенными популяциями и прочими аспектами.

В недавнем мета-анализе распространенность СРК у пациентов с ФД составила 37% (95% доверительный интервал (ДИ), 30-45%) по сравнению с 7% (95% ДИ 5-10%) у лиц без проявлений диспепсии. Суммарное ОШ для СРК у пациентов с диспепсией было равно 8 (95% ДИ; 5,74-11,16) (Ford A.C., et al., 2010). В Бельгии было выявлено, что 46% пациентов с ФД имели сочетание ФД с СРК, причем преимущественно лица женского пола; в Китае - 16,9-24,8%; в Южной Корее - 20,8% (Corsetti M., et al., 2004; Hu W.H., et al., 2002; Wang A., 2008; Kim J.S., et al., 2004).

В целом данные об ассоциации ФД с ГЭРБ и СРК могут указывать на общие патофизиологические механизмы формирования этих заболеваний. Подтверждением тому являются данные многолетних наблюдений за пациентами с ФД или СРК, у которых имело место переключение симптоматики данных заболеваний с одного на другое (Halder S.L., et al., 2007). Тем не менее, исследований в этом направлении недостаточно. Обращает на себя внимание общий патофизиологический механизм ФД и СРК - феномен ВГ. При СРК этот механизм выявляется у 50-60% пациентов (Delvaux M., 2002; Talley N.J., 2010). Более того для обеих патологий характерно влияние психосоциальных факторов и воздействий, нередко индуцирующих возникновение симптоматики каждого заболевания.

Верификация синдрома "перекреста" ФД и СРК требует комплексного диагностического похода к каждой нозологии. В целом диагностический алгоритм при СРК базируется на установлении соответствия пациента диагностическим критериям (в соответствии с дефиницией Римского консенсуса III пересмотра) и исключения симптомов "тревоги", как ориентиров органической патологии, делающих диагноз СРК маловероятным. К таковым относят:

· ректальные кровотечения, наличие макро- и микропримесей крови в кале;

· немотивированное снижение массы тела пациента;

· постоянные и интенсивные боли в животе, как единственный симптом заболевания;

· хроническая диарея;

· анемия и другие изменения в анализах крови;

· лихорадка;

· манифестация заболевания в возрасте старше 50 лет;

· рак и воспалительные заболевания кишечника у родственников;

· ночная симптоматика.

Лечение синдрома "перекреста" ФД и СРК требует дифференцированного подхода к каждой нозологии и не регламентируется какими-либо утвержденными международными рекомендациями. Терапия ФД описана в соответствующем разделе (см. ниже). К основным целям терапии пациентов с СРК относятся достижение клинической ремиссии, восстановление социальной активности, а также улучшение или нормализацию качества жизни больного.

Пациентам с СРК рекомендуется диета со сниженным содержанием ферментируемых олиго-, ди-, моносахаридов и полиолов - FODMAP - (Fermentable, Oligo, Di, Mono аnd Polyol) - диета (табл. 6). Данные короткоцепочечные углеводы плохо всасываются и осмотически активны в просвете кишечника, где они быстро ферментируются, вызывая симптомы вздутия живота и боли (Shepherd S.J., et al., 2013).

Выбор фармакотерапии должен носить дифференцированный характер в зависимости от превалирующих у пациента жалоб. В силу наибольшей значимости в клинической картине СРК абдоминальной боли ведущее место в фармакотерапии отводится селективным спазмолитикам: пинаверия бромид (50-100 мг 3 раза в сутки), мебеверин (200 мг 2 раза в сутки) и др. В случае СРК с преобладанием запоров помимо традиционных рекомендаций по модификации образа жизни и диеты важную роль отводят препаратам частично водорастворимой клетчатки: псиллиум (по 1 саше 1-3 раза в сутки, растворяя в 1 стакане воды), а также осмотическим слабительным: лактулоза (15-30 г 2 раза в сутки). При СРК с преобладанием диареи может применяться лоперамид (2-4 мг по требованию) или энтеросорбенты: диоктаэдрический смектит (3-9 г/сут) (Маев И.В., и др., 2013).

Таблица 6. Структура диеты со сниженным содержанием FODMAP

Лечение

Лечение пациентов с ФД строится по традиционному для пациентов с патологией ЖКТ плану:

· немедикаментозная терапия:

o рекомендации по модификации образа жизни;

o диетические рекомендации.

· фармакотерапия.

Всем больным с ФД рекомендуется отказ от курения, употребления алкоголя, приема нестероидных противовоспалительных препаратов. Питание должно быть частое (4-6 раз в день), дробное, небольшими порциями, с ограничением жирной и острой пищи, красного перца, специй, а также кофеинсодержащих продуктов (Ивашкин В.Т., и др., 2012; Vanheel H., Tack J., 2014).

Прежде чем переходить современным алгоритмам фармакотерапии ФД, принятым в развитых странах, давайте разберемся, чем лечат симптомы диспепсии в России? Как правило, практикующие врачи, преимущественно поликлинического звена, выявляя у больного классическую диспепсическую симптоматику, назначают следующие группы препаратов: ферменты, антациды, сорбенты, пробиотики, спазмолитики и пеногасители. Однако давайте посмотрим насколько рационально использовать вышеуказанные классы препаратов в терапии ФД? Ведь на сегодняшний день применение данных препаратов при ФД оказывается лишенным не только научно-обоснованной логики применения (табл. 7), но и существенной доказательной базы - проспективных контролируемых исследований высокого методологического качества по их применению при ФД просто нет. В свою очередь частичную эффективность данных препаратов можно объяснить тем, что при всех функциональных заболеваниях эффективность плацебо колеблется в пределах 25-47% (Benninga M.A., et al., 2009; Enck P., et al., 2012).

Таблица 7. Отсутствие научно-обоснованной логики применения часто применяемых в России классов препаратов для лечения ФД

В современных российских и европейских рекомендациях по лечению ФД, на основании принципов доказательной медицины, отражено три фармакотерапевтических направления терапии данной патологии:

· эрадикация инфекции H. pylori;

· антисекреторная терапия;

· прокинетическая терапия.

Из перечисленных методик лечения, частота ответа на терапию при лечении ФД прокинетиками составляет 42%, что выше по сравнению с другими способами: эрадикация инфекции H. pylori (38%), антисекреторная терапия (34%) (Chen S.L., 2013). Однако в большинстве случаев пациентам с ФД требуется комплексная терапия с назначением всех вышеописанных методов.

Как уже обсуждалось выше, накопленные на сегодняшний день данные не дают основания считать инфекцию H.pylori абсолютным этиологическим фактором ФД. Однако на основании ряда мета-анализов, демонстрирующих небольшой, но статистически значимый положительный эффект в купировании симптоматики после эрадикации инфекции, проведение эрадикационной терапии может быть обоснованным особенно в регионах с высокой инфицированностью H.pylori, к которым относится и Россия. В этом случае оправдана стратегия "test and treat", когда производится неинвазивное определение H.pylori и последующая эрадикация микроорганизма.

В соответствии с консенсусом Маастрихт IV в регионах с низкой резистентностью H.pylori к кларитромицину (менее 20%) в качестве эрадикационной терапии первой линии регламентируется стандартная тройная терапия, включающая ИПП, кларитромицин и амоксициллин. В регионах с высокой резистентностью H.pylori к кларитромицину (более 20%) в качестве эрадикационной терапии первой линии рекомендуется квадротерапия с препаратами висмута (ИПП + метронидазол + тетрациклин +висмута трикалия дицитрат) или последовательная эрадикационная терапия (первые 5 дней: ИПП + амоксициллин, последующие 5 дней: ИПП + кларитромицин + тинидазол/метронидазол). В случае неудачи проведенной эрадикации по схемам терапии первой линии экспертный совет консенсуса Маастрихт IV регламентирует переход на схемы второй линии. Так, квадротерапия на основе препаратов висмута является приоритетной для регионов с низкой распространенностью резистентных штаммов H. pylori к кларитромицину, а в качестве альтернативы выдвигается тройная терапия с левофлоксацином (ИПП + амоксициллин + левофлоксацин). Что же касается регионов с высокой резистентностью штаммов H. pylori к кларитромицину, то согласно консенсусу Маастрихт IV терапией второй линии, при неэффективности квадротерапии первой линии, является тройная терапия с левофлоксацином (ИПП + амоксициллин + левофлоксацин) (Malfertheiner P., et al., 2012).

Хотя в настоящее время данных федерального уровня об антибиотикорезистентности H.pylori в России не существует, Российская гастроэнтерологическая ассоциация рекомендует использовать в качестве терапии первой линии стандартную тройную терапию или квадротерапию с препаратами висмута. Последняя может применяться в качестве схемы терапии второй линии при неэффективности стандартной тройной схемы наравне с тройной терапией с левофлоксацином (Ивашкин В.Т., и др., 2012).

Дальнейший выбор медикаментозной терапии должен базироваться в зависимости от клинического варианта ФД. Так, при СЭБ препаратами выбора являются антисекреторные средства, а при ПДС - препараты, стимулирующие моторику ЖКТ (прокинетики). В случае смешанных и недифференцированных клинических вариантов ФД целесообразно использование комбинации прокинетика и ИПП.

Мета-анализ 7 работ, включавших в общей сложности 3725 больного с ФД, продемонстрировал достоверно более высокую результативность применения ИПП по сравнению с плацебо (соответственно 40,3% и 32,7%). При этом показатель NNT составил 14,6 (95% ДИ, 8,7-57,1) (Wang W.H., et al., 2007). Наиболее хорошие результаты достигаются при лечении СЭБ и при сочетании ФД с ГЭРБ, эффективность при ПДС у ИПП ниже.

Отметим, что среди ИПП зарегистрированное показание "лечение симптомов неязвенной диспепсии" имеет только омепразол и лансопразол. При этом в схемах эрадикационной терапии могут быть использованы любые ИПП, однако предпочтение следует отдавать ИПП "второго поколения" - рабепразолу и эзомепразолу, эффективность которых для эрадикации инфекции Helicobacter pylori оказывается выше (M. Feldman, 2010).

Среди препаратов с прокинетическим действием в настоящее время наиболее широкое распространение получили антагонисты дофаминовых D2-рецепторов (метоклопрамид, домперидон) и прокинетики с двойным комбинированным механизмом действия (итоприда гидрохлорид). Эффективность данной группы препаратов у пациентов с ФД подтверждена рядом исследований. В частности, в мета-анализе из Кокрановской библиотеки, обобщившем результаты 24 исследований (3178 пациентов), эффективность прокинетиков в лечении ФД составила 57%, что достоверно превышало таковую при приеме плацебо (47%) (Moayyedi P., et al., 2006).

В настоящее время с учетом субоптимального профиля безопасности метоклопрамида (экстрапирамидальные эффекты, акатизия, фокальная дистония и пр.) его применение в клинической практике ограничено, а длительное применение (более 10-14 дней) попросту невозможно. У домперидона за счет низкой пенетрации гематоэнцефалического барьера уровень побочных эффектов со стороны ЦНС в сравнении с метоклопрамидом минимальный. Однако способность домперидона действовать на аденогипофиз, лишенный гематоэнцефалического барьера, приводит к повышению уровня пролактина в сыворотке и возникновению соответствующих побочных эффектов - гиперпролактинемия, галакторея, гинекомастия, нарушения менструального цикла. Помимо этого домперидон имеет электрофизиологические свойства аналогичные III классу антиаритмических средств, а, следовательно, может продлевать интервал QT и тем самым предрасполагать к желудочковой аритмии (Drolet B., et al., 2000). В наиболее крупном популяционном исследовании дизайна случай-контроль был продемонстрирован высокий риск внезапной сердечной смерти у лиц, принимающих домперидон (ОШ = 3,72; 95% ДИ 1,72, 8,08) (van Noord C., et al., 2010). В связи с этими сообщениями, комиссия по фармаконадзору Европейского Медицинского Агентства (аналога FDA в Европе) рекомендовала ограничить длительность применения домперидона не более 1 недели, а также ограничить показания: домперидон-содержащие препараты могут быть использованы только для лечения симптомов тошноты и рвоты, но более не должны быть использованы для лечения симптомов изжоги (т.е. ГЭРБ). Так же было рекомендовано снизить максимально допустимые суточные дозы препарата до 30 мг/сут. Данные рекомендации должны быть в ближайшее время внедрены в инструкции по применению домперидон-содержащих препаратов (www. ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library дата доступа 30.03.2015).

Итоприд (Ганатон®, Эбботт Джапан Ко. Лтд., Япония) - современный прокинетик с двойным комбинированным механизмом действия, представляет собой антагонист допаминовых D2-рецепторов и ингибитор ацетилхолинэстеразы. Такой фармакологический профиль дает препарату возможность активизации высвобождения ацетилхолина, одновременно препятствуя его деградации. Итоприда гидрохлорид обладает минимальной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, не влияет на продолжительность интервала QT и не взаимодействует с лекарственными препаратами, метаболизирующимися ферментами системы цитохрома Р-450, в том числе ИПП, часто применяемыми при ФД (Huang X, 2012). Итоприд оказывает также противорвотное действие, усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение. Безусловно, использование итоприда при ФД предпочтительнее, из-за минимального спектра побочных эффектов в терапевтическом диапазоне доз при длительном (не менее месяца) лечении.

Следует отметить, что разработка и клинические исследования итоприда гидрохлорида как раз происходили на фоне появляющихся сообщений о нежелательном воздействии прокинетиков на интервал QT. В связи с этим, отдельное внимание уделялось именно этому аспекту безопасности молекулы на всех фазах клинических исследований. Так, в одном из таких исследований, проведенном в Японии, изучали влияние внутривенного введения различных прокинетиков (итоприда гидрохлорида, метоклопрамида, цизаприда) на показатели электрокардиограммы здоровых добровольцев. Было продемонстрировано дозозависимое удлинение интервала QT при введении цизаприда, влияние на RR интервал при введении метоклопрамида, а также отсутствие какого-либо влияния итоприда гидрохлорида на интервалы ЭКГ (Kakiuchi M., et al., 1997). Позже в крупном рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании (523 пациента), где влияние итоприда гидрохлорида на показатели ЭКГ было отдельной конечной точкой при оценке безопасности препарата (всем пациентам проводилась стандартная ЭКГ до начала терапии, на 4 и 8 неделе терапии), было показано, что итоприда гидрохлорид не оказывает влияния на интервал QT и другие показатели ЭКГ (Holtmann G., et al., 2006).

Вышеперечисленные характеристики итоприда делают его препаратом выбора для лечения ФД, что подтверждено многочисленными мультицентровыми исследованиями эффективности данного препарата у больных ФД (Holtmann G., et al., 2006; Sun J., et al., 2011). Недавний мета-анализ, включивший в себя 9 контролируемых исследований (2620 пациентов с ФД), подтвердил эффективность итоприда у пациентов с преобладанием ПДС, с низким риском развития побочных явлений (Huang X., et al., 2012).

Эффективность применения итоприда при терапии ФД была показана и в России в клинике академика В.Т. Ивашкина. Исследователи обнаружили полное исчезновение жалоб у 46,6% больных ФД и значительное уменьшение их выраженности у 47,3% пациентов. При этом итоприд, оказывал хороший эффект и в отношении других функциональных гастроэнтерологических жалоб (тошноты, метеоризма, изжоги и пр.) (Ивашкин В.Т., и др., 2009).

ИПП и прокинетики в современных алгоритмах терапии ФД назначают в стандартных дозировках продолжительностью основного курса от 4 до 8 недель (рис. 8). В случае успешной терапии рекомендуется постепенная отмена препаратов или переход на режим терапии "по требованию". При отсутствии ответа на лечение у пациентов с ФД целесообразно дальнейшее продолжение терапии антидепрессантами или анксиолитическими средствами. При этом, несмотря на общепризнанную роль психосоциального статуса у пациентов с ФД, к текущему моменту очень мало исследований посвящено вопросам психофармакотерапии данной патологии. Как правило, лечение начинают с назначения антидепрессантов из групп трициклических и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Препараты назначаются внутрь, перед сном, в стандартной дозировке с последующей оценкой эффекта через 4-6 недель. Общая длительность лечения может составить до 6 месяцев (Tack J., 2010).

Рис. 8. Алгоритм терапевтической тактики при ФД

Перспективы лечения

В настоящее время существующие методы лечения ФД нельзя признать высокоэффективными, что во многом связано с не до конца изученным патогенезом данного заболевания. Перспективными направлениями оптимизации терапии пациентов с ФД являются создание более передовых антисекреторных препаратов и прокинетических препаратов.

Традиционно используемые ИПП имеют ряд ограничений и недостатков, обусловливающих вариативную эффективность и стабильность антисекреторного действия у различных пациентов. В частности при применении ИПП в ряде случаев характерны так называемые эпизоды "ночного кислотного прорыва", которые характеризуются снижением интрагастрального pH<4 в ночное время, продолжительностью более часа. Данное явление вызывает ночную симптоматику у пациентов, существенно снижая качество жизни. Кроме того, при применении большинства ИПП, максимальный антисекреторный эффект достигается лишь к 5 суткам приема препарата. В свою очередь оптимальная эффективность ИПП во многом зависит от времени приема препарата, которое в идеале должно происходить за 15-60 минут до первого дневного приема пищи (Krznaric Z., et al., 2011). Помимо этого, скорость метаболизма, а соответственно и эффективность ИПП в первую очередь детерминирована полиморфизмом гена, кодирующего изоформу CYP2С 19. Пациенты с фенотипом "быстрых" метаболизаторов осуществляют быстрый метаболизм ИПП, а следовательно антисекреторный эффект от приема ИПП у них имеет меньшую выраженность, чем у пациентов с фенотипами "промежуточных" и "медленных" метаболизаторов (Chaudhry A.S., et al., 2008).

Таким образом, перспективным направлением развития антисекреторной терапии является преодоление вышеперечисленных недостатков традиционных ИПП. Для реализации этой парадигмы в настоящее время предпринимаются различные фармакологические подходы, включающие модификацию существующих молекул ИПП, разработку новых форм высвобождения лекарственного препарата, генерацию принципиально новых молекул (табл. 8) (Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., 2014).

Таблица 8. Новые фармакологические направления антисекреторной терапии

В настоящее время проходят клинические исследования новые поколения ИПП (илапразол, тенатопразол, E3710), с более длительным периодом полувыведения (tЅ), что должно обеспечить увеличение такого фармакологического показателя как площадь под кривой "концентрация в плазме - время" (AUC). Продолжается разработка моноизомеров ИПП (дексрабепразол, S-пантопразол, S-тенатопразол-Na), чья стереоселективность проявляется в изменении профиля фармакокинетики. Перспективным методом модернизации кислотосупрессирующей активности существующих ИПП является использование модифицированных лекарственных форм, обеспечивающих пролонгированное высвобождение действующего вещества (декслансопразол DDR, рабепразол DR, AGN 201904-Z).

Сегодня исследуются и принципиально новые направления антисекреторной терапии. Одной из наиболее многообещающих и перспективных групп препаратов являются калий-конкурентные блокаторы кислотопродукции (К-КБК). Как и ИПП, К-КБК также блокируют конечную стадию кислотообразования париетальной клетки - H+,K+-АТФазу. Однако в отличие от ИПП, которые реализуют свой кислотосупрессивный эффект за счет ковалентного связывания с цистеиновыми группами H+,K+-АТФазы, К-КБК конкурентно взаимодействуют с ионным К+-связывающим доменом H+,K+-АТФазы (Shin J.M., et al., 2011). Все К-КБК являются кислотостабильными, липофильными, слабыми основаниями с высокими показателями константы ионизации (рКа) варьирующимися в зависимости от препарата от 5,6 до 9,06, что обеспечивает очень высокую аккумуляцию в секреторных канальцах париетальной клетки (Sachs G., et al., 2010). Все вышеописанные свойства позволяют К-КБК оказывать более длительный и быстрый антисекреторный эффект. Однако, несмотря на превосходные фармакокинетические и фармакодинамические свойства (табл. 9), разработка большинства К-КБК была прекращена из соображений безопасности (случаи гепатотоксичности) или ввиду того, что в клинических исследованиях они не продемонстрировали существенного превосходства над традиционными ИПП. Перспективный К-КБК - TAK-438 по результатам III фазы клинических исследований оказался эффективнее лансопразола (30 мг/сут) при терапии ГЭРБ и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В настоящее время поданы документы на регистрацию данного препарата. Продолжаются клинические исследования таких представителей К-КБК как YH-4808, RQ-4.

Таблица 9. Сравнительная характеристика ИПП и К-КБК 5

5 Sachs G., et al., 2010

Помимо совершенствования антисекреторной терапии дальнейшие перспективы развития и совершенствования фармакологического лечения ФД нацелены на разработку средств, влияющих на феномен ВГ и адаптивную релаксацию желудка. Так, в пилотных исследованиях была показана эффективность агониста к-опиоидных рецепторов - азимадолина в нивелировании феномена ВГ (Talley N.J., et al., 2009). В настоящий момент в Японии по результатам рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы был разрешен к применению при ФД прокинетик принципиально нового механизма действия - акотиамид, являющийся антагонистом мускариновых М 1 и М 2 рецепторов, а также ингибитором ацетилхолинэстеразы (Nolan M.L., Scott L.J., 2013). Данный фармакологический профиль препарата позволяет ему нормализовать адаптивную релаксацию желудка. По результатам клинических исследований акотиамида в дозе 100 мг три раза в день (месяц), обнаружен настолько выраженный положительный эффект коррекции симптомов ПДС, что препарат в перспективе может стать лидером для пациентов данной группы (Matsueda K, et al., 2011).

Размещено на Allbest.ru