Атеросклероз и возраст

4. Патогенез атеросклероза

1. Атеросклероз и возраст

Атеросклероз - это заболевание, в основе которого лежит нарушенный обмен липидов (жиров) организма. При данной патологии происходит отложение жиров на внутренней стенке артерий среднего и крупного калибра. Атеросклероз лежит в основе многих сердечно-сосудистых заболеваний, а также является фактором риска инсульта и инфаркта. Он занимает лидирующие позиции в перечне самых распространенных заболеваний в мире. Также одно из первых мест это сосудистое заболевание занимает в списке болезней, ведущих к летальному исходу. Согласно статистике, каждая 10 смерть на планете наступает от последствий атеросклероза, в роли которых чаще всего выступает инфаркт миокарда и кровоизлияние в головной мозг.

До настоящего времени продолжает дискутироваться проблема: является ли атеросклероз природно-видовым явлением, которое присуще старению и неотделимо от него, или атеросклеротический процесс представляет собой заболевание, детерминированное взаимодействием различных неблагоприятных внешних и внутренних факторов в течение индивидуального развития человека. Окончательное решение этого вопроса имеет не только теоретическое значение, но и большой практический смысл, так как позволит определить и разработать конкретные меры, направленные на отдаление и максимально возможное ограничение развития этого процесса в течение жизненного цикла человека. Нет никакого сомнения в том, что атеросклероз независимо от своей природы понижает жизнеспособность индивидуума, приводит к крайне отрицательным последствиям и является главным тормозом на пути к долголетию.

Экспериментальный атеросклероз и возраст. Экспериментальные исследования позволили детально сопоставить возрастные изменения сосудов с возникающими в процессе моделирования атеросклероза и представить возможность их связи. Так, исследования Н. Н. Горева с соавт., воспроизводивших атеросклероз у животных различного возраста в динамике и сопоставлявших их с изменениями сугубо возрастного характера, позволили установить следующие факты.

Процесс старения не приводит к существенному повышению содержания холестерина и в-липопротеидов в крови старых кроликов, однако содержание фосфолипидов снижается. При воспроизведении атеросклероза не только алиментарного, но, что следует подчеркнуть, и таких его моделей, которые не связаны с введением холестерина, наблюдается более или менее выраженное повышение содержания в крови холестерина, в-липопротеидов.

Содержание общих липидов в стенке аорты нормальных кроликов с возрастом несколько уменьшается. При экспериментальном (алиментарном и неалиментариом) атеросклерозе содержание общих липидов в аорте увеличивается. У старых животных наблюдается отчетливое снижение общей сосудистой проницаемости для белков. В противоположность этому при воспроизведении экспериментального атеросклероза сосудистая проницаемость повышается.

При старении в интиме сосудов наряду с нарушением упорядоченности клеток эндотелия при электронно-микроскопическом исследовании нередко отмечаются уменьшение интенсивности пиноцитоза, гиперхромность ядер этих клеток, огрубение эластических мембран, появление по их ходу фибриллярных структур, иногда выявляется кальциноз плазматических мембран и эластических волокон.

При экспериментальном атеросклерозе в отличие от возрастных изменений в цитоплазме эндотелиальных клеток отмечены значительная вакуолизация, увеличение интенсивности пиноцитоза, выраженность органоидов, фрагментация и нарушение структуры эластических волокон, накопление липидов в цитоплазме гладкомышечных клеток с последующей их гибелью в субэндотелии и субинтиме и скопление в этих же участках внеклеточных липидов.

При экспериментальном воспроизведении алиментарного атеросклероза степень выраженности нарушений обмена липидов и белков значительно больше у старых кроликов, чем у молодых. После прекращения введения холестерина период нормализации показателей липидного обмена у старых животных значительно более длителен по сравнению с этим периодом у молодых.

У старых кроликов, которым вводили холестерин, а затем в течение нескольких месяцев содержали не бесхолестериновом рационе, наблюдаются более выраженные сдвиги показателей общей сосудистой проницаемости, чем у молодых. Морфологически у старых животных даже при введении малых доз холестерина в аорте и интрамуральных сосудах сердца наблюдается большая выраженность и распространенность атеросклеротического процесса, чем у молодых.

На основании данных литературы и результатов собственных исследований Н. Н. Горев и соавт. считают невозможным отождествление возрастных изменений с теми нарушениями, которые наблюдаются в организме при воспроизведении экспериментального атеросклероза. В то же время экспериментальные данные еще раз подтверждают тот факт, что изменения, развивающиеся при старении организма, благоприятствуют развитию более интенсивных атеросклеротических поражений.

2. Основные возрастные изменения, предрасполагающие к развитию атеросклероза

Липидный обмен. В процессе старения наступают существенные изменения обмена липидов. Они проявляются прежде всего в общем увеличении количества жира в организме человек. При старении как бы происходит своеобразная "переориентация" протоплазмы клетки с интенсивного синтеза белков на преимущественный синтез нейтральных жиров.

Накопление липидов в процессе старения сопровождается также нарушением соотношения в них отдельных фракций. Подавляющее большинство исследователей установили при старении повышение содержания холестерина в сыворотке крови за счет одновременного повышения уровня свободного холестерина и его эфиров, причем количество последних увеличивается в несколько большей степени. При этом содержание холестерина увеличивается в различных тканях и органах. Н. Н. Горев и соавт. сообщают об увеличении при старении содержания холестерина в ткани аорты экспериментальных животных. В. Н. Никитин указывает на накопление с возрастом холестерина в органоидах клеток печени (ядрах, митохондриях, микросомах).

Имеются убедительные данные о достоверном увеличении содержания триглицеридов в сыворотке крови пожилых и старых людей. В связи с тем, что триглицериды в основном транспортируются в кровеносном русле пре-в-липопротеидами, концентрация последних также увеличивается.

Как известно, в результате гидролиза триглицеридов образуются неэстерифицированные жирные кислоты, количество которых при старении также обычно увеличено, что может быть связано со снижением способности стареющего организма к их утилизации. При этом с возрастом происходят не только количественные, но и качественные сдвиги жирных кислот - увеличивается содержание насыщенных жирных кислот с длинной углеродной цепью.

Данные о возрастных изменениях содержания фосфолипидов в сыворотке крови противоречивы. Учитывая роль фосфолипидов в поддержании устойчивости коллоидного состояния холестерина в крови, многие исследователи склонны придавать большее значение отношению фосфолипиды/холестерин, нежели изменению уровня каждой из этих фракций в отдельности. Уменьшение этого соотношения в процессе старения свидетельствует о снижении с возрастом надежности систем, регулирующих постоянный уровень холестерина в крови. Повышение при старении уровня липидов сочетается со снижением активности липопротеидной липазы.

Большинство авторов указывают, что изменения липидного обмена достигают максимума к шестому десятилетию; после этого возрастного рубежа наблюдается отчетливая тенденция к его нормализации. Так, у людей старше 80 лет и тем более у долгожителей концентрация общих липидов, холестерина, триглицеридов, в-липопротеидов в плазме крови ниже, чем у 50-60-летних, а нередко и молодых.

Однако окончательного мнения по вопросу о состоянии липидного обмена (равно как и других видов обмена - белкового и углеводного) на заключительном этапе жизни человека пока еще не сложилось, так как не ясно, действительно ли имеет место определенная тенденция к нормализации обменных процессов при дальнейшем старении организма и переходе в старческий возраст или изучаемые показатели у людей, достигших старческого возраста и долгожительства, были нормальными либо приближались к таковым в течение всей их жизни. Решение этого вопроса возможно лишь при долговременном наблюдении за процессом старения различных популяций людей.

Таким образом, накопленные к настоящему времени данные о нарушениях липидного обмена в процессе старения свидетельствуют о том, что эти нарушения достаточно глубоки, широко распространены и могут рассматриваться в качестве фактора, способствующего развитию атеросклероза.

3. Метаболизм холестерина

Наиболее важными факторами возникновения атеросклероза являются нарушение транспорта липидов и повышение уровня холестерина в плазме крови. Холестерин -- мононенасыщенный стерин, одноатомный вторичный спирт. Впервые был выделен из желчи, откуда взялось и его название (лат chole - желчь). Хорошо растворим в любой органике, но нерастворим в воде. Образует эфирные связи со свободными жирными кислотами, в результате чего образуются его эфиры. До 80% холестерина в организме находится в свободном виде (в мембранах клеток). В крови две трети всего холестерина находится в связанном виде. Помимо того, что холестерин поступает извне, все клетки тела способны синтезировать его из ацетата. Этот процесс наиболее выражен в печени. Основной фермент, стимулирующий синтез холестерина -- гидроксиметилглутарил-Коа-редуктаза.

Группа лекарств - статинов способно блокировать данный фермент, снижая таким образом количество холестерина в крови. За сутки в организме образуется до 1 г холестерина; с пищей попадает до 1,5 г. Он всасывается медленно - после потребления жирной пищи уровень холестерина сыворотки остается неизменным длительное время. Помимо холестерина, в организме есть и другие жировые фракции. Триглицериды -- это эфиры глицерина и длинноцепочечных жирных кислот (полиненасыщенных и мононенасыщенных). Интенсивность обмена триглицеридов наиболее высока, и может достигать примерно 100-150 г вещества/сут.

В кишечнике под воздействием липазы они подвергаются гидролизу, а конечные компоненты адсорбируются клетками эпителия кишки. Из кишечника триглицериды транспортируются в лимфе с помощью хиломикронов, а затем через грудной лимфатический проток попадают в кровь. Степень усвоения триглицеридов очень высока - практически 100%. Кроме того, организм может самостоятельно синтезировать их в печени. Основная функция триглицеридов в организме - энергетическая. Это оптимальный источник энергии для всех тканей и органов, кроме нервной системы. Клиническое значение: триглицериды являются маркерами атерогенных липопротеидов, метаболического синдрома, а также факторами риска панкреатита. Липопротеиды не растворимы в воде, и транспортируются в связанном с белками состоянии. Жирные кислоты транспортируются вместе с альбумином. Липопротеиды состоят из свободного холестерина и специфичных белков. Внутри них находятся нейтральные липиды и холестерин. Липопротеиды обладают разной плотностью. Выделяют ЛПОНП (очень низкой плотности), ЛППП (промежуточной плотности), ЛПНП (низкой плотности), ЛПВП (высокой плотности). Хиломикроны - субстанции, переносящие жир по кровеносному руслу. Биологическая роль хиломикронов состоит в переносе экзогенных триглицеридов из кишечника в печень. ЛПОНП обеспечивает транспорт эндогенных липопротеидов и холестерина из печени. ЛППП не играют самостоятельной роли, и являются предшественниками ЛПОНП. ЛПНП транспортируют холестерин из печени в ткань. ЛПВП удаляют избыток холестерина из тканей обратно в печень.

При высоком потреблении холестерина с пищей, в сочетании с неблагоприятной наследственностью, возрастает его уровень в крови, что может привести к атерогенному поражению артерий. ЛПНП ("плохой холестерин") вызывает формирование участков атеросклероза. ЛПВП ("хороший холестерин") - обладает антиоксидантной и противовоспалительной активностью, уменьшает количество "плохого холестерина". При длительной циркуляции в крови ЛПНП модифицируются -- уменьшаются в размерах, и становятся более плотными -- возникает самая атерогенная липопротеидная субстанция из всех существующих.

1. Холестерин общий - 5,2 (желательная), 5,2-2,6 (погранично высокая), 6,5 и больше (очень высокая).

2. ЛПНП - 3,36 (желательная), 3,36-4,14 (пограничная), больше 4,14 (высокая).

3. ЛПВП - 1,0 (желательная), 0,9 (пограничная), 1,0 и меньше (крайне малая).

ЛПВП - это "хорошие" липопротеиды. Соотношение апопротеина В и А -- самый верный способ оценки риска развития атеросклероза. Если этот показатель больше 1 -- риск высокий, меньше 1 -- низкий. Липопротеин а (а-малое) также определяет генетическую предрасположенность к возникновению атеросклероза. Риск атеросклероза не связан напрямую с количеством холестерина, но связан с концентрацией атерогенных частиц. АпоВ -- наиточнейший фактор индикации риска патологии сердечно-сосудистой системы. Немного статистики: 50% случаев инфарктов и инсультов происходит при неизмененном уровне холестерина, а у лиц с нормальным количеством ЛПВП риск инфарктов и инсультов всего на 30% больше, чем у лиц с высоким уровнем ЛПВП. Таким образом, нормальный уровень холестерина никак не исключают возможности возникновения атеросклероза.

4. Патогенез атеросклероза

Существование множества факторов, влияющих на развитие атеросклероза, делает очень трудной задачу построения общей теории патогенеза этого патологического процесса.

Плазменная концепция нашла свое выражение в наше время в инфильтрационной теории, выдвинутой Н. Н. Аничковым и развиваемой его учениками. Основываясь главным образом на морфологических наблюдениях, Н. Н. Аничков предположил, что для восполнения энергетических потребностей той части артериальной стенки, которая лишена сосудов (интима и внутренняя треть медии), плазменные липиды поступают в нее путем просачивания (инфильтрации) в направлении от эндотелия к адвентиции. В норме липиды вместе с просачивающейся жидкостью должны проходить до адвентиции без задержки, а затем выводиться из нее через систему v. vasorum. Но когда количество липидов велико, они накапливаются в сосудистой стенке, приводя к развитию липоидоза.

В дальнейшем стало известно, что плазменные липиды входят в состав высокомолекулярных комплексов с белками (липопротеидов), и поэтому вопрос о путях их проникновения в сосудистую стенку стал опять в центре внимания исследователей, что привело к созданию новых гипотез, авторы которых на основе новых фактов пытаются объяснить механизм проникновения липидов в сосудистую стенку.

1. Наличие в сосудистой стенке липопротеидов (б-, в- и пре-в-липопротеидов), белков (фибриногена, альбумина, г-глобулина и др.) такого же спектра, как и в плазме крови, позволило некоторым исследователям прийти к заключению, что плазменные липопротеиды проникают в сосудистую стенку через эндотелиальные промежутки или путем пиноцитоза либо с помощью того и другого механизма одновременно.

К числу веществ, способных вызывать сокращение клеток эндотелия и тем самым увеличивать межэндотелиальные промежутки, относят адреналин, норадреналин, серотонин, ангиотензин II, брадикинин и даже холестерин; аналогичный эффект вызывает никотин.

2. Согласно представлениям D. Zilversmit (1973) хиломикроны и липопротеиды очень низкой плотности (пре-в-липопротеиды) на поверхности эндотелия артериальной стенки подвергаются воздействию липопротеидной липазы, отщепляющей триглицеридную часть этих комплексов, после чего они становятся способными проникать путем свободной диффузии, фильтрации или пиноцитоза в стенку сосуда.

3. К этим представлениям тесно примыкает гипотеза, выдвинутая Scow (1976), который считает, что в результате гидролиза триглицеридов под влиянием фермента липопротеидной липазы от хиломикронов и липопротеидов очень низкой плотности на поверхности эндотелиальных клеток отщепляются моноглицериды, жирные кислоты и находящийся в оболочке хиломикронов неэстерифицированный холестерин, которые поступают в обращенную в просвет сосуда эндотелиальную мембрану, окружающую эндотелиальную клетку со всех сторон, и, перемещаясь путем латеральной диффузии, поступают к внутренней поверхности эндотелия, а затем в субэндотелиальное пространство.

4. По мнению S. Dayton, S. Hashimoto (1970), плазменные липопротеиды сами не проникают в сосудистую стенку, а только передают неэстерифицированный холестерин на собственные липопротеиды сосуда или какие-то другие акцепторы.

5. Высказывается точка зрения, что при гиперхолестеринемии лейкоциты способны превращаться в макрофаги, усиленно поглощать липиды и затем из кровяного русла через межклеточные эндотелиальные промежутки проникать в субэндотелиальные пространство артерий, поставляя таким путем липиды и прежде всего холестерин.

6. В последние годы появились сообщения, что липопротеиды при некоторых условиях могут приобретать аутоантигенные свойства, а против них в организме вырабатываются специфические антитела. Следствием этого является образование аутоиммунных комплексов липопротеид - антитело, которые обладают повреждающим действием на эндотелий, способностью проникать в артериальную стенку и вызывать или усиливать атеросклеротический процесс. В пораженной сосудистой стенке могут появляться вторичные аутоантигены, что может усугублять иммунопатологический процесс.

Были предприняты успешные попытки создания иммунологической толерантности к экспериментальному атеросклерозу путем иммунизации новорожденных кроликов фракцией гомологичных пре-в-липопротеидов, выделенной из крови или аорты взрослых животных с индуцированным атеросклерозом.

7. К плазменной концепции относится и тромбогенная теория атеросклероза, согласно которой развитие атеросклероза начинается с отложения при определенных условиях на артериальной стенке (интима которой обладает крайне слабой фибринолитической активностью) фибрина или прилипания тромбоцитов с образованием небольшого пристеночного тромба. Последний постепенно покрывается эндотелием, вовлекается в толщу стенки сосуда, прорастает фиброзной тканью и в дальнейшем организуется, превращаясь в фиброзную бляшку. Липиды появляются уже вторично, происходят из плазмы крови либо образуясь путем местного синтеза.

Сосудистая концепция. Основанная на большом количестве достоверных фактов плазменная концепция и ее различные модификации не могут дать исчерпывающего ответа на многие вопросы, как, например, почему нет абсолютной корреляции между частотой и степенью атеросклеротических поражений и уровнем гиперлипемии; почему атеросклерозом поражаются только артерии и не поражаются вены; почему артерии поражаются в первую очередь в определенных участках, а не тотально; почему сосуды пожилых людей страдают в большей степени, чем молодых, и др.

Кроме того, рассматривая патогенез атеросклероза, невозможно не учитывать структурно-функциональное состояние той ткани, где разыгрывается патологический процесс, и признавать за сосудистой стенкой в известном смысле пассивную роль. Еще Н. Н. Аничков предостерегал от однозначных суждений в этом вопросе и от ошибки считать гиперхолестеринемию исключительной причиной развития атеросклероза. Он, в частности, писал (1933): "Все полученные данные указывают на возможность существования нескольких факторов, участвующих в генезе атеросклероза... факторов как общего, так и местного значения... Изменения артериальной стенки, связанные с гиперплазией интимы, создают местное предрасположение к отложению липоидов, что ведет к развитию атеросклероза".

Уместно заметить, что возрастная перестройка артериальной сосудистой стенки как раз и заключается в постепенной гиперплазии интимы, всех ее элементов, включая и новообразование гладких мышечных волокон из фибробластов, что создает местные предпосылки для возникновения патологического процесса.

Среди гипотез, отрицающих плазменное происхождение липидов в стенке сосуда, следует выделить представления Ж. Жиро (1963), согласно которым холестерин образуется в гладких мышечных клетках артериальной стенки химическим путем по "принципу уравнивания": чем выше содержание холестерина в плазме крови, тем интенсивнее идет его синтез в артериальной стенке.

Существует предположение, что липопротеиды не могут проникать через неповрежденный слой эндотелия внутрь сосудистой стенки и что обязательным условием для их проникновения является повреждение эндотелиальных клеток, как, например, в результате воздействия гемодинамических факторов, токсинов и некоторых лекарственных препаратов, а также воспалительных, иммунологических, тромботических или геморрагических процессов.

Некоторые авторы считают, что вследствие постоянной пульсации артерий со временем происходит снижение эластичности сосуда и разрыв капилляров медии и интимы с геморрагиями внутри ее, что приводит к набуханию медии и интимы и отложению липидов.

Существует так называемая перекисная теория, приверженцы которой придают определенное значение роли перекисям липидов, образующихся в результате свободнорадикального окисления ненасыщенной жирной кислоты в в-положении фосфолипидного компонента липопротеидов, а также образующейся гидроперекиси холестерина. Предполагается, что проникновение этих соединений в стенку сосуда или образование перекисей в самой ткани аорты может вызвать первичное повреждение интимы и привести в развитие атеросклеротического процесса или ускорению его течения.

Автор так называемой моноклональной теории Benditt (1974) на основании общих принципов генетики и клеточной биологии пришел к заключению, что атеросклеротическое поражение можно рассматривать как доброкачественно растущую опухоль, образование которой вызвано вирусами или химическими мутагенными веществами окружающей среды.

Одна из последних гипотез, которая по-иному объясняет механизм пролиферации гладкомышечных клеток, получила название мембранной. В ее основу положен тот факт, что неэстерифицированный холестерин играет важную роль в поддержании жидкостного состояния мембраны животных клеток, в том числе и гладкомышечных клеток артерий. При вхождении в мембрану клетки избытка холестерина понижается ее жидкостность, что отрицательно сказывается на проницаемости мембраны и всей метаболической активности клетки в целом. Для поддержания жидкостного состояния мембраны клетка увеличивает синтез жирных кислот и с их помощью эстерифицирует избыток холестерина. Эфиры холестерина в отличие от неэстерифицированного холестерина не включаются в фосфолипидный слой мембраны и, таким образом, рассматриваются как "спасательная" для клетки форма избыточного холестерина. Если возможности клетки синтезировать жирные кислоты и эстерифицировать холестерин исчерпаны, начинается пролиферация гладкомышечных клеток, чтобы утилизировать избыток холестерина на построение мембраны вновь образующихся клеток.

Эта гипотеза хорошо согласуется со многими морфологическими и биохимическими наблюдениями над процессом клеточной пролиферации, но из нее вытекает, что начальным фактором является все же появление избыточного количества холестерина, что лишний раз указывает на известную условность разделения плазменных и сосудистых концепций патогенеза атеросклероза, так как патологические изменения в крови и в сосудистой стенке находятся в тесном единстве.

Из краткого обзора представлений различных авторов становится ясным, что проблема патогенеза атеросклероза до настоящего времени остается нерешенной, и не существует пока универсальной теории, которая могла бы объяснить все твердо установленные на сегодняшний день факты.

При рассмотрении концепций патогенеза атеросклероза обращает на себя внимание и то обстоятельство, что разнообразные возрастные биохимические и структурные изменения, развивающиеся в организме в процессе его старения, таковы, что они в значительной степени могут способствовать возникновению атеросклероза. Например, многочисленными гистохимическими исследованиями установлено, что возрастные изменения сосудистой стенки, так же как и первоначальные изменения ее, предшествующие липоидозу, прежде всего возникают в волокнистых структурах и основном промежуточном веществе и приводят к повреждению эластической основы артерий, которое выражается в новообразовании фиброколлоидной ткани, редубликации и частичной потере непрерывности эластической пластинки, прогрессивному неравномерному утолщению внутренней эластической мембраны интимы, а следовательно, и интимы в целом. Эти изменения сопровождаются накоплением кислых мукополисахаридов главным образом во внутренней оболочке и внутренней части средней оболочки, т.е. там, где возникает и формируется атеросклеротическая бляшка.

В то же время по мере старения организма в плазме крови увеличивается содержание некоторых липидов и среди них, что особенно важно, липопротеидов низкой и очень низкой плотности, которые по современным представлениям являются основной транспортной формой холестерина и триглицеридов. Прогрессивно растет и концентрация фибриногена, значительная роль которого в патогенезе атеросклероза не вызывает сомнений, и других крупномолекулярных белков плазмы крови. С одной стороны, повышение содержания каждого из этих компонентов крови уже само по себе способствует атерогенезу, а с другой - увеличение всей совокупности крупномолекулярных соединений в плазмотоке, увеличивая вязкость крови, создает благоприятные гемодпнамические условия для проникновения этих веществ в сосудистую стенку.

Возможно, что интенсивное развитие атеросклероза у пожилых и старых людей обусловлено не только возрастными изменениями липидного и белкового состава крови и возрастной перестройкой сосудистой стенки, но и множеством других возрастных изменений. К ним следует отнести возрастные изменения нейроэндокринной регуляции, изменения реактивности симпатико-адреналовой системы, инертность корковых, общие метаболические сдвиги, изменения иммунных механизмов, увеличение тромбогенного потенциала крови, снижение активности системы соединительной ткани.

Все это обосновывает правомерность выделения на первое место возраста как фактора риска в развитии атеросклероза. Еще А. Л. Мясников указывал, что возрастной фактор закономерно меняет не только структурный, но и химический состав артериальных стенок и должен рассматриваться как важное условие, способствующее атерогенезу.

Более того, со временем совокупность отрицательного воздействия многих факторов, способствующих развитию атеросклероза, на организм увеличивается.

5. Факторы риска

Накопленные к настоящему времени данные многочисленных эпидемиологических и клинических исследований показывают, что в развитии и прогрессировании атеросклероза большую роль играет ряд причин как экзогенного, так эндогенного характера, которые определяются как факторы риска. Отсутствие единой универсальной теории патогенеза атеросклероза делает актуальным дальнейшее подробное изучение этих факторов риска, тем более что это имеет важное практическое значение, так как позволяет своевременно выявить лиц с повышенным риском заболевания и тем самым своевременно осуществить профилактические мероприятия (первичную профилактику).

Из многочисленных выдвигаемых факторов риска наибольшее внимание заслуживают:

1) высокий уровень психоэмоционального напряжения;

2) снижение физической активности;

3) избыточное питание;

4) ожирение;

5) курение;

6) артериальная гипертония;

7) гиперлипопротеидемия;

8) сниженная толерантность к углеводам;

9) наследственные факторы.

Имеются сообщения, что между жесткостью питьевой воды и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний существует обратная зависимость: чем мягче вода, тем выше смертность. Степень жесткости питьевой воды обычно связана с содержанием в ней микроэлементов. В процессе старения обнаружено закономерное уменьшение содержания в стенке аорты кобальта, марганца, цинка, никеля, ванадия, железа при одновременном повышении свинца, меди, висмута. При развитии атеросклероза эти изменения содержания микроэлементов становятся еще более выраженными. С изменением содержания в стенке артерии некоторых микроэлементов связывают снижение в ней активности липолитических ферментов у людей пожилого и старческого возраста, что может способствовать задержке в интиме артерий липопротеидов, которые не подверглись липолизу.

Наряду с этим в литературе имеются данные о благоприятном действии цинка, марганца, ванадия, кобальта. Цинк и ванадий, в частности, способствуют увеличению липолитической активности сосудистой стенки. Представленные факты позволяют считать, что дефицит этих микроэлементов явно способствует прогрессированию атеросклеротического процесса. Возраст в данном случае может иметь значение лишь как фактор времени, на фоне которого оказывает свое отрицательное влияние дефицит указанных веществ в условиях определенной географической зоны.

Достоверно установлено, что у мужчин атеросклероэ начинает прогрессировать раньше и выражен значительно больше, чём у женщин. В старости эти различия уменьшаются.

Более того, в условиях эксперимента многими исследователями замечено более интенсивное развитие атеросклероза у самцов, чем у самок. Механизм влияния пола на возникновение и течение атеросклероза остается неясным. Не исключена возможность более частого влияния на организм мужчины и других факторов риска.

6. Лечение атеросклероза

Патогенетическая терапия атеросклероза представляет сложную и далекую от окончательного разрешения задачу. В литературе дискутируется вопрос о целесообразности подобного рода терапии в тех случаях, когда врачу уже приходится иметь дело с локальными осложнениями атеросклероза, обусловленными поражением той или иной сосудистой области, а также генерализованными формами заболевания.

Логичным представляется мнение о необходимости длительного (многолетнего) превентивного лечения атеросклероза в доклиническом периоде или в скрыто текущей начальной стадии клинического периода, так как только в этом случае можно рассчитывать на его успех как меры, первичной профилактики различных осложнений. В то же время Emmrich (1974) считает целесообразным проводить терапию лишь в том случае, когда доказана активность, иными словами, прогредиентность атеросклеротического процесса.

Обнадеживающими являются сообщения многих авторов, которые с успехом применяли различные виды антит склеротического лечения у больных с выраженными клиническими формами заболевания независимо от фазы атеросклероза. Этот факт важен с точки зрения врача-гериатра, так как позволяет рассчитывать на благоприятные результаты этой терапии у больных преклонного возраста, у которых нередко имеются выраженные атеросклеротические изменения сосудистой системы.

Рациональное лечение атеросклероза невозможно без устранения влияния факторов риска, нормализации образа жизни, условий труда и отдыха, правильно сбалансированного питания.

Образ жизни. Характерной чертой жизни человека в развитых странах, которую определенно связывают с увеличением частоты поражений сердечно-сосудистой системы, является увеличение нервного напряжения.

Психоэмоциональные факторы действуют столь постоянно и неизбежно, сколь неизбежны взаимоотношения людей друг с другом в быту, на производстве и других сферах деятельности. Длительное воздействие психоэмоциональных нагрузок, непрерывно поддерживающих состояние напряжения, отрицательным образом сказывается на сердечно-сосудистой системе, нередко играя роль пускового механизма в развитии гипертонической болезни, атеросклероза, инфаркта миокарда. Характер, сила и длительность реакций в условиях психоэмоционального стресса в значительной степени определяются индивидуальными особенностями личности.

При рассмотрении роли психоэмоциональных перенапряжений как фактора риска атеросклероза и его осложнений особого внимания заслуживает тот факт, что в этих условиях возникает повышение уровня холестерина в крови. Усиленный выброс в кровь адреналина и норадреналина, наблюдающийся при психоэмоциональном напряжении, вызывает мобилизацию жировых депо и повышение уровня свободных жирных кислот в крови. В печени увеличивается синтез липопротеидов, повышается их содержание в крови, в то время как способность сосудистой стенки расщеплять липиды снижается. Все это и может явиться способствующим фактором развития атеросклероза при наличии длительных и частых стрессовых ситуаций.

В то же время с возрастом неуклонно снижаются возможности адаптационно-регуляторных механизмов, благодаря деятельности которых осуществляется приспособление организма к условиям окружающей среды. Поэтому на пожилых и старых людях крайне отрицательно сказывается изменение привычных условий жизни, определенного стереотипа, закрепленного в течение многих лет, и в целом быстрый ритм современной жизни. Это вызывает у них эмоциональную неустойчивость или состояние постоянного неразрешенного внутреннего конфликта. Очень часто резкое изменение жизненной ситуации у людей пожилого и старческого возраста приводит к возникновению тяжелого эмоционального стресса, который может играть провоцирующую роль в развитии тяжелых сосудистых расстройств при атеросклерозе.

Из сказанного вытекает неизбежный вывод, что оптимальным образом жизни является тот, который в наименьшей степени будет вызывать неадекватные психоэмоциональные реакции. В этом отношении большое значение имеет правильная и строго научная организация труда лиц преклонного возраста, занятых в различных сферах общественно полезной деятельности, с тем чтобы требования, предъявляемые к ним, не превышали их функциональных возможностей.

Психологическому комфорту в значительной степени способствует удовлетворительный быт и семейная атмосфера, в которой пребывает пожилой человек. Пожилые люди даже при удовлетворительной материальной обеспеченности вследствие возрастных изменений в физическом и психическом состоянии нуждаются в создании специфической жилищно-бытовой обстановки. С одной стороны, следует придерживаться принципа максимально долгого пребывания пожилого человека в привычной семейной обстановке и в привычном окружении, а с другой - создавать благоприятные условия для оказания в случае необходимости помощи (социальной, медицинской, культурно-бытовой) со стороны общества.

Только таким образом представляется возможным обеспечить необходимый оптимум жизнедеятельности пожилых и Старых людей в современном обществе, который может явиться основой первичной и вторичной профилактики у них атеросклероза и его осложнений.

Физическая активность. По данным В. Л. Шкулова и К. З. Тнимовой, функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, системы дыхания, газообмена было заметно лучше у пожилых и старых людей, занятых физическим трудом. Наблюдения показывают, что у людей, систематически занимающихся физическим трудом, значительно медленнее снижается мышечная сила, физическая работоспособность, сохраняется высокая толерантность к физическим нагрузкам.

Хотя роль физической активности для здоровья людей среднего и пожилого возраста часто недооценивается, клинический опыт показывает, что мышечная деятельность, физические упражнения являются одним из основных лечебно-профилактических мероприятий, направленных на предупреждение преждевременного старения, на достижение активного долголетия. Это подтверждается образом жизни долгожителей.

По данным Н. К. Витте, Е. И. Стеженской, В. В. Крыжановской, представители физического труда достигают долголетия (90 лет и старше) почти в 2 раза чаще, чем представители умственного труда. Продолжительность жизни 80 лет и более чаще отмечается у людей, занятых различными видами сельскохозяйственных работ с физической нагрузкой на свежем воздухе при свободном режиме работы.

Тщательное изучение действия физической нагрузки на организм, постижение механизмов ее действия на клеточном и молекулярном уровне необходимы для того, чтобы научиться правильно дозировать и рационально использовать физическую нагрузку с целью профилактики и лечения атеросклероза.

Более того, проблема дозирования физической нагрузки становится все более актуальной вследствие увеличивающегося недостатка физических упражнений, выполняемых человеком в своей производственной деятельности, что объясняется механизацией и автоматизацией труда. Возникающую физическую недостаточность приходится компенсировать искусственно за счет физических упражнений.

Однако значение физкультуры не сводится лишь к простому восполнению дефицита движений. Мышечная деятельность, совершаемая в оптимальном режиме, обеспечивает адекватный уровень метаболизма и нормальное функционирование важнейших систем организма. Исследования показывают, что под влиянием систематических физических упражнений усиливаются обменные процессы. Активный двигательный режим положительно влияет на центральную нервную систему, значительно улучшает функционирование сердечно-сосудистой системы, увеличивает приспособляемость органов кровообращения к физическим нагрузкам, повышает устойчивость к стрессовым ситуациям, неблагоприятным факторам внешней среды.

Регулярная мускульная работа способствует нормализации массы тела, снижению уровня холестерина, триглицеридов, неэстерифицированных жирных кислот, в-липопротеидов, повышению содержания б-липопротеидов и толерантности к глюкозе, улучшает функциональное состояние системы свертывания и фибринолиза крови, т. е. устраняет именно те нарушения обмена, которые по современным воззрениям обеспечивают развитие атеросклероза. Экспериментальные исследования также подтверждают это положение: мышечная деятельность ослабляет развитие атеросклероза, моделируемого у животных, тогда как гипокинезия является способствующим фактором.

Поэтому активная мышечная деятельность должна использоваться как высокоэффективный метод стимуляции функций, как метод расширения диапазона приспособительных возможностей и направленного регулирования жизнедеятельности стареющего организма как в норме, так и в патологии.

Однако практическое использование физической нагрузки в качестве лечебного и профилактического средства не является простым делом. Движения пожилых людей, как правило, замедлены и неловки. Сложные упражнения им не под силу. Это приводит к тому, что пожилые люди не могут выполнять те нагрузки, которые легко переносят люди молодого возраста. Эффект от занятий физическими упражнениями зависит от того, насколько эти упражнения соответствуют функциональным возможностям организма. Ввиду ограничения диапазона компенсаторно-приспособительных механизмов у пожилых людей излишняя нагрузка может вызвать у них тяжелые последствия. К рекомендациям тех или иных физических упражнений в старших возрастных группах нужно подходить осторожно и индивидуально, учитывая возрастные особенности функционирования организма и физическую подготовленность индивидуума.

С оздоровительной целью могут использоваться различные формы занятий физическими упражнениями (утренняя гигиеническая гимнастика, дозированная ходьба и в определенных случаях медленный бег, индивидуальные занятия физическими упражнениями), некоторые виды спорта (туризм, охота, рыбная ловля и др.).

Диета. В направленном воздействии характера питания на обмен веществ и функциональное состояние организма следует усматривать важный рычаг профилактики атеросклероза и процессов преждевременного старения.

В последние годы несколько изменились взгляды на питание людей преклонного возраста. Однако умеренность в еде по-прежнему остается обязательным условием диететики. Диета должна быть строго изокалорийной, т. е. соответствовать суточным энергозатратам. В связи со снижением энергетических затрат в стареющем организме должен быть уменьшен общий калораж пищи преимущественно за счет животных жиров и углеводов. В зависимости от возраста суточный калораж пищи, по данным ВОЗ, должен изменяться следующим образом. Наиболее высоким он должен быть в возрасте 20-30 лет; если условно эту величину (2800-3000 ккал) принять за 100%, то в возрасте 51-60 лет она снижается до 86 %, 61-70 лет - до 79% и после 70 лет - до 69%. Таким образом, калорийность суточного рациона для пожилого человека сокращается на ¹/₄, для старого - на ¹/₃.

По расчетам специалистов в области питания, суточная потребность в пище у жителей городов в возрасте 60-70 лет для мужчин составляет 2350 ккал, для женщин - 2100 ккал. В возрасте старше 70 лет: для мужчин - 2200 ккал, для женщин - 2000 ккал. Количество белков для человека после 50 и 60 лет должно оставаться в пределах, рекомендуемых для людей зрелого возраста (1,2-1,5 г на 1 кг массы тела). Увеличивается потребность в разнообразных витаминах.

Ожирение часто наблюдается у пожилых больных с нарушенной толерантностью к углеводам или клинически диагностированным диабетом, у которых имеет место выраженная гипертриглицеридемия и повышенный уровень свободных жирных кислот. Такое неблагоприятное сочетание резко увеличивает риск развития атеросклероза. Кроме того, часто ожирение сопровождается повышением артериального давления и гиперхолестеринемией, что также является дополнительным фактором риска атеросклероза.

Необходимо иметь в виду, что питание человека пожилого возраста должно рассматриваться в тесной связи с его двигательной активностью и состоянием различных органов и систем (сердечно-сосудистой, пищеварительной, мочевыделительной и др.). В последние годы антиатеросклеротические диеты составляются с учетом типа нарушения обмена липопротеидов по Фредриксону, что отражено в табл. 2. Без учета этих факторов невозможно дать правильные рекомендации о построении диетического режима.

Лекарственная терапия. За последние 25 лет в клиническую практику введено большое количество медикаментозных средств для лечения атеросклероза. Большинство из них, однако, не оценено достоверно - на основании проспективных контролируемых исследований, выполненных на репрезентативных контингентах населения.

Ввиду отсутствия единой теории патогенеза атеросклероза лечение предусматривает устранение основных факторов риска. Б. В. Ильинский к таким факторам относит:

1) изменения обмена холестерина и липопротеидов;

2) нарушения системы свертывания;

3) изменения состояния сосудистой стенки.

Не вызывает сомнения, что оптимальным является лечение, влияющее на все выделенные звенья. Но тем не менее акцент терапии может быть направлен на одно из них в зависимости от конкретных особенностей случая. Например, больному пожилого возраста с выраженным атеросклерозом и повышенным риском тромбообразования при нормальных показателях сывороточных липидов более целесообразно применить препараты, действие которых направлено на улучшение коагуляционно-фибринолитической функции и метаболизма сосудистой стенки.

Патогенетическая терапия атеросклероза уже немыслима без определения типов гиперлипопротендемии, позволяющего уточнить характер нарушений липидного обмена и применять гиполипидемическпе средства с учетом их механизма действия.

Современные гиполипидемические средства классифицируются по механизму действия.

1. Препараты, уменьшающие всасывание холестерина в кишечнике, действуют прямым (ситостерины) или непрямым в-ситостерин, холестирамин, квестран, холестипол) путем. К последней группе также могут быть отнесены диоспонии и полиспонин. По мнению большинства авторов, они обладают выраженным гипохолестеринемическим действием и поэтому наиболее эффективны при II типе, который характеризуется гиперхолестеринемией (гипер-в-липопротеидемией). Необходимо иметь в виду, что при лечении этими средствами наряду со снижением уровня холестерина может наблюдаться увеличение концентрации триглицеридов в сыворотке крови, причина которого остается неясной. Ввиду этого обстоятельства ингибиторы всасывания холестерина рекомендуют назначать при чистой гипер-в-липопротеидемии (IIа тип), а при выраженной гиперхолестеринемии и умеренной гипертриглицеридемии (тип IIб) считают целесообразным их сочетание с препаратами, снижающими уровень триглицеридов (например, клофибрат и его аналоги).

2. Препараты, изменяющие свойства циркулирующих в крови липидов. К ним относятся гепарин и синтетические гепариноиды. Они вызывают дисперсию макромолекул липидов (хиломикронов) в крови на более мелкие частицы, что проявляется в так называемом "эффекте просветления плазмы".

Гепарин является активатором одного из ведущих звеньев обмена липопротеидов - фермента липопротеидной липазы, катализирующей гидролиз триглицеридов. Поэтому гепарин можно применять при гиперлипопротеидемии V типа в случаях, когда существует дефицит липопротеидной липазы. Одним из гиполипидемических эффектов гепарина является уменьшение в крови в-липопротеидов и увеличение б-липопротеидов. Кроме того, он обладает разносторонним антитромботическим действием, влияет нейтрализующим образом на комплементную систему, меняя иммунологическую реактивность, способствует расщеплению в-липопротеидов, отложившихся в стенке сосуда, что еще более повышает его значение как антисклеротического фактора с различными точками приложения.

Гепариноиды (например, атероид) обладают теми же гиполипидемическими свойствами, что и гепарин, но не имеют остальных его эффектов, в частности, не влияют на свертываемость крови.

3. Препараты, угнетающие синтез липидов. Наиболее широкое распространение в последние годы получили клофибрат и различные его аналоги (атромид-С, мисклерон, атромидин, липамид и др.). Клофибрат снижает уровень триглицеридов (при II и IV типах это снижение в среднем составляет 40-50%), а также содержание холестерина в сыворотке крови (при IIа, IIб и IV типах - на 16-18%). Лица с гиперлипопротеидемией III типа лучше всего реагируют на клофибрат понижением концентрации как холестерина, так и триглицеридов. Препарат менее всего эффективен при IIа типе с ксантоматозом.

Никотиновая кислота и ее производные (никотинамид и др.) угнетают синтез холестерина в печени на уровне мевалоновой кислоты, не влияя на экскрецию эндогенных стероидов. Они снижают содержание холестерина в липопротеидах низкой плотности, в меньшей степени снижают содержание триглицеридов в липопротеидах очень низкой плотности, тормозят мобилизацию неэстерифицированных жирных кислот, что приводит к уменьшению концентрации в-липопротеидов в сыворотке крови. Считают, что никотиновая кислота и ее производные обладают широким спектром гиполипидемического действия и потому могут применяться при гиперлипопротеидемиях II, III, IV, V типов. К их преимуществам следует отнести стимулирующее влияние на фибринолиз.

Синтезированные в последние годы соединения никотиновой кислоты и теофиллина (компламин, ксавин), помимо благоприятного влияния на микроциркуляцию и тканевый обмен, обладают еще эффектом просветления плазмы подобно гепарину; снижают уровень фибриногена, чем уменьшают вязкость крови; активируют фибринолитическую систему. Более того, под влиянием указанных препаратов улучшается церебральное, коронарное, периферическое кровообращение, что так важно, особенно при лечении пожилых и старых больных. Все это позволяет широко рекомендовать эти препараты при терапии атеросклероза.

Опубликованы данные о выраженном гиполипидемическом действии бигуанидов (бутилбигуанид, фенформин, диметилбигуанид), которые применяются при лечении сахарного диабета. По механизму действия они могут быть также отнесены к группе средств, снижающих синтез липидов. Установлена их эффективность у больных атеросклерозом с гиперпре-в-липоиротеидемией, гипертриглицеридемией. Поэтому они могут назначаться при гиперлипопротеидемии IIб, IV и V типа, особенно в тех случаях, когда нарушения липидного обмена ассоциируются с нарушением углеводного обмена.

При лечении атеросклероза часто применяют цетамифен (фенексол), который блокирует синтез холестерина на уровне ацетилкоэнзима А. Но торможение синтеза холестерина на этом уровне может привести также к нарушению образования важных для организма соединений, исходным материалом для которых является молекула уксусной кислоты. Учитывая это обстоятельство и относительно слабое корригирующее влияние цетамнфена на нарушенное соотношение липидов, следует признать, что широкое использование этого препарата в целях длительной терапии атеросклероза является неперспективным.

4. Препараты, усиливающие катаболизм холестерина. Тиреоидные гормоны (тиреоидин, d-тироксин) обладают преимущественно гипохолестеринемическим эффектом и могут быть использованы у лиц с гиперлипопротеидемней II типа. Однако неблагоприятное действие на сердце ограничивает перспективы их применения, особенно у лиц пожилого и старческого возраста.

Механизм действия половых гормонов на метаболизм липидов и атеросклеротический процесс очень многообразен. Однако у пожилых и старых людей применение эстрогенов и производных прогестерона с целью лечения атеросклероза не рекомендуется вследствие их способности вызывать обострение коронарной недостаточности и увеличивать риск возникновения тромбозов, а также возможных нежелательных изменений, связанных с репродуктивной функцией.

Что касается стероидных препаратов с анаболическим действием (неробол, ретаболил и др.), которые иногда используют в качестве дополнительных средств для лечения атеросклероза, то следует сказать, что механизм их действия в этом отношении почти не изучен. Поэтому вопрос о целесообразности их применения как антиатеросклеротических средств требует еще дальнейшего изучения.

К препаратам, ускоряющим катаболизм холестерина, можно условно отнести и аскорбиновую кислоту, так как в экспериментальных исследованиях было показано, что скрытый недостаток витамина С вызывает нарушение трансформации холестерина в его главный катаболический продукт - желчные кислоты. Это метаболическое расстройство вызывает у животных гиперхолестеринемию и увеличивает время экскреции холестерина из организма. Поэтому недостаточность в обеспечении организма витамином С можно рассматривать как фактор риска в развитии атеросклероза. Поскольку аскорбиновая кислота обладает преимущественно гипохолестеринемическим эффектом, то применение ее при гипертриглицеридемии следует признать нецелесообразным.