Двигательные расстройства и нарушение микробиоты кишечника как гастроэнтерологический кластер метаболического синдрома: патогенетическое и клиническое значение

Размещено на http://www.allbest.ru/

Двигательные расстройства и нарушение микробиоты кишечника как гастроэнтерологический кластер метаболического синдрома: патогенетическое и клиническое значение

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук 14.01.04 - внутренние болезни

Фоминых Юлия Александровна

Работа выполнена в ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Научный консультант: Горбачева Ирина Анатольевна -- доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней стоматологического факультета ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Официальные оппоненты: Ивашкин Владимир Трофимович - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения (Сеченовский университет), директор Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко.

Звенигородская Лариса Арсентьевна - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач России, ведущий научный сотрудник отдела эндокринных и метаболических заболеваний ГБУЗ Московский Клинический Научно-практический Центр имени А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы. Гордиенко Александр Волеславович - доктор медицинских наук, заведующий кафедрой и клиникой госпитальной терапии ФГБ ВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации. Ведущее учреждение: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится « » ____________ 201 г. в ______ часов на заседании диссертационного совета Д.208.090.01 при ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8, тел.: 8(812)338-71-04, e-mail.: usovet@ spb-gmu.ru) в зале заседаний Ученого Совета.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации и на сайте: ht tp//1spbgmu.ru. Автореферат разослан «____» ___________ 2019 г. Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор В.Н. Марченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Следует признать, что одной из наиболее актуальных для настоящего и будущего человечества проблем клинической медицины является метаболический синдром (МС) и ассоциированные с ним клинические состояния. Совершенно очевидно, что МС являет собой безаналоговый феномен современной медицинской науки и практики. Злободневность проблемы подчеркивается не только возрастающей распространенностью МС, в том числе и в детской популяции, но и его крайне неблагоприятным, порой фатальным прогностическим значением (Wareham N.J., 1996; Isomaa B. et al., 2001; Константинов В.В. и др., 2002; Laaka H.M. et al., 2002; Hu G. et al., 2004; Ardern C.I. et al., 2005; Qiao Q., 2006; Benetos A. et al., 2008; Sidorenkov O. et al., 2010). Данный синдромокомплекс длительное время находится в фокусе внимания различных специалистов, имеющих отношение к основным кластерам метаболического синдрома, т.е. его интерференция на стыке терапевтических специальностей отнюдь не случайна. «Кардиоваскулярный метаболический синдром» - само по себе данное определение диктует необходимость параллельного существования эндокринологических и кардиологических критериев синдрома, которые далеко не всегда совпадают в отдельных деталях. Несмотря на то, что МС длительное время находится под пристальным вниманием научного сообщества, единые критерии по-прежнему не сформулированы.

Вследствие чего разные специалисты и исследователи в научной и практической деятельности используют различные подходы. Кроме того, нельзя не отметить, что к классическим, уже ставшим каноническими составляющими МС (абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, нарушения углеводного и липидного обменов), в последние годы добавляются новые претенденты на приобщение к числу критериев-неофитов синдромокомплекса (в частности, гиперурикемия, гипергомоцистеинемия и ряд других). Вместе с тем, в вопросе патогенеза МС все большее научное фундаментальное подтверждение находят работы, свидетельствующие о роли микробиоты. Таким образом, слова «отца медицины» Гиппократа о том, что «Смерть начинается в толстой кишке» приобретают характер пророческих. Недаром, что в своем труде «Этюды оптимизма» Илья Ильич Мечников в 1907 г. написал, что «Многочисленные разнообразные ассоциации микроорганизмов, населяющие пищеварительный тракт человека, в значительной степени определяют духовное и физическое здоровье человека» (Мечников И.И., 1907).

В настоящее время мы, по сути, можем рассуждать в ключе творческого развития и обогащения научной концепции «холестериновой теории» атеросклероза, созданной великим русским ученым Николаем Николаевичем Аничковым (ведущая роль липидов при развитии атеросклеротических изменений в сосудистой стенке артерий была подтверждена опытами на животных, «без холестерина нет атеросклероза») (Аничков Н.Н., 1915).

Известно, что качественный и количественный состав микробных кишечных сообществ человека (его микробиота) не только влияет на его иммунитет, психологическое и интеллектуальное функционирование, усвоение нутриентов, репродуктивную функцию, но и является уникальным регулятором холестеринового обмена, ассимилируя холестерин, способствуя его окислению до желчных кислот в печени, выведению холестерина из организма вместе с фекалиями (по данным академика РАН А.Н. Климова и соавт. (1997), в нормальных условиях регулярно выделяется избыточное количество холестерина до 1 г в сутки) копростанола (нейтральных стеринов) (Климов А.Н. и др., 1997), и даже каким-то еще до конца не ясным способом способствует уменьшению активности ключевых ферментов, способствующих синтезу холестерина в печени системы КоА редуктаз, т.е., по сути, оказывает статиноподобное действие. В указанных условиях формирование, развитие и прогрессирование МС закономерно связано с динамическим, постоянно обновляющимся экстракорпоральным органом с высочайшим биологическим потенциалом, которым является кишечная микробиота (Тутельян В.А., 1998; Шендеров Б.А., 1998; Тутельян В.А., 2002; Ткаченко Е.И. и др., 2006; Шендеров Б.А., 2008; Backhed G. et al., 2010; Blaut M. et al., 2012; D'Aversa F. et al., 2014; Bradlow H.L., 2014; Chassaing B. et al., 2014; Federico A. et al., 2018). Вместе с тем, с другой стороны, патогенетические механизмы формирования метаболических нарушений не могут быть не сопряжены с регулярностью физиологической деятельности моторно-эвакуаторной (двигательной) функции кишки, которая в значительной мере детерминирует особенности микробиоты человека. Доказано, что регулярный циркадианный ритм толстой кишки (в 2017 г. за открытие молекулярных механизмов, контролирующих циркадианный ритм всех клеток организма человека, J.C. Hall, M. Rosbash и M.W. Young была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине) с формированием ежедневной утренней дефекации у людей, представляет собой эволюционно выработанный самогенерирующий механизм. У пациентов с МС правильный регулярный циркадианный ритм работы кишечника способствует удалению холестерина с фекалиями, когда имеет место оптимальная энтерогепатическая циркуляция желчных кислот, что в свою очередь препятствует нарастанию холестериновой агрессии. Сопряжение вышеуказанных трудов, по всей видимости, и определяет современную парадигму МС и необходимость в новом ключе рассмотреть патогенетические аспекты данной проблемы.

Таким образом, представляется совершенно очевидной значимость дополнительного изучения механизмов формирования и прогрессирования МС в составе единой целостной системы, вовлекающей в порочный круг органы пищеварения (в первую очередь печень и поджелудочную железу), сопрягающей различные варианты моторно-эвакуаторных расстройств, как по типу запоров, так и по типу поносов, качественные и количественные изменения состава микробиоты кишечника, а также их клиническое и прогностическое значение у пациентов данной категории. Изучение данной проблемы в рамках единого патогенетического пространства и явилось основным побудительным мотивом для выполнения настоящего исследования. Цель исследования. Установить клиническое и патогенетическое значение двигательных расстройств и нарушений микробиоты кишечника в развитии и прогрессировании метаболического синдрома.

Задачи исследования

Охарактеризовать особенности двигательных расстройств и циркадианных ритмов кишечника у больных метаболическим синдромом с учетом их возрастной градации и гендерной принадлежности.

Изучить вклад метаболического синдрома в поражение органов пищеварения пациентов, прежде всего печени и поджелудочной железы, а также в формирование характера моторно-эвакуаторных расстройств кишечника.

Установить роль нарушений микробиоты, взаимосвязанных с двигательными расстройствами кишечника, как одного из факторов, запускающего механизмы формирования и прогрессирования метаболического синдрома.

Охарактеризовать особенности обеспечения пациентов с метаболическим синдромом актуальными нутритивными факторами, такими как биоэлементы, полиненасыщенные жирные кислоты, а также некоторыми витаминами (витамин Е), отвечающими за формирование и функционирование системы антиоксидантной защиты организма, связанными с двигательными нарушениями кишечника.

Изучить особенности пищевого поведения и пищевых предпочтений у больных метаболическим синдромом, содержание нейрогормонов (лептин, серотонин, мелатонин), связанных как с пищевым поведением и микробиотой, так и с моторно-эвакуаторной функцией кишечника.

Определить основные особенности нарушений психологического статуса и качества жизни у пациентов с метаболическим синдромом, направленность изменений указанных параметров, в контексте имеющихся у них двигательных расстройств и нарушений микробиоты кишечника.

Изучить прогностическое значение влияния моторно-эвакуаторных расстройств кишечника на клиническое течение метаболического синдрома, развитие сердечно-сосудистых осложнений и возникновение новых заболеваний по данным проспективного наблюдения за пациентами данной категории.

Научная новизна

Впервые комплексно изучены особенности двигательных расстройств и микробиоты кишечника у больных с метаболическим синдромом, что позволило расценить данную ассоциацию в качестве нового, научно обоснованного гастроэнтерологического кластера синдромокомплекса. Впервые выявлено и доказано, что характер моторно-эвакуаторных расстройств кишечника у больных метаболическим синдромом имеет прогредиентное течение, обнаруживает тесную взаимосвязь с гендерными особенностями пациентов, их возрастом, с продолжительностью заболевания, а также с вовлечением в патологический процесс органов пищеварения с формированием неалкогольной жировой болезни печени и поджелудочной железы. Уточнена связь микробных маркеров кишечной микрофлоры с формированием и прогрессированием метаболического синдрома - с одной стороны и двигательными расстройствами кишечника - с другой. У больных метаболическим синдромом впервые комплексно охарактеризованы актуальные нутритивные особенности, такие как биоэлементы, некоторые витамины (витамин Е), полиненасыщенные жирные кислоты (линолевая, линоленовая, арахидоновая, докозагексаеновая), участвующие в формировании антиоксидантной системы организма, в рамках оценки выраженности метаболических расстройств и сопряженности с двигательными нарушениями кишечника. Впервые уточнены особенности уровней лептина, серотонина, мелатонина в гормональном статусе пациентов с метаболическим синдромом с позиции взаимосвязи с изменениями пищевого поведения больных, которые в свою очередь оказывают влияние на микробиоту и моторно-эвакуаторную функцию кишечника, способствуя нарушениям акта дефекации. Проведено изучение особенностей психологического статуса обследованных пациентов и показаны нарушения тревожно-депрессивного характера, взаимосвязанные с микробными маркерами и двигательными расстройствами кишечника того или иного типа.

Теоретическая значимость работы

Дополнение представлений о метаболическом синдроме описанием нового гастроэнтерологического кластера в виде двигательных расстройств и нарушения микробиоты кишечника.

Практическая значимость работы

Выявление при метаболическом синдроме двигательных расстройств и нарушений микробиоты кишечника следует учитывать в клинической деятельности в целях последующей оптимизации подходов терапии. Обязательный анализ у больных метаболическим синдромом показателей антиоксидантного статуса, в частности биоэлементного состава крови (железо, селен, цинк, медь), витамин Е позволяет уточнить необходимость включения в комплексную терапию дополнительных препаратов. У пациентов с метаболическим синдромом коррекция выявленных нарушений состава микробных маркеров будет способствовать восстановлению микробиоты, моторно-эвакуаторной функции кишечника, а также оказывать положительное влияние на механизмы формирования ожирения и психологический статус. Изучение пищевого поведения, пищевых предпочтений у пациентов с метаболическим синдромом способствует улучшению немедикаментозных терапевтических подходов к достижению эффективности проводимого лечения.

Оценка показателей психологического статуса и качества жизни пациентов с метаболическим синдромом может быть применена для последующей коррекции выявленных нарушений. Назначение психофармакокорригирующей терапии больным метаболическим синдромом с диагностированным нарушенным пищевым поведением и клинически значимым повышением уровней тревоги и/ или депрессии может быть включено в комплексную терапию данных пациентов.

Положения, выносимые на защиту

У больных с метаболическим синдромом наличие патологии кишечника в виде двигательных расстройств и нарушения микробиоты следует рассматривать как еще один актуальный, самостоятельный гастроэнтерологический кластер синдромокомплекса, обладающий собственной клинической и прогностической значимостью.

Особенности двигательных расстройств кишечника с нарушением акта дефекации у больных с метаболическим синдромом в основном определяются продолжительностью течения заболевания с прогрессирующим поражением гастроэнтерологических органов-мишеней.

Если в начальной фазе заболевания преобладают двигательные расстройства кишечника с нарушением дефекации по типу констипаций, что взаимосвязано с неалкогольной жировой болезнью печени, то в дальнейшем характерно развитие диарейного синдрома как следствие стойкого и длительного нарушения микробиоты кишечника и прогрессирующего подавления внешнесекреторной функции поджелудочной железы из-за формирования стеатоза органа.

Личностные, поведенческие и алиментарные особенности больных с метаболическим синдромом, ассоциированные с регистрируемыми у них нарушениями акта дефекации, взаимосвязаны с показателями антиоксидантного и гормонального статусов организма, нарушенной кишечной микробиотой, а также с тревожными и депрессивными изменениями психоэмоциональной сферы.

Подходы к ведению больных с метаболическим синдромом с двигательными расстройствами и нарушением микробиоты кишечника должны базироваться не только на общепринятой тактике комплексной терапии синдромокомплекса, но и его гастроэнтерологических проявлений с коррекцией нарушений микробиоты, антиоксидантного статуса, пищевого поведения и регистрируемых изменений психо-эмоциональной сферы.

Внедрение результатов исследования

Положения диссертации внедрены в практическую работу отделений гастроэнтерологии клинических баз кафедры внутренних болезней стоматологического факультета ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова: СПбГБУЗ «Елизаветинская больница», Клинический госпиталь ФКУЗ Медико-санитарная часть МВД РФ по СПБ и ЛО.

Материалы диссертационной работы вошли в учебные материалы кафедры внутренних болезней стоматологического факультета ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, в учебные материалы кафедры факультетской терапии имени проф. В.А. Вальдмана СПбГПМУ, используются при проведении лекций, практических занятий и семинаров со слушателями факультета послевузовского образования ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова по программам профессиональной переподготовки и повышения квалификации врачей по темам «Метаболический синдром», «Нарушения стула в практике врача-интерниста», «Микробиота кишечника».

Апробация и реализация работы

Результаты исследования доложены на следующих конференциях: III Российском конгрессе «Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2013), XXI-ая Объединенная Европейская гастроэнтерологическая неделя (Берлин, 2013), I Российском Конгрессе «Функциональные заболевания в терапевтической и педиатрической практике» (Санкт-Петербург, 2014), Международном Конгрессе по Гнотобиологии (Санкт-Петербург, 2014), V Всероссийской научно-практической конференции «Метаболический синдром и избранные вопросы клинического питания» (Санкт-Петербург, 2014), XIV Конгрессе терапевтов Санкт-Петербурга и СЗФО России (Санкт-Петербург, 2015), II Российском конгрессе «Функциональные заболевания в терапевтической и педиатрической практике» (Санкт-Петербург, 2015), V-ом Российском конгрессе «Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2015), III Российском конгрессе «Функциональные заболевания в терапевтической и педиатрической практике» (Санкт-Петербург, 2016), VI Российском конгрессе «Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2016), IV Российском конгрессе «Функциональные заболевания в терапевтической и педиатрической практике» (Санкт-Петербург, 2017), Республиканской научно-практической конференции «Казанская школа терапевтов» (Казань, 2017), Крымской научно-практической конференции при поддержке Министерства Здравоохранения Республики Крым «Актуальные вопросы гастроэнтерологии и гепатологии» (Ялта, 2017), V Петербургском международном форуме здоровья (Санкт-Петербург, 2017), VII Российском конгрессе «Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2017), I-ом Российском гастроэнтерологическом конгрессе с международным участием «Гастроэнтерология России с рождения до старости (неонатологические, педиатрические, терапевтические, хирургические и медико-социальные аспекты)» (Санкт-Петербург, 2018), заседании Санкт-Петербургского общества терапевтов имени С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2018), VIII Российском конгрессе «Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2018), II-ом Российском гастроэнтерологическом конгрессе с международным участием «Гастроэнтерология России от рождения до старости (неонатологические, педиатрические, терапевтические, хирургические и медико-социальные аспекты)» (Санкт-Петербург, 2019).

Всего по теме диссертации опубликованы 53 научные работы, из них 29 научных статей в российских журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки РФ, 7 статей в журналах из списка Scopus, 4 главы в соавторстве в 3 научных монографиях, 1 тезис, опубликованный на английском языке в зарубежном журнале, 1 глава, опубликованная на английском языке в зарубежной научной монографии.

СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 5 глав с описанием результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы. Работа изложена на 285 страницах машинописного текста, содержит 42 таблицы, 30 рисунков. Библиографический указатель включает 532 литературных источника, из которых 180 отечественных и 352 зарубежных авторов.

Материалы и методы

Исследование проводилось в соответствии с разрешениями Локального этического комитета при ПСПбГМУ имени акад. И.П. Павлова и Локального этического комитета СПб ГБУЗ «Городская больница Святой преподобномученицы Елизаветы», на клинической базе кафедры внутренних болезней стоматологического факультета ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» в СПбГБУЗ «Елизаветинская больница» в период с 2013 г. по 2018 г. Пациенты отбирались из числа стационарных и амбулаторных больных терапевтического профиля многопрофильного стационара СПбГБУЗ «Елизаветинская больница», амбулаторных пациентов ФКУЗ «МСЧ МВД России по Санкт-Петербургу и Ленинградской области», СПбГБУЗ «Городская поликлиника №86» и СПбГБУЗ «Городская поликлиника №117». Практическая составляющая работы представлена комплексным обследованием 502 больных с абдоминальным ожирением, из которых 377 пациентов с установленным метаболическим синдромом были включены в настоящее исследование. Диагноз метаболический синдром был установлен согласно критериям Всероссийского научного общества кардиологов (2009) и IDF (2005). Из первоначально обследованных 502 пациентов с абдоминальным ожирением 125 человек составили больные с отсутствием верификации диагноза метаболического синдрома: с изолированным абдоминальным ожирением и интактными показателями углеводного обмена, липидного профиля, неизмененным уровнем артериального давления, а также пациенты с ожирением и не более одним дополнительным компонентом МС, которые ввиду отсутствия метаболического синдрома были исключены из настоящего исследования. В результате под наблюдением находилось 377 пациентов с метаболическим синдромом в возрасте от 29 до 70 лет. Средний возраст больных составил 48,7 ± 11,6 лет. Все пациенты по наличию или отсутствию двигательных расстройств кишечника с нарушением акта дефекации распределялись по возрасту и полу на 3 репрезентативные группы (таблица 1):

136 пациентов с отсутствием моторно-эвакуаторных расстройств кишечника и нарушений акта дефекации - группа «без моторно-эвакуаторных нарушений» («Без МЭ нарушений»);

115 пациентов с наличием моторно-эвакуаторных расстройств кишечника и нарушением акта дефекации по типу запоров - группа «Констипация»;

126 пациентов с наличием моторно-эвакуаторных расстройств кишечника и нарушением акта дефекации по типу поносов - группа «Диарея».

Таблица 1 - Распределение пациентов с метаболическим синдромом по наличию/ отсутствию моторно-эвакуаторных расстройств кишечника с нарушением акта дефекации

Методы клинического обследования

Клиническое обследование пациентов заключалось в выяснении жалоб, сборе анамнезов заболевания и жизни.

При оценке жалоб и сборе анамнезов заболевания и жизни внимание акцентировалось, прежде всего, на специфических особенностях возникновения заболевания, наличии провоцирующих факторов.

Тщательно анализировались характер питания, пищевые предпочтения, перенесенные заболевания, особенности образа жизни до возникновения метаболического синдрома, уровень материальной обеспеченности семьи, социальный статус пациентов, наследственная отягощенность по заболеваниям эндокринной системы (сахарный диабет, ожирение), сердечно-сосудистой системы.

Анализировались основные проявления синдромокомплекса в рамках диагностических критериев, а также коморбидные проявления со стороны других органов и систем.

Методы физикального обследования

Физикальное обследование пациентов помимо традиционного последовательного объективного обследования по органам и системам включало выполнение антропометрии, а также калиперометрии с определением окружностей и толщины кожно-жировых складок на различных участках тела.

Антропометрия предусматривала определение роста и массы тела, для чего использовали сертифицированные приборы - весы электронные медицинские ВЭМ-150-«Масса-К» и ростомер медицинский РМ-1-«Диакомс». Калиперометрия включала в себя определение толщины кожно-жировой складки посредством электронного медицинского калипера «КЭЦ-100».

Методы лабораторных исследований

Лабораторные исследования крови, кала выполнялись по общепринятым методикам.

Оценка нарушений в копрограмме осуществлялась путем сравнения с нормативными величинами. Определение концентрации фекальной эластазы (панкреатическая эластаза) выполнялось с помощью иммуноферментного метода ScheBo Pancreatic Elastase 1, Stool Test (ScheBo Biotech, Германия).

Оценка состояния микробиоты кишечника

Оценку состояния микробиоты кишечника определяли на газовом хроматографе «Agilent 7890» с масс-селективным детектором «Agilent 5975С» («Agilent Technologies», США). Хроматографическое разделение пробы осуществляли на капиллярной колонке с метилсиликоновой привитой фазой HP-5ms («Agilent Technologies», США) длиной 25 м и внутренним диаметром 0,25 мм.

Оценка показателей оксидативного стресса и антиоксидантного статуса

С целью определения проявлений оксидативного стресса проведено исследование малонового диальдегида. Оценка состояния антиоксидантного статуса включала в себя определение витамина Е, ненасыщенных жирных кислот и биоэлементов.

Концентрацию малонового диальдегида и витамина Е в плазме крови определяли на жидкостном хроматографе «Agilent 1200» масс-спектрометром с тройным квадруполем «Agilent 6460» («Agilent Technologies», США) на колонке Zorbax Eclips Plus C18 Rapid Resolution 100мм x 4,6мм x 3,5мкм.

Уровень ненасыщенных жирных кислот в плазме крови определяли на газовом хроматографе «Agilent 7890» с масс-селективным детектором («Agilent Technologies», США). Оценка биоэлементов, включая железо, медь, селен и цинк, выполнялась на квадрупольном масс-спектрометре с аргоновой плазмой «Agilent 7900» («Agilent Technologies», США).

Оценка гормонального статуса

Исследование гормонального статуса пациентов включало оценку уровней серотонина, мелатонина и лептина. Иммуноферментным анализом (ИФА) выполняли определение серотонина с использованием набора «Serotonin ELISA» (IBL, Hamburg). Методом ИФА c использованием диагностического набора Leptin ELISA DBC (Diagnostic Biochem Canada Inc., Канада) определяли уровень лептина в крови. Определение концентрации метаболита мелатонина - 6-сульфатоксимелатонина в моче проводили методом иммуноферментного анализа с использованием тест-системы 6-sulfatoxymelatonin ELISA (Buhlmann Laboratories AG, Швейцария).

Методы инструментальных исследований

Всем испытуемым была выполнена электрокардиограмма в 12 отведениях. Всем пациентам была проведена периферическая электрогастроэнтерография на медицинском приборе гастроэнтеромонитор ГЭМ-01 («Гастроскан ГЭМ»), созданном на научно-производственном предприятии «Исток-Система» (г. Фрязино, Россия). Сонографическое исследование органов брюшной полости было выполнено всем исследуемым пациентам. Фиброколоноскопия проводилась лицам с метаболическим синдромом с двигательными расстройствами кишечника и нарушениями акта дефекации того или иного типа, т.е. 115 пациентам с запорами и 126 - с поносами (соответственно больные групп «Констипация» и «Диарея»).

Методы оценки психологического статуса, пищевого поведения и качества жизни

Психологическое обследование пациентов включало индивидуальную беседу и тестирование с помощью следующих опросников: госпитальная шкала тревоги и депрессии (опросник HADS), голландского опросника пищевого поведения DEBQ, опросника пищевого поведения EAT-26, шкалы для оценки качества жизни SF-36 и опросника для определения качества жизни у гастроэнтерологических пациентов GSRS.

Методы статистической обработки данных

Сравнения двух групп по количественным шкалам проводились на основе непараметрического критерия Манна-Уитни. Сравнения трех и более групп по количественным шкалам проводились на основе непараметрического критерия Краскела-Уоллеса. Для описания количественных показателей использовались среднее значение и стандартное отклонение в формате «M±S». Корреляционный анализ проводился на основе непараметрической ранговой корреляции по Спирмену зависимости, вычислялся коэффициент корреляции рангов Спирмена (r). Для определения возможности прогнозирования некоторой целевой количественной переменной на основе нескольких независимых переменных (факторов) применялся метод множественного регрессионного анализа. Для моделирования некоторых качественных целевых переменных использовались деревья классификации - метод, позволяющий предсказывать принадлежность наблюдений или объектов к тому или иному классу категориальной зависимой переменной в зависимости от соответствующих значений одной или нескольких предикторных (независимых) переменных. Для оценки прогнозного качества построенного дерева решений используются такие показатели, как AuROC, чувствительность и специфичность. Статистическая значимость различных значений для бинарных и номинальных показателей определялась с использованием критерия ч2 Пирсона. Уровень статистической значимости был зафиксирован на уровне вероятности ошибки 0,05. Статистическая обработка данных выполнена с использованием пакетов прикладных программ Statistica 10 и SAS JMP 11.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клинические особенности пациентов с метаболическим синдромом в сформированных группах Пациенты сформированных групп характеризуются некоторыми особенностями, представленными в таблице 2.

Таблица 2 - Некоторые клинические особенности метаболического синдрома у пациентов выделенных групп

* - p<0,05 различия статистически (достоверно) значимы

*** - p<0,001 различия обнаружены почти на абсолютном уровне Обращает на себя внимание, что пациенты групп исследования достоверно различаются (p<0,05) по возрасту: респонденты группы «Диарея» младше пациентов групп «Без МЭ нарушений» и «Констипация» (в среднем, на 4 года).

При анализе полученных нами данных видно, что продолжительность метаболического синдрома в группе «Диарея» статистически значимо отличается (в среднем, на 3 года длительнее, чем в группах «Без МЭ нарушений» и «Констипация»), причем различия обнаружены почти на абсолютном уровне (p<0,001). Выделенные группы различаются на высоком уровне статистической значимости по случаям неалкогольной жировой болезни печени. Неалкогольная жировая болезнь печени гораздо реже встречается в группе «Без МЭ нарушений» (в 39,7% случаев), чем в группах «Диарея» (в 83,3% случаев) и «Констипация» (почти у всех респондентов, 99,2% пациентов). Существенные различия также обнаружены в отношении неалкогольной жировой болезни поджелудочной железы: она зафиксирована у всех представителей группы «Диарея» (в 100% случаев), только у четверти представителей группы «Без МЭ нарушений» (26,5%) и практически отсутствует в группе «Констипация» (только 13,0%) (различия обнаружены почти на абсолютном уровне при p<0,001). В таблице 3 представлены результаты статистического анализа сравнения показателей опросников «Циркадианные ритмы» у пациентов с метаболическим синдромом в выделенных группах.

Таблица 3 - Показатели опросника «Циркадианные ритмы» у исследуемых сформированных групп

*** - p<0,001 различия обнаружены почти на абсолютном уровне Частота дефекаций у больных группы «Без МЭ нарушений» составляет приблизительно одну дефекацию в сутки и 7 дефекаций в неделю, в группе «Констипация» - одну дефекацию раз в двое суток и 3 дефекации в неделю, в группе «Диарея» - 4 дефекации в день и 25 дефекаций в неделю. 

Вышеуказанные различия обнаружены почти на абсолютном уровне при p<0,001. Анализ показателей «Циркадианные ритмы» показывает, что группы статистически значимо различаются по показателю «Дефекация утром», правильный регулярный ритм с опорожнением кишечника в утренние часы (до 12 ч пополудни) характерен для исследуемых группы «Без МЭ нарушений». Показатель «Дефекация в разное время суток» различается между группами исследования, максимально часто встречаясь у пациентов группы «Диарея» (вышеуказанные различия обнаружены почти на абсолютном уровне при p<0,001). Особенности физикальных данных пациентов с метаболическим синдромом в выделенных группах В таблице 4 представлены результаты статистического анализа физикальных данных исследуемых пациентов с метаболическим синдромом в группах исследования.

Таблица 4 - Физикальные данные пациентов с метаболическим синдромом в группах исследования

** - p<0,01 различия обнаружены на высоком уровне статистической значимости *** - p<0,001 различия обнаружены почти на абсолютном уровне

На основании полученных нами данных, представленных в таблице 4, можно сделать вывод о том, что представители трех групп достоверно отличаются по таким показателям, как масса тела, ИМТ, окружности живота, окружности талии и индексу соотношения окружности талии к окружности бедер. По всем этим показателям самые высокие значения наблюдаются у пациентов группы «Диарея», а самые низкие у больных группы «Без МЭ нарушений».

Таким образом, моторно-эвакуаторные расстройства с нарушением акта дефекации по типу поносов развиваются у пациентов с более высокой массой тела, а, следовательно, и ИМТ, окружностью талии, окружностью живота, индексом ОТ/ ОБ. Важно подчеркнуть, что вышеуказанные различия у пациентов сформированных групп по типу стула, массе тела, окружности живота, ИМТ, индексу ОТ/ ОБ обнаружены почти на абсолютном уровне (p<0,001). Различия в группах исследования по окружности талии обнаружены на высоком уровне статистической значимости (p<0,01).

Показатели антиоксидантного статуса у пациентов с метаболическим синдромом в сформированных группах исследования Таблица 5 демонстрирует полученные данные статистического сравнительного анализа показателей некоторых биоэлементов, витамина Е и полиненасыщенных жирных кислот в сыворотке крови пациентов с метаболическим синдромом.

Таблица 5 - Результаты биоэлементов, витамина Е и полиненасыщенных жирных кислот сыворотки крови исследуемых сформированных групп

На основании полученных нами данных можно сделать вывод о том, что концентрация всех анализируемых биоэлементов, включая активно участвующие в антиоксидантной защите организма (в первую очередь железо, медь, селен, цинк), у пациентов групп исследования не показала достоверных различий. Медь и цинк более, чем у половины пациентов (в 50,4% и 51,7% случаев соответственно) определялись пониженными (в среднем 0,7±0,4 мг/л и 0,9±0,5 мг/л соответственно), причем различия по содержанию цинка немного не достигли уровня статистической значимости (р=0,0525). Селен практически у четверти пациентов (в 23,3% случаев) оказался пониженным (в среднем 0,1±0,1 мг/л). Уровень биоэлемента железо у пациентов с метаболическим синдромом находился в пределах нормальных значений (в среднем 10,8±5,9 мг/л), что можно объяснить достаточным его поступлением в организм с пищей, а также большим интервалом в нормативных показателях биоэлемента. Концентрация витамина Е у большинства исследуемых сформированных групп (в 90,2% случаев) была снижена (в среднем 3,8±2,0 мкг/мл), что вероятнее всего указывает на его повышенный расход для компенсации свободно-радикальных реакций организма при развитии оксидативного стресса при метаболическом синдроме.

Уровень полиненасыщенных жирных кислот в сравниваемых группах оказался нормальным в пределах референсных значений: в среднем докозагексаеновая кислота 71,5±96,9 мкг/мл, линоленовая кислота 15,0±8,3 мкг/мл, линолевая кислота 616,4±304,2 мкг/мл, арахидоновая кислота 106,5±13,6 мкг/мл. Особенности гормонального статуса пациентов с метаболическим синдромом в группах исследования В таблице 6 представлены результаты оценки гормонального статуса пациентов с метаболическим синдромом.

Таблица 6 - Сравнительный анализ некоторых показателей гормонального фона исследуемых пациентов в сформированных группах

* - p<0,05 различия статистически значимы

На основании полученных результатов можно сделать вывод о том, что у всех пациентов с метаболическим синдромом вне зависимости от наличия или отсутствия двигательных расстройств кишечника с актом дефекации определяются однонаправленные изменения в содержании нейрогормонов, такие как понижение уровней 6-сульфатоксимелатонина, серотонина и повышение уровня лептина (в среднем 19,4±1,3 нг/мл, 75,9±12,2 нг/мл и 20,3±2,9 нг/мл соответственно).

Кроме того, проявились следующие достоверные различия (при p<0,05) в гормональном статусе исследуемых пациентов с метаболическим синдромом в сформированных группах: 6-сульфатоксимелатонин оказался выше в группе «Без МЭ нарушений», ниже в группе «Констипация» и еще ниже в группе «Диарея». Важно отметить, что различия в сформированных группах по показателю серотонина были статистически значимыми (при p<0,05): серотонин выше в группе «Без МЭ нарушений», ниже в группах «Констипация» и «Диарея». Особенности микробиоты у пациентов с метаболическим синдромом в группах исследования.

У пациентов с метаболическим синдромом в сформированных группах исследования было выполнено изучение микробных маркеров. Некоторые микробные маркеры представлены в таблице 7.

Таблица 7 - Некоторые показатели микробных маркеров у исследуемых пациентов в выделенных группах

* - p<0,05 различие статистически значимо ** - p<0,01 различия обнаружены на высоком уровне статистической значимости

По данным, полученным нами в ходе исследования, в пристеночном слое кишечника у всех пациентов с метаболическим синдромом в среднем увеличивается общее количество микробных маркеров (в среднем 70354,5±20913,4 кл/г х105), условно-патогенной флоры (в среднем 31538,5±12386,5 кл/г х10*5) за счет уровня анаэробов (в среднем 27060,8±10207,3 кл/г х105). При этом количество микробных маркеров полезной микрофлоры уменьшается. Эти изменения подтверждают выявленный значительно пониженный коэффициент отношения полезной флоры к условно-патогенной и повышенный коэффициент анаэробной флоры к аэробной у исследуемых пациентов. При более детальном анализе результатов хромато-массспектрометрии крови пациентов с метаболическим синдромом определяется снижение количества микробных маркеров нормобиоты, в том числе Lactobacillus (в среднем 5384,0±1031,6 кл/г х105), Bifidobacterium (в среднем 1797,0±1060,0 кл/г х105), а также выраженное уменьшение соотношения Eubacterium/ Clostridium coccoides (в среднем 1427,9±1397,4).

Кроме того, у пациентов с метаболическим синдромом отмечается увеличение количества микроорганизмов условно-патогенной флоры, прежде всего Clostridium difficile (в среднем 654,6±132,7 кл/г х105), Rhodococcus (в среднем 661,4±178,6 кл/г х105) наряду со значительным повышением Ruminococcus (в среднем 2210,0±1221,4 кл/г х105). Вследствие изменений в составе микробных маркеров условно-патогенной флоры закономерным фактом является повышение количества эндотоксина выше нормального уровня. На основании полученных нами результатов можно сделать вывод о том, что среди микробных маркеров есть представитель нормальной микрофлоры Peptostreptococcus anaerobius, различия по которому достигли уровня статистической значимости (р=0,0109). Его содержание значительно выше у пациентов в группе «Диарея», ниже в группах «Констипация» и «Без МЭ нарушений».

Также среди микробных маркеров выявлен Flavobacterium, различия по которому обнаружены на высоком уровне статистической значимости (р=0,0095). Его содержание значительно выше у респондентов в группе «Диарея» по сравнению с опрошенными групп «Констипация» и «Без МЭ нарушений». Особенности психологического обследования, пищевого поведения и качества жизни пациентов с метаболическим синдромом в выделенных группах.

Результаты анализа сравнения показателей пищевого поведения и психоэмоциональной сферы пациентов с метаболическим синдромом, подразделенных по отсутствию/наличию моторно-эвакуаторных расстройств кишечника с нарушением акта дефекации, представлены в таблице 8.

Таблица 8 - Сравнительный анализ показателей пищевого поведения и психологического статуса пациентов в группах исследования

*** - p<0,001 различия обнаружены почти на абсолютном уровне

По данным оценки пищевого поведения с помощью опросника EAT-26 шкала диеты оказалась повышенной у 55 пациентов с метаболическим синдромом, из которых 23 респондента из группы «Без МЭ нарушений», 14 - «Констипация» и 18 - «Диарея». Результат по шкале булимии и пищевой озабоченности была выше нормы у 23 исследуемых, среди которых 8 пациентов были из группы «Без МЭ нарушений», 8 - «Констипация» и 7 - «Диарея». Показатель по шкале орального контроля (контроля приема пищи) оказался повышенным у 33 пациентов с метаболическим синдромом, из них 14 исследуемых из группы «Без МЭ нарушений», 10 - «Констипация» и 9 - «Диарея». Общее число EAT превышало нормальное значение у 20 больных: среди них 13 обследуемых из группы «Без МЭ нарушений», 5 - «Констипация» и 2 - «Диарея».

Таким образом, согласно результатам опросника EAT-26 нарушения пищевого поведения по всем шкалам, включая общее число EAT, преобладают среди пациентов группы «Без МЭ нарушений», т.е. по сути, у больных в начале формирования метаболических нарушений и становления синдромокомплекса метаболического синдрома в целом. Анализ пищевого поведения с помощью опросника DEBQ позволил выявить нарушения пищевого поведения у преобладающей части (89,4%) пациентов, из которых 42 пациента (11,1% обследованных) с ограничительным типом пищевого поведения, среди них 13 исследуемых из группы «Без МЭ нарушений», 13 - «Констипация» и 16 - «Диарея»; 171 лиц с эмоциогенным типом (45,4%), среди них 53 исследуемых из группы «Без МЭ нарушений», 49 - «Констипация» и 69 - «Диарея».

Также у 124 пациентов с метаболическим синдромом (32,9% исследуемых) был диагностирован экстернальный тип пищевого поведения, среди которых 31 респондент из группы «Без МЭ нарушений», 31 - «Констипация» и 62 - «Диарея» соответственно. Таким образом, среди нарушений пищевого поведения у пациентов данной категории вне зависимости от наличия или отсутствия расстройств двигательной функции кишечника и нарушений акта дефекации преобладает эмоциогенный тип пищевого поведения. У пациентов с метаболическим синдромом и двигательными расстройствами кишечника с нарушением акта дефекации по типу поносов (группа «Диарея») также чаще всего наблюдается эмоциогенный тип пищевого поведения, причем уровень по этому показателю статистически достоверно выше (1,9±0,9 баллов, при p<0,001), чем в группах «Без МЭ нарушений» и «Констипация».

На основании полученных нами данных (таблица 8) можно сделать вывод о том, что группы исследуемых значимо не различаются по показателям психологического статуса: тревожности (р=0,5381) и депрессии (р=0,1101). При этом субклинически выраженная тревога (8-10 баллов) наблюдалась у 77 пациентов (20,4% обследованных): 13 (3,4%) - из группы исследования «Без МЭ нарушений», 26 - «Констипация» (6,9%), 38 (10,1%) - «Диарея». В то время как клинически выраженная тревога (11 и более) определялась у 30 пациентов из выше указанных (у 7,9% исследуемых): 1 (0,3%) - из группы исследования «Без МЭ нарушений», 5 (1,3%) - «Констипация», 24 (6,4%) - «Диарея».

Анализ распространенности депрессии среди лиц с метаболическим синдромом продемонстрировал следующие данные: субклинически выраженная депрессия (8-10 баллов) наблюдалась у 66 пациентов (у 17,5% обследованных): 13 (3,4%) - из группы исследования «Без МЭ нарушений», 39 (10,3%) - «Констипация», 14 (3,7%) - «Диарея»; среди них клинически выраженная депрессия (11 и более) была выявлена у 14 исследуемых (в 3,7% случаев), среди которых 1 (0,3%) - из группы «Без МЭ нарушений», 12 (3,2%) - «Констипация» и 1 (0,3%) - «Диарея». Качество жизни пациентов с метаболическим синдромом в сформированных группах исследования В таблице 9 представлены результаты сравнительного анализа качества жизни у исследуемых пациентов с метаболическим синдромом в выделенных группах согласно подразделению по наличию/ отсутствию моторно-эвакуаторных расстройств кишечника с нарушением акта дефекации.

Таблица 9 - Качество жизни пациентов с метаболическим син...