Роль сучасних методів візуалізації у плануванні променевої терапії та моніторингу онкогінекологічних хворих (огляд літератури)

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДНП «Національний інститут раку» МОЗ України, м. Київ,

Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, Київ

Роль сучасних методів візуалізації у плануванні променевої терапії та моніторингу онкогінекологічних хворих (огляд літератури)

Іванкова Валентина Степанівна

доктор медичних наук, професор

Дьоміна Емілія Анатоліївна

доктор біологічних наук, професор

Хруленко Тетяна Валеріївна

кандидат медичних наук, лікар з променевої терапії

Барановська Лідія Михайлівна

кандидат медичних наук

Главін Олексій Анатолійович

кандидат біологічних наук, старший науковий співробітник

Анотація

Променева терапія (ПТ) та радіаційна онкологія відіграють ключову роль у клінічному лікуванні пацієнтів, які страждають на онкологічні захворювання. Для діагностики та планування у клінічній практиці використовуються широко доступні методи візуалізації, такі як УЗД, КТ і МРТ із контрастуванням. Крім того, ці методи також використовуються для моніторингу лікування після променевої терапії. Однак деякі діагностичні питання не можуть бути достатньо вирішені простим використанням стандартної морфологічної візуалізації. Таким чином, позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) набуває все більшої клінічної значущості в лікуванні онкологічних пацієнтів, які проходять ПТ, оскільки ПЕТ дозволяє візуалізувати та кількісно визначити на молекулярному рівні особливості пухлини, такі як пухлинний метаболізм або експресія рецепторів, за межами простого морфологічного ступеня, показаного звичайним зображенням. Цей огляд зосереджений на останніх і поточних досягненнях методів візуалізації, в тому числі ПЕТ-візуалізації в діагностиці деяких онкологічних захворювань та плануванні ПТ, а саме, при раку шийки матки.

Valentyna S. Ivankova - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head Radiation Oncology Department, National Cancer Institute, Kyiv, Ukraine

Emiliia A. Domina - Doctor of Biological Sciences, Professor, Head of the Department of Biological Effects of Ionizing and Non-Ionizing Radiation, R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology of National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, Ukraine

Tetyana V. Khrulenko - Candidate of Medical Sciences, Radiation Therapist, Department of Clinical Radio-oncology with Brachytherapy Unit, National Cancer Institute, Kyiv, Ukraine

Lidiia M. Baranovska - Candidate of Medical Sciences, Head of the Departament of Clinical Radiooncology with Brachytherapy Unit, National Cancer Institute, Kyiv, Ukraine

Oleksiy A. Glavin - Candidate of Biological Sciences, Senior Researcher of the Department of Biological Effects of Ionizing and Non-Ionizing Radiation, R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology of National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, Ukraine

National Cancer Institute, Kyiv

R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology of National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv

Role of contemporary imaging methods in radiotherapy planning and monitoring of gynecological cancer patients (review)

Abstract

Radiotherapy (RT) and radiation oncology are of essential role in the clinical treatment of cancer patients. The widely available imaging modalities such as diagnostic ultrasound, computer-assisted tomography, and contrast- enhanced MRI are used in clinical practice for diagnostics and management planning. Moreover, these methods are also used to monitor the treatment upon RT. However, some diagnostic issues cannot be sufficiently resolved by the simple use of standard morphological imaging. Thus, positron emission tomography is gaining an increasing clinical relevance in the management of cancer patients undergoing RT, as it allows to visualize and quantify the tumor features at a molecular level, such as tumor metabolism or receptor expression, beyond simple morphological patterns shown by the conventional imaging. This review focuses on the recent and current advances in imaging techniques, including PET imaging, in the diagnostics and planning of RT in some cancers, namely in cervical cancer.

Вступ

пухлинний маркер лікування рецидив

Визначення поширеності пухлинного процесу, контроль ефективності лікування та виявлення рецидиву є основними завданнями радіологічних методів досліджень. Ця важлива інформація необхідна як для первинного планування лікування, так і для прогнозування перебігу захворювання. У багатьох випадках моніторинг стану онкогінекологічних пацієнтів проводять щляхом регулярних клінічних обстежень і оцінки пухлинних маркерів. Невід'ємною частиною діагностики різних захворювань організму людини, в тому числі й онкологічних, є застосування рентгенологічних методів дослідження. Дуже важливо захворювання діагностувати на більш ранніх термінах для швидшого проведення лікування, проте при онкологічних захворюваннях досить часто пухлину виявляють за наявності метастазів, тобто, вже у стані неоперабельності [1]. При таких поширених формах онкологічних захворювань радикальні методи хірургічного втручання стають недоступними і для лікування застосовується, в основному, променева або хіміопроменева терапія (ХПТ).

Для коректного планування променевої терапії (ПТ) необхідне одержання якісних і максимально інформативних діагностичних зображень. Використання ультразвукового дослідження (УЗД), комп'ютерної томографії (КТ), магнітно-резонансної томографії (МРТ) має обмежену цінність для ранньої діагностики та оцінки ефекту лікування, а також рецидиву захворювання через відносно низьку чутливість і специфічність. Більш чутливі методи візуалізації здатні допомогти локалізувати пухлинне зображення і вибрати тактику лікування. В останні роки великий інтерес викликає метод радіонуклідної візуалізації -- позитронно-емісійна томографія (ПЕТ). Цей метод доповнює діагностичний процес інформацією про метаболічні розлади в осередках ушкодження [2, 3]. У клінічній практиці для діагностики патологічних явищ така методика найчастіше застосовується в неврології та кардіології.

ПЕТ є високочутливим радіонуклідним діагностичним методом у рентгенології. Для цього дослідження необхідний радіофармацевтичний препарат (РФП), до складу якого входить позитронно-емітуючий ізотоп, здатний накопичуватися в ушкоджених клітинах [4]. ПЕТ дозволяє візуалізувати, як розподіляється РФП кровоносною системою і в організмі в цілому, та простежити його метаболізм у клітинах різних тканин, а також оцінити безліч біохімічних та фізіологічних процесів в організмі людини [5]. Це метод візуалізації в ядерній медицині, який дозволяє отримати 3Б-зображення біохімічних процесів, що відбуваються у тканинах організму людини [6].

ПЕТ зробила революцію в процесах візуалізації багатьох поширених видів раку і оскільки вона стає широко доступною в розвинених країнах, все частіше включається в рутинну практику онкологічних відділень та клінік [7].

Зазвичай ПЕТ-дослідження використовує 18-фтор-дезоксиглюкозу (18F-FDG) як РФП у поєднанні зі структурною візуалізацією, такою як рентгенівська КТ або МРТ. На сьогодні це дослідження постачає найбільш точну та легко інтерпретовану інформацію про поширеність і локалізацію пухлини для таких поширених видів раку, як лімфоми, епітеліальні злоякісні новоутворення легень, стравоходу, шийки матки, голови, шиї та ін. ПЕТ-КТ використовують для оцінки ефективності лікування у хворих на колоректальний рак і рак шлунка. Застосовують при метастазах у печінку з метою діагностики змін після проведеної терапії, встановлення залишкової хвороби та рецидивування. При виявленні метастазів у печінці ПЕТ-КТ перевищує КТ за чутливістю (88 % проти 38 % відповідно) та специфічністю (100 % проти 97 %) [8, 9].

Комбінована ПЕТ-КТ -- це технологія візуалізації, що поєднує метаболічні дані ПЕТ з анатомічною інформацією КТ [7]. Ця методика найбільш ефективна для виявлення і підтвердження онкологічного захворювання у людини, оскільки дозволяє виявити метаболічні порушення у самій пухлині та тканині, яка її оточує, а також диференціювати злоякісність новоутворення, визначити її ступінь і поширеність. У ситуаціях, коли структурні зміни неспецифічні, чи ще не визначаються іншими методами, за допомогою ПЕТ вже можна виявити пухлинні ушкодження. За даними ПЕТ приймають рішення щодо тактики ведення пацієнта, оцінюють ранню відповідь пухлини на специфічну терапію, прогнозують результати лікування та його ефективність [9]. ПЕТ-КТ є безцінним інструментом для раннього виявлення та моніторингу відповіді пухлини на лікування.

Візуалізація на основі ПЕТ-КТ надає інформацію, яка може вплинути на подальше планування променевої терапії у різний спосіб. ПЕТ-КТ покращує планування первинного лікування раку шийки матки (РШМ) з підозрою на віддалені вузлові метастази, визначені за допомогою МРТ. Крім ПЕТ-КТ, останніми роками ще одним діагностичним інструментом стала ПЕТ-МРТ [10, 11] Діагностична достовірність була значно вищою для ПЕТ-МРТ у разі злоякісних і доброякісних утворень. Зважаючи на зменшену дозу опромінення та чудове розпізнавання осередків ураження, ПЕТ-МРТ може бути потужною альтернативою ПЕТ-КТ у майбутньому. Більш того, ПЕТ-МРТ також виявила значну та сильну кореляцію між метаболізмом пухлини і вищою клітинністю в осередках РШМ [12, 13].

Наразі широко вивчається прогностична цінність ПЕТ-КТ [1, 14]. Автор вказує на багато невирішених проблем, серед яких прогнозування радіочутливості за допомогою ПЕТ-КТ, вибір найбільш корисних параметрів ПЕТ-КТ, метаболічний об'єм пухлини (MTV), а також оптимальний час попереднього лікування під час або після ПТ. Різна радіочутливість пухлин, режими дії променевої терапії та розклад фракцій можуть ускладнювати правильний вибір лікування. Існує низка досліджень щодо прогностичної цінності ПЕТ-КТ до або після радіотерапії (РТ). Оцінка до або під час променевої терапії є більш корисною для пацієнтів, щоб змінити індивідуальний план лікування та вчасно вибрати відповідний метод лікування. Крім того, поточні дані продемонстрували, що оптимальне виявлення 18F-FDG ПЕТ після лікування може бути проведено під час РТ [11, 15]. Проте оптимальний час проведення ПЕТ-КТ під час РТ також досліджується, оптимальний час є різним у різних дослідженнях.

Додатковою сферою, в якій ПЕТ-КТ є корисним -- це планування променевої терапії та опромінення під контролем зображення. Радіаційні онкологи оцінюють, чи потрібно опромінювати злоякісну пухлину на даній стадії, після чого розробляють план лікування, включаючи призначення дози, розподіл дози, точне визначення цільових об'ємів, що є найважливішим кроком, який впливає на всі подальші етапи та результат лікування [16, 17]. Для того, щоб променева терапія була ефективною, пухлина повинна повністю міститися в об'ємі тканини, яка отримує заздалегідь визначену дозу опромінення. Такі методи обстеження, як КТ та/або МРТ є стандартними методами візуалізації для анатомічного окреслення цільових об'ємів. При цьому потрібно вирішити основну задачу променевої терапії -- максимальне ушкодження пухлини при мінімальному променевому навантаженні на критичні органи. Тому вибраний метод візуалізації для визначення цільового об'єму повинен мати високу чутливість для виявлення всіх залучених тканин в ділянці пухлини та високу специфічність для збереження навколишніх нормальних тканин. За допомогою КТ ми одержуємо детальні зображення внутрішньої анатомії в трьох вимірах, що дає можливість окреслити ціль на основі варіацій щільності між неопластичними та нормальними тканинами [18, 19]. Що стосується МРТ, то цей метод забезпечує покращену візуалізацію м'яких тканин і є кращим, ніж КТ, у певних анатомічних областях і цим доповнює КТ у плануванні променевої терапії [10, 11, 20]. Проте визначення об'єму мішені залишається складним завданням і основним джерелом неточності в променевій терапії. Тканини пухлини та здорові прилеглі тканини можуть мати схожу або однакову щільність і магнітні властивості, що може утруднити точне визначення меж пухлини. У таких випадках застосування ПЕТ-КТ поліпшує визначення цільового об'єму у плануванні променевої терапії. Крім того, цей метод дає інформацію про біологічні характеристики пухлин, такі як метаболізм, гіпоксія і проліферація, що свідчить про радіорезистентність пухлини та слугує для оптимального розподілу дози. Отримані за допомогою ПЕТ цільові об'єми первин¬них пухлин зменшені порівняно з об'ємами, визначеними лише на КТ [11, 20]. При використанні ПЕТ-КТ можна розпізнати невиявлені КТ метастатичні лімфатичні вузли, і в результаті збільшуються обсяги опромінення. Разом з тим, виключення за допомогою ПЕТ збільшених лімфатичних вузлів, підозрілих на метастатичні при КТ, зменшить цільові об'єми, отримані за допомогою ПЕТ.

Оцінка ефективності променевої терапії пухлини дає можливість більш індивідуального підходу до пацієнта. Так, якщо прогнозується хороша реакція пухлини на ПТ, то варто проводити її як метод лікування. В іншому випадку, якщо прогнозується, що пухлина буде радіорезистентною, краще змінити неоад'ювантне лікування або провести операцію раніше та знизити радіорезистентність. Вчені вказують, що радіочутливість пов'язана з проліферацією пухлини, гіпоксією, ангіогенезом, апоптозом, аутофагією та пошкодженням ДНК або хромосом [21, 22]. Інформацію про такі біологічні особливості пухлинних уражень, які можна ідентифікувати як радіорезистентні ділянки та використати для оптимізації планів лікування, можна отримати за допомогою ПЕТ-КТ.

Для оцінки відповіді на лікування пухлини як морфологічні методи візуалізації використовуються УЗД, МРТ, КТ, проте ці методи важко використовувати, щоб відрізнити фіброз або раннє запалення, спричинене променевою терапією, від залишкових пухлин. Тому використовують різні методи виявлення радіочутливості, засновані на серії змін гіпоксичного мікрооточення, цитокінів пухлин, щільності мікросудин і метаболізму після променевої терапії [21, 23].

Останнім часом для представлення функціональних і молекулярних зображень використовуються різні магнітно-резонансні методи, такі як дифузійно-зважена МРТ (DW-MRI) і динамічна МРТ з контрастним посиленням (DCE-MRI). Pan Y. та ін. [23, 24] продемонстрували, що значення видимого коефіцієнта дифузії (ADC) корелює з радіочутливістю пухлин. Перевагами МРТ є відсутність опромінення пацієнта, низька токсичність контрастної речовини та низька вартість [20, 25].

Ряд вчених підкреслюють значущість динамічної контрастної КТ, яка також використовується як засіб оцінки радіочутливості [23, 26]. Автори зазначають, що КТ з динамічним контрастом може точно відображати судинну перфузію пухлини, проникність капілярів, тому вона може оцінити радіочутливість пухлин через 1--2 тижні після променевої терапії карциноми передміхурової залози, карциноми бронхів і раку шийки матки [27, 28]. Хоча вартість КТ з динамічним контрастуванням невисока, проте розрахунок кількісних і напівкількісних параметрів складний і оцінює стан радіочутливості пухлин після лікування, пізніше, ніж інші методи. При цьому існує променеве навантаження на пацієнтів.

За даними багатьох авторів ПЕТ-КТ є звичайним інструментом для оцінки відповіді після остаточної променевої терапії раку з високою негативною прогностичною цінністю. Його можна використовувати, щоб уникнути операції після променевої терапії. До лікування ПЕТ-КТ має значення для прогнозування відповіді на променеву терапію, а після лікування ПЕТ-КТ допомагає оцінити залишкові життєздатні пухлини [23, 29]. Межі параметрів ПЕТ-КТ у різних пухлинах різноманітні. ПЕТ застосовують для раннього моніторингу відповіді на лікування під час променевої терапії. Вважають, що ПЕТ-КТ є більш ефективною для оцінки відповіді на лікування під час променевої терапії і може передбачити відповідь пацієнта на лікування раніше.

Згідно з даними інших авторів, за допомогою звичайної морфологічної візуалізації (КТ чи МРТ) не завжди можна відрізнити ранній рецидив процесу або запалення після лікування від змін, спричинених радіацією [29]. У такому випадку більшої цінності набуває ПЕТ. За її допомогою при веденні онкологічних пацієнтів, які проходять променеву терапію, можна візуалізувати та кількісно визначити особливості пухлини на молекулярному рівні за межами простого морфологічного ступеня, наприклад, метаболізм пухлини або експресію рецептора ПЕТ можна використовувати і для визначення інших характеристик пухлини. Наприклад, при раку простати ПЕТ з лігандами простатоспецифічного мембранного антигену (PSMA) представляє високий клінічний і науковий інтерес для розширеної візуалізації пацієнтів [30, 31]. Інформацію про метаболізм пухлини або експресію рецепторів можна використовувати як інструмент для візуалізації ступеня пухлини, оцінки відповіді під час і після терапії, а також для прогнозування і для визначення об'єму, який потребує збільшення дози. Подальше вдосконалення діагностичної технології, включаючи ПЕТ-МРТ, дослідження нових індикаторів і аналіз даних від різних їхніх комбінацій, ймовірно, зроблять цей метод особливо інформативним для діагностики та планування терапевтичної стратегії.

Методи візуалізації у діагностиці та плануванні променевої терапії хворих на рак шийки матки

Для практичної охорони здоров'я в останні роки все більшої актуальності набуває РШМ [4]. Така ситуація зумовлена тенденцією до зростання захворюваності на цю патологію, високою частотою рецидивів і невиліковності, що ведуть до летального результату у хворих жінок дітородного віку після спеціалізованого лікування. Незважаючи на досягнуті успіхи в діагностиці РШМ, близько 40 % жінок звертаються за медичною допомогою занадто пізно, з III--IV стадією захворювання. Крім того, в останні роки є тенденція до збільшення виявлення РШМ у жінок молодого віку (15--39 років) [10]. Згідно з літературними даними, п'ятирічне виживання при метастатичному РШМ становить 16,5 % порівняно з 91,5 % при локалізованому (місцевопоширеному) РШМ [32, 33]. На відміну від пацієнток з РШМ на ранній стадії та місцевопоширеним РШМ, яким доступні традиційні радикальні методи лікування, включаючи хірургічне втручання, хіміотерапію (ХТ) та/або ПТ, стандартного лікування для пацієнток з метастатичним РШМ на сьогодні не існує [34]. Враховуючи, що РШМ посідає перше місце серед онкогінекологічних захворювань, виникає необхідність ширшого застосування сучасних методів діагностики, у тому числі ПЕТ [35]. При діагностиці початкового первинного пухлинного осередку РШМ використання дороговартісних променевих технологій не завжди виправдане. Саме через це мало літературних відомостей щодо діагностичної точності ПЕТ для визначення первинного пухлинного осередку [36].

Щодо діагностики проявів захворювання ПЕТ з 18F-FDG має високу інформативність. Різні дослідження в оцінці поширеності РШМ зареєстрували високу ефективність ПЕТ з 18F-FDG порівняно з традиційними методами та технологіями. Чутливість КТ і МРТ за даними авторів становить лише 50--73 %, а чутливість ПЕТ коливається біля 83--100 %, специфічність -- 89--100 % [37]. Методика ПЕТ з 18F-FDG дозволяє визначити локалізацію пухлинного процесу у хворих з негативними результатами КТ або МРТ з точністю 95 % [38]. Прогноз онкологічного захворювання спочатку визначається його стадією та чутливістю пухлини до ПТ чи ХТ. Несприятливим фактором є гіпоксія, оскільки зменшує чутливість пухлини до променевого лікування. Вчені стверджують, що 18F-FDG використовується як орієнтир для біопсії новоутворень, а найчастіше -- при плануванні ПТ. Зважаючи на велику діагностичну точність ПЕТ з 18F-FDG під час стадіювання та оцінку ефективності лікування, даний метод має велике прогностичне значення. Результати високої 5-річної виживаності з повною метаболічною відповіддю на ПТ або ХТ за даними ПЕТ з 18F-FDG приводять P.W. Grigsby та ін. [39, 40]. Пацієнтам із РШМ та рецидивом для правильної тактики лікування пропонують використовувати розроблену систему ризику ПЕТ з 18F-FDG, яка формується з трьох несприятливих прогностичних факторів -- наявності клінічних симптомів захворювання, ПТ в анамнезі та титру антигена плоскоклітинної карциноми (SCC-антигена) вище 4 нг/мл [9, 37]. Численні дослідження свідчать про те, що ПЕТ-КТ є досить інформативним методом діагностики місцевопоширеного РШМ в доклінічній фазі захворювання, об'єктивним методом дослідження при динамічному спостереженні пацієнток після проведеного багатокомпонентного лікування, дозволяє вчасно діагностувати генералізацію процесу і необхідний для контролю лікування, як один із найдостовірніших методів. Крім того, ПЕТ-КТ покращує планування первинного лікування РШМ з підозрою на віддалені вузлові метастази, визначені за допомогою МРТ [41].

Процес планування променевої терапії, зазвичай, починається з отримання комп'ютерної томографії з іммобілізації пацієнтки в оптимальному положенні для променевої терапії. КТ є стандартним способом візуалізації для планування променевої терапії, оскільки вона забезпечує тривимірне (3D) зображення пухлини, а також дані щодо електронної щільності, які необхідні для розрахунку дози [42, 43]. Макроскопічна, радіологічно вимірювана пухлина позначається як загальний об'єм пухлини (GTV). Окреслення пухлини за допомогою КТ може бути складним завданням, особливо для м'яких тканин. Щоб підвищити точність окреслення GTV, були розроблені алгоритми, які дозволяють спільно реєструвати діагностичні зображення, зокрема ті, що отримані за допомогою МРТ і ФДГ-ПЕТ, із первинним моделюванням КТ [44, 45]. МРТ забезпечує більш високу роздільну здатність і більший контраст м'яких тканин при пухлинах малого таза порівняно з КТ-зображенням.

Сучасна конформна ПТ, як свідчать результати досліджень останніх років, є радикальним та високоефективним методом протипухлинного лікування, а доповнення її контактною ПТ, а саме -- брахітерапією (БТ), значно підвищує її результативність [46, 47]. При плануванні цього локального виду лікування із методів візуалізації застосовується УЗД, проте не можна виключити суб'єктивної оцінки меж пухлини та органів ризику а також неточностей, спричинених наявністю ендостатичних пристроїв. Разом з тим, при УЗД онкологічного хворого, ми отримуємо дані про локалізацію первинної пухлини, її лінійні розміри, об'єм, глибину інвазії та стан зон регіонарного метастазування -- певних груп лімфатичних вузлів, дані про стан тканинного кровотоку, як одного з факторів ініціальної радіохіміочутливості [48, 49]. Слід відзначити, що трансректальне УЗД знайшло застосування при плануванні місцевого лікування, а саме, висічення малих раків прямої кишки і оцінки залучення затульного апарату. Метод дозволяє з високою достовірністю визначити глибину інвазії пухлини (T-стадія), особливо при ранніх (Т1--2) стадіях захворювання [50].

Рентгенологічні діагностичні дослідження здійснюють контроль стану кісткового та тканинного анатомічного субстрату аналізованої зони з визначенням якісних характеристик пухлини від її розмірів до ознак проліферативного або деструктивного зростання, що згодом надає можливість індивідуалізувати параметри реалізованої ПТ і сумарних терапевтичних доз.

МРТ забезпечує високий рівень критеріїв, необхідних для планування БТ, але має фінансові обме-ження. Вважається, що найефективніший метод візуального зображення пухлини, ендостатичних пристроїв та органів ризику для 3Б-планування БТ -- КТ. Залучення МРТ та ПЕТ з КТ до планування БТ -- перспективний напрямок, що потребує оснащеності математичним інструментом для подвійного та потрійного оконтурювання пухлини та органів ризику. За результатами ПЕТ-КТ у пацієнтів з будь-якими захворюваннями слід реєструвати накопичення РФП з підвищеним або помірно підвищеним рівнем та розміри патологічного вогнища в органах, що візуалізуються. При цьому контроль вогнищевої дози, для забезпечення гарантії якості, повинен здійснюватись методами прямої дозиметрії [37, 38, 51].

На сьогодні встановлена висока частота місцевопоширених форм раку та рецидивів захворювання і ця обставина потребує розширення клінічних показань для застосування комплексних програм протипухлинного лікування. У цих умовах зростає роль методів, що забезпечують гарантію якості всіх компонентів комплексної терапії, включаючи ПТ, одним із яких сьогодні розглядається залучення методів візуалізації (УЗД, КТ, МРТ та ПЕТ-КТ) до питань 3D-планування ПТ, у тому числі БТ [51, 52].

При огляді публікацій щодо використання методів візуалізації для планування БТ у хворих на рак різної локалізації було встановлено переважання УЗД (100 %), КТ (80 %) та рідше МРТ-технологій. При цьому дані ПЕТ-технології були використані у 20 % випадків [52--54].

Запропонований алгоритм планування ПТ розпочинається з первинної та уточнюючої діагностики онкологічного захворювання. При цьому за допомого УЗД визначають лінійні розміри пухлин, що підлягають конформній дистанційній ПТ і БТ. Наприклад, для раку шийки та тіла матки визначають їхні розміри та об'єм, а також розміри ураження і товщину незміненої стінки матки. Дані еластографії та характеристики кровотоку використовують для вибору умов БТ (вид ендостату, його геометрія) та непрямої оцінки радіохіміочутливості.

Подальше планування ПТ передбачає проведення самостійного топометричного дослідження із введеними ендостатами та контрастуванням органів ризику. Було виявлено, що візуальна картина, отримана на цьому етапі за допомогою УЗД, виявляється менш інформативною через суб'єктивне сприйняття сигналу порівняно з КТ, яка реально відображає не тільки зовнішні контури пухлини та органи ризику, але й кісткові структури, комбіновані (метал і пластик) ендостатичні пристрої та детектори для прямої дозиметрії (стинтиляційні або термолюмінесцентні) [47, 54, 55].

Дані різних досліджень дозволяють констатувати, що КТ-технологія досить затребувана для візуалізації ендостатів, детекторів дозиметрів, і власне, планування БТ при всіх видах пухлинного процесу, а контактна високоенергетична БТ зберігає свою вирішальну роль стійкого лікування пухлин у рамках як комбінованого, так і самостійного радіотерапевтичного впливу. При цьому КТ-топометрія проводиться повторно при резорбції пухлини високого ступеня (понад 50 %) для корекції виду і способу розташування ендостатів та плану подальшого проведення БТ [51, 53, 56]

Використання МРТ, а в останні роки ПЕТ-КТ та ПЕТ-МРТ дає інформацію, що суттєво розширює можливості індивідуального планування ПТ, але ці методи візуалізації мають певні фінансові та методичні обмеження у профільних лікувальних закладах, оскільки потребують виділення самостійного часу, наявності МРТ-сумісних ендостатів і медичних умов проведення МРТ-дослідження при введених ендостатах. Дослідженнями показано, що ПЕТ-КТ має перевагу перед КТ при плануванні ПТ. Точніше планування опромінення дозволяє мінімізувати опромінення інтактної тканини, зосереджуючи променевий вплив безпосередньо на пухлині. Діагностична достовірність є значно вищою для ПЕТ-МРТ при злоякісних і доброякісних утвореннях. Зменшена доза опромінення та краще розпізнавання вогнищ ураження, а також значна та сильна кореляція між метаболізмом пухлини та вищою клітинністю у вогнищах РШМ дають змогу широко використовувати ПЕТ-МРТ у майбутньому при плануванні та контролі курсів ПТ [38, 39, 57].

Наступний етап реалізації діагностичного алгоритму -- контроль ефективності лікування та моніторинг результатів ПТ або комплексної терапії, а також диференційна діагностика променевих ускладнень і рецидивів захворювання. Для достовірного контролю за станом первинного вогнища, виявлення рецидиву або генералізації онкологічного процесу застосовуються методи діагностики від УЗД до ПЕТ-КТ-технологій [58, 59].

На сьогодні БТ в онкологічних закладах країни, представлена переважно автоматизованими її варіантами з дистанційним підведенням малогабаритних закритих джерел високої активності на основі радіонуклідів іридію-192 (192Іг) або кобальту-60 (60Co) в попередньо розміщених і фіксованих безпосередньо в пухлині або її ложі інтрастатах або ендостатах. Планування, в основному, проводиться з використанням систем 3Б-дозиметричного планування, що вимагає прямого контролю запропонованої та реально підведеної доз випромінювання шляхом дозиметрії in vivo. Проводити це необхідно для забезпечення гарантії якості БТ та профілактики ускладнень, які часто супроводжують лікування [53, 60, 61].

Висновки

Таким чином, для планування конформної ПТ і БТ необхідно використовувати сучасні візуальні технології з урахуванням інтегрованих комп'ютерних програм оконтурювання пухлини-мішені та органів ризику за МРТ-, КТ- та ПЕТ-КТ-технологіями відповідно до сформульованих радіотерапевтами та медичними фізиками вимог щодо формування терапевтичного дозового розподілу у трьох площинах та об'ємі, що дає можливість оптимізувати завдання за обсягом опромінення та знижувати дозове навантаження на органи ризику. МРТ і трансанальне ендоскопічне ультразвукове дослідження залишаються клінічним стандартом для встановлення стадії захворювання. Технологічний прогрес дозволив розширити кількісну функціональну оцінку за допомогою МРТ на дослідження всього тіла з точним визначенням стадії раку. Особлива перевага ПЕТ-КТ полягає в додатковому виявленні метастазів у малих лімфатичних вузлах в непередбачених тазових і пахових лімфатичних вузлах, а також виявлення прихованих віддалених метастазів. Крім того, ПЕТ-КТ надає інформацію про біологічні особливості пухлинних уражень, такі як метаболізм, гіпоксія та проліферація, які можуть ідентифікувати радіорезистентні ділянки та використовувати їх для оптимізації планів лікування. Тому залучення МРТ-, ПЕТ-КТ- до планування конформної ПТ і БТ виправдане, незважаючи на збільшення економічних витрат на ПТ, показання до якої мають бути розширені, особливо в період надзвичайної ситуації.

Підсумовуючи, слід зазначити, що ПЕТ-КТ-дослідження є об'єктивним методом обстеження хворих з місцевопоширеним РШМ як при первинному плануванні багатокомпонентного лікування, так і при динамічному спостереженні хворих з підозрою на генералізацію захворювання. До діагностичного алгоритму при обстеженні хворих на РШМ необхідно включати ПЕТ, особливо у випадках оцінки параметральної клітковини, ураження регіонарних і віддалених лімфатичних вузлів. Крім того, велике значення має ПЕТ у визначенні метастатичної дисемінації, діагностиці рецидиву пухлини, виборі стратегії та тактики лікувальних заходів і оцінці їхньої ефективності.

Таким чином, для онкологічних пацієнтів позитронно-емісійна томографія ПЕТ-КТ часто використовується для визначення стадії, зміни стадії, тривалого спостереження, планування лікування та прогнозування відповіді на лікування.

Introduction

Assaying the extent of tumor process, monitoring of treatment effectiveness and recurrence detecting are the main tasks of radiological examination methods. These important data are required both for the initial treatment planning and predicting the disease course. Monitoring of the condition of gynecological cancer patients in many cases is conducted through the regular clinical examinations and assessment of tumor markers. The use of x-ray examination methods is an integral part of diagnostics of various diseases, including cancer, in human. It is very important to diagnose the disease at an earlier time for the prompt treatment, however, in case of cancer the tumor is often detected in the presence of metastases i.e. already in a state of inoperability [1]. With such widespread forms of cancer the radical surgical intervention becomes unavailable, and radiation therapy (RT) or chemoradiation therapy (CRT) are mainly used for treatment.

It is necessary to obtain the high-quality and maximally informative diagnostic images for the correct planning of RT Diagnostic ultrasound (US), computed tomography (CT), or magnetic resonance imaging (MRI) are of a limited value for early diagnostics and assessment of treatment effect, as well as of disease recurrence due to the relatively low sensitivity and specificity. More sensitive imaging methods can help localize the tumor image and choose the treatment tactics. In recent years the method of radionuclide imaging, namely positron emission tomography (PET), has attracted a great interest. This method supplements the diagnostic process with information about metabolic disorders in the disease site [2, 3]. In clinical practice this technique is most often used in neurology and cardiology.

PET is a highly sensitive radionuclide diagnostic method in radiology. For this study a radiopharmaceutical drug (RPD) is required, which includes a positron-emitting isotope capable of accumulation in the abnormal cells [4]. PET allows to visualize how the RPD is distributed in circulatory system and in the body as a whole, and trace its metabolism in the cells of various tissues, as well as evaluate a range of biochemical and physiological processes [5]. This is a visualization method in nuclear medicine that allows obtaining the 3D images of biochemical processes in the tissues [6].

Introduction of PET has revolutionized the imaging processes of many common types of cancer and as it becomes widely available in the developed countries it is increasingly included in the routine practice of oncology departments and clinics [7].

Typically, the 18-fluorodeoxyglucose (18F- FDG) is used as a RPD in PET scan in conjunction with structural imaging such as X-ray, CT or MRI. To date, this study provides the most accurate and easily interpretable information on tumor spread and localization for such common types of cancer as lymphoma, epithelial malignant neoplasms of lungs, esophagus, cervix, head, neck, etc. PET-CT is used to evaluate the effectiveness of treatment in colorectal cancer and stomach cancer patients. It is also used in case of liver metastases to survey the changes upon therapy and establish the residual disease and recurrence. When detecting liver metastases the PET-CT exceeds CT in terms of sensitivity (88 % vs. 38 %, respectively) and specificity (100 % vs. 97 %, respectively) [8, 9].

The combined PET-CT is an imaging technology that combines PET metabolic data with CT anatomical information [7]. This technique is the most effective for detecting and confirming of cancer in human, as it allows detecting metabolic disorders both in the tumor itself and tissue surrounding it, as well as differentiating the malignancy grade of neoplasm, determining its stage and extent. In situations of non-specific structural changes or ones not yet determined by other methods, PET is capable to detect a tumor. According to PET data, decisions are made regarding the patient's management tactics, early response of the tumor to specific therapy is evaluated, and treatment results and its effectiveness are predicted [9]. PET-CT is an invaluable tool for early detection and monitoring of tumor response to the treatment.

The PET-CT-based imaging provides information that can impact the subsequent RT planning in a number of ways. PET-CT application can improve the initial treatment planning for cervical cancer (CC) with suspected distant nodal metastases identified by MRI. In addition to PET-CT the PET-MRI has become another diagnostic tool in recent years [10, 11]. The diagnostic accuracy of PET-MRI is significantly higher in malignant and benign tumors. Due to the reduced radiation dose and excellent tumor detection, PET-MRI may be a powerful alternative to PET-CT in the future. Moreover the PET-MRI data are in a significant and strong correlation with tumor metabolism parameters and higher cellularity in CC cells [12, 13].

Currently, the prognostic value of PET-CT is widely studied [1, 14]. Author points out many unsolved problems, including the prediction of radiosensitivity by PET-CT, selection of the most useful PET-CT parameters, metabolic tumor volume (MTV), and optimal timing of pretreatment during or upon RT. Different radiosensitivity of tumors, modes of action of RT, and schedule of fractions can complicate the correct selection of treatment. There are some studies on the prognostic value of PET-CT before or after RT. Evaluation before or during RT is more useful for patients to modify the individual treatment plan and choose the appropriate treatment method in time. In addition, the current data have demonstrated that optimal detection of 18F-FDG PET after treatment can be performed during RT [11,15]. However, the optimal timing of PET-CT during RT is also being investigated, ant it is obvious that optimal timing varies between studies.

The image-guided RT and irradiation planning are an additional area where PET-CT is useful. Radiation oncologists assess whether it is necessary to irradiate the malignant tumor at this stage, thereafter they develop a treatment plan, including dose assignment, dose distribution, accurate definition of target spaces, all together being the most critical step affecting all subsequent stages and outcome of treatment [16, 17]. To the end that RT was effective the tumor should be completely within the space that receives a predetermined dose of radiation. Imaging modalities such as CT and/or MRI are the standard ones for anatomical delineation of target spaces. At the same time, it is necessary to solve the main problem of RT i.e. provide maximum damage to the tumor with minimal radiation load on critical organs. Therefore, the imaging method chosen to define the target space should be high enough sensitive to detect all the involved tissues in tumor area and highly specific to preserve the surrounding normal tissues. With CT the detailed images of internal anatomy are obtained in 3 dimensions, which makes it possible to delineate the target based on the density variations between neoplastic and normal tissues [18, 19]. As for MRI, this method provides an improved visualization of the soft tissues and is superior to CT in certain anatomical areas and thereby complements it in RT planning [10, 11, 20]. However, determining the target volume remains a challenging task and a major source of inaccuracy in RT. Tumor tissue and surrounding healthy tissues may have similar or identical density and magnetic properties that can make it difficult to accurately define the tumor boundaries. In such cases, the use of PET-CT improves the definition of target space in RT planning. In addition, this method provides information about the biological characteristics of tumors, such as metabolism, hypoxia severity, and proliferation, which indicates the radioresistance of tumor and serves for optimal dose distribution. The PET-derived target spaces of primary tumors are smaller compared to the volumes determined by CT alone [11, 20]. When using PET-CT, it is possible to recognize the metastatic lymph nodes not detected by CT, which leads to the increase of irradiation space. Meanwhile, exclusion by PET of the enlarged lymph nodes suspected of being metastatic on CT will reduce the target spaces.

Evaluation of effectiveness of the cancer RT provides an opportunity for a more individual approach to the patient. So, if a good response of the tumor to RT is predicted, then it should be used as a method of treatment. Otherwise, if the tumor is predicted to be radioresistant, it is preferable to change the neoadjuvant treatment or perform surgery earlier and reduce radioresistance. Experts state that radiosensitivity is associated with tumor proliferation, hypoxia, angiogenesis, apoptosis, autophagy, and DNA or chromosome damage [21, 22]. Information about such biological features of tumors, which can be identified as radioresistant areas and used to optimize the treatment plans, can be obtained by means of PET-CT.

Diagnostic ultrasound, MRI, and CT are used as morphological imaging methods to evaluate the response of tumor to the treatment, but these methods are hardly applicable to distinguish fibrosis or early inflammation caused by RT from residual tumors. Therefore, different methods of detecting the radiosensitivity are used, based on a series of changes in hypoxic microenvironment, tumor cytokines, microvessel density, and metabolism upon RT [21, 23].

Recently, a range of magnetic resonance techniques such as the diffusion-weighted MRI (DW- MRI) and dynamic contrast-enhanced MRI (DCE-MRI) have been used for the functional and molecular imaging. Pan et al. demonstrated that the value of apparent diffusion coefficient (ADC) correlates with tumor radiosensitivity [23, 24]. Absence of exposure to the patient, low toxicity of the contrast agent, and low cost are the MRI advantages [20, 25].

Some experts emphasize the importance of dynamic contrast CT, which is also used as a tool of radiosensitivity assessing [23, 26]. The authors note that CT with dynamic contrast can accurately depict the tumor vascular perfusion, capillary permeability, so it can help evaluate the radiosensitivity of tumors 1-2 weeks after RT in prostate carcinoma, bronchial carcinoma, and cervical cancer cases [27, 28]. Although the cost of CT with dynamic contrast is not high, the calculation of quantitative and semi-quantitative parameters is difficult thus evaluation of tumor radiosensitivity upon treatment can be made later than in other methods. At that there is a radiation burden on patients.

According to many authors, PET-CT is a routine tool for assessing the response upon definitive RT for cancer with a high negative predictive value. It can be used to avoid surgery after RT Pretreatment PET-CT is important for predicting the response to RT, and post-treatment PET-CT helps to assess the residual viable tumors [23, 29]. Limits of the PET-CT parameters for different tumors are varied. PET is used for early monitoring of response to the treatment during RT. PET-CT is believed to be more effective in assessing the response to treatment during RT and can provide data to predict the patient's response to a treatment earlier.

According to the data from other authors, with the help of conventional morphological imaging (CT or MRI) it is not always possible to distinguish early relapse of the process or inflammation after treatment from changes caused by radiation [29]. In this case, PET becomes more valuable. With its help, it is possible to visualize and quantify the tumor features at a molecular level beyond simple morphological grade, e.g. tumor metabolism or receptor expression in the management of cancer patients undergoing RT. PET can also be used to determine other tumor characteristics. For example, PET with prostate-specific membrane antigen (PSMA) ligands is of a high clinical and scientific value for the advanced imaging in prostate cancer patients [30, 31]. Data on tumor metabolism or receptor expression can be used as a tool to assay the tumor grade, assess response during and after therapy, and predict and determine the space where dose increase is required. Further improvements in diagnostic technology, including PET-MRI, research in the field of new indicators and analysis of data from their various combinations are likely to make this method particularly informative for diagnostics and planning of therapeutic strategy.

Imaging methods in diagnostics and planning of radiation therapy for the cervical cancer patients

The CC in recent years has become more and more relevant in the practical healthcare [4]. The latter is caused by the trend of CC incidence increase, high frequency of relapses and incurability, which lead to a fatal outcomes upon the specific treatment in female patients of childbearing age. Despite progress in diagnostics of CC, about 40 % of women seek medical help too late, having got the stage III-IV disease. Moreover, there is a trend in recent years to increase the CC detection in young women (1539 years old) [10]. According to literature data the five-year survival rate for metastatic CC is 16.5 % vs. 91.5 % for localized (locally disseminated) CC [32, 33]. In contrast to the patients with early-stage CC and locally advanced CC, for whom the routine radical treatments including surgery, chemotherapy (CT) and/or RT are available, there is no standard treatment for patients with metastatic CC as yet [34]. As CC ranks first among other malignancies in oncogynecology practice, a wider use of contemporary diagnostic methods, including PET, is required there [35]. The use of expensive radiation technologies is not always justified when diagnosing the initial primary focus of CC. That is why the literature data on diagnostic accuracy of PET in determining the primary tumor center are quite limited [36].

PET with 18F-FDG is highly informative regarding the diagnosis of disease manifestations. Various studies on the assessment of CC prevalence showed a high efficiency of PET with 18F-FDG in comparison with traditional methods and technologies. According to available data, the sensitivity of CT and MRI is only 50-73 %, while sensitivity of PET ranges within 83-100 %, and specificity within 89-100 % [37]. PET with 18F-FDG allows determining the localization of tumor process in patients with negative CT or MRI results with accuracy of 95 % [38]. The prognosis of cancer case is initially estimated by its stage and tumor sensitivity to RT or CT. Hypoxia is an unfavorable factor, as it results in a decreased tumor sensitivity to RT. Experts state that 18F-FDG is used as a guide for biopsy of tumors, and most often in RT planning. Considering the great diagnostic accuracy of PET with 18F-FDG during staging and evaluation of treatment effectiveness, this method has a great prognostic value. P.W. Grisby et al. [39, 40] presented the high values of the 5-year survival with a complete metabolic response to RT or CT according to 18F-FDG PET data. The developed risk scoring system according to PET with 18F-FDG data is suggested to be used for the correct treatment tactics in CC patients with disease relapse. Three unfavorable prognostic factors, namely presence of the disease clinical symptoms, history of RT, and a squamous cell carcinoma antigen (SCC-antigen) titer above 4 ng/ml are taken into account [9, 37]. Numerous studies indicate that PET-CT is a quite valuable method for diagnosing of a locally disseminated CC in the preclinical disease phase, being an objective diagnostic tool in the follow-up of patients after multicomponent treatment, allowing timely diagnosis of the process generalization. It is required for the treatment monitoring as one of the most reliable methods. In addition, PET-CT data provide the improved planning of primary treatment of CC with suspected distant nodal metastases identified by MRI [41].

The RT planning process usually begins with acquisition of a CT-scan with the patient immobilized in an optimal position for RT. CT scans are the standard imaging modality for the RT planning because they provide a three-dimensional (3D) image of the tumor as well as data on electron density required for dose calculation [42, 43]. The macroscopic, radiologically measured tumor is referred to as the gross tumor volume (GTV). Delineating a tumor using CT can be challenging, especially for soft tissue. To improve the accuracy of GTV delineation the algorithms have been developed that allow the co-registration of diagnostic images, particularly those obtained by MRI and FDG-PET with primary CT simulations [44, 45]. MRI provides higher resolution and greater soft tissue contrast for pelvic tumors compared to the CT imaging.

Modern conformal RT, as evidenced by the research results of recent years, is a radical and highly effective method of anticancer treatment, and its addition to the contact RT, namely brachytherapy (BT), significantly increases its effectiveness [46, 47]. When planning this local type of treatment, the diagnostic ultrasound is used, however a subjectivity in assessment of tumor boundaries and organs at risk, as well as inaccuracies caused by the presence of endostatic devices, cannot be excluded. At the same time, during the diagnostic ultrasound procedure in a cancer patient a scope of data on the localization of primary tumor, its linear dimensions, volume, depth of invasion, state of regional metastatic spreading zones i.e. certain groups of lymph nodes, and data on the state of tissue blood flow as one of the factors of initial radiochemosensitivity are received [48, 49]. It should be noted that transrectal ultrasound has become widely used in the planning of local treatment, namely, excision of small rectal tumors and assessment of anorectal involvement. Method makes it possible to determine the depth of tumor invasion (T-stage) with high reliability, especially in early (T1-2) disease stages [50].

The X-ray examination data show the condition of bone and tissue anatomical substrate of the analyzed area with determination of qualitative tumor characteristics ranging from its dimensions to signs of proliferative or destructive growth, which subsequently provides opportunity to individualize the parameters of implemented RT and delivered total therapeutic doses.

MRI provides high level of criteria required for the RT planning, but features some financial limitations. It is believed being the most effective method of visual imaging of tumor, endostatic devices, and organs at risk for the 3D planning of BT-CT. Involvement of MRI and PET with CT data in the planning of BT is a promising approach requiring a mathematical tool for the double and triple contouring of tumor and organs at risk. According to the results of PET-CT, the increased or moderately increased accumulation of RPD and size of lesion in visualized organs should be registered in the patients with any disease. At the same time a control of the focal dose should be carried out by the direct dosimetry methods to provide quality assurance [37, 38, 51].

To date, a high incidence of the locally advanced forms of cancer and disease recurrence has been established that requires the expansion of clinical indications for the use of complex programs of anticancer treatment. In these circumstances the role of methods that ensure the quality guarantee of all components of complex therapy, including RT, is increasing. One of the currently considered approaches in this field is the involvement of imaging methods (diagnostic ultrasound, CT, MRI, and PET-CT) in the issues of 3D planning of RT, including BT [51, 52].

When reviewing the publications on the use of imaging methods for BT planning in patients with cancer of various localization, the predominance of diagnostic ultrasound (100 %), CT (80 %) and less often MRI technologies was established. At the same time, PET technology data were used in 20 % of cases [52--54].