Історія створення, минулі та сучасні основні напрямки досліджень і досягнення відділу діабетології ДУ "Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України"

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Історія створення, минулі та сучасні основні напрямки досліджень і досягнення відділу діабетології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України»

Л.К. Соколова, С.М. Ткач

ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України»

Резюме

У статті надано основні напрямки наукових досліджень, які були виконані у відділі діабетології (ВД) ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» (Інститут) з моменту його створення. Особлива увага приділяється вивченню патогенезу, діагностиці, лікуванню та профілактиці судинних і неврологічних ускладнень цукрового діабету (ЦД). Продовжується тісна співпраця співробітників ВД з іншими медичними державними установами з вивчення особливостей перебігу серцево-судинної патології у хворих на ЦД. Численні клінічні дослідження дозволили науково обґрунтувати та впровадити нові методи патогенетичного лікування ЦД та його ускладнень. Майже за 60 років роботи ВД його фахівці надали допомогу більше ніж 40 000 пацієнтам стаціонару та більше ніж 100 000 амбулаторним хворим. Щорічно у ВД отримують високоспеціалізовану медичну допомогу понад 1000 пацієнтів із ЦД з м. Києва та всіх регіонів України.

Співробітники ВД є співавторами Українських протоколів надання медичної допомоги хворим на ЦД 1-го типу (ЦД1) та ЦД 2-го типу (ЦД2). Останні 5 років наукова робота ВД в тісній співпрації з відділом фундаментальної та прикладної ендокринології сконцентрована на вивченні молекулярних механізмів формування ускладнень ЦД. Активно вивчаються механізми інсулінорезистентності як ключової ланки патогенезу ЦД2, особливий акцент зроблено на участі АМРК i mTORC1 у розвитку хвороб обміну речовин, супроводжуваних ожирінням.

Вивчається вплив сучасної цукрознижувальної терапії на молекулярні механізми розвитку та прогресування судинних ускладнень ЦД. Значна увага приділяється коморбідним захворюванням. Узагальнено та проаналізовано матеріал щодо запальних процесів, які супроводжують серцево-судинні ускладнення при ЦД. Показана роль ендотеліальної дисфункції в розвитку ускладнень ЦД. Починаючи з 2020 р. у зв'язку з епідемією COVID-19 наукові дослідження ВД доповнилися вивченням патогенетичних ланок між COVID-19 та ЦД. Вивчаються перспективні напрямки лікування ЦД з використанням стовбурових клітин.

Ключові слова: ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», відділ діабетології, історія, досягнення, перспективи.

Abstract

відділ діабетології інститут ендокринології та обміну речовин цукровий діабет

L.K. Sokolova, S.M. Tkach

State Institution «V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and

Metabolism of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine»

The article presents the main directions of scientific researches which have been carried out in the Department of Diabetology (DD) since its establishment. Special attention is paid to the study of the pathogenesis, diagnosis, treatment and prevention of vascular and neurological complications of diabetes mellitus (DM).

The close cooperation staff of the DD with other state medical institutions to study the peculiarities of the course of cardiovascular pathology in patients with DM continues. Numerous clinical studies have made it possible to scientifically substantiate and implement new methods of pathogenetic treatment of DM and its complications. After nearly 60 years of the department work, its specialists provided assistance to more than 40,000 inpatients and more than 100,000 outpatients. Every year, more than 1,000 patients with DM from Kyiv and all regions of Ukraine receive highly specialized medical care in the DD.

The staff of the DD are co-authors of the Ukrainian protocols for the provision of medical care to patients with type 1 and type 2 DM. Over the past 5 years, the scientific work of the DD in close cooperation with the Department of Fundamental and Applied Problems of Endocrinology has been focused on studying the molecular mechanisms for the formation of DM complications. Employees of the DD are co-authors of Ukrainian protocols for providing medical care to patients with type 1 and type 2 DM. For the past 5 years, the scientific work of the DD in close cooperation with the Department of Fundamental and Applied Problems of Endocrinology has been focused on studying the molecular mechanisms for the formation of DM complications. The mechanisms of insulin resistance as a key link in the pathogenesis of type 2 DM are being actively studied, with special emphasis on the involvement of AMRK and mTORC1 in the development of metabolic diseases accompanied by obesity. The impact of current hypoglycemic therapy on the molecular mechanisms of the development and progression of vascular complications in DM is studied. Considerable attention is paid to comorbid diseases. The materials on inflammatory processes which accompany cardiovascular complications in DM are summarized and analyzed. The role of endothelial dysfunction in the development of DM complications is shown. Since 2020, in connection with the COVID-19, the scientific researches of the DD has been supplemented by the study of pathogenetic links between COVID-19 and DM. There are studied prospective directions for the DM treatment using stem cells.

Keywords: SI «V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine», Department of Diabetology, history, achievements, prospects.

ЦД є важливою, дедалі більшою медичною і соціальною проблемою сучасного суспільства, що зумовлено значною його поширеністю. ЦД посідає третє місце у світі серед причин захворюваності та смертності після серцево- судинних захворювань (ССЗ) і онкологічних захворювань. У світі налічується майже 425 млн хворих на ЦД, що становить 4-6% від усього населення планети, а в людей віком понад 65 років цей показник наближається до 10%. За прогнозами Міжнародної діабетичної федерації (International Diabetes Federation, IDF), до 2040 р. кількість хворих на ЦД досягне 625 млн, що дозволяє говорити про глобальну епідемію ЦД. Збільшення захворюваності очікується в основному внаслідок зростання кількості пацієнтів із ЦД2, які наразі складають 85-90% від загальної кількості хворих. Цей тип ЦД діагностується в 10 разів частіше, ніж ЦД1.

Наразі ЦД перейшов зі суто медичної проблеми в соціально-економічну. Медико-соці- альна значущість цієї патології визначається ранньою інвалідизацією і смертністю хворих, що пов'язано з судинними ускладненнями ЦД -- мікроангіопатіями (ретинопатія, нефропатія), макроангіопатіями (інфаркт міокарда, інсульт, гангрена кінцівок) і нейро- патіями. Так, ЦД є найчастішою причиною розвитку ниркової недостатності та сліпоти, а також чинником ризику розвитку ССЗ. На тлі ЦД смертність серед хворих збільшується у 2-3 рази, ризик розвитку ішемічної хвороби серця та інфаркту міокарда -- більше ніж у 2 рази, патології нирок -- у 17 разів, гангрени нижніх кінцівок -- у 20 разів, артеріальної гіпертензії -- у 3 рази.

ВД клініки був створений у травні 1965 р. невдовзі після заснування Київського науково-дослідного інституту ендокринології та обміну речовин (нині Державна установа «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України») -- академіком АН УРСР Василем Павловичем Комісаренко. Очолив ВД Єфімов Андрій Семенович, який щойно захистив дисертацію доктора медичних наук.

Для дієвого розв'язання проблем діабетології в 1976 р. після будівництва клінічного корпусу, директор Інституту Комісаренко В.П. і перший керівник ВД Єфімов А.С., крім наукового відділення та експериментальної лабораторії ВД, започаткували клінічне відділення на 40 ліжок. Це був перший створений в Україні підрозділ такого масштабу, який зібрав однодумців-діабетологів. Пліч-о-пліч з Єфімовим А.С. над розв'язанням проблем діабетології активно працювали наукові співробітники ВД. Разом з учителем усі вони внесли помітний внесок у збагачення вітчизняної та світової діабетології.

Співробітники ВД є членами Української Асоціації ендокринологів, Української діа- бетологічної асоціації, Європейської Асоціації з вивчення ЦД (European Association for the Study of Diabetes, EASD), Європейського Товариства кардіологів (European Society of Cardiology, ESC), викладачами науково-освітнього проєкту «Школа ендокринології».

Основним напрямком досліджень ВД на початку його створення було вивчення в експерименті та клініці патогенезу ЦД та його ускладнень. На підставі виконаних наукових досліджень і клінічних спостережень Єфімов А.С. запропонував нову науково обґрунтовану теорію багатофакторного патогенезу діабетичних ангіопатій, описану в монографії «Діабетичні ангіопатії», яка стала першим подібним виданням у колишньому СРСР [1].

Відсутність загальноприйнятих критеріїв ранньої діагностики та стадій розвитку діабетичної полінейропатії, а також недостатня ефективність її терапії стала в 70-х роках нагодою для впровадження у ВД методів ранньої діагностики порушень нервової системи за ЦД та пошуку нових дієвих засобів лікування. Були виконані електронейроміографічні дослідження та вперше запропонована клініко- електронейроміографічна характеристика стадій розвитку діабетичної полінейропатії [2].

Ще задовго до початку німецького дослідження ALADIN, яке в 1995 р. довело ефективність сірковмісної сполуки -- тіоктової (альфа-ліпоєвої) кислоти, у ВД були науково обґрунтовані та впроваджені в практику нові методи патогенетичного лікування діабетичної полінейропатії іншими сірковмісними препаратами -- унітіолом (препарат винайдений в Україні) і тіосульфатом натрію [3, 4]. Ефективність дії цих препаратів була підтверджена в клінічній практиці при лікуванні десятків тисяч хворих.

У ці ж роки співробітники ВД сумісно з фахівцями Інституту органічної хімії НАН України розробили, дослідили в експерименті та впровадили в клінічну практику інгібітор альдозоредуктази -- препарат ізодибут, як ще один патогенетичний засіб лікування діабетичної полінейропатії [5]. Важливо зазначити, що український препарат ізодибут був одним із трьох препаратів цієї групи у світі, що отримав дозвіл для застосування в клінічній практиці.

З метою пошуку патогенетично обгрунтованих засобів лікування ускладнень ЦД вивчали вплив на них низки препаратів таких як: спленін (розроблений Комісаренком В.П. та співробітниками), гепарин, аспірин, клопі- догрель, гемаза, діабетон, еритропоетин-бета, флогензим, діклобрю, курантил, ноотропіл, нікотинамід, реокоректори гемодез і реополі- глюкін [6, 7].

Активно досліджували вплив внутрішньовенного лазерного випромінювання, мікрохвильової резонансної терапії, електромагнітного випромінювання надвисокої частоти нетепло- вої природи та пайлеркольоротерапії, низькочастотної ультразвукової терапії на перебіг ЦД та його ускладнень [8]. Здійснювали роботи в експерименті та клініці з вивчення впливу трансплантації культури бета-клітин на перебіг ЦД та його ускладнень [7]. Активно вивчались інсулінові рецептори [9].

У 1983 р. Єфімов А.С. на підставі багаторічного вивчення різних форм захворювання запропонував нову класифікацію ЦД, яка доповнила класифікацію ВООЗ станом компенсації, тяжкості перебігу хвороби та наявності ускладнень [10]. Класифікація Єфімова А.С. зумовлювала постановку обґрунтовного діагнозу.

Важливо зазначити, що на час створення ВД ще не існувало оптимальних схем лікування ЦД, ще не було препаратів людського інсуліну, а бичачі та свинячі види інсуліну мали багато ускладнень при застосуванні. Особливої гостроти проблема забезпечення препаратами інсуліну набула з початком набуття Україною незалежності, тому створення препаратів інсуліну власного виробництва стало складовою безпеки держави. На чолі з академіком Троньком М.Д. співробітники ВД брали участь у клінічних дослідженнях висо- коочищених препаратів інсуліну вітчизняного виробництва [11].

У 70-80-х рр. для лікування хворих на ЦД2 застосовували пероральні цукрознижувальні препарати І генерації, які мали багато побічних явищ, а препарати ІІ генерації тільки починали з'являтися. Діабетологи ВД вперше запропонували оптимальну тактику лікування хворих на ЦД2 в 1999 р. ще задовго до того, як у 2009 р. з'явився алгоритм-консенсус АDA та EASD для лікування ЦД2 [12].

Дослідження останніх десятиріч довели важливість ранньої діагностики та лікування ураження автономної нервової системи у хворих на ЦД, оскільки саме це довготривале латентне ускладнення у 2-10 разів зменшує виживання хворих [13].

У результаті досліджень було запропоновано чутливий спосіб визначення стадій діабетичної кардіоваскулярної автономної нейропатії за показниками статистичного, спектрального аналізів варіабельності серцевого ритму та ортостатичного тесту [14]. На підставі аналізу моторно-евакуаторної функції шлунка та скоротливої активності жовчного міхура були визначені об'єктивні ознаки стадій перебігу діабетичної шлунково-кишкової автономної нейропатії та сформульований процес її ранньої діагностики [15]. За даними радіоізотопної урофлоуметрії та радіоізотопного методу визначення залишкової сечі були встановлені ознаки стадій перебігу діабетичної цистопатії й запропоновано процес ранньої її діагностики [16].

Численні експериментальні та клінічні дослідження дозволили науково обґрунтувати, запропонувати та впровадити нові методи патогенетичного лікування діабетичної кардіо- васкулярної та шлунково-кишкової автономної нейропатії сірковмісними препаратами (тіосульфатом натрію та унітіолом), діабетичної цистопатії -- унітіолом [17].

Як відомо, остеоартропатія Шарко є причиною трофічних виразок, ампутацій та передчасної смерті. Грунтуючись на результатах науково-дослідної роботи був запропонований спосіб визначення хворих на ЦД із підвищеним ризиком розвитку остеоартропатії Шарко [18].

Останні 10-15 років особливу увагу акцентовано на проблемі депресії у хворих на ЦД, яка спостерігається вдвічі частіше в цих хворих, ніж у популяції, а депресивний синдром -- у 60,4% пацієнтів [19]. Важливість покращення психоемоційного стану у хворих на ЦД обумовлена не тільки погіршенням якості життя при депресії, але й погіршенням вуглеводного обміну, що є надважливою проблемою в діабетології [20]. Для лікування депресії при ЦД запропоновано безпечніший, ніж синтетичні препарати, комбінований лікарський засіб рослинного походження, що містить звіробій та валеріану (седаристон). Його застосування не тільки покращує психоемоційний стан хворих на ЦД, але й позитивно впливає на стан вуглеводного обміну (зниження гліко- ваного гемоглобіну на 1,9% у хворих із депресивним синдромом) [21].

Наразі серед хворих на ЦД добре відомі такі препарати як Соліква, Лантус, Тожео, Форк- сіга та інші, ефективність яких досліджували також у ВД [22].

Сучасне лікування не можливо уявити без навчання хворих на ЦД самоконтролю. Разом зі світовим розвитком цієї важливої терапії за ініціативою академіків Тронька М.Д. та Єфі- мова А.С., починаючи з 1997 р. щорічно проводилися конференції-семінари для лікарів- ендокринологів із навчання хворих на ЦД самоконтролю. За цей період було підготовлено понад 500 лікарів і медсестер, що дозволило створити в Україні мережу відповідних шкіл [23]. Крім того, був підготовлений посібник для лікарів і медсестер з навчання хворих самоконтролю [24].

Від початку створення ВД його співробітники підготували та видали понад 30 монографій.

Для розв'язання питань, пов'язаних із пандемією СOVID-19 співробітниками ВД було підготовлено протоколи надання медичної допомоги та розпочата робота з поліпшення діагностики та лікування цієї категорії хворих.

Із початком антитерористичної операції співробітники ВД надають дієву медичну допомогу хворим на ЦД, які перебували в зоні бойових дій. Наразі з початком повномасштаб- ного вторгнення в Україну російських війск ВД спрямовує всі свої зусилля на лікування бійців Збройних сил України, хворих на ЦД, а також евакуйованих мешканців країни. Лікарі ВД в складі виїзних бригад регулярно беруть активну участь у наданні консультацій хворим деокупованих районів України.

Співробітники ВД отримали важливі для фундаментальної науки та клінічної практики результати, багато з яких відповідають світовому рівню, серед них критерії формування груп підвищеного ризику. Розроблено та впроваджено в широку клінічну практику нові методи діагностики та патогенетичного лікування таких судинних ускладнень, як ішемічна хвороба серця, синдром діабетичної стопи, ретинопатія і нефропатія.

Протягом 25 років співробітники Інституту комплексно досліджують механізми дії гормонів на коронарні та периферичні судини, кровопостачання, метаболізм і функцію in vivo за умов норми та патології. За результатами досліджень встановлено фундаментальні механізми взаємодії інсуліну та контрінсулінових гормонів, вплив катехоламінів, вазопресину, глюкагону, кортикостероїдів, тиреоїдних гормонів на кровообіг, метаболізм і функцію міокарда при експериментальному ЦД. Вивчена роль впливу гормонів на рівень регуляції тонусу судин і функції серця та опрацьована концепція взаємодії гормонів і нейромедіато- рів у регуляції кровообігу.

У ВД з'ясовано роль обмінних, гормональних, імунологічних і гемореологічних порушень у розвитку діабетичних ангіопатій. Опрацьована й пройшла випробування часом оригінальна класифікація ангіопатій із виділенням локалізації та стадійності розвитку процесу.

Спільно з фахівцями з Національної академії наук України (НАН України) створено й налагоджено серійний випуск експрес-ана- лізатора глюкози Глюкофот з індикаторними смужками Глюкозан. У тісному співробітництві з інститутами НАН України продовжується робота зі створення біосенсорів глюкози та інших показників метаболізму.

Дослідженнями епідеміології ендокринних захворювань виявлена висока частота поширення таких серйозних ускладнень ЦД, як нефропатія, ретинопатія, катаракта, гангрена нижніх кінцівок та ін. Вперше встановлено, що ризик виникнення ампутацій нижніх кінцівок у хворих на ЦД більше ніж у 50 разів перевищує відповідний показник серед інших верств населення. Важливо й те, що серед усіх ампутацій у населення 40% із них припадає на хворих ЦД.

Співробітники ВД беруть активну участь у створенні реєстру хворих на ЦД України та є співавторами Українських протоколів надання медичної допомоги хворим на ЦД1 та ЦД2.

Нині ЦД2 визнано ССЗ, тому співробітники ВД активно вивчають патогенез судинних ускладнень при порушеннях вуглеводного обміну. Продовжується тісна наукова співпраця між співробітниками ВД та ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска», розпочата співпраця з ДУ «Національний інститут серцево-судинної хірургії імені М.М. Амосова НАМН України» з вивчення особливостей перебігу кардіальної патології у хворих на ЦД. Співробітники ВД вивчають особливості формування серцево-судинної патології у хворих на ЦД1 та ЦД2. Виявлено, що атеросклеротичні зміни вінцевих артерій у хворих на ЦД представлені множинним ураженням судин з одночасним стенозуванням у кількох коронарних артеріях, із розташуванням стенозів у проксимальній та дистальній частині однієї судини [25, 26].

Вивчення стану автономної нервової системи у хворих на ЦД дозволило встановити еволюцію розвитку діабетичної кардіовас- кулярної автономної нейропатії, шлунково- кишкової автономної нейропатії, діабетичної цистопатії та діабетичної сенсорно-моторної нейропатії, починаючи з доклінічної стадії, і на цій підставі розробити методи ранньої їхньої діагностики. Грунтуючись на вивченні патогенезу ураження нервової системи при ЦД, запропоновані, апробовані й доведені клінічна ефективність і патогенетичний механізм дії препаратів унітіол і тіосульфат натрію при лікуванні кардіоваскулярної автономної нейро- патії, шлунково-кишкової автономної нейро- патії, цистопатії та сенсорної полінейропатії у хворих на ЦД [27].

Проф. Маньковський Б.М., який тривалий час працював науковим співробітником ВД, вперше виконав порівняльне комплексне дослідження особливостей перебігу кліні- ко-радіографічно підтвердженого ішемічного інсульту, встановив характерне поєднання чинників ризику та ступеня їхньої виразності у хворих на ішемічний інсульт, що розвинувся на тлі ЦД. Крім того, сформулював положення про підвищення значущості центральної нейропатії як чинника ризику розвитку ішемічного інсульту, засноване на високій поширеності центральної нейропатії при ЦД, наростанні її частоти з віком хворих та тривалістю захворювання, вираженому зниженні при цьому мозкового кровотоку, що призводить до формування хронічної цереброваскулярної недостатності з характером біоелектричної активності головного мозку [28].

У роботах Соколової Л.К. вперше встановлено частоту класичних чинників ризику у хворих з ангіографічно підтвердженим атеросклеротичним ураженням коронарних артерій. Показано, що артеріальна гіпертензія є найпоширенішим чинником ризику розвитку та прогресування ССЗ у хворих на ЦД. Виконане комплексне клініко-інструментальне й імунологічне дослідження у хворих на ЦД1 вперше дозволило виявити ранні ознаки метаболічної кардіоміопатії та схарактеризувати роль метаболічних і імунологічних порушень в її розвитку. Встановлено, що в пацієнтів із ЦД1 та метаболічною кардіоміопатією дисфункція ендотелію проявляється в порушенні ендотелійзалежної релаксації, підвищенні рівня вазоконстрикторних пептидів, а також супроводжується активацією імунної системи з підвищенням рівнів інтерлейкіна-6 (ІЛ-6), фактора некроза пухлин-a (ФНП-a) та інтер- лейкіна-10 (ІЛ-10). Показано, що безбольо- ва форма міокардіальної ішемії у хворих на ЦД2 характеризується глибшою депресією сегмента ST, супроводжується активацією системного неспецифічного запалення, що підтверджується високим рівнем прозапаль- них цитокінів ФНП-a, ІЛ-6 і С-реактивного білка. Вперше показано, що в пацієнтів із ЦД2 відзначаються найбільш виражені зміни в продукції адипокінів і ступені інсуліноре- зистентності у вигляді гіпоадипонектинемії, підвищеного рівня лептину. Також вперше запропоновано використовувати співвідношення адипонектин/лептин як предиктор загострення ССЗ у хворих на ЦД2. Доведено, що у хворих на ЦД2 ускладнений перебіг ІХС і несприятливий наслідок захворювання асоціюються з гіперекспресією прозапальних цитокі- нів і С-реактивного білка [29-39]. Встановлені патогенетичні взаємозв'язки між традиційними чинниками ризику розвитку ССЗ та показниками хронічного системного запалення, ендотеліальної дисфункції, ліпідного обміну, що дозволило окреслити категорію пацієнтів дуже високого кардіоваскулярного ризику, які страждають на ЦД [40].

Співробітники Інституту впродовж багатьох років займаються проблемою ЦД, розробляють нові підходи до профілактики, діагностики та лікування порушень вуглеводного обміну і пов'язаних із ним супутніх захворювань. Останнє десятиріччя не оминули увагою і проблеми ожиріння, особливо на тлі ЦД2. У дисертаційній роботі д-ра мед. наук Т.С. Ва- цеби, що виконувалась під керівництвом д-ра мед. наук Соколової Л.К., створена наукова концепція щодо ролі хронічних метаболічних порушень за ЦД: гіперглікемії, ожиріння, гі- перінсулінемії (у т.ч., ятрогенної) як діабет- асоційованих чинників онкогенезу, активації сигнального шляху PI3K/Akt/mTOR, опосередкованої впливом інсуліну та інсуліноподіб- ногофактораросту-1(insulin-likegrowthfactor1, IGF-1) -- в якості механізму онкогенезу та персоналізованого комплексного підходу, що включає визначення впливу діабетзалежних чинників онкогенезу та шляхи їх корекції -- як способу профілактики злоякісних новоутворень (ЗН) у хворих на ЦД2. Підтверджено наукові дані про вплив ЦД2 на формування онкологічної патології на основі доведеного в епідеміологічному дослідженні підвищеного ризику ЗН молочної залози (МЗ) в 1,3 раза, тіла матки в 1,4 раза, раку підшлункової залози (ПШЗ) в 1,6 раза в жінок із ЦД2 та раку ПШЗ -- у 1,9 раза в чоловіків із ЦД2. Доповнено наукові дані про вплив ожиріння на розвиток ЗН у хворих на ЦД2 на основі доведеного в епідеміологічному дослідженні, асоційованого з ожирінням, підвищеного ризику ЗН МЗ у 2,1 раза в жінок, а в чоловіків -- раку простати та колоректального раку (КРР) у 2,9 раза [41-44].

Доповнено наукові дані про вплив інсулі- нотерапії на розвиток ЗН у хворих на ЦД2 на основі підвищеного ризику онкологічних захворювань у 2,4 раза. Встановлено вплив ЦД2 на виживання пацієнтів із ЗН. Науко- во-обґрунтовано гіпотезу реципрокного фос- форилювання Akt шляхом взаємодії PDK-1- залежного фосфорилювання Akt (Thr308) і mTORC2-опосередкованого фосфорилювання Akt (Ser473) у хворих на ЦД2. Встановлено безпосередній вплив гіперглікемії на активацію mTORC1 за ЦД2 на основі прямої кореляції phospho-PRAS40 та phospho-p70S6k із HbA1c. Доповнено наукові дані про вплив інсуліну та IGF-1 як позаклітинних активаторів сигнального шляху PI3K/Akt/mTOR на основі доведеної прямої кореляційної залежності вмісту фосфорильованих проте- їнкіназ Akt (Ser473), p70S6K (Thr389) та PRAS40 (pT246) -- природного інгібітора mTORd від рівнів інсуліну та IGF-1. Вдосконалено спосіб діагностики T3cDM та розширені наукові дані про показання до скринінгу раку підшлункової залози на основі виявлених в епідеміологічному дослідженні відмінностей основних клініко-діагностичних критеріїв формування онкологічної патології в пацієнтів із ЗН ПШЗ, діагностованими на тлі ЦД2, які включають незначну тривалість ЦД перед виявленням злоякісних захворювань, відсутність ожиріння, швидку потребу в терапії се- кретагогами чи інсуліном, а також відсутність гіперінсулінемії. Підтверджено наукові дані про онкопротекторні властивості бігуанідів на основі доведеного пригнічення фосфори- лювання PRAS40 і mTORCl-опосередкованої активації p70S6K у хворих на ЦД2 на моно- терапії метформіном. Вперше створено математичні моделі для розрахунку прогнозованого ризику ЗН найпоширеніших локалізацій, використовуючи метод логістичної регресії. Науково-обґрунтовано роль і статистично підтверджено значущість патогенетичних чинників, які формують онкоризик. Створено математичну модель для оцінки активації процесів онкогенезу, використовуючи метод дискримінантного аналізу, з урахуванням ін- декса маси тіла (ІМТ), показників компенсації ЦД (HbA1c, глікемія натще), вмісту позаклітинних активаторів інсулінового сиг- налінгу (інсулін, IGF-1) та внутрішньоклітинних біорегуляторів шляху PI3K/Akt/mTOR (phospho-p70S6K та phospho-PRAS40). Доведена доцільність підвищення обізнаності пацієнтів щодо існування схильності до онкологічних захворювань за ЦД2 та про важливість корекції чинників, які збільшують ризик раку за ЦД: ожиріння, гіперглікемії, гіперінсуліне- мії з метою профілактики ЗН. Розроблено та впроваджено в практику новий спосіб оцінки індивідуального прогнозованого ризику найпоширеніших локалізацій раку, виявлених в епідеміологічному дослідженні: МЗ, тіла матки, ПШЗ і КРР у хворих на ЦД2. Доведено доцільність клінічно-лабораторної верифікації типу ЦД на момент його первинного виявлення в людей, віком понад 50 років, без ожиріння та гіперінсулінемії для виключення вторинного ЦД T3cDM (у т.ч. рак-індукованого), враховуючи виявлені відмінності клінічних характеристик, особливостей перебігу ЦД та цукрознижувальної терапії (ЦЗТ) пацієнтів із раком підшлункової залози. Обґрунтовано необхідність лабораторного підтвердження конкретних механізмів розвитку або декомпенсації ЦД: ІР, інсулінодефіциту чи їхнього поєднання та нових підходів до вибору цукрознижувальних препаратів (ЦЗП) із врахуванням їхніх онкопротекторних властивостей, особливо в пацієнтів з ожирінням. Визначено доцільність додаткового обстеження пацієнтів із ЦД2 та ожирінням за потреби інтенсифікації ЦЗТ шляхом інсулінотерапії на предмет наявності ІР, з'ясування її причин та корекції виявлених змін для запобігання ятрогенній гіперінсулінемії, враховуючи доведений у дослідженні вплив інсулінотерапії на онкологічний ризик у хворих на ЦД2. Доведено важливість запобігання ятрогенній гіперінсулінемії не лише для попередження ЗН за ЦД2, а також для покращення виживання пацієнтів, враховуючи негативний вплив ЦЗП, які за механізмом дії здатні спричиняти гіперінсулінемію, на виживання хворих із ЗН тіла матки І стадії та раком підшлункової залози ІІІ стадії. Визначено важливість диференційованого та індивідуального підходу до компенсації ЦД2 у хворих зі ЗН, враховуючи виявлений у дослідженні негативний вплив рівня HbA1c <8,0% на виживання хворих із раком підшлункової залози ІІІ стадії. Обґрунтовано та рекомендовано призначення метформіну для профілактики ЗН у хворих на ЦД2 з огляду на доведену в дослідженні властивість препарату впливати на фосфорилювання PRAS40 та пригнічувати mTORCt-опосередковану активацію p70S6K, відповідальну за чутливість до інсуліну та проліферативні процеси. Розроблено індивідуальні підходи до обстеження та лікування хворих на ЦД2 залежно від наявності ІР та ожиріння з метою обґрунтованого впливу на діабет-асоційовані чинники онкогенезу для профілактики ЗН. Розроблено нові підходи щодо обстеження та лікування хворих на ЦД2 з середнім та високим ступенем прогнозованого ризику найпоширеніших ЗН та визначено рекомендації щодо скринінгу ЗН відповідної локалізації та корекції метаболічних порушень з огляду на їхню роль у формуванні онкоризику [45-48].

Запропоновано спосіб визначення ефективності дії цукрознижувальних препаратів, який полягає в тому, що як індикатор вимірюється активність AMPK у лімфоцитах хворих на ЦД [49].

Останні роки наукова робота ВД в тісній співпрації з відділом фундаментальних і прикладних проблем ендокринології сконцентрована на вивченні молекулярних механізмів формування ускладнень ЦД. Зокрема, аналiзуються клітинні та молекулярні взаємозв'язки між хронічним запаленням низької інтенсивності, ЦД2 та ССЗ. Особливий акцент зроблено на участі 5'-AMP- активованої протеїнкінази (AMPK) у розвитку метаболічних захворювань. Детально проаналізовано біохімічні механізми дії основного препарату, що застосовується при лікуванні інсулінорезистентності та ЦД2 - метформіну. Надані результати вивчення активності AMPK у лимфоцитах хворих на ЦД під впливом метформину [50].

Отримані цікаві нові дані щодо молекулярних механізмів розвитку ЦД і його ускладнень, основні положення яких викладені в монографії [50].

Вивчено вплив комбінованого лікування інсуліном та іншими цукрознижувальними препаратами на активність АМРК у лейкоцитах хворих на ЦД2. Активність АМРК, що контролює енергетичний баланс клітини, у клітинах крові при комбінованому лікуванні хворих на ЦД2 інсуліном, метформіном, глі- клазидом MR і дапагліфлозином визначали за допомогою імуноферментного аналізу. Показано, що препарати метформіну збільшують активність AMPK у клітинах крові пацієнтів із ЦД2 більше ніж у 3-6 разів порівняно з хворими перед лікуванням. Інсулін та його аналог повністю пригнічують активність AMPK, індуковану метформіном у лейкоцитах пацієнтів із ЦД2, що може свідчити про зниження терапевтичного ефекту метформіну. За присутності метформіну та гліклазиду рівень фосфорилювання АМРК знижується. Механізм активації AMPK гліклазидом MR, ймовірно, пов'язаний з ефектом останнього на Ерас2А. Дапагліфлозін підвищує активність AMPK і посилює ефект метформіну в монону- клеарах крові хворих на ЦД2. Обговорюються механізми взаємодії препаратів та наслідки їхнього антагонізму [51]. У роботах ВД вперше показано, що метформін і гліклазид MR підвищують активність АМPК у мононуклеарах крові, що свідчить про ймовірну універсальну дію бігуанідів і сульфонілсечовини на всі тканини організму. Зниження активності АМРК у лімфоцитах за присутності обох препаратів може бути пов'язано з їхньою конкуренцією щодо загальних сигнальних механізмів, які беруть участь в активації протеїнкінази. Активність АМРК у клітинах крові може слугувати показником ефективності дії цукрознижувальних препаратів [52]. Вперше показано, що метформін підвищує активність АМРК у лімфоцитах. Дапагліфлозин -- інгібітор на- трієзалежного переносника глюкози, також підвищує активність протеїнкінази в клітинах крові й виявляє адитивний ефект щодо мет- форміну. Обговорюються механізми впливу цукрознижувальних препаратів на рівень активності АМРК [53]: зі збільшенням HbA1c, рівень активованого АМРК у лейкоцитах поступово знижується. Активність АМРК у лейкоцитах пацієнтів із тривалістю захворювання ~20 років у три рази нижча, ніж у пацієнтів із 10-річним стажем ЦД. Таким чином, активність АМРК у лейкоцитах може бути індикатором компенсації вуглеводного обміну в пацієнтів із ЦД [54-56].

Вивчалася активація кінази, що регулюється позаклітинними сигналами-1/2 (^RM/?), у мононуклеарах крові людини за ЦД та автоімунного тиреоїдиту. Показано, що активації ЕRК1/2 у хворих на ЦД2 та рак не спостерігали, тоді як у пацієнтів із ЦД1 або з АІТ вона суттєво зростала. Натомість у хворих на ЦД1 з АІТ активація ЕRК1/2 у РВМС знижувалася до контрольного рівня, що можна пояснити конкуренцією між двома автоімунними процесами за спільні сигнальні шляхи [57].

Цікаві й нові дані отримані при визначенні вмісту мозкового натрійуретичного пептиду в плазмі крові та активності АМРК у лімфоцитах хворих на ЦД2 з анемією при лікуванні да- пагліфлозином. При лікуванні дапагліфлози- ном рівень пептиду помітно знижувався, що, можливо, пояснюється підвищенням активності AMPK у результаті дії гіпоглікемічного препарату. Зроблено припущення, що лікування дапагліфлозином може мати позитивний ефект при ускладненнях ЦД2, пов'язаних із ССЗ [58].

Фахівці ВД активно вивчають вплив сучасної цукрознижувальної терапії на молекулярні механізми розвитку та прогресування судинних ускладнень ЦД. Зокрема, вплив лікування мет- форміном на рівень глюкагоноподібного пептиду-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1), мозкового натрійуретичного гормону (NT-proBNP) та ендотеліну-1 у крові хворих на ЦД2. Було показано, що ендотеліальна дисфункція є однією з ключових патологічних подій у розвитку хронічних судинних ускладнень ЦД. Важливим ефектом ендотеліальної дисфункції є те, що за її наявності збільшується продукція і біологічна активність сильнодійного вазоконстриктора і прозапального пептиду -- ендотеліну (ЕТ). При визначенні та зіставленні рівнів ET-1, NT- proBNP і GLP-1 у крові пацієнтів із ЦД2, які отримували метформін, кількість ЕТ-1 значно перевищувала його концентрацію в контрольних зразках. Відомо, що монотерапія метформі- ном призводить до зниження рівня ЕТ-1 більше ніж на 65%. Комбінована терапія метформіном з інсуліном викликає ще більше зменшення кількості ЕТ-1. Рівень GLP-1 у крові хворих на ЦД2 більше ніж удвічі знижений ніж у здорових людей. Після лікування метформіном вміст GLP-1 збільшується до контрольного рівня. Кількість NT-proBNP у крові хворих на ЦД перевищує контрольні значення більше ніж удвічі. Лікування метформіном викликає зниження рівня натрійуретичного пептиду більше ніж на 40%. Таким чином, лікування метформі- ном обумовлює зниження концентрацій ET-1 і NT-proBNP, а також підвищення рівня GLP-1 у крові пацієнтів із ЦД2. Разом ці події можуть указувати на позитивний захисний ефект мет- форміну в серцево-судинній системі [59, 60].

Ендотелін-1 є одним із найважливіших регуляторів функціонального стану ендотелію судин. Це найпотужніший вазоконстриктор і маркер ендотеліальної дисфункції. Ендотелій відіграє важливу роль у регуляції тонусу судин. ET-1 має як запальний, так і проліфера- тивний ефект і сприяє патогенним процесам у серцево-судинній системі. При ЦД підвищення концентрації глюкози та глікованого гемоглобіну впливає на утворення ЕТ-1. За нашими даними, в усіх хворих на ЦД рівень ЕТ-1 у крові був вищий, ніж у контрольній групі, і зростав пропорційно рівню Hb1Ac. Зі збільшенням тривалості ЦД кількість ЕТ-1 у крові хворих зростає, досягаючи найвищих значень при тривалості захворювання >11 років. Рівень ET-1 у пацієнтів з ожирінням (>30 кг/м²) значно вищий, ніж у пацієнтів з ІМТ менше 25 кг/м² і в діапазоні 25-30 кг/м². Таким чином, експресія та секреція ЕТ-1 у хворих на ЦД зростає зі збільшенням тривалості захворювання, ІМТ та вмісту глікованого гемоглобіну [61].

Отримані докази, що андрогени можуть відігравати певну роль у визначенні специфічного для статі артеріального тиску, а саме: чоловіки мають вищий ризик розвитку ішемічної хвороби серця або гіпертонічної хвороби порівняно з жінками в пременопаузі [62].

Вивчалася участь ядерного фактора NF-kB у патогенезі ЦД1, описані клітинні та молекулярні взаємозв'язки між запаленням і ЦД1. Наведено дані про участь ядерного чинника -- універсального фактора транскрипції, який контролює експресію генів імунної відповіді (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-кВ в активаціїТ-реактивних лімфоцитів і в запальних процесах у р-клітинах підшлункової залози, які призводять до їхньої дисфункції й апоптозу. Проаналізовано клітинні та молекулярні зв'язки між хронічним запаленням низької інтенсивності й викликаних ожирінням резистентності до інсуліну, ЦД2 та участь NF-kB у цих процесах. Показано, що в пацієнтів із метаболічним синдромом, інсулінорезистентність пов'язана зі змінами в експресії генів, контрольованих сигнальними механізмами NF-кВ. Особлива увага приділяється участі фактора в утворенні прозапальних цитокінів і хемокінів, які формують запальний фон в адипоцитах, інфільтрованих у жирову тканину макрофагах, тканинах та органах, що беруть участь у метаболізмі [63].

Активно вивчаються механізми інсуліно- резистентності як ключової ланки патогенезу ЦД2, особливий акцент зроблено на участі АМРК і mTORC1 у розвитку хвороб обміну речовин, які супроводжуються ожирінням. Детально проаналiзовано 6іохімічні механізми дії основного препарату, що застосовується при лікуванні інсулінорезистентності та ЦД2 - метформіну [64].

Велика увага приділяється коморбідним захворюванням, зокрема вивченню молекулярних і клітинних механізмів патогенезу одного з найсерйозніших ускладнень ЦД -- прискореного розвитку атеросклерозу. Узагальнено дані щодо основних шляхів, що беруть участь у патогенезі цього захворювання на тлі ЦД: утворення супероксидів і дисфункція ендотелію, утворення глікованих білкових продуктів, експресія їхніх рецепторів та активувальних лігандів, активація протеїнкінази С, посилення поліолового шляху, активація гексоза- мінового шляху. Значна увага приділяється ядерному фактору NF-кВ -- головному регулятору запальних реакцій у клітинах ендотелію, гладком'язових клітинах судин, макрофагах і в інших типах клітин, що бере участь практично на всіх етапах розвитку атеросклерозу [65].

Узагальнено і проаналізовано матеріал, присвячений запальним процесам, що супроводжують серцево-судинні ускладнення при ЦД. Показана роль ендотеліальної дисфункції, що викликає підвищення проникності ендотелію, накопичення в стінці судини ліпопроте- їнів, їхньої модифікації, утворення і секреції молекул клітинної адгезії, що, своєю чергою, призводить до залучення моноцитів та їхньої диференціації в запальні макрофаги. Відзначено роль рецепторів-скавенджерів у депонуванні холестерину та формуванні пінистих клітин. Детально розглянуті механізми ініціації запального процесу й утворення інфлама- сом. Описана схема трансдукції прозапальних сигналів у клітині та участь ключового фактора NF-kB, що інтегрує всю інформацію, яка надходить, і, що контролює трансактивацію генів, що беруть участь у запаленні. Показано, що запальні процеси є ключовими в розвитку захворювань судин при ЦД, а пригнічення цих процесів гальмує прогресування хвороби, зменшуючи пошкодження артерій і сприяючи їхньому загоєнню [66, 67].

Вивчається метаболічний стан, що передує розвитку ЦД2 - предіабет, який характеризується резистентністю до інсуліну та первинною або вторинною дисфункцією р-клітин. Враховуючи глобальність предіабету, високі показники прогресування ЦД2 та підвищений ризик мікро- і макроваскулярних ускладнень та смерті, зусилля, зосереджені на запобіганні прогресування ЦД та його ускладнень мають вирішальне значення. Для профілактики та зупинки розвитку ЦД виявились ефективними активація способу життя і медикаментозна терапія [68]. Проаналізовано механізми, що беруть участь у рецепції та проведенні сигналів інсуліну в клітинах-мішенях. Описано структуру рецептора, механізм його активації та передачі сигналу гормону нижчим ланкам інсулінового каскаду. Схарактеризовано основні сигнальні шляхи, що беруть участь у трансдукції, посиленні та пригніченні сигналу інсуліну [69, 70].

Узагальнено та проаналізовано матеріал, присвячений біохімічним механізмам, що пов'язують патогенез раку й ЦД. Наведено дані про участь гіперінсулінемії, гіперглікемії, викликаного ожирінням хронічного запалення, дефектів аутофагії та стресу ендоплазматичного ретикулуму в патологічній трансформації клітин різних тканин і органів. Описано зв'язки між ЦД і різними типами раку [71]. Оцінюється перспективність використання антидіабетичних препаратів для профілактики та лікування раку. Показано, що в лейкоцитах хворих на рак і ЦД2 кількість протеїнкінази зростає, що свідчить про посилення експресії p70S6K, яка відіграє важливу роль у формуванні інсулінорезистентності та прогресії пухлин. Проте в лейкоцитах хворих як на рак, так і на ЦД кількість p70S6K є істотно нижчою порівняно з такою в лейкоцитах хворих на рак або ЦД. Обговорюються можливі механізми та значення зміни експресії p70S6K у лейкоцитах [72]. Сигнальний каскад IRS/PI3K/Akt/mTOR/p70S6K контролює ріст клітин і гомеостаз у відповідь на сигнали середовища, такі як рівень амінокислот, глюкози, енергії, кисню та дію ростових факторів. Прикінцевою ланкою цього каскаду є проте- їнкіназа p70S6K, яка контролює синтез білка, біогенез рибосом, клітинний цикл, апоптоз, сплайсинг мРНК та інші важливі процеси. Порушення регуляції каскаду PI3K/Akt/mTOR/ p70S6K може спричинити виникнення таких важких захворювань, як рак, ожиріння і ЦД2 з ускладненнями. При вивченні активації p70S6K1 у мононуклеарних клітинах крові (PMBC) хворих на рак та ЦД виявлено, що в PMBC хворих на рак та ЦД фосфорилювання p70S6K1 (Тре389) зростає, що свідчить про активацію кінази, яка відіграє важливу роль у формуванні інсулінорезистентності та прогресії пухлин. Це, ймовірно, пов'язано з підвищеним рівнем інсуліну та IGF-1 у крові цих хворих. Проте в онкологічних хворих на ЦД фосфорилювання p70S6K1 та відповідно її активність істотно знижуються порівняно з показниками у хворих на рак або ЦД. Обговорюються механізми такого зниження активності p70S6K1 [73, 74]. Сигнальний шлях Akt/mTOR/p70S6K1 відіграє важливу роль у патогенезі раку та ЦД. Макрофаги та лімфоцити беруть участь у патогенезі ЦД, діабетичного атеросклерозу, формуванні резистентності до інсуліну, а також імунної відповіді на рак та підтримці пухлини. Вивчали активацію Akt/mTOR/p70S6K1 у мононуклеарних клітинах периферичної крові (peripheral blood mononuclear cells, РВМС) пацієнтів із ЦД2 і раком. Рівень інсуліну в крові пацієнтів із ЦД та раком молочної залози й ендометрію був значно вищим порівняно з контролем, але не відрізнявся від контролю в крові пацієнтів із ЦД та колоректальним раком і раком підшлункової залози. Найвищий рівень інсуліну спостерігався в крові пацієнтів із ЦД2. Майже таку ж картину спостерігали відносно концентрації IGF-1 у крові. Фосфорилювання S473 в Akt кіназою mTORC2 було вищим від контрольних значень у РВМС пацієнтів із ЦД і раком молочної залози та ендометрію. Рівень фосфорилювання Akt у PBMC у пацієнтів із ЦД і колоректальним раком та раком підшлункової залози був нижчим від такого в контрольних клітинах, що відповідає концентраціям інсуліну та IGF-1 у крові. Активації Akt mTORC2 у PBMC пацієнтів із ЦД не спостерігали. У PBMC пацієнтів із раком і ЦД не відбувалося активації mTORC1, але спостерігали значну його активацію в клітинах пацієнтів із ЦД2. Імовірно, активація Akt mTORC2 не пов'язана з активацією mTORC1 у клітинах пацієнтів із ЦД2. Зниження активності mTORC1 відбувалося в клітинах хворих на ЦД з усіма досліджуваними типами раку. Можна припустити, що пов'язаний із ЦД сигналінг PI3K/Akt у PBMC, імовірно, інтерферує з механізмами передачі сигналів, пов'язаних із раком. Відзначено відмінності в онкологічних пацієнтів із ЦД2 і раком молочної залози/ен- дометрію та раком підшлункової залози/киш- ківника з огляду на вміст IGF/інсуліну в крові й активацію Akt у PMBC, що можна пояснити специфічним гормональним фоном перших двох типів раку. Обговорюється гіпотеза щодо реципрокного фосфорилювання Akt комплексами PDK1 і mTORC2 за T308 і S473 відповідно [75]. Новітні дослідження довели вплив патогенетичних чинників ЦД на активність внутрішньоклітинних сигнальних шляхів регуляції онкогенезу і метаболізму, одним з яких є PI3K/Akt/mTORC1. Макрофаги та лімфоцити беруть участь у патогенезі ЦД та раку. Надмірна активація компонентів та субстратів PI3K/Akt/mTORC1 у цих клітинах може вказувати на необхідність додаткової корекції метаболічних процесів у хворих на ЦД2 з точки зору профілактики онкологічних захворювань. Виявлений вірогідно підвищений вміст фосфорильованих PRAS40 та p70S6K1 у лейкоцитах хворих на ЦД2 та рак. Кількість позитивних фосфо-PRAS40 проб у хворих на ЦД становила 83,3%, а у хворих на рак -- 66,7%. Виявлений знижений вміст фосфо-PRAS40 у лейкоцитах пацієнтів при поєднанні ЦД та раку. Підвищений вміст фосфорильованих PRAS40 та p70S6K1 доводить активацію досліджуваного сигнального шляху при ЦД2. Зниження їх активації при поєднанні раку та ЦД можна пояснити ймовірними конкурентними ефектами білків, які впливають на регулятори цих кіназ або на них безпосередньо [76]. Показано, що інсуліну лювання їнкінази

в плазмі крові хворих на ЦД2 рівень та IGF-1 підвищувався. Фосфорита активацію Akt-комплексом проте- mTORC2 не спостерігали. Водночас

відносний рівень фосфорилювання інгібітора mTORC1, PRAS40 та його субстрату, p70S6K, був вищим у PBMC хворих на ЦД2 порівняно з контрольними значеннями. Ці дані свідчать про те, що фосфоінозитидзалежна протеїнкі- наза 1 і, можливо, мітогенактивована протеїн- кіназа можуть опосередковувати ефекти IGF-1 щодо активації Akt за ЦД2 [77]. За допомогою методу імуноферментного аналізу вивчено активність mTORC1 у лейкоцитах хворих на рак та ЦД. Показано, що в лейкоцитах хворих на рак та ЦД2 фосфорилювання інгібітора mTORCI - PRAS40 зростає, що свідчить про активацію кінази, яка відіграє важливу роль у формуванні інсулінорезистентності та прогресії пухлин. Проте у хворих і на рак, і на ЦД фосфорилювання PRAS40 та відповідно активність mTORC1 істотно знижується порівняно з контролем. Обговорюються механізми активації mTORC1 та її значення за умов розвитку раку та ЦД [78, 79]. Також приділяється увага протипухлинній активності метформі- ну -- найважливішого цукрознижувального препарату, який використовується в пацієнтів із ЦД2 [80, 81].

Ще одним напрямком сумісної наукової діяльності ВД є вивчення мікроРНК (міРНК). Через зміну доступності мРНК і синтезу білка мікроРНК регулюють такі процеси, як клітинний ріст, проліферацію, диференціювання та апоптоз. Останні дослідження показали, асоціацію ендотеліальної мікроРНК-126 (miR- 126) і miR-142 з ЦД2. У сироватці хворих на ЦД2 спостерігалося помітне збільшення мі- кроРНК-142 і зниження мікроРНК-126. Ми виявили, що при монотерапії дапагліфлози- ном та його комбінації з інсуліном і метформі- ном збільшується кількість miR-126 до рівня здорових добровольців при лікуванні метфор- міном, похідними сульфонілсечовини (глікла- зидом) окремо або в комбінації з метформіном, або ж рівень дапагліфлозину miR-126 стає вищим, ніж у контрольній сироватці. У випадку з miR-142 рівень цієї мікроРНК знизився нижче ніж контрольний при усіх варіантах лікування. Таким чином, рівні мікроРНК можуть бути одним із потенціальних індикаторів ефективності ліків [82]. Комбіноване лікування дапагліфлозином, інсуліном і метформіном підвищує рівень мікроРНК-126 до контрольного, що може пояснюватись зниженням рівня глюкози за дії цих препаратів. Дапагліфлозин підвищує кількість мікроРНК більше ніж у 4 рази порівняно з контролем. Також показано, що лікування дапагліфлозином майже у 2 рази зменшує рівень ендотеліну-1 у крові хворих на ЦД, що свідчить про суттєвий вплив препарату на функцію ендотелію. Ефект дапагліфлозину в комбінації з метформіном та інсуліном щодо експресії мікроРНК-126 був значно нижчим, що, можливо, пояснюється конкурентними взаємовідносинами між цукрознижувальними препаратами щодо ендотелію. Лікування хворих бігуанідами не призводило до вірогідного зниження кількості ЕТ-1, порівняно з середнім рівнем ендотеліну при ЦД. Монотерапія гліклазидом також посилювала експресію мі- кроРНК-126 майже в 3 рази. Таким чином, використання мікроРНК як діагностичних маркерів може бути важливим напрямком досліджень. МікроРНК, що циркулюють у крові, є цінними маркерами ЦД, багатьох інших системних хвороб і потенційною мішенню для терапевтичних впливів [83].

Останніми роками у ВД узагальнено і проаналізовано матеріал, присвячений епігенетичним змінам, які супроводжують серцево-судинні ускладнення при ЦД. Надано дані про участь епігенетичних модифікацій у патологічних змінах клітин ендотелію, гладеньком'язової мускулатури та макрофагів, що призводять до атеросклерозу. Описана роль різних мікроРНК у диференціюванні, активації, запаленні, проліферації та міграції клітин судин. Показано, що модифікація гістонів, метилювання ДНК і зміна спектра мікроРНК беруть участь в ініціації та розвитку ССЗ за ЦД, а їхнє вивчення і застосування отриманих знань має великий діагностичний, прогностичний, а в перспективі матиме й терапевтичний потенціал [84].

Відомо, що метформін -- основний перо- ральний препарат, який використовується в клініці для лікування пацієнтів із ЦД2. Доведено, що за ЦД метформін знижує гіперглікемію, пригнічуючи глюконеогенез у печінці через активацію шляху LKB/AMPK, а також підвищує чутливість до інсуліну. Дію метфор- міну пов'язують із руйнуванням мітохондрі- ального комплексу I і зменшенням продукції АТР, посиленням автофагії та іншими механізмами. За ЦД відбуваються структурні та функціональні зміни в нервовій системі та її кровоносних судинах. Хворі на ЦД, які приймають метформін, меншою мірою схильні до когнітивних розладів, оскільки метформін запобігає апоптозу в первинних нейронах, ефективно посилює споживання глюкози в інсулінорезистентних клітинах. Нейропротек- торні ефекти метформіну, ймовірно, пов'язані з його цукрознижувальними, антиоксидантними й антиапоптотичними властивостями. Хворі на ЦД характеризуються підвищеним ризиком канцерогенезу, а в разі захворювання на рак їхня здатність до виживання є нижчою, ніж у пацієнтів без ЦД. Антидіабетична терапія гальмує клітинний ріст, проліферацію та метаболізм і, як наслідок, впливає на потенціал онкогенезу. Гіперінсулінемія та гіперглікемія є добре встановленими чинниками ризику канцерогенезу, тому зниження їхнього рівня є важливим моментом у запобіганні злоякісній трансформації клітин. Метформін має протипухлинні властивості та може пригнічувати онкогенез за допомогою системних і клітинних механізмів. Цей препарат безпосередньо впливає на ракові клітини та опосередковано на системну інсулінемію і глікемію [85].