Розвиток фармацевтичної біотехнології в Харкові: до 125-річчя підприємства "Біолік"

Размещено на http://www.allbest.ru/

Національний технічний університет «Харківський політехнічний інститут»

Розвиток фармацевтичної біотехнології в Харкові: до 125-річчя підприємства «Біолік»

Ю.М. Краснопольський

Анотація

біолік препарат біотехнологія фармацевтичний

Метою роботи є вивчення розвитку фармацевтичної біотехнології в Україні на прикладі історії Харківського підприємства «Біолік» за останні 125 років.

Матеріали та методи. У роботі було використано аналітичні, порівняльні методи дослідження, бібліосемантичний метод.

Результати та їх обговорення. Вивчено розвиток наукової та технологічної школи підприємства «Біолік» від кінця XIX століття до сьогодення за одержання препаратів на основі біотехнології - вакцин, сироваток, пробіотиків, штучних наночастинок на інших продуктів.

Висновки. Доведено, що підприємство «Біолік» має значний потенціал (площі, обладнання, технологічна документація, персонал тощо). Підприємство може виробляти імунобіотехнологічні та лікарські препарати. Можна сподіватися, що зазначений потенціал підприємства дозволить йому успішно відновити виробництво в Україні високотехнологічних препаратів.

Ключові слова: бібліосемантичний огляд; фармацевтична біотехнологія; технологія; історичний аналіз; узагальнення даних; вакцини; ліпосоми; сироватки

Annotation

Yu. M. Krasnopolsky National Technical University “Kharkov Polytechnic Institute”, Ukraine

The development of pharmaceutical biotechnology in Kharkiv: to the 125th anniversary of “Biolik” enterprise

Aim. To study the development of pharmaceutical biotechnology in Ukraine on the example of the history of the Kharkiv enterprise “Biolik” over the past 125 years.

Materials and methods. Analytical and comparative research methods, as well as bibliosemantic review were used in the article.

Results and discussion. The development of the scientific and technological school of the enterprise “Biolik” in the production of drugs based on biotechnology, such as vaccines, serums, probiotics, artificial nanoparticles, etc., was studied covering the period from the end of the XlX-th century and to the present time.

Conclusions. It has been shown that the enterprise “Biolik” has a significant potential (production areas, equipment, technological documentation, staff, etc.). The enterprise can produce immune-biotechnological and original medicines. We can hope that this potential of the enterprise will allow it to successfully resume the production of hightech drugs in Ukraine.

Keywords: bibliosemantic review; pharmaceutical biotechnology; technology; historical analysis; generalization of data; vaccine; liposome; serum

Вступ

У жовтні 2023 року Харківське підприємство «Біолік» (раніше - Підприємство з виробництва бактерійних препаратів) відсвяткувало своє 125-річчя, що саме собою є вартим уваги. Інтерес до цього підприємства полягає в тому, що воно в повному обсязі відображає не тільки історію фармацевтичної біотехнології в Харкові, а й створення виробництва імунобіологічних препаратів як у нашій країні, так і за її межами протягом 125 років. Створене 1898 року підприємство неодноразово змінювало свою назву, пережило націоналізацію, громадянську та Другу світову війну, розпад СРСР, 1990-ті роки та гідно увійшло у ХХІ століття. Компанію «Біолік» було востаннє перереєстровано в Україні 5 березня 1992 року. Історія підприємства «Біолік» значною мірою відображає розвиток біотехнологічного напряму у створенні лікарських засобів. Раніше в низці публікацій було викладено історію розвитку підприємства «Біолік» [1-6].

За останні 100 років фахівці приділяли особливу увагу питанням використання біотехнологій для отримання імунобіологічних препаратів [7-11].

Метою роботи є вивчення розвитку фармацевтичної біотехнології в Україні на прикладі історії Харківського підприємства «Біолік» за останні 125 років.

Матеріали та методи

У роботі було використано аналітичні, порівняльні методи дослідження, а також дані наукової літератури.

Результати та їх обговорення

Кінець XIX століття позначився створенням нового напряму в медицині - медичної мікробіології, що дало сильний поштовх відкриттям у лікуванні інфекційних хвороб. Одне з них - спосіб лікування дифтерії з використанням дифтерійної сироватки, розроблений 1984 року Емілем Берінгом і П'єром Ру, спричинило масовий випуск імунобіологічних препаратів на основі сироваток імунізованих тварин. Створення в країні лабораторії з виробництва протидифтерійної сироватки було необхідним, і місто Харків гостро потребувало засобів боротьби з дифтерією та іншими інфекційними захворюваннями [2, 3].

За рішенням Харківського медичного товариства (ХМТ), найчисленнішого в Російській імперії, що перебувало на позиціях самоврядування та мало великий вплив на губернське керівництво, було вирішено організувати за містом виробництво сироваток, зокрема протидифтерійної сироватки. Останнє було пов'язане з тим, що випуск протидифтерійної сироватки на площах бактеріологічного інституту в центрі Харкова вже не задовольняв потреби практичної охорони здоров'я. 1898 року Харківське медичне товариство придбало за суму 20 000 рублів дачу «Отрадне» площею 15 десятин землі за 6 км від міста в лісопарковій зоні, зв'язаній з містом шосейною дорогою. Гроші було зібрано як благодійну пожертву від харківських лікарів та громадськості. Так, 1898 року на території України розпочалося будівництво біотехнологічного підприємства з виробництва імунобіологічних препаратів - «Біолік».

Становлення підприємства - це боротьба з епідеміями небезпечних інфекційних захворювань. Це історія розвитку вітчизняного вакцино-сироваткового виробництва. Вдалий вибір території (віддаленість від промислових та житлових об'єктів, чисте повітря) визначило подальшу долю підприємства та можливість розвитку виробництва імунобіотехнологічних препаратів у ХХІ столітті. Біля витоків вітчизняного виробництва в Харкові стояли знакові вченімікробіологи: С. В. Коршун, Г Я. Острянін, В. І. Недригайлов [12-15].

Історичні етапи виробництва біотехнологічних препаратів на підприємстві «Біолік» можна навести так (у дужках зазначено роки розроблення препарату):

* Виробництво сироваток: протидифтерійна (1899-1900 рр.); протискарлатинозна та протидизентерійна (1900-1904 рр.); протипневмококова (19371938 рр.); концентровані сироватки проти дифтерії, правця, грипу (1945-1955 рр.); полівалентні протигангренозні та протиботуліністичні сироватки (19581959 рр.); сироватка протиправцева концентрована рідка (1997-2000 рр.).

• Виробництво препаратів для діагностики та профілактики туберкульозу: неочищений туберкулін (1905 р.), вакцина БЦЖ (1921-1923 рр.); туберкулін очищений (1964-1966 рр.); альттуберкулін (1966 р.); туберкулін для використання у ветеринарії (1995 р.).

• Виробництво бактеріофагів: дизентерійний, черевнотифозний, холерний (1922-1932 рр.).

• Виробництво вакцин: протихолерна (1905 р.); протидизентерійна (1907 р); дифтерійний анатоксин (1926-1930 рр.); гангренозні анатоксини (1936-1939 рр.); вакцина для лікування гострого енцефаломієліту та множинного склерозу людини (ГЕМл) (1951 р.); очищений дифтерійний анатоксин (1958 р.), кашлюководифтерійна вакцина (1958 р.); АКДП-вакцина (1961 р.); дианатоксин (1967-1968 рр.); гонококова вакцина (1972-1974 рр.); вакцини для профілактики дифтерії, правця та кашлюку відповідно до вимог ВООЗ та GMP (1993-1998 рр.); рекомбінантна вакцина для профілактики гепатиту В (спільно з Heber Biotec) (2004-2007 рр.).

• Виробництво препаратів з крові людини: гамма-глобулін (1952-1954 рр.), протикашлюковий гамма-глобулін (1958 р.); протикоровий імуноглобулін (1960 р.), гістаглобулін (1975-1976 рр.), імуноглобулін людини нормальний (1985 р.), імуноглобулін для внутрішньовенного застосування (2002 р.).

• Препарати для профілактики сказу: антирабічна вакцина (1954-1955 рр.), антирабічний імуноглобулін з крові коня (1956-1958 рр.).

• Препарати для діагностики сифілісу: антигени Кана, Вассермана та Закс-Вітебського (1955-1960 рр.), кардіоліпінові антигени для реакції зв'язування комплементу та мікропреципітації (1975-1978 рр.).

• Препарати на основі штамів пробіотиків: біфідобактерій, лактобацил, колібактерій, аерококів («Біфідумбактерин», «Біфікол», «Лактобактерин», «А-Бактерин») (1980-2001 рр.).

• Препарати цитокінів: лейкоцитарний інтерферон (1982-1900 рр.); інтерферон на основі рекомбінантної технології (1999-2000 рр.).

• Препарати на основі штучних мембран - ліпосом: «Ліпін» (1988-1991 рр.); «Ліподокс» (1991-1994 рр.); «Ліолів» (1996-1998 рр.); «Ліпофлавон» для кардіології (2004-2006 рр.), «Ліпофлавон» для офтальмології (2004-2007 рр.).

Рис. Створення та становлення виробництва: зліва - закладка вакцинного корпусу (1898 р.), справа - лабораторія контролю сироваток та вакцин

• Препарати для діагностики інфекційних захворювань: комплемент сухий, плазма цитратна суха, сироватка нормальна для поживних середовищ, сироватка гемолітична, поживні середовища тощо.

• Фізіологічно активні ліпіди: дифосфатидилгліцерин, фосфатидилетаноламін, фосфатидилхолін, фосфатидилсерин тощо (1987-1994 рр.).

Складність виробництва біотехнологічних препаратів (вакцин, сироваток, пробіотиків тощо) зумовлена високотехнологічним виробництвом, певною нестандартністю біологічної сировини, тривалістю контролю на кожній стадії виробництва та готового препарату, що значною мірою вимагає витрат коштів підприємства. Так, наприклад, технологія отримання однієї серії вакцин групи дифтерія-правець, кашлюк займає від 4 до 6 місяців, а тривалість отримання сироваток, наприклад, протиправцевої, - близько 1 року. Для успішного вирішення питань, пов'язаних зі збільшенням оборотних коштів, підприємство з початку 80-х років розпочало розроблення та освоєння виробництва готових лікарських засобів, зокрема:

• препаратів на основі ферментів: Гіалуронідаза (1990-1991 рр.); Цитохром С (1991-1992 рр.); Хімопсин (1994-1995 рр.);

• препаратів на основі пептидів: Даларгін (гексапептид), Окситоцин, Люліберин ацетат;

• міорелаксантів: Дитилін (1993-1995 рр.), Аркурон (1997-2002 рр.);

• розчинів для інфузій: Гемодез, Трісоль, Реополіглюкін, Амінокапронова кислота, Натрію хлорид (1996-1998 рр.);

• протипухлинних препаратів: Мітоксантрон (1998-2001 р.), Доксорубіцину гідрохлорид / Епірубіцину гідрохлорид / Ідарубіцину гідрохлорид (2000-2002 рр.), Доцетаксел (2003-2005 рр.), Тропісетрон (1998 р.);

• протимікробних препаратів: Ектерицид, розчин сизоміцину (1995-1996 рр.);

• гепарину (1997-1998 рр.);

• розчинів для ін'єкцій: Кетаміну гідрохлорид, Трамадол, Тіосульфат натрію, Кальцію хлорид, Ренальган, Диклофенак натрію, Гепарин (1995-2002 рр.).

Істотною особливістю «Біолік» протягом усієї його історії було те, що більшість препаратів, вироблюваних на підприємстві, створено за участю фахівців підприємства. На підприємстві вперше в СРСР було розроблено та впроваджено: вакцину БЦЖ, препарати бактеріофагів, туберкуліни, антирабічний імуноглобулін для профілактики сказу, низку препаратів з крові людини, полівалентні сироватки, анатоксини, вакцини, кардіоліпінові антигени та інші препарати. У роки Другої світової війни, перебуваючи в евакуації, підприємство забезпечувало фронт та тил важливими і необхідними високоякісними препаратами - сироватками, вакцинами і фагами.

Своєї найвищої точки розвитку «Біолік» досяг у 1995-2005 рр. [16-20], коли асортимент підприємства налічував близько 75 діагностичних, профілактичних та лікувальних препаратів. Після чого настав певний спад виробництва, який, на жаль, продовжується і сьогодні.

У 1994-2007 рр. на підприємстві проводили науково-практичні тематичні конференції з міжнародною участю, присвячені питанням розробки та виробництва препаратів пробіотиків, ліпосомальних препаратів, сироваток, препаратів крові людини та тварин тощо.

Підприємство протягом багатьох років є монопольним виробником у світі таких препаратів, як: розчин енкаду, ектерициду, ліоліву, ліпіну, ліподоксу, двох форм ліпофлавону - для кардіології та офтальмології. В Україні підприємство «Біолік» є ексклюзивним виробником цитохрому С, туберкуліну у стандартному розведенні, деяких вакцин, антирабічного імуноглобуліну, кардіоліпінових антигенів.

Особливо необхідно зазначити низку напрямів, у яких підприємство «Біолік» посідало провідне місце в біотехнологічній промисловості України.

Виробництво вакцин.

1993 року підприємство стало учасником «Програми з імунопрофілактики населення України, 1993-1998 рр.». Підприємству було доручено розробити технології отримання компонентів вакцин проти дифтерії, правця та кашлюку. Раніше, до 1983 року, підприємство випускало весь спектр компонентів вакцин: дифтерійний та правцевий концентровані анатоксини та кашлюкову суспензію. Однак ці технології, розроблені у 60-70-ті рр., вже не могли забезпечити відповідність вимогам ВООЗ до цих продуктів. Для виконання вимог ВООЗ необхідно було впровадити сучасні методи селекції та культивування бактерій, методи білкової хімії: очищення, детоксикації та концентрації анатоксинів, що дозволили підвищити їхню біологічну активність практично вдвічі.

Розроблення методу виділення та очищення дифтерійного анатоксину було розпочато 1994 року, правцевого анатоксину - 1995 року. Використовуючи сучасні методи мікробіології та білкової хімії, вже до 1996-1997 рр. поставлене завдання виконали. Співробітники підприємства розробили та впровадили у виробництво технологічні методи отримання очищених концентрованих дифтерійного та правцевого анатоксинів, кашлюкової суспензії. У цьому брали активну участь: Л. А. Фірсова, А. Д. Макогон, Г С. Чайка, З. Г. Пугач, Г. М. Сараєва, Е. К Дерюшева.

1996 року запроваджено виробництво АДм-анатоксину; 1997 - АДПм-анатоксину; 1998 року - АДПанатоксину та АДКП-вакцини. Підприємство «Біолік» у 1993-1998 роках повністю виконало «Програму з імунопрофілактики населення України», розробило нормативно-технічні документи на всі види продукції (О. С. Шилова, В. Г. Штанько). Було освоєно методи контролю цих вакцин (Г. Л. Орлова, О. М. Грінченко), якість яких повністю відповідала вимогам ВООЗ.

Варто зауважити, що суттєву допомогу підприємству надавав Комітет імунобіологічних препаратів МОЗ України в особі голови комітету проф., д.мед.н. О. П. Сельникової та д.мед.н. І. Б. Сорокулової. Не можна не зазначити, що бюджетне фінансування, передбачене програмою, не було реалізовано, у зв'язку з чим організацію виробництва та освоєння препаратів проведено повністю за рахунок коштів підприємства. Крім того, 1999 року вперше після розробки та освоєння вакцин держава розмістила замовлення на зазначені препарати.

Складність полягала ще й у фінансовому становищі підприємства: потужності виробництва «Біолік» створили, а ринки збуту були обмежені. Тож, якщо 1990 року підприємство здійснювало експорт до Росії до 40 % продукції, то в першому кварталі 1999 року - близько 1 %. Обсяг виробництва 1998 р. становив 11,2 млн гривень (близько 3 млн дол. США); а 1999 року збільшення виробництва на 16 % - 13 млн гривень (3,25 млн дол. СшА). З 2000-2001 рр. підприємство повністю забезпечило систему охорони здоров'я України зареєстрованими національними вакцинами проти дифтерії, правця та кашлюку, випустивши понад 10 млн доз. Отже, «Біолік» було єдиним фармацевтичним підприємством України, яке повністю виконало «Програму з імунопрофілактики населення України, 1993-1998 рр.».

На підприємстві усвідомлювали, що випуск адсорбованих вакцин потребує реконструкції виробництва та створення зональності. Тому було створено спеціалізовані ділянки, що відповідають основним вимогам GMP: отримання компонентів вакцин, об'єднання компонентів та їх сорбція, розлив препарату та контроль. Крім ділянок виробництва вакцин, було створено спеціалізовані ділянки з розливу, герметизації та ліофілізації препаратів, а також проведено зонування приміщень: класи D, C, B та A. Створено необхідну інфраструктуру супроводу зазначених класифікованих приміщень. Сьогодні можна говорити про те, що ці ділянки були одними з перших, створених в Україні виробництв, які відповідають міжнародним вимогам GMP. Безперечно, оцінюючи створені у 90-х роках ділянки сьогодні, ми розуміємо, що брак досвіду та коштів не дозволили нам створити повноцінну систему GMP. Але навіть те, що було виконано, дозволило звести до мінімуму ризики під час виробництва препаратів. Крім того, ці ділянки в Україні було запроваджено вперше (Ю. П. Теміров, Ю. Ф. Кушнаренко). Необхідно також зауважити, що підприємство «Біолік» спільно з кубинською фірмою «Heber Biotec» розпочало випуск ще однієї вакцини календаря щеплень - рекомбінантної вакцини для профілактики гепатиту В.

Ліпосомальні лікарські засоби.

Відповідно до завдання МОЗ СРСР у 1976 році підприємству «Біолік» було доручено розробити склад та технології отримання високоспецифічних та чутливих антигенів для серодіагностики сифілісу. З огляду на структуру відомих на той час ліпідних антигенів (антигени А. Вассермана та ін.) було розпочато вивчення імунохімічних властивостей окремих фізіологічно активних ліпідних компонентів. Ці роботи стали початком створення на підприємстві самостійного напряму - випуску лікарських та діагностичних препаратів на основі ліпідів. Для промислового випуску цих препаратів було створено технологічну та матеріальну базу для отримання високоочищених ліпідних структур. З 1977 до 1997 рр. підприємство «Біолік» було єдиним підприємством, що виробляло різноманітні класи ліпідних сполук: фосфатидилінозити, фосфатидилхолін, фосфатидилгліцерин, дифосфатидилгліцерин, сфінгомієлін, фосфатидилсерин, різні види гангліозидів тощо [21]. Це дозволило створити сировинну базу для розвитку в країні ліпосомальних технологій.

Було запропоновано та впроваджено у виробництво антигени для серодіагностики сифілісу, що їх широко використовують дотепер. У роботі над створенням антигенів для діагностики сифілісу брали участь: Г А. Сенніков, І. І. Гольбець, Г Л. Орлова, В. І. Швець та ін. Вивчення структури цих антигенів довело, що препарати є багатошаровими ліпосомами і порушення цієї структури призводить до втрати імунохімічної активності антигена [22].

Надалі на підприємстві (1989-2007 рр.) вперше розроблено низку препаратів - систем доставляння ліків (Drug Delivery System): Ліпін, Ліподокс, Ліолів та дві форми Ліпофлавону (для кардіології та офтальмології). Створення ліпосомальних препаратів було можливе лише за участю провідних фахівців Інституту фармакології та токсикології АМН України: О. В. Стефанова, Г С. Григор'євої, Н. Ф. Конахович та ін. [23-25], а також спеціалістів підприємства «Біолік»: Ю. П. Темірова, Г С. Чайки, І. Г Сеннікової, А. С. Дудніченко, В. І. Швеця та ін. Сьогодні у світі розробка та дослідження ліпосомальних лікарських препаратів активно розвиваються, створено десятки ліцензованих ліпосомальних лікарських препаратів різної спрямованості, зокрема вакцини для профілактики COVID-19 [26].

Підсумовуючи, варто зазначити, що починаючи від робіт А. Вассермана 1906 р. й до 2022 рр. пройдено тривалий шлях використання ліпосом - від створення A. Вассерманом ліпосомальних антигенів для діагностики сифілісу до створення ліпосомальних вакцин проти COVID-19. Ліпосомальні наночастинки, як Drug Delivery System, посіли заслужене місце у фармацевтичних дослідженнях та практичній медицині.

На думку клініцистів, Україна є однією з небагатьох країн, які активно впроваджують нанобіотехнології у фармації. Цей напрям розвивається в нашій країні вже понад 30 років. Це дозволило Україні вийти на світовий рівень у питаннях розробки та промислового виробництва ліпосомальних препаратів різної спрямованості. Так, «Біолік» і сьогодні входить до лідерів виробників ліпосомальних препаратів. Сьогодні «Біолік» - єдине в Україні підприємство, яке має необхідну інфраструктуру для виробництва ліпосомальних лікарських засобів [27-29].

Ліпосомальні препарати в Україні використовують понад 30 років [30]. У проектуванні виробництва ліпосомальних препаратів враховували вимоги GMP [31, 32]. У 2002-2006 рр. на підприємстві було впроваджено оригінальні ліпосомальні препарати, що містять цитостатичні інгредієнти: фторурацил, доцетаксел тощо. Деякі з них пройшли доклінічні та клінічні випробування у профільних лабораторіях та клінічних установах. На жаль, після 2007 року ці продукти не було доведено до повноцінних клінічних досліджень.

Створення препаратів пробіотиків.

Досвід спеціалістів мікробіологів і технологів, що накопичився на підприємстві, дозволив розпочати виробництво пробіотичних препаратів. У 1980-1982 рр. розроблено технології отримання комплексного препарату на основі B. Bifidum та E. coli (Біфікол). Запропоновано умови для вирощування двох культур як окремо, так і в змішаній формі. Надалі на підприємстві розпочалися роботи зі створення Біфідумбактерину (1984-1986 рр.) та Лактобактерину (1989-1991 рр.).