Тактика ведения пациентов с пептической язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori

Размещено на http: //www. allbest. ru/

Международный медицинский центр «ОН КЛИНИК», Московское ГТУ Банка России; ФГБУ «Поликлиника №1» Управления делами Президента РФ, Москва

«ON KLINIK» International Medical Centre, Moscow Central Territorial Administration of the Bank of Russia; Federal state budgetary facility «Polyclinic No 1 of the General Management Department of Presidential Administration», Moscow

Тактика ведения пациентов с пептической язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori

The strategy for the treatment of the patients presenting with peptic ulcer disease associated with Helicobacter infection

К.м.н. А.В. Фарбер1*, д.м.н., проф. Е.Л. Никонов2

A.V. Farber1, E.L. Nikonov2

*e-mail: drfаrbеr@rаmblеr.ru

По данным разных исследователей, распространенность язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) среди взрослого населения составляет 5--15% (в среднем около 10%) [1].

В основе патогенеза язвенной болезни находится дисбаланс между факторами защиты слизистой оболочки (образование слизи, адекватный кровоток, выработка простагландинов, регенерация эпителия, секреция бикарбонатов) и факторами повреждения (соляная кислота, пепсин, нарушения моторной деятельности желудка и ДПК) [2, 3]. Ослаблению защитных свойств слизистой оболочки и усилению агрессивности кислотно-пептических факторов способствует Helicobacter рylori, этиологическая роль которого была установлена при язвенной болезни желудка и ДПК, в 70-85 и 90-95% случаев соответственно [1].

H. pylori относится к наиболее распространенным в человеческой популяции патогенным микроорганизмам, которым, по данным разных исследователей, инфицированы более 50% населения нашей планеты. Несмотря на то что колонизация H. pylori в желудочно-кишечном тракте человека имеет практически повсеместное распространение, клинически значимые заболевания возникают только у 20-25% инфицированных субъектов в течение их жизни [4]. Спектр заболеваний, ассоциированных с этим микроорганизмом, включает хронический гастрит, язвенную болезнь ДПК, аденокарциному желудка и лимфомы, а также ряд других более редких заболеваний, в том числе несколько экстрагастральных болезней. Получены доказательства значения H. pylori при железодефицитной анемии неясной этиологии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и дефицита витамина В12 [5]. Эффективные технологии диагностики и эрадикации H. pylori имеют решающее значение при некоторых заболеваниях, в частности при язвенной болезни и MALT-лимфоме желудка, что рассматривается как наиболее важное и революционное открытие в гастроэнтерологии [6]. Клиническую значимость этой бактерии первыми установили австралийские ученые В. Marshall и J. Warren [8]. Исследования в этой области продолжаются.

Пристальное внимание к изучению инфекции Н. pylori в течение последних десятилетий в связи с язвенной болезнью ДПК подтверждает преимущественно инфекционную теорию развития этого заболевания [8], повышенная секреция соляной кислоты выявляется лишь у 30--50% больных язвенной болезнью. Однако с позиций геликобактериологии это обстоятельство также находит свое объяснение в связи с тем, что разные стадии развития инфекции предполагают разный секреторный статус [9]. Инфекция Н. pylori и кислотно-пептический фактор рассматриваются как основные звенья патогенеза язвенной болезни [10].

Диагностика язвенной болезни

«Золотым стандартом» диагностики язвенной болезни является эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), во время которой можно получать образцы биоптатов для гистологического исследования и определять дальнейшую лечебно-диагностическую тактику. При наличии повреждений слизистой оболочки ЭГДС имеет бульшую чувствительность и специфичность, чем рентгенологическое контрастное исследование. Эндоскопия предпочтительнее рентгеновского исследования и при язвах высокого риска (с наличием сосудов в дне язвы, активно кровоточащих), так как, помимо диагностических функций, ЭГДС позволяет осуществлять мероприятия для остановки кровотечения и профилактики его рецидива. Кроме того, при изъязвлениях в желудке во время процедуры ЭГДС проводят биопсию из дна и краев дефектов для исключения малигнизации, а также биопсию слизистой оболочки для диагностики инфекции Н. рylori [11].

Безусловным показанием для проведения ЭГДС является наличие симптомов язвенной болезни и ее осложнений, особенно у пациентов старше 50 лет. Пациентам с язвенной болезнью желудка, даже если при гистологическом исследовании образцов биоптатов, полученных во время первичной ЭГДС, не выявлено признаков малигнизации, для подтверждения рубцевания язвы и исключения малигнизации после лечения (через 8--12 нед после завершения кислотосупрессивной терапии) проводят повторную ЭГДС и биопсию области рубца или заживающего язвенного дефекта в желудке. В одном из когортных исследований при длительном динамическом ЭГДС-наблюдении за пациентами с язвами желудка в 1,8% случаев выявлен рак. Кроме того, рекомендуют подтверждать эрадикацию Н. рylori при биопсии, если проводилась антигеликобактерная терапия (АГТ) [11].

С целью остановки кровотечения при кровоточащих язвах желудка и ДПК проводят эндоскопические мероприятия. Если эндоскопически кровотечение остановить не удается, применяют хирургические способы остановки кровотечения. Своевременная помощь пациентам с желудочно-кишечными кровотечениями снижает количество смертельных исходов. При отсутствии лечения кровоточащие язвы желудка и ДПК более чем в 50% случаев заканчиваются летальным исходом [11].

При неосложненном течении язвенной болезни ДПК и отсутствии клинических проявлений заболевания с целью контроля за процессом рубцевания язвенного дефекта после завершения курса лечения нет необходимости проводить повторную ЭГДС. Контроль эрадикации H. pylori может осуществляться в положенные сроки с помощью неэндоскопических методик. Пациенты с неосложненной H. pylori-негативной язвенной болезнью ДПК не нуждаются в дальнейшем наблюдении при отсутствии симптомов. Пациентам с язвенной болезнью желудка и ДПК, осложненными кровотечением, стенозом или перфорацией, а также больным, которым проводилась эрадикационная АГТ, необходимо выполнять уреазный дыхательный тест (UBT) для подтверждения эрадикации H. pylori или повторять ЭГДС для подтверждения рубцевания язвы и эрадикации H. pylori [11].

Эффективность лечения больных язвенной болезнью непосредственно связана с диагностикой и эффективной эрадикацией инфекции H. pylori [1].

Диагностика инфекции H. pylori

Выбор метода диагностики H. pylori проводится в конкретной клинической ситуации и определяется необходимостью инициальной диагностики инфекции или верификации эрадикации возбудителя, оснащенностью лабораторно-диагностической базы, кадровым составом специалистов лечебного учреждения, а также состоянием пациента. Кроме того, современная рыночная экономика диктует необходимость учитывать стоимостные характеристики диагностического исследования.

В настоящее время в связи с доказанностью роли H. pylori в этиологии язвенной болезни при ЭГДС, помимо визуальной диагностики язвенного дефекта и биопсии слизистой оболочки для исключения малигнизации, требуется получение образцов биоптатов для выявления этого микроорганизма. Помимо эндоскопического, существуют неэндоскопические способы получения биологического материала для диагностики H. pylori.

При эндоскопических, наиболее специфичных и чувствительных для H. pylori, методах диагностики в полученных образцах биоптатов при проведении микроскопического исследования выявляют непосредственно микроорганизм (цитологическое, гистологическое или бактериологическое исследование).

Непосредственное выявление H. pylori производят при микроскопическом исследовании биоптатов слизистой оболочки и выделенной культуры микроорганизма. При цитологическом исследовании мазки-отпечатки слизистой оболочки желудка окрашивают по Романовскому-Гимзе и Граму.

Этот метод может быть использован как ориентировочный для определения H. pylori, его не рекомендуют применять для подтверждения эрадикации инфекции. Микроскопическое исследование гистологических препаратов слизистой оболочки проводят после их окрашивания по Романовскому-Гимзе, Вартину-Старри, Гента и другими методами. Гистологическое исследование может использоваться для диагностики инфекции H. pylori и позволяет оценить патологические изменения, которые могут сопутствовать инфекции H. pylori, -- воспаление, атрофию, кишечную метаплазию и малигнизацию [12]. Наличие гастрита при гистологическом исследовании является суррогатным маркером инфекции H. pylori, когда микроорганизм не идентифицирован [13]. Отсутствие хронического гастрита является потенциальным негативным предиктором наличия инфекции H. pylori [12]. В связи с тем что распределение и плотность H. pylori в разных отделах желудка разная, частично за счет препаратов (ингибиторов протонной помпы, антибиотиков и препаратов висмута), которые могут снижать плотность H. pylori, для более точной диагностики рекомендуют проводить множественную биопсию. С этой позиции рекомендуется получать не менее 3 биоптатов (по одному из области угла желудка, большой кривизны тела желудка и большой кривизны антрального отдела) [12]. Результаты исследования дополнительных биоптатов, полученных из тела и антрального отдела желудка, повышают выявляемость инфекции H. pylori примерно на 10% по сравнению с данными, полученными при исследовании образцов только из антрального отдела [12]. Чувствительность и специфичность гистологического исследования для выявления H. pylori может превышать 95% [12]. Гистологическое исследование можно использовать как для инициальной диагностики инфекции H. pylori, так и для оценки результатов лечения [12, 13]. Для исключения вероятности получения ложнонегативных результатов исследования его рекомендуют проводить не ранее, чем через 4 нед после окончания лечения антибактериальными препаратами и ингибиторами протонной помпы (ИПП) [13]. В последние годы отношение патоморфологов к значимости гистологического метода для диагностики инфекции H. pylori меняется. Связано это, прежде всего, с тем, что при данном исследовании фиксируются наиболее противоречивые результаты. Это положение констатировано в ходе работы IV Маастрихтской согласительной конференции во Флоренции (2010). Было отмечено, что некоторые специалисты по-прежнему считают данный метод пригодным для диагностики инфекции H. pylori, так как даже при отсутствии микроорганизма косвенные морфологические признаки инфекции сохраняются [5]. Другие патоморфологи этого мнения не разделяют.

Бактериологическое исследование с выделением культуры H. pylori является высокоспецифичным методом идентификации активной инфекции H. pylori. Кроме того, с помощью данного исследования можно изучать чувствительность выделенного возбудителя инфекции к антибиотикам. К сожалению, микробиологическое исследование менее чувствительно, чем быстрый уреазный тест (RUT) или гистологическое исследование. Кроме того, данный вид исследования для выявления H. pylori является дорогостоящим, трудным для выполнения и требует высококвалифицированного персонала, в связи с чем его используют в ограниченном числе лабораторий. Учитывая эти практические ограничения, культуру H. pylori получают, если необходимо изучить чувствительность возбудителя к антибиотикам, когда инфекция H. pylori персистирует после нескольких курсов антибактериальной терапии [12].

В ходе работы IV Маастрихтской согласительной конференции во Флоренции (2010) констатирована необходимость проведения бактериологического исследования с изучением чувствительности микроорганизма к антибиотикам перед назначением трехкомпонентной схемы первой линии терапии с кларитромицином в регионах или популяциях с высокой к данному препарату резистентностью, во всех регионах перед проведением терапии второй линии при проведении ЭГДС по любому поводу, а также во всех случаях при неэффективности терапии второй линии [5]. Показано, что эффективность тройной терапии, включающей кларитромицин, составляет всего 10-30% при резистентности H. pylori к данному антибиотику [14, 15].

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) используется для определения генетического материала ДНК H. pylori в образцах биоптатов слизистой оболочки. Эта методика является высокоспецифичной и может быть более чувствительной, чем другие основанные на биопсии методы диагностики. В одном из исследований с помощью ПЦР H. pylori выявлены примерно в 20% биоптатов желудка при наличии в них хронического гастрита, при этом при гистологическом исследовании данный микроорганизм выявлен не был. С помощью ПЦР можно также обнаружить мутации штаммов H. pylori, ассоциирующиеся с резистентностью к антибактериальным препаратам. Данный метод может обеспечивать практической информацией не только по чувствительности микроорганизма к антибиотикам, но и по его типированию и определению вирулентных свойств [16].

Полученные при ЭГДС образцы биоптатов желудка помещают на питательную среду, содержащую рН-чувствительный индикатор. При наличии H. pylori в биоптате под действием выделяемой ими уреазы происходит расщепление мочевины с образованием аммиака, что вызывает изменение рН среды и, соответственно, цвета рН-чувствительного индикатора. Данный метод диагностики лежит в основе RUT, когда имеется возможность получать результаты исследования в короткие сроки (от 30 мин до 1 ч) [13, 17]. С помощью RUT идентифицируют активную инфекцию H. pylori. При инициальной диагностике H. pylori перед проведением антибактериальной терапии чувствительность RUT превышает 90%, а специфичность -- 95% [18]. Простота выполнения, небольшая стоимость [13] и получение результатов за короткое время делают RUT одним из наиболее широко использующихся методов диагностики, который имеет также хорошее соотношение стоимость/эффективность при диагностике H. pylori у пациентов, не принимающих антибиотики, препараты висмута или ИПП, которым предполагается выполнение ЭГДС [12]. У пациентов, принимающих антисекреторные [17], висмутсодержащие препараты и антибиотики, могут выявляться ложнонегативные результаты, при этом чувствительность RUT снижается до 10--40% [12, 19]. Кроме того, язвенное кровотечение во время тестирования может снижать чувствительность и негативное прогностическое значение RUT [12, 13]. С целью уменьшения вероятности получения ложнонегативных результатов RUT рекомендуется отменять ИПП за 2 нед до проведения теста. Кроме того, с этой же целью RUT комбинируют с другими эндоскопическими или неэндоскопическими методиками для выявления инфекции H. pylori [12], например, с гистологическим исследованием [13].

Идентификация H. pylori может также осуществляться косвенно - путем выявления специфических продуктов жизнедеятельности этого микроорганизма, например уреазы.

К неэндоскопическим методам диагностики H. pylori относят UBT, определение антител к H. pylori в сыворотке крови, слюне и моче, антигена H. pylori в кале (FAT), ПЦР с любым биологическим материалом, в котором содержатся возбудители инфекции, в том числе в культуре бактерий, зубном налете, кале и слюне.

UBT с нерадиоактивным изотопом углерода 13С (13С-UBT) считают наилучшим неинвазивным тестом выявления H. pylori [14], который может быть использован для первичной диагностики и оценки эффективности эрадикации H. pylori [16]. С помощью UBT идентифицируют активную инфекцию H. pylori, определяя уреазную активность микроорганизма [12, 13]. Полученные характеристики чувствительности и специфичности при использовании 13С-UBT в большинстве исследований превышают 95% [12]. Тест относится к категории дорогостоящих, требующих специального оборудования и обученного персонала [16], но высокоточных и простых в выполнении [20]. Однако существуют препараты, способные повлиять на точность его результатов. В связи с этим до проведения UBT антибиотики и препараты висмута необходимо отменить не менее чем за 4 нед, а ИПП - за 2 нед [12-14, 16]. Установлено, что на фоне приема ИПП частота ложноотрицательных результатов UBT достигает 10-40% [21, 22].

Применение ИПП вызывает повышение рН желудочного сока и появление очаговых изменений в желудке. Следствием этого является уменьшение степени обсемененности H. pylori, особенно в антральном отделе, и получение ложноотрицательных результатов исследования (за исключением серологических тестов) [5].

Серологическое исследование с определением содержания антител класса IgG к H. pylori используют в основном для эпидемиологических исследований и первичной диагностики H. pylori. Метод не позволяет отличать активно текущую инфекцию H. pylori от состояний с предшествующим инфицированием и возможной эрадикацией Н. рylori [11, 16]. При хронической форме инфекции H. pylori имеет значение уровень исключительно IgG, который определяется с помощью валидизированных (утвержденных) серологических тестов иммуноферментным методом (ELISA) [5]. Для диагностики H. pylori специфичность и чувствительность данного исследования составляют примерно 90% [11]. В качестве диагностического теста для H. pylori данный метод можно использовать при кровоточащих язвах, атрофиях желудка, MALT-лимфоме желудка, раке желудка, недавнем использовании или использовании во время исследования ИПП и антибиотиков [5, 17]. Это положение актуально в связи с тем, что ИПП являются основной причиной ложнонегативных результатов для всех диагностических тестов, кроме серологического [17]. По сравнению с другими тестами для выявления активной инфекции H. pylori тесты для выявления антител более просты в использовании, обеспечивают более быстрый результат и менее дорогостоящие [12, 13, 17]. Вероятность того, что позитивные результаты серологических тестов будут отражать активную инфекцию, пропорционально снижается у пациентов с ранее проведенной эрадикацией H. pylori [16]. Исследование широко применяется в клинической практике, имеет хорошее негативное прогностическое значение, но его низкое позитивное прогностическое значение в популяциях с низкой распространенностью H. pylori ограничивает его использование [12]. Серологические тесты должны применяться только для начальной диагностики инфекции H. pylori, так как уровни антител часто остаются повышенными длительное время после достижения эрадикации H. pylori. В связи с этим серологические тесты не должны использоваться для подтверждения эрадикации H. pylori после лечения [12, 16].

При инициальной диагностике инфекции H. pylori в случаях, когда не предполагается проведение ЭГДС, определение специфических антител к H. pylori, помимо сыворотки крови, проводят также в слюне и моче. Определение специфических антител к H. pylori в моче и слюне в основном используется при эпидемиологических исследованиях [17].

Определение антигена H. pylori в кале (FAT) проводят с помощью иммуноферментного анализа с использованием моноклональных анти-H. pylori антител. Данный тест можно использовать для скрининга инфекции и оценки эффективности эрадикационной АГТ. Использование поликлональных анти-H. pylori антител ограничивается тем, что, несмотря на превосходные чувствительность, специфичность, позитивное и негативное прогностическое значение до лечения, его чувствительность и позитивное прогностическое значение после лечения снижаются. Тест с использованием моноклональных анти-H. pylori антител имеет высокие прогностические показатели, чувствительность и специфичность как до эрадикационного лечения, так и после него [23]. Когда тестирование H. pylori проводится в популяции с низкой предтестовой вероятностью инфекции, FAT обеспечивает бульшую выявляемость, чем серологическое тестирование с умеренным повышением предполагаемой стоимости исследования. Аналогично UBT на чувствительность FAT влияют недавно принятые препараты висмута, антибиотики и ИПП. Кроме того, установлено, что специфичность FAT также снижается при язвенном кровотечении, в связи с чем в данной ситуации FAT должен быть единственным диагностическим тестом [12]. Таким образом, FAT может быть использован наравне с UBT для идентификации H. pylori перед курсом антибиотикотерапии [12, 17].

Диагностика эрадикации инфекции H. pylori

Не вызывает сомнения необходимость подтверждения эрадикации инфекции H. pylori после лечения у пациентов с документально подтвержденной язвенной болезнью. В случае невыполнения тестирования эрадикации H. pylori в периоде после курса антибактериальной терапии, значительно увеличивается риск рецидива язвенной болезни и вероятность рецидива желудочно-кишечного кровотечения [13]. Для оценки эффективности лечения рекомендуется использовать неинвазивные тесты за исключением случаев, когда планируется повторная эндоскопия, например у пациентов с язвой желудка [17]. В данной ситуации для подтверждения эрадикации H. pylori используют RUT или гистологическое исследование [13]. Из неинвазивных методик, использующихся для оценки эрадикации, предпочтение отдают UBT, который имеет 94% чувствительность и 95% специфичность [17]. При невозможности использования UBT выполняется лабораторный тест определения антигена H. pylori в кале (FAT) с моноклональными антителами. Точность результатов FAT для подтверждения эрадикации инфекции ниже, чем UBT. Проводить эти исследования рекомендуется не ранее чем через 4 нед после окончания эрадикационного лечения [17]. Cерологическое исследование с определением антител к H. pylori для подтверждения эрадикации не используют. Антитела к H. pylori могут длительно выявляться после успешного лечения и эрадикации H. pylori [13].

FAT был предложен Food and Drug Administration США и поддержан II Маастрихтским соглашением (2000) как альтернатива UBT для установления факта эрадикации H. pylori. Установлено, что FAT может эффективно отражать эрадикацию не ранее чем через 4 нед, и, возможно, даже через 8 - 12 нед после окончания лечения H. pylori [12].

Поликлональный FAT менее пригоден, чем UBT, после лечения. По сравнению с поликлональным тестом, моноклональный FAT обеспечивает более точной информацией для подтверждения эрадикации H. pylori [12].

С целью минимизации ложнонегативных результатов тестирования оценку эрадикации H. pylori следует выполнять не раньше 4 нед после завершения курса эрадикационного лечения. ИПП могут влиять на чувствительность неэндоскопических и эндоскопических методов диагностики инфекции H. pylori, в связи с чем эти препараты нужно отменять за 2 нед до проведения этих тестов [13].

Лечение

Лекарственная терапия, воздействующая на основные патогенетические механизмы заболевания, направлена на купирование симптомов обострения, скорейшее заживление язвы и предотвращение рецидивов болезни [11].

Лечение H. pylori, ассоциированной с язвенной болезнью. С самого начала изучения H. pylori стало понятно, что данная инфекция тесно связана с язвенной болезнью [24] и ее эрадикация повышает успешность заживления язв более чем на 90% [25, 26] и снижает частоту рецидивов заболевания c 90% до 5% [11, 16, 27]. Тем не менее потребовалось более 10 лет для того, чтобы язвенная болезнь была признана всеми как показание для проведения эрадикационного лечения. В настоящее время во всем мире это является ежедневной клинической практикой. Эрадикация инфекции H. pylori настоятельно рекомендуется при язвенной болезни желудка или ДПК вне зависимости от наличия активности и осложнений заболевания [17, 18].

Национальный институт Здоровья США с 1994 г. рекомендует проводить противомикробную терапию всем больным с язвенной болезнью, ассоциированной с H. pylori. Наиболее известными европейскими рекомендациями являются рекомендации международной группы по изучению H. pylori -- так называемые Маастрихтские соглашения, принятые в 1997 г. (Маастрихт-I), 2000 г. (Маастрихт-II), 2005 г. (Маастрихт-III) и в 2010 г. (Маастрихт-IV/Флоренция) [5, 17, 28, 29].

Целью лечения геликобактерной инфекции является полная элиминация H. pylori из организма. К современным схемам эрадикации предъявляют следующие требования: частота успешного излечения более 80%, отсутствие серьезных побочных эффектов и минимальная индукция бактериальной резистентности.

Факторами, определяющими эффективность АГТ, являются:

1. Резистентность к антибиотикам. Комбинация двух и более антимикробных агентов увеличивает частоту успешного излечения и снижает риск селекции резистентных штаммов H. pylori. Основными антибактериальными средствами, использующимися для эрадикации H. pylori, являются амоксициллин, кларитромицин, метронидазол, тетрациклин и препараты висмута. Первичная резистентность к амоксициллину и тетрациклину остается очень редким явлением, но частота резистентности к кларитромицину в настоящее время увеличивается и составляет около 10% в большинстве европейских стран и США, а в Японии она выше. Резистентность штаммов H. pylori к метронидазолу находится в пределах 20--30% (для России и Китая этот показатель превышает 45%) и встречается чаще в развивающихся странах в связи с частым использованием нитроимидазолов для лечения других инфекций [30].

2. Комплаентность пациента и частота развития побочных эффектов при проведении эрадикационной терапии. Готовность пациента в условиях полного доверия на уровне «врач-больной» строго соблюдать рекомендации специалиста.

3. Конкурентное одновременное назначение лекарственных препаратов (например, антацидов, сорбентов).

4. Длительность проводимой терапии. В настоящее время нет единого мнения относительно продолжительности курса АГТ. Обычно курс эрадикационной терапии назначают на 7--14 сут. В американских рекомендациях продолжительность эрадикационной терапии на основе ИПП (лансопразол или омепразол) составляет 14 сут, только при использовании в этих схемах рабепразола допускается сокращение продолжительности лечения до 7 сут [16]. Метаанализ нескольких исследований показал, что клиническая эффективность 2-недельного курса терапии на 7--9% выше, чем недельного. В то же время есть ряд исследований, демонстрирующих отсутствие прироста значений эффективности эрадикации Н. pylori при удлинении курса. Однако, по данным W. de Boer и соавт. (1994), количество регистрируемых побочных эффектов при этом достоверно увеличивается. В Европейском исследовании не выявлено отличий между 7- и 14-дневным курсом тройной терапии на основе ИПП [31]. В нескольких контролируемых исследованиях отмечено увеличение показателя эрадикации на 12% при 14-дневном лечении при тройной терапии по сравнению с 7-дневным курсом [17, 31]. Данная проблема является нерешенной, продолжительность курсов лечения должна определяться локальными факторами [32].

5. Экономические аспекты. На выбор схемы АГТ влияют материальные возможности пациента. Кроме того, дженериковые формы антибиотиков и ИПП, произведенные в развивающихся странах, в настоящее время широко представлены на фармацевтическом рынке России, что может значимо снижать эффективность АГТ и сопровождаться развитием побочных эффектов.

6. Интрагастральная кислотность. Интрагастральная кислотность - важный фактор, определяющий эффективность используемых антибиотиков. Значения интрагастрального рН более 5,0 на протяжении более 18 ч в сутки при проведении эрадикационной терапии -- необходимое условие для достижения оптимальной антибактериальной эффективности кларитромицина и амоксициллина в отношении H. pylori [33]. Для достижения целевых значений рН выше 5,0 более 18 ч в сутки при проведении антигеликобактерной терапии наиболее целесообразно использовать ИПП. Эффективность последних во многом определяется длительностью терапии, суточными дозировками и фармакогенетическими особенностями.

Установлено, что наиболее высоких показателей эрадикации (более 85--90%) можно достичь при строгом соблюдении схем АГТ (компоненты схемы, дозы и продолжительность лечения) и использовании препаратов висмута и ИПП в качестве компонентов тройных схем лечения. Более низкие показатели эрадикации наблюдаются при повторных курсах лечения у пациентов с неудачно проведенным первым курсом АГТ [11].

Ранее считалось, что при неосложненной язвенной болезни достаточно провести трехкомпонентную схему в течение 7--10 сут без дальнейшей кисло-тосупрессивной терапии, хотя большинство клиницистов предпочитали продолжить кислотосупрессивную терапию еще несколько недель [6]. Однако установлено, что увеличение продолжительности трехкомпонентной схемы до 10--14 сут увеличивает эффективность эрадикации примерно на 5% [5].

При неосложненной язвенной болезни ДПК продолжать прием ИПП после завершения курса эрадикационного лечения не рекомендуется. Продолжать принимать ИПП следует при язвенной болезни желудка и осложненной язвенной болезни ДПК [5].

В настоящее время наиболее часто применяют два режима АГТ - основной (тройная терапия) и резервный (квадротерапия), который используют, если неэффективен основной режим [11, 16]. В определенных клинических ситуациях квадротерапия может быть назначена в качестве терапии первой линии [17].

Терапия первой линии

В качестве стандартной терапии первой линии для эрадикации инфекции H. pylori рекомендуют трехкомпонентную схему, предложенную на Маастрихт-I и включающую ИПП, кларитромицин, амоксициллин или метронидазол [5, 18, 28]. Данная схема рекомендуется Европейской группой по изучению H. pylori (EHSG) и всеми мировыми консенсусными конференциями в качестве инициальной терапии первой линии для эрадикации H. pylori [5, 12, 17]. Показатель эрадикации инфекции H. pylori при использовании данной схемы - 86-94% [11]. Эффективность трехкомпонентных схем с применением как амоксициллина, так и метронидазола, считается эквивалентной [5].

В связи с тем, что в течение 10 лет показатель резистентности штаммов H. pylori к кларитромицину в Европе повысился с 9% (1998 г.) [34] до 17,6% (2008 г.) [35], применение кларитромицина в схемах эрадикационной терапии первой линии рекомендуется в регионах с низким показателем резистентности к кларитромицину (менее 20%) [5]. Альтернативной схемой первой линии в данных условиях считается четырехкомпонентная схема с висмутом [5, 11, 16, 17]. При применении данного режима ожидаемые показатели эрадикации примерно на 10% ниже, чем при использовании кларитромицина [18]. Применять амоксициллин вместо тетрациклина в данной схеме не рекомендуется в связи со значительным снижением показателя эрадикации [11].

При высокой резистентности штаммов H. pylori к кларитромицину в популяции (более 20%) в качестве терапии первой линии рекомендуется четырехкомпонентная схема на основе висмута (ИПП, препарат висмута, метронидазол или тинидазол и тетрациклин) [5, 32]. Метаанализ разных режимов выявил, что не существует значимых различий между ИПП тройной терапией и квадротерапией, когда показатели резистентности к кларитромицину ниже 15% [36]. В качестве альтернативного лечения в данных условиях рекомендуется последовательное лечение (5-дневный курс лечения ИПП и амоксициллином с последующим приемом в течение 5 сут ИПП, кларитромицина, метронидазола или тинидазола) [5, 12, 13, 17, 32], или четырехкомпонентная безвисмутовая схема (ИПП, амоксициллин, кларитромицин, метронидазол или тинидазол) [5, 37, 38]. Эффективность последовательного лечения превосходит стандартную 7-дневную схему тройной терапии с использованием ИПП, амоксициллина и кларитромицина [12, 17]. По данным нескольких опубликованных исследований последовательной терапии, в каждое из которых были привлечены более 100 пациентов, сообщается о показателях эрадикации, превышающих 90% [39-44] и обосновывается эффективность дальнейшего применения последовательной терапии [45]. В двойном слепом рандомизированном исследовании по сравнению эффективности последовательной терапии и стандартной тройной терапии на основе ИПП выявлено, что 10-дневная последовательная терапия имела значительно более высокий показатель эрадикации (91%), чем 10-дневная тройная терапия (78%). Последовательная терапия также более эффективна у пациентов с кларитромицин-резистентными штаммами H. pylori. Показатель эрадикации у пациентов с кларитромицин-резистентными штаммами H. pylori составил 89% при использовании последовательной терапии и 29% - при использовании стандартной тройной терапии [44]. Данный вид лечения является альтернативой тройной терапии на основе ИПП даже при наличии резистентности к кларитромицину, при этом стоимость лечения меньше [32].

В популяциях, в которых показатель резистентности штаммов H. pylori к метронидазолу менее 40%, предпочтительной является схема с комбинацией ИПП, кларитромицина и метронидазола [16]. Более высокие показатели резистентности H. pylori к метронидазолу ассоциируются с крайне низкой эффективностью эрадикации (5--25%) [14] даже при повторной терапии [5, 46].

Тройная терапия на основе висмута (препарат висмута, метронидазол и тетрациклин) в течение 14 сут и квадротерапия (препарат висмута, амоксициллин, метронидазол и ИПП) в течение 7--10 сут могут использоваться в качестве альтернативного лечения в зонах с высоким показателем резистентности к кларитромицину и низким к метронидазолу. Выбор такой терапии также обоснован в ситуациях, когда имеет значение стоимость лечения [32].

Терапия второй линии

Несоблюдение пациентом режима рекомендованного лечения, направленного на эрадикацию H. pylori, может привести к формированию резистентности к антибиотикам [11]. Наиболее частыми причинами неэффективности схем АГТ является резистентность штаммов H. pylori к метронидазолу и кларитромицину [17]. Увеличение резистентности штаммов H. pylori к антибиотикам, входящим в состав тройной терапии на основе ИПП, диктует необходимость поиска новых схем лечения и новых препаратов, которые могли бы использоваться в этих схемах. Кларитромицин в схемах тройной терапии второй линии на основе ИПП применять не следует, пока к нему не будет определена чувствительность штамма H. pylori.

В качестве приоритетной схемы лечения второй линии используют квадротерапию на основе солей висмута [17]. Данная схема применяется при неэффективности стандартного режима тройной терапии на основе ИПП и кларитромицина и заключается в применении ИПП, коллоидного субцитрата висмута, метронидазола и тетрациклина [18]. Обоснованность применения данной схемы лечения обусловлена увеличением количества резистентных к кларитромицину штаммов H. pylori в современных условиях [5]. Кроме того, высокая эффективность квадротерапии в качестве лечения второй линии подтверждается результатами исследований, проведенных в большинстве стран мира [5, 47].

Альтернативной схемой АГТ второй линии является трехкомпонентная терапия с использованием ИПП, амоксициллина и левофлоксацина (антибиотик класса фторхинолонов) в течение 10 сут [48, 49]. Перед назначением данной схемы терапии рекомендуют определять чувствительность культуры H. pylori к левофлоксацину в связи с увеличивающимся показателем резистентности к нему [5]. Левофлоксацин изучали в нескольких исследованиях в составе терапии первой линии на основе ИПП, а затем - в составе терапии риска с высокими показателями эрадикации [12, 17, 50]. По данным исследований, проведенных в Канаде, Италии, Бельгии и Японии, резистентность штаммов H. pylori к левофлоксацину составляет 16,8--20,0% [12, 17]. Есть основания рассматривать схему тройной терапии на основе левофлоксацина в тех случаях, когда нельзя применять схемы на основе препаратов висмута или кларитромицина [12].

В двух метаанализах оценивали эффективность квадротерапии и тройной терапии на основе висмута и тройной терапии с применением левофлоксацина у пациентов с неэффективной эрадикацией H. Pylori при использовании стандартной тройной терапии. В обоих исследованиях у тройной терапии на основе левофлоксацина выявлен более высокий показатель эрадикации (81% по сравнению с 70%) [48, 51].

Левофлоксацин, рифабутин и фуразолидон могут использоваться альтернативно для эрадикации H. pylori после предшествующих неудачных традиционных курсов тройной терапии на основе ИПП [6].

Терапия третьей линии

Выбор антибактериальных препаратов для терапии третьей линии должен осуществляться с учетом конкретной клинической ситуации, распространенностью резистентных к антибиотикам штаммов H. pylori в данной географической зоне, а также на основании результатов микробиологического исследования и определения чувствительности выделенного штамма H. pylori к конкретному антибиотику [17, 52, 53].

Помимо кларитромицина и левофлоксацина, в качестве компонентов резервных схем терапии третьей линии могут также применяться рифабутин и фуразолидон [12, 13, 17, 18, 54--56].

Рифабутин, применяющийся в качестве резервного препарата для лечения микобактериальной инфекции, в редких случаях может быть использован для эрадикации H. pylori. В исследованиях его дозы составляли 150-300 мг/сут в сочетании с ИПП и амоксициллином, которые назначались в режиме 2 раза в сутки в течение 7-14 дней. При этом показатели эрадикации при персистенции инфекции H. pylori достигали 44--91%. Самые высокие показатели эрадикации при использовании рифабутина достигались, когда его использовали в качестве терапии второй линии [13]. При использовании ИПП, рифабутина и кларитромицина показатель эрадикации составил 84% [18]. Резистентность штаммов H. pylori к рифабутину встречается крайне редко. Однако использование рифабутина следует ограничивать единичными случаями в связи с тем, что его применение может привести к увеличению резистентности Mycobacteria [17]. В одном из опубликованных австралийских исследований 137 пациентов с неэффективной традиционной тройной терапией в течение 12-дневного курса ежедневно получали рифабутин (150 мг/сут), пантопразол (80 мг/сут) и амоксициллин (1000 мг/сут или 1500 мг/сут). Обобщенный показатель эрадикации составил 91%, и наличие резистентности к метронидазолу или кларитромцину на успешность лечения не влияло [12].

Переносимость терапии на основе левофлоксацина выше, чем терапии с рифабутином. Побочные эффекты, которые достаточно часто встречались при обоих режимах, заключались в лейкопении при использовании рифабутина (у 25% пациентов) и миалгии при использовании левофлоксацина (у 30% пациентов) [49].

Фуразолидон - синтетический дериват нитрофурановых антибиотиков, традиционно использующийся для лечения лямблиоза, холеры и бактериального энтерита, изучали в качестве альтернативы кларитромицину, метронидазолу или амоксициллину при перстистенции инфекции H. pylori. В одном из исследований показатель эрадикации H. pylori составил 52% у пациентов с неэффективной стандартной терапией [57]. О высоких показателях эрадикации H. pylori при тройной терапии, включающей фуразолидон, сообщалось в нескольких клинических исследованиях [58, 59]. Таким образом, имеется широкий разброс значений показателя эрадикации инфекции H. pylori при использовании фуразолидона - 52-90% [12, 13], что не позволяет сделать вывод о его истинной эффективности при включении в схемы резервной терапии при персистенции H. pylori. Кроме того, трудность оценки эффективности фуразолидона для эрадикации H. pylori также связана с разными дозировками препарата в разных исследованиях - от 200 до 600 мг/сут. Продолжительность разных режимов тройной и квадротерапии составляла 7-14 сут. Существенные побочные эффекты при использовании фуразолидона выявлены у 35% пациентов, что ограничивало возможность продолжения терапии фуразолидоном [13]. Фуразолидон может быть особенно эффективен в зонах с высокой распространенностью резистентности к метронидазолу. Фуразолидон является альтернативной терапией низкой стоимости, которая используется в Азии и Южной Америке [50].

Состояние дел в современной геликобактериологии характеризуется постепенным исчезновением препаратов висмута с рынка разных стран мира. Появляются новые данные по альтернативным режимам лечения, в особенности лечения второй линии, а также сведения по использованию неантибактериальных средств в режимах эрадикационного лечения для улучшения эффекта эрадикации и/или уменьшения побочных эффектов. Исчезновение препаратов висмута является значительной утратой для пациентов, инфицированных H. pylori, так как висмут является недорогим и эффективным компонентом традиционной тройной терапии и квадротерапии. Эти режимы уже не применяются во многих странах, что приводит к укреплению позиции тройной терапии на основе ИПП в качестве лечения первого выбора (комбинация ИПП с двумя антибиотиками, особенно кларитромицина с амоксициллином или метронидазолом) [6].

Антисекреторная терапия. Купирование диспепсии (боль и дискомфорт в эпигастральной области) при обострении язвенной болезни, лечение и профилактика рецидивов язвенного кровотечения, использование в качестве одного из компонентов эрадикационной АГТ, снижение риска развития язвенной болезни и ее осложнений у пациентов, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные средства [17], являются основными показаниями для применения антисекреторных препаратов. ИПП после проведения 7- или 14-дневного курса эрадикационной терапии H. pylori при обострении язвенной болезни ДПК назначают на 21 или 14 сут соответственно, а при обострении язвенной болезни желудка -- на 28 или 21 сут. При обострении неосложненной язвы ДПК можно проводить только курс эрадикационной терапии без последующего назначения антисекреторных средств [29].

Обычно нет необходимости назначать антисекреторные препараты после завершения курса АГТ при отсутствии осложнений язвенной болезни ДПК [5]. Напротив, считается целесообразным назначать длительную терапию ИПП после эрадикации H. pylori при язвенной болезни желудка и осложненном течении язвенной болезни ДПК [5]. При длительном сохранении симптомов необходимо провести дообследование, получить консультации соответствующих специалистов (гастроэнтеролога, хирурга) для уточнения диагноза и решения вопроса о дальнейшей лечебно-диагностической тактике [16].

Значение ИПП и АН2-РГ (антагонистов Н2-рецепторов гистамина) в качестве монотерапии язвенной болезни ограничено определенными клиническими ситуациями. Антисекреторные препараты целесообразно применять при язвенной болезни в течение ограниченного времени, необходимого для установления диагноза и подтверждения наличия инфекции H. pylori, перед началом курса эрадикационной АГТ (следует помнить, что все ИПП мешают идентификации бактерии и приводят к ложноотрицательным результатам практически всех методов ее выявления); при обострении язвенной болезни желудка, а также язвенной болезни ДПК, протекающей на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний, после курса эрадикационной АГТ в течение 2-5 нед для достижения более эффективного заживления язы; у больных язвенной болезнью при доказанной непереносимости компонентов схем для эрадикации H. pylori (известны тяжелые аллергические реакции на амоксициллин и кларитромицин); при симптоматических язвах, в патогенезе которых H. pylori не играет решающей роли.

Неантибактериальная терапия. Изучали воздействие разных неантибактериальных продуктов на H. pylori, когда они применялись автономно или в составе тройной терапии. Эти продукты включали нормальную пищу или пищевые компоненты (клюквенный сок, имбирь, побеги орегано и брокколи) [60], пищевые добавки (лактоферрин) и разные пробиотики. Целью их использования было уменьшение побочных эффектов эрадикационной терапии, повышение ее эффективности или, то и другое.

У некоторых пищевых продуктов и экстрактов выявлена минимальная бактерицидная активность in vitro, но их влияние на H. pylori in vivo остается сомнительным [6].

Результаты изучения антибактериальных характеристик лактоферрина и гликопротеина, применявшихся дополнительно к тройной терапии на основе ИПП, противоречивы [61, 62]. Однако в двух метаанализах выявлено повышение эффективности традиционной тройной терапии на основе ИПП и кларитромицина при адъювантном лечении лактоферрином [63, 64]. Разрабатывая эту линию, японские исследователи изучали эффект специфических IgY-анти-H. pylori антител у здоровых волонтеров. Эти антитела были выделены из куриных яиц, вакцинированных антигеном H. pylori. В результате достигалось уменьшение плотности колонизации H. pylori [65]. Исследования специфических антител продолжаются.

Разные группы исследователей изучают влияние пробиотических штаммов на H. pylori. Установлено, что адъювантный курс пробиотиков может уменьшать побочные эффекты тройной терапии, в частности диарею и тошноту, но не влияет на показатели эрадикации [67, 68]. Результаты экспериментов in vitro свидетельствуют о том, что штаммы лактобактерий, в частности Lactobacillus casei Shirota, Lactobacillus brevis и Lactobacillus gasseri, могут подавлять рост H. pylori [69--71]. Эксперименты in vivo подтверждают, что живые штаммы лактобактерий, назначаемые на 3-4 нед, могут уменьшать плотность колонизации H. pylori [69, 71]. Метаанализ сообщений об использовании штаммов Saccharomyces boulardii в качестве адъювантного лечения при тройной терапии выявил положительные результаты [72].

Таким образом, лечение инфекции H. pylori стало рутинным в современной гастроэнтерологической практике. Язвенная болезнь желудка и ДПК является одним из общеутвержденных показаний к АГТ.

Тройная АГТ на основе ИПП, кларитромицина и амоксициллина (или метронидазола) продолжительностью не менее 10-14 сут остается стандартным способом лечения в большинстве стран мира. В схемах терапии второй линии все чаще стали использовать последовательную терапию и другие антибиотики [6, 44].

Неантибактериальная терапия, в частности пробиотики, может уменьшать побочные эффекты тройной терапии и одновременно повышать эффективность лечения, оказывая непосредственное влияние на H. pylori или улучшая переносимость лечения, либо уменьшая его побочные эффекты [5, 6].

Отмечены повсеместное снижение показателя эрадикации и увеличение резистентности к кларитромицину. В связи с этим поиском новых методов лечения заняты многие исследователи, и один из этих методов заменит тройную терапию на основе ИПП [32].

В качестве одного из вариантов ведения пациентов с язвенной болезнью желудка и ДПК можно использовать следующий алгоритм [53, 73].

Диагностические мероприятия

Сбор жалоб и осмотр

В обязательном порядке проводят сбор жалоб и анамнеза и стандартное клиническое обследование пациента (осмотр); при подозрении на кровотечение - пальцевое ректальное исследование.

Дополнительно проводят консультации гастроэнтеролога при подозрении на осложнения заболевания (кровотечение, перфорацию, пенетрацию или нарушения эвакуации), при симптоматической язве, назначении повторных курсов эрадикационной АГТ и хирурга - при подозрении на осложнения язвенной болезни.

Функциональные методы исследования

В обязательном порядке проводят электрокардиографию в 12 стандартных отведениях.

Лабораторные методы исследования

В обязательном порядке исследуют общий анализ крови, биохимический анализ крови (глюкоза, креатинин, мочевина, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза, общий белок, альбумин, билирубин, калий, натрий, кальций, хлориды, железо), общий анализ мочи, исследование кала на скрытую кровь (при подозрении на кровотечение), уточняют группу крови и резус-фактор пациента.

Дополнительно для выявления инфекции H. pylori при первичной диагностике проводят UBT или с помощью ПЦР определяют H. pylori в кале или биоптатах; применяют серологическое исследование (определяют содержание антител класса IgG к H. pylori). Кроме того, UBT и/или ПЦР применяют для оценки эффективности эрадикационной терапии H. pylori. При неэффективности первого курса эрадикационного лечения перед проведением повторных курсов АГТ для определения чувствительности культуры H. pylori к антибиотикам проводят бактериологическое исследование.

Дополнительно для комплексной клинической оценки пациента, выявления осложнений и сопутствующих заболеваний определяют группу крови и резус-фактора (если не определяли ранее), HBs-Аg, титр суммарных антител к вирусу гепатита С, антител к ВИЧ-1, ВИЧ-2, к Treponema pallidum (реакция пассивной гемагглютинации или иммуноферментный анализ), при подозрении на кровотечение изучают коагулограмму (протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, фибриноген, тромбиновое время, международное нормализованное отношение). Кроме того, при подозрении на гастриному определяют уровень гастрина в крови, при гиперкальциемии -- содержание паратгормона в крови.

Инструментальные методы диагностики

В обязательном порядке проводят первичную ЭГДС с биопсией из дна и краев язвы при локализации процесса в желудке и повторную ЭГДС при необходимости также с биопсией (необходимость и сроки ее проведения определяются данными первичной ЭГДС, при которой определялись множественные язвы или диаметр язвы был более 1 см, при сохранении признаков обострения заболевания или при подозрении на малигнизацию).

При диспансерном наблюдении за пациентами с язвенной болезнью контрольную ЭГДС с периодичностью 1 раз в 12 мес повторяют в течение 3 лет после обострения заболевания. При отсутствии рецидивов заболевания в течение 3 лет и эрадикации H. pylori ЭГДС выполняют только при появлении болевого синдрома.

Также в обязательном порядке с периодичностью 1 раз в 12 мес (при отсутствии изменений в ранее выполненных исследованиях) проводят рентгенографию органов грудной клетки и ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

Дополнительно при подозрении на осложнения язвенной болезни (перфорацию, пенетрацию, нарушения эвакуации) проводят обзорную рентгенографию органов брюшной полости.

Рентгенологическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта с контрастированием проводят при наличии клинических признаков нарушения эвакуации, пенетрации или перфорации, при отказе от ЭГДС, при симптомах дисфагии, а также при локализации процесса в желудке.

Хромогастроскопию обычно выполняют для оценки кишечной метаплазии или дисплазии эпителия, обычно выявленных ранее. При диспансерном наблюдении -- с периодичностью 1 раз в 12 мес при толстокишечной метаплазии, с периодичностью 1 раз в 24 мес -- при тонкокишечной метаплазии. При дисплазии эпителия периодичность исследования чаще (определяется степенью и распространенностью дисплазии).

При подозрении на гастриному для изучения секреторной функции желудка проводят мониторирование рН (рН-метрию).

Морфологические методы исследования

Для диагностики H. pylori в биоптатах слизистой оболочки желудка (если невозможно провести неинвазивную диагностику H. pylori) проводят RUT.

Гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка выполняют для идентификации H. рylori, а также в обязательном порядке при язве желудка и подозрении на малигнизацию.