Наука о когнитивном мозге: глимфатическая (лимфатическая) система, циркадианный стресс и хронические инсомнии

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАУКА О КОГНИТИВНОМ МОЗГЕ: ГЛИМФАТИЧЕСКАЯ (ЛИМФАТИЧЕСКАЯ) СИСТЕМА, ЦИРКАДИАННЫЙ СТРЕСС И ХРОНИЧЕСКИЕ ИНСОМНИИ

Романчук Н.П., Волобуев А.Н., Краснов С.В.

Аннотация

Сон эволюционно сохраняется у всех видов, а нарушение сна является общим патогенезом нейродегенерации, циркадианного стресса и электромагнитной нагрузки/перегрузки. Качество сна у человека снижается с возрастом, а нарушение нормальной архитектуры сна часто предшествует возникновению нейродегенеративных заболеваний. Лимфатическая система, которая очищает мозг от белковых отходов, в основном активна во время сна. Хронический стресс ремоделирует и реструктурирует лимфатическую сосудистую сеть. Основополагающее исследования были сосредоточены на открытии глимфатической системы, сети мозга, которая очищает метаболиты и отходы жизнедеятельности через спинномозговую жидкость, пока мы спим. Глимфатическая система из-за ее зависимости от глиальных клеток -- не нейрональных клеток в центральной нервной системе (ЦНС), которые не производят электрические импульсы, но поддерживают и защищают нейроны. Настоящая и функциональная лимфатическая сосудистая система находится в мозговых оболочках, которые покрывают ЦНС. Это неожиданное (повторное) открытие привело к переоценке механизмов дренажа жидкости и растворенных веществ в ЦНС, нейроиммунных взаимодействий и участия менингеальных лимфатических узлов в возникновении и прогрессировании неврологических расстройств. Различные факторы, влияющие на менингеальную лимфатическую функцию, такие как передача сигналов факторов роста и старения, и их влияние на непрерывный отток молекул, полученных из мозга, и менингеальных иммунных клеток в шейные лимфатические узлы. Открытие роли лимфатической сосудистой сети, дренирующей ЦНС, при различных патологиях, которые имеют сильный нейровоспалительный компонент, включая травмы головного мозга, опухоли и связанные со старением нейродегенеративные заболевания, такие как болезни Альцгеймера и Паркинсона. Нейросети, которые связывают сон, старение, клиренс лимфатической системы и агрегацию белков, пролили новый свет на патогенез широкого спектра нейродегенеративных заболеваний, для которых недостаточность лимфатической системы может представлять собой терапевтически целевой конечный общий путь.

Ключевые слова: биофизика лимфообращения, лимфатическая сосудистая сеть, глимфатическая система, когнитивный мозг, нейровизуализация, нейрореабилитация, нейроэндокринология, новая ядерная медицина, когнитивное снижение, циркадианный стресс, хронические инсомнии.

Abstract

COGNITIVE BRAIN SCIENCE: GLYMPHATIC (LYMPHATIC) SYSTEM, CIRCADIAN STRESS AND CHRONIC INSOMNIA

Sleep evolutionarily persists in all species, and sleep disturbance is the general pathogenesis of neurodegeneration, circadian stress, and electromagnetic load/overload. Sleep quality in human decreases with age, and disruption of normal sleep architecture often precedes the onset of neurodegenerative diseases. The lymphatic system, which cleans the brain of protein waste, is mostly active during sleep. Chronic stress remodels and restructures the lymphatic vasculature. The glymphatic system because of its dependence on glial cells -- non-neuronal cells in the central nervous system (CNS) that do not produce electrical impulses but support and protect neurons. The present and functional lymphatic vascular system is found in the meninges that cover the central CNS. This unexpected (rediscovery) discovery led to a reassessment of fluid and solute drainage mechanisms in the CNS, neuroimmune interactions, and the involvement of meningeal lymph nodes in the onset and progression of neurological disorders. Various factors affecting meningeal lymphatic function, such as growth factor signaling and aging, and their effect on the continuous flow of brain-derived molecules and meningeal immune cells to the cervical lymph nodes. Discovery of the role of the lymphatic vasculature draining the CNS in various pathologies that have a strong neuroinflammatory component, including brain injuries, tumors and aging-related neurodegenerative diseases such as Alzheimer's and Parkinson's diseases. Neural networks that link sleep, aging, lymphatic system clearance and protein aggregation have shed new light on the pathogenesis of a wide range of neurodegenerative diseases for which lymphatic system failure may represent a therapeutically targeted end-to-end common pathway.

Keywords: biophysics of lymph circulation, lymphatic vasculature, glymphatic system, cognitive brain, neuroimaging, neurorehabilitation, neuroendocrinology, new nuclear medicine, cognitive decline, circadian stress, chronic insomnia.

Основная часть

когнитивный мозг цикрадианный глимфатический

Целью настоящей работы, является развитие науки об когнитивном мозге, исследование роли новой глимфатической системы, влияние хронического циркадианного стресса на процессы ремоделирования и реструктурирование лимфатической сосудистой сети, на нейровоспалительный компонент, взаимосвязь нарушения сна с возникновением нейродегенеративных заболеваний, внедрение технологий нейрореабилитации когнитивного мозга при когнитивном снижении.

Наука об когнитивном мозге (Cognitive brain science) -- это новая, современная, молодая мультидисциплинарная и мультипарадигмальная научная платформа, включающая нейробиологию, нейрофизиологию, нейроэндокринологию, нейроиммунологию и др., через призму фундаментально-прикладных алгоритмов / инструментов / технологий на патогенез, диагностику, лечения и профилактику нейродегенеративных заболеваний.

Сформирована новая авторская мультидисциплинарная и мультипарадигмальная платформа, через призму фундаментально-прикладных алгоритмов / инструментов / технологий на патогенез, диагностику, лечения и профилактику данной нейродегенерации (болезни Альцгеймера), которая позволяет стратегически моделировать и прогнозировать время (возраст) наступления когнитивного снижения [1].

Когнитивный мозг человека -- это биологические, биофизические, нейрофизиологические и медико-социальные парадигмы обмена информацией. Достижением исследований Романчук Н. П. является установление многих генетических и эпигенетических факторов когнитивного снижения и нейродегенеративных заболеваний (Романчук Н. П., Когнитивный мозг. Избранные труды, 2023). Внедрение авторских разработок за последние 15 лет позволили сформировать систему алгоритмов и инструментов управления нейропластичностью. Модифицированные комбинированные методы ЭЭГ/ПЭТ и ПЭТ/фМРТ и гибридные технологии ПЭТ/КТ/МРТ -- это, сочетающаяся функциональная и структурная нейровизуализация. Современные коммуникации -- это, многоуровневые, мультипарадигмальные и междисциплинарные модели обмена информацией. Нейрогенетика является центром мультидисциплинарных и межведомственных исследований, использующих передовые методы, с участием 5П медицины и 5G технологий [1].

Рассматриваемая сложная более чем 115-летняя проблемная парадигма болезни Альцгеймера является авторским мультидисциплинарным ответом через призму фундаментально-прикладных алгоритмов/инструментов/технологий на патогенез, диагностику, лечения и профилактику данной нейродегенерации [2].

В исследованиях Н. П. Романчук показано, что для нового нейрогенеза и нейропластичности, для управления нейропластичностью и биологическим возрастом человека, для современной нейрофизиологии и нейрореабилитации когнитивных нарушений и когнитивных расстройств необходимо достаточное функциональное и энергетическое питание мозга с использованием современных нейротехнологий ядерной медицины. Функциональный продукт питания с помощью биомаркеров и технологий искусственного интеллекта является целевой питательной средой как для головного мозга, так и для организма в целом и биомикробиоты в частности [2].

Современные технологии искусственного интеллекта способны на многое, в том числе и прогнозировать когнитивные нарушения и когнитивные расстройства, с помощью комбинированной и гибридной нейровизуализации, секвенирования нового поколения и др., с целью начала своевременной и эффективной реабилитации мозга человека [2].

Мозг человека -- это следующий рубеж для здравоохранения. Слияние комбинированных и гибридных методов нейровизуализации с технологиями искусственного интеллекта, позволяет понять и диагностировать неврологические расстройства и найти новые методы реабилитации и медико-социального сопровождения, которые приведут к улучшению психического здоровья [2]. Тяжесть когнитивных нарушений во многом зависит от времени начала ранней профилактики, тяжести депрессивного расстройства, возраста больного, нейроэндокринной, церебральной и цереброваскулярной патологии [2].

В исследовании [2], даны ответы на семь главных парадигмальных вопросов рассматриваемой нейродегенерации (болезни Альцгеймера):

1) Возраст наступления когнитивного снижения при болезни Альцгеймера, начинается в 30 лет, а после 45 лет резко отличается у мужчин и женщин, и в первую очередь связан гормональной вариабельностью. Заместительная гормональная терапия может помочь предотвратить болезнь Альцгеймера у миллионов женщин, подверженных риску развития этого заболевания.

2) Раннюю и ультрараннюю профилактику когнитивного снижения при болезни Альцгеймера, целесообразно структурировать с коморбидными и полиморбидными заболеваниями сопровождающиеся когнитивным снижением.

3) Раннее начало диспансерной вариабельности мужских и женских половых гормонов при здоровом старении организма человека, будет способствовать сохранению когнитивного мозга.

4) Новая роль персонизированной генетики и эпигенетики болезни Альцгеймера, состоит в синхронизации диагностических и лечебно-профилактических подходов.

5) Кратность диспансерных алгоритмов / инструментов / технологий нейровизуализации и нейропсихологического тестирования, зависит от комплексного участия 5П медицины и 5G технологий.

6) Классическое применение принципов ведения ЗОЖ, физической активности, лечебной физкультуры, диетического и лечебного питания, функционального и сбалансированного питания, нутрициологии и биоэлементологии мозга человека, неразрывно связано с пп.1-5.

7) Ранняя профилактика электромагнитной нагрузки и перегрузки, искусственного интеллекта, виртуальной и дополненной реальности -- при прогрессировании индивидуального когнитивного снижения, является стратегическим выбором человека будущего активного и здорового долголетия.

Эмоции, если их не регулировать, приводят к аллостатической нагрузке / перегрузке, в конечном счете, к биологическому старению и ранним заболеваниям. Когнитивный мозг человека интегрирует и синхронизирует нейробиологические, нейрофизиологические и нейроэндокринологические эмоции, способствующие состраданию и межсубъективности, которые помогут уменьшить стресс и повысить сострадательное посредничество для разрешения конфликтов. Зависимость эмоциональных состояний от контекста также имеет решающее значение для исследований аффективной неврологии, в которых мы хотим экспериментально манипулировать эмоциональными состояниями. Эмоции -- это, функциональные состояния, реализуемые в деятельности нейронных систем, которые регулируют сложное поведение [3].

Стратегическим является создание интегративной рабочей модели эмоций и стресса, в которой указаны временные рамки для измерения стресса -- острого, событийного, ежедневного и хронического -- и более точный язык для измерения стресса. Эмоции, если их не регулировать, приводят к аллостатической нагрузке / перегрузке и, в конечном счете, к биологическому старению и ранним заболеваниям [3].

Когнитивный мозг человека -- это биологические, биофизические, нейрофизиологические и медико-социальные парадигмы обмена информацией. В 15-летних исследованиях Н. П. Романчук показано, что для нового нейрогенеза и нейропластичности, для управления нейропластичностью и биологическим возрастом человека, для современной нейрофизиологии и нейрореабилитации когнитивных нарушений и когнитивных расстройств необходимо достаточное функциональное и энергетическое питание мозга с использованием современных нейротехнологий ядерной медицины. Современные технологии искусственного интеллекта способны на многое, в том числе и прогнозировать когнитивные нарушения и когнитивные расстройства, с помощью комбинированной и гибридной нейровизуализации, секвенирования нового поколения и др., с целью начала своевременной и эффективной реабилитации мозга человека.

Социальные чувства имеют концептуальные и эмпирические связи с аффектом и эмоциями. Современная проблема аффективной неврологии -- это детализировать причинно-следственные взаимодействия между эмоциональными состояниями, переживаниями эмоций и концепциями эмоций: у здоровых взрослых людей все три обычно происходят вместе. Эмоциональные состояния, наряду со многими другими признаками психического состояния, обеспечивают причинно-следственные объяснения поведения. Эмоции являются «целенаправленными», потому что они направлены на подготовку организма к реагированию на ситуации, которые неоднократно возникали на протяжении эволюции [3].

На концептуальных стадиях развития эмоции становятся более дифференцированными и разнообразными, поскольку когнитивный мозг человека (индивида / персоны / личности) откладывает воспоминания об эмоциональных событиях, часто вызванных социальными взаимодействиями, оценивает ситуации и развивает механизмы преодоления, включая ожидание, соответствующие уровни возбуждения и когнитивный контроль эмоционального поведения [3].

Исследована новая роль кортизола, эстрогена, тестостерона и окситоцина -- в возрастных нейрокоммуникациях головного мозга -- для работы нейроэкономического разума -- способного к формированию и строительству предпочтений, решений в условиях риска и неопределенности, межвременного выбора, стратегических решений, требующих прогнозирования поведения других и роли доверия и сотрудничества в таких решениях.

Мозг человека работая в режиме гениальности (таланта, креативности) требует создания и поддержание современных нейрокоммуникаций между новой корой и гиппокампом (библиотекой памяти, винчестером памяти), формированием новых структурно-функциональных нейрокоммуникаций в мозге человека которые происходят непрерывно на протяжении всей жизнедеятельности от рождения до сверхдолголетия, и имеют творческие преимущества в эпоху современного нейробыта и нейромаркетинга. В исследовании [3], сделаны следующие выводы:

Интегративная рабочая модель эмоций и стресса, в которой указаны временные рамки для измерения стресса -- острого, событийного, ежедневного и хронического -- позволяет формировать более точный язык для измерения стресса.

Эмоции, если их не регулировать, приводят к аллостатической нагрузке / перегрузке и, в конечном счете, к биологическому старению и ранним заболеваниям.

Новая авторская мультидисциплинарная и мультипарадигмальная платформа, и современные фундаментально-прикладные алгоритмы / инструменты / технологии на патогенез, диагностику, лечения и профилактику данной нейродегенерации болезни Альцгеймера -- позволяет стратегически моделировать и прогнозировать время (возраст) наступления когнитивного снижения при болезни Альцгеймера.

Мозг человека, работая в режиме гениальности (таланта, креативности) требует создания и поддержание современных нейрокоммуникаций между новой корой и гиппокампом (библиотекой памяти, винчестером памяти), формированием новых структурно-функциональных нейрокоммуникаций в мозге человека которые происходят непрерывно на протяжении всей жизнедеятельности от рождения до сверхдолголетия, и имеют творческие преимущества в эпоху современного нейробыта и нейромаркетинга.

Эмоциональные состояния, наряду со многими другими признаками психического состояния, обеспечивают причинно-следственные объяснения поведения. Эмоции являются «целенаправленными», потому что они направлены на подготовку организма к реагированию на ситуации, которые неоднократно возникали на протяжении эволюции. На концептуальных стадиях развития эмоции становятся более дифференцированными и разнообразными, поскольку когнитивный мозг человека (индивида / персоны / личности) откладывает воспоминания об эмоциональных событиях, часто вызванных социальными взаимодействиями, оценивает ситуации и развивает механизмы преодоления, включая ожидание, соответствующие уровни возбуждения и когнитивный контроль эмоционального поведения. Когнитивный мозг человека интегрирует и синхронизирует нейробиологические, нейрофизиологические и нейроэндокринологические эмоции, способствующие состраданию и межсубъективности, которые помогут уменьшить стресс и повысить сострадательное посредничество для разрешения конфликтов.

Функционально-сбалансированные пищевые эмоции (хлеб и эмоции) -- это комбинированное лечение с применением функциональных продуктов питания (персонифицированных по содержанию макро- и микроэлементов, витаминов и клетчатки) и лекарственных препаратов (с положительным влиянием на биомикробиоту) -- способных к нормализации патологически измененных биологических ритмов -- перспективное направление нейронутрициологии XXI века.

Ультрараннее и ранняя профилактика когнитивного снижения

Нормальный процесс старения приводит к незначительным изменениям в когнитивных способностях. Запоминание новой информации и запоминание имен и цифр может занять больше времени. Автобиографическая память о событиях жизни и накопленные знания об изученных фактах и информации -- оба типа декларативной памяти -- с возрастом ослабевают, в то время как процедурные воспоминания, такие как запоминание того, как ездить на велосипеде или завязывать шнурки, остаются в основном нетронутыми.

Рабочая память -- способность удерживать в уме фрагмент информации, такой как номер телефона, пароль или местоположение припаркованного автомобиля, -- также ухудшается с возрастом.

Когнитивное снижение: многочисленные исследования предполагают, что медленное когнитивное снижение начинается уже в возрасте 30 лет. Рабочая память зависит от быстрой обработки новой информации, а не от накопленных знаний. Другие аспекты такого рода подвижного интеллекта, такие как скорость обработки информации и решения проблем, также снижаются с возрастом. Некоторые аспекты внимания могут усложняться по мере старения нашего мозга. Возможно, нам будет труднее сосредоточиться на том, что говорят наши друзья, когда мы находимся в шумном ресторане. Наша способность отключаться от отвлекающих факторов и сосредотачиваться на определенном стимуле называется избирательным вниманием. Разделение нашего внимания между двумя задачами -- например, ведение разговора во время вождения -- также становится более сложным с возрастом. Этот тип внимания называется разделенным вниманием.

Но не все так плохо после 30 лет. Фактически, некоторые когнитивные способности улучшаются в среднем возрасте: лонгитюдное исследование в Сиэтле, в котором отслеживались когнитивные способности тысяч взрослых за последние 50 лет, показало, что люди на самом деле лучше справлялись с тестами вербальных способностей, пространственного мышления, математики и абстрактного мышления в среднем возрасте, чем в молодости взрослые.

Вопреки пословице о том, что вы не можете научить старую собаку новым трюкам, появляется все больше свидетельств того, что мы можем учиться и учимся на протяжении всей нашей жизни. Нейробиологи выясняют, что с возрастом наш мозг остается относительно «пластичным», что означает, что он способен перенаправлять нейронные связи, чтобы адаптироваться к новым вызовам и задачам.

Структурные изменения мозга: возрастные изменения в когнитивных способностях отражают изменения в структуре и химическом составе мозга. Когда мы вступаем в средний возраст, наш мозг меняется незаметным, но измеримым образом. Общий объем мозга начинает уменьшаться, когда нам за 30-40, причем скорость сокращения увеличивается примерно к 60 годам. Но потеря объема неравномерна по всему мозгу -- некоторые области сокращаются сильнее и быстрее, чем другие. Наибольшие потери наблюдаются в префронтальной коре, мозжечке и гиппокампе, которые усугубляются в пожилом возрасте. Наша кора головного мозга, «морщинистый» внешний слой мозга, содержащий тела нейронов, также истончается с возрастом. Истончение коры происходит по схеме, сходной с потерей объема, и особенно выражено в лобных долях и частях височных долей. Области мозга, которые с возрастом претерпевают наиболее драматические изменения, также одними из последних созревают в подростковом возрасте. Теория старения мозга по принципу «входишь последним, выходишь первым» -- те части мозга, которые развиваются последними, разрушаются первыми.

Исследования возрастных изменений белого вещества подтверждают эту гипотезу. Первыми из дальнодействующих волокон мозга, которые развиваются, являются проекционные волокна, соединяющие кору с нижними отделами головного и спинного мозга. Волокна, соединяющие диффузные области в пределах одного полушария, называемые ассоциативными волокнами, достигают зрелости последними и демонстрируют наиболее резкое функциональное снижение с возрастом.

Когнитивное здоровье и долголетие становится одной из величайших проблем и достижений качественной жизни человека в XXI веке. Достижением исследований Н. П. Романчук является установление многих генетических и эпигенетических факторов когнитивного снижения и нейродегенеративных заболеваний. Новая регуляция фундаментальных механизмов когнитивного здоровья и долголетия способствует ранней диагностике, лечению и профилактике когнитивного дефицита и когнитивных расстройств. Система природа-общество-человек: целостная, динамическая, волновая, открытая, устойчиво неравновесная система, с выделением не только внутренних связей, но и внешних -- с космической средой. Внедрение авторских разработок за последние 15 лет позволили сформировать систему алгоритмов и инструментов управления нейропластичностью.

В исследованиях Н. П. Романчук показано, что для нового нейрогенеза и нейропластичности, для управления нейропластичностью и биологическим возрастом человека, для современной нейрофизиологии и нейрореабилитации когнитивных нарушений и когнитивных расстройств необходимо достаточное функциональное и энергетическое питание мозга с использованием современных нейротехнологий ядерной медицины [4].

В исследовании [4], установлено:

1. Глобальный доступ к медицинской визуализации и ядерной медицине, позволил разработке и внедрению радиопротекторной фармацевтике и диетологии.

2. Одной из областей интереса является то, что радиопротекторные агенты часто являются фитонутриентами, которые содержатся в хорошо сбалансированной диете, особенно в растительной диете [4]. Это наблюдение предполагает, что только модификация диеты может обеспечить радиопротекторные эффекты.

3. Учитывая насущную потребность в эффективных и безопасных лекарственных ресурсах и широкий спектр обстоятельств, в которых требуются радиопротекторы, будущие усилия по разработке природных радиопротекторов остаются чрезвычайно важными.

4. Современные принципы рационального проектирования наноматериалов, оптимизируют терапевтическую эффективность, поэтому систематическое обобщение достижений в этой области, позволяет разрабатывать новые высокоэффективные нанорадиопротекторы с максимизацией лекарственной эффективности.

5. В исследованиях Романчук Н. П. показано, что для нового нейрогенеза и нейропластичности, для управления нейропластичностью и биологическим возрастом человека, для современной нейрофизиологии и нейрореабилитации когнитивных нарушений и когнитивных расстройств необходимо достаточное функциональное и энергетическое питание мозга с использованием современных новых нейротехнологий ядерной медицины.

Идеальный радиопротектор должен быть легкодоступным, доступным по цене и не приводить к серьезной токсичности в широком диапазоне доз. Он также должен демонстрировать отсутствие кумулятивных эффектов от повторных обработок, быть способным к пероральному введению, оказывать защитное действие на широко распространенные системы органов и демонстрировать эффективность для различных типов излучения (X, гамма, электронное и нейтронное). Наконец, он должен обладать разумным фактором снижения дозы и способностью действовать через несколько механизмов. В настоящее время разрабатывается большое количество фармакологических средств для предотвращения, смягчения или лечения IR-индуцированной токсичности. Несмотря на то, что использование радиопротекторов является очень перспективным подходом как для случайного, так и для терапевтического воздействия, никакие доступные радиопротекторы не способны полностью предотвратить токсичность, связанную с IR. Поэтому использование природных соединений может радиопротекторов [4].

быть хорошей стратегией в разработке идеальных инструменты реабилитации больных с когнитивными расстройствами имеют множество потенциальных оказания медикаментозной медико-социального и

Современные технологии и нарушениями и когнитивными применений для лечения болезни Альцгеймера: оказания медикаментозной и немедикаментозной медицинской помощи, медико-социального и экономического сопровождения -- от здорового старения, до ускоренного и патологического старения Homo sapiens [5].

Нейрофизиология и нейрореабилитация когнитивных нарушений и когнитивных расстройств, предусматривает следующие диагностические, лечебные и профилактические направления [5]:

- Генетика (геномные исследования, секвенирование РНК и ДНК нового поколения).

- Эпигенетика (эпигеном и старение, фенотипические исследования и др.).

- Нейропсихологическое тестирование (MOCA, MMSE, Mini-Cog, FAB, TMT, GDS и др.).

- Комбинированная и гибридная нейровизуализация, секвенирование нового поколения.

- Метаболомика, метагеномика, микробиота.

- Сбалансированное, функциональное и безопасное питание.

- Искусственный интеллект, искусственные нейронные сети.

- Биочипирование, нейронные и мозговые чипы.

- Комбинированная и гибридная нейрореабилитация.

- Персонифицированное управление возрастом.

- Медико-социальное и экономическое сопровождение при болезни Альцгеймера с помощью бытовых роботов и медицинских биороботов.

Системное нейрокогнитивное и нейроэкономическое принятие решений становится одной из величайших проблем качественной жизни человека в XXI веке. Исследован процесс принятия решений человеком на нейрокогнитивном, нейросоциальном и нейроэкономическом уровнях [6]. Методы управления нейропластичностью позволяют провести своевременную профилактику факторов, снижающих нейропластичность, сохранить факторы положительного влияния на нейропластичность, а главное -- своевременно применить в практическом здравоохранении комбинированные методы сохранения и развития нейропластичности головного мозга человека. Современная наука рассматривает человека, человечество и биосферу как единую систему, с растущими демографическими, продовольственными и медицинскими проблемами. Главный двигатель долголетия человека -- это, когда микробиологическая память микробиоты остается стабильной, а рацион функционального (здорового) диетического питания и структура здоровой биомикробиоты -- функционируют почти неизменными. Здоровая биомикробиота обеспечивает стабильность функционирования и своевременного перепрограммирования в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, в работе двунаправленных кишечномозговых связей когнитивного и висцерального мозга. Установлена роль кортизола, эстрогена, тестостерона и окситоцина -- в возрастных изменениях функций головного мозга, и в процессе когнитивного и социально-эмоционального старения [6].

Мозг человека -- это биологические, биофизические, нейрофизиологические и медикосоциальные парадигмы обмена информацией. Современные коммуникации -- это многоуровневые, мультипарадигмальные и междисциплинарные модели обмена информацией. Внедрение авторских разработок в последнее пятнадцатилетие позволило сформировать систему алгоритмов и инструментов управления нейропластичностью. Новые компетенции психонейроиммуноэндокринология и психонейроиммунология играют стратегическую роль в междисциплинарной науке и межведомственном планировании и принятии решений. Квалифицированный разум -- создает и совершенствует когнитивный потенциал мозга. «Нейроинтерфейсный камень» самооценки человека для самоактуализации и самореализации личности -- это, самореализация.

Мозг человека работая в режиме создания и поддержание современных гиппокампом (библиотекой памяти, винчестером памяти), формированием новых структурно-функциональных нейрокоммуникаций в мозге человека, которые происходят непрерывно на протяжении всей жизнедеятельности от рождения до сверхдолголетия, и имеют творческие преимущества в эпоху современного нейробыта и нейромаркетинга [6].

Стресс может влиять на здоровье на протяжении всей жизни, однако нет единого мнения о том, какие виды и аспекты стресса имеют наибольшее значение для здоровья и болезней человека. Отчасти это связано с тем, что «стресс» -- это не монолитное понятие, а скорее возникающий процесс, который включает взаимодействие между индивидуальными факторами и факторами окружающей среды, историческими и текущими событиями, аллостатическими состояниями и психологической и физиологической реактивностью. Многие из этих процессов сами по себе были установлены как «стресс». Наука о стрессе получила бы дальнейшее развитие, если бы исследователи приняли общую концептуальную модель, которая включает эпидемиологические, аффективные и психофизиологические перспективы, с более точным языком для описания мер стресса [1-7].

Факторы стресса возникают в контексте жизни человека, представленные контекстуальными факторами в синем треугольнике [6]. Эти контекстуальные факторы включают индивидуальные характеристики, такие как личностные и демографические факторы, окружающая среда, в которой человек живет, текущее и прошлое воздействие стрессоров и защитные факторы; все это в совокупности определяет базовое аллостатическое состояние физиологической регуляции и нейросетевую парадигму и призму, через которую стрессоры воспринимаются и получают значение. Контекстуальные факторы и привычные процессы вместе влияют на психологические и физиологические реакции на острые и повседневные стрессоры. Исследовано, что эти реакции, если их не регулировать, приводят к аллостатической нагрузке и, в конечном счете, к биологическому старению и ранним заболеваниям. Мы формулируем интегративную рабочую модель, подчеркивающую, как воздействие стрессоров на протяжении всей жизни влияет на привычное реагирование и стрессовую реактивность, а также на то, как поведение в отношении здоровья взаимодействует со стрессом. Мы предлагаем типологию стресса, в которой указаны временные рамки для измерения стресса -- острого, событийного, ежедневного и хронического -- и более точный язык для измерения стресса [1-7].

Несмотря на широко распространенное мнение о том, что стресс важен при изучении здоровья и старения, существуют критические барьеры, препятствующие научному прогрессу. Одним из основных препятствий, на котором мы здесь остановимся, является отсутствие последовательности и тщательности в измерении стресса. Измерение стресса по своей сути является сложным, поскольку стресс проявляется на нескольких уровнях -- социальном, психологическом и физиологическом. Таким образом, существует мало согласованных мер «золотого стандарта». Во всех исследованиях измерения противоречивы и часто поверхностны, а разнородные конструкции смешиваются. Чтобы улучшить измерение стресса, нам необходимо лучше сформулировать наши подходы к измерению, используя общий язык стресса, а также более сложные и точные модели стресса, которые учитывают многоуровневый характер стресса. Мультипарадигмальная таксономия стресса как шаг к обеспечению общего языка для измерения, включая измерения воздействия, реакции и временные рамки. Мы также представляем междисциплинарную модель стресса, которая объединяет знания как эпидемиологического, так и экспериментального подходов [1-7].

Биофизика кровообращения при болезни Альцгеймера характеризуется нарушениям ламинарного тока крови и церебральной гипоперфузией. Как результат, страдает внутриклеточный метаболизм, возникает целый каскад изменений в нейронах, связанный с процессами эксайтотоксичности и оксидантного стресса, что, в свою очередь, стимулирует амилоидогенез. Экспериментально и 25-летними наблюдениями было показано, что длительно существующее состояние гипоперфузии приводит к гиппокампальным нарушениям. Этот процесс сопровождается нарушениями памяти, структурным изменением капилляров в области гиппокампа, нарушением обмена глюкозы и белков, отложением Р- амилоида, активацией глиальной ткани, гибелью нейронов гиппокампа [7].

Биоэлектромагнитические характеристики светового воздействия на зрительный анализатор, являются самыми сильными синхронизирующим сигналами для циркадианной системы и оптимальной работы мозга человека. Оптимизация нейробиологических и хрономедицинских процессов, возможна при циркадианной выработке мелатонина и обеспечении его длительной концентрации в организме человека [1, 3, 5, 6].

Циркадные часы управляют функциями иммунной системы как в установившемся режиме, так и в ответ на инфекционные угрозы. Зависимые от времени суток переменные обнаруживаются в физиологии иммунных клеток, взаимодействии хозяина и паразита, воспалительных процессах или адаптивных иммунных реакциях. Иммунные клетки не являются исключением, поскольку они также представляют собой функциональные часы, диктующие транскрипционные ритмы. Молекулярные часы и регуляторы хроматина, контролирующие ритмичность, представляют собой уникальный каркас, опосредующий перекрестные помехи между циркадной и иммунной системами.

Рисунок 1 Циркадианная система человека [1]

В исследовании [8] установлены основные современные инструменты и методики эпигенетической защиты здорового старения и долголетия человека разумного. Центральное место в интегративной модели стресса занимает проблема, требующая от человека принятия решения. Понятие такой проблемы определяют как проявление, воздействие на человека стимулов или условий, требующих от него превышения либо ограничения обычного уровня деятельности. Возникновение проблемы (трудностей с ее решением) сопровождается напряжением функций организма, -- если проблема не решается, напряжение сохраняется или даже нарастает -- развивается стресс. Критическая потеря гармоничного временного порядка на разных организационных уровнях может повлиять на фундаментальные свойства нейроэндокринной, иммунной и вегетативной систем, приводя к нарушению биоуправляемых адаптационных механизмов с повышенной стрессоустойчивостью и уязвимостью. Циркадианная дисрегуляция после воздействия травматического стресса может представлять собой основную особенность связанных с травмой нарушений, опосредующих устойчивые нейробиологические корреляты травмы через дезадаптивную регуляцию стресса. Понимание механизмов, подверженных циркадианной дисрегуляции, и их роли в развитии связанных со стрессом расстройств могло бы обеспечить новое понимание механизмов заболевания, расширение возможностей психохронобиологического лечения и профилактических стратегий в подверженных стрессу группах населения исследовании [9].

Нейроанатомические локусы взаимодействуют друг с другом, влияя на свою собственную активность, и взаимодействуют с несколькими другими подсистемами мозга, такими как мезокортикальная / мезолимбическая дофаминергическая система (Рисунок 2).

Центральная и периферическая циркадианные системы представляет собой обширную сеть темпоральных механизмов, которые создают и поддерживают клеточную и системную ритмичность посредством временной организации и координации многих физиологических и транскрипционных колебательных процессов на нескольких структурных уровнях организма (Рисунок 3).

Рисунок 2 Анатомия стресса и связанных с циркадной системой структур головного мозга [9]

Рисунок 3 Центральная и периферическая циркадианные системы и их взаимосвязи [9]

Циркадная активность и реактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси реализуются, как через гормональные, так и через нейрональные пути (Рисунок 4).

Ритмическое связывание с электронными блоками на хроматине тактовых компонентов положительной петли, CLOCK: BMAL1, индуцируют экспрессию генов, контролируемых часами, и тактовых отрицательных регуляторов PER и CRY. Ядерные рецепторы REV -ERB и ROR накладывают транскрипционные ритмы на гены через регуляторные элементы RORE, в то время как транскрипционные факторы DBP и репрессор NFIL3 взаимодействуют, чтобы управлять транскрипционными ритмами в наборе генов через связывание с D-боксами. Стресс -- это состояние угрожающего гомеостаза, вызванное внутренними или внешними неблагоприятными силами (стрессорами) и противодействуемое сложным репертуаром физиологических и поведенческих реакций, направленных на поддержание/ восстановление оптимального равновесия организма (эустаза).

Рисунок 4 Многоуровневые взаимодействия между циркадной системой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью [9]

Адаптивный стресс-ответ зависит от высоко взаимосвязанной нейроэндокринной, клеточной и молекулярной инфраструктуры-системы стресса. Ключевыми компонентами стресс-системы являются гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (ГПА) и вегетативная нервная система (ВНС), которые взаимодействуют с другими жизненно важными центрами в центральной нервной системе (ЦНС) и тканями/органами на периферии для мобилизации успешной адаптивной реакции против навязанного стрессора(ов). Дисрегуляция стрессовой системы (гипер- или гипоактивация) в сочетании с мощным и / или хроническим стрессом может заметно нарушать гомеостаз организма, приводя к состоянию какостаза или аллостаза, со спектром клинических проявлений.

CRH: кортикотропин-рилизинг гормон; LC/NE симпатическая система: локус coeruleus / норэпинефрин-симпатическая система; POMC: проопиомеланокортин; AVP: аргинин вазопрессин; ГАМК: у-аминомасляная кислота; BZD: бензодиазепин; АКТГ: адренокортикотропный гормон (кортикотрофин); NPY: нейропептид Y; SP: вещество P. Активация представлена сплошными зелеными линиями, а торможение-пунктирными красными линиями [10].

Центральный нейрохимический контур, ответственный за активацию стресс-системы, формирует физиологическую систему внутри ЦНС, состоящую как из стимулирующих, так и из тормозных сетей с множеством участков взаимодействия, которые модулируют и тонко настраивают адаптивный стресс-ответ. Ключевыми компонентами этих сетей являются гипоталамические CRH и AVP нейроны в сочетании с центральными катехоламинергическими (LC/NE) нейронами (Рисунок 5) [10].

Рисунок 5 Упрощенное представление о центральных и периферических компонентах стресс - системы, их функциональных взаимосвязях и отношениях с другими проводящими ЦНС, участвующими в стрессовой реакции [10]

Активация центральной стресс-системы основана на реципрокных ревербераторных нейронных связях между PVN CRH и катехоламинергическими LC/NE нейронами, причем CRH и NE стимулируют секрецию друг друга через CRH-рецептор-І (CRH-R1) и а1- норадренергические рецепторы соответственно. Следует отметить, что ауторегуляторные сверхкороткие петли отрицательной обратной связи существуют как в ПВН CRH, так и в катехоламинергических нейронах ствола головного мозга, причем коллатеральные волокна ингибируют секрецию CRH и катехоламина соответственно через ингибирование соответствующих пресинаптических CRH- и а2-норадренергических рецепторов [10].

Экспериментальные, клинические и эпидемиологические данные показали, что хроническая активация стрессового ответа может участвовать в развитии различных соматических, а также нейропсихиатрических заболеваний. Накопленные данные этиопатогенеза болезни Альцгеймера показали, что нейроэндокринные и поведенческие изменения, сопровождающие реакцию на стресс, влияют на нейрональный гомеостаз и ставят под угрозу несколько ключевых нейронных процессов. Медиаторы нейроэндокринного стрессового ответа, при многократном или хроническом повышении, оказывают прямое пагубное воздействие на головной мозг, нарушая нейрональный метаболизм, пластичность и выживание (Рисунок 6) [11].

Рисунок 6 Фенотипические нейрональные механизмы при болезни Альцгеймера [11]

Множество доказательств указывает на тесную связь между сахарным диабетом 2 типа и нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера (Рисунок 7). Хотя точный механизм остается неясным, сахарный диабет 2 типа может усугублять нейродегенеративные процессы. Атрофия головного мозга, снижение метаболизма глюкозы в мозге и резистентность к инсулину центральной нервной системы являются признаками как болезни Альцгеймера, так и сахарного диабета 2 типа. Фенотип сахарного диабета 2 типа (дисгемеостаз глюкозы, резистентность к инсулину, нарушение передачи сигналов инсулина) также способствует патологии болезнь Альцгеймера, а именно накоплению 0-амилоида (Л0) и гиперфосфорилированного tau, и может индуцировать другие аспекты дегенерации нейронов, включая воспалительные и окислительные процессы.

Лр и гиперфосфорилированный тау-белок могут также играть роль в дисфункции 0- клеток поджелудочной железы и снижении чувствительности к инсулину и поглощения глюкозы периферическими тканями, такими как печень, скелетные мышцы и жировая ткань. Это предполагает роль этих белков, связанных с болезнью Альцгеймера, в развитии сахарного диабета 2 типа. Накопление островкового амилоидного полипептида (ІЛРР, или амилина) в 0-клетках островков является основной патологической особенностью поджелудочной железы у пациентов с хроническим сахарным диабетом 2 типа. Совместно секретируемый с инсулином, амилин накапливается с течением времени и способствует токсичности Р-клеток, что в конечном итоге приводит к снижению секреции инсулина и возникновению открытого (инсулинозависимого) диабета.

Рисунок 7 Патогенетические механизмы между сахарным диабетом 2 типа и нейродегенеративными заболеваниями -- болезнь Альцгеймера

В процессе старения и при заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС) нарушаются функции менингеальных лимфатических сосудов (MLV). Изменения в MLV наблюдались при связанных со старением нейродегенеративных заболеваниях, опухолях головного мозга и даже цереброваскулярных заболеваниях. Эти результаты открывают новый взгляд на старение и нарушения ЦНС и обеспечивают многообещающую терапевтическую мишень. Кроме того, недавние нейропатологические исследования показали, что MLV обмениваются растворимыми компонентами между спинномозговой жидкостью (CSF) и интерстициальной жидкостью (ISF) и выводят метаболиты, клеточный мусор, неправильно свернутые белки и иммунные клетки из CSF в глубокие шейные лимфатические узлы (DCLN), напрямую связывая мозг с периферическим кровообращением. Нарушение и дисфункция менингеальных лимфатических сосудов могут привести к накоплению токсичных белков в головном мозге, усугубляя прогрессирование неврологических расстройств [12].

Старение является важной причиной заболеваний ЦНС и даже влияет на прогноз этих заболеваний, включая цереброваскулярные заболевания, нейродегенеративные заболевания, травмы, опухоли головного мозга и так далее. Долгое время считалось, что патогенным эффектом старения является прямое старение нейронов, а прогресс иммунологии подчеркнул иммунные взаимодействия между ЦНС и периферией. ЦНС считается относительно иммунно-привилегированным участком. Хотя нейроиммунные взаимодействия играют важную роль в различных неврологических расстройствах, иммунный надзор за ЦНС остается неясным. ЦНС содержит микроглию, но эти клетки ограничены паренхимой головного мозга и не могут взаимодействовать с периферической иммунной системой в здоровых условиях. В отличие от паренхимы головного мозга, менингеальная лимфатическая сеть обеспечивает эффективный иммунный надзор за мозгом. Открытие MLV в ЦНС разрушило традиционное представление о том, что ЦНС обладает иммунными привилегиями. Старение сопровождается функциональным снижением MLV, которые способствуют нескольким возрастным нейродегенеративным заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона (PD), опухоли головного мозга, черепномозговая травма (ЧМТ), рассеянный склероз (MS) и инсульт.

Лимфатические узлы состоят из высокопроницаемых начальных лимфатических сосудов и более крупных собирающих лимфатических узлов. Исходные лимфатические сосуды представляют собой тонкостенные сосуды, образованные одним слоем LECs, которые реагируют на VEGF-C для активации лимфангиогенеза. Кроме того, начальные лимфатические сосуды соединены в виде небольших пуговичных соединений с наличием прерывистых базальных мембран и отсутствием гладкомышечных клеток (SMC). Кнопочные соединения и якорные нити образуют первичные лимфатические клапаны, которые обеспечивают доступ ISF, макромолекул и иммунных клеток. Впоследствии начальные лимфатические сосуды постепенно сливаются в предварительно собирающие и собирающие лимфатические сосуды, которые больше по калибру и окружены SMC. Собирающие лимфатические узлы состоят из плотно прилегающих молниеобразных соединений и вторичных внутрипросветных клапанов, которые практически непроницаемы для предотвращения обратного лимфотока и облегчения однонаправленного дренажа [12].

При физиологических и патологических состояниях структура и функция MLV перестраиваются микроокружением, в котором цитокины играют ключевую регуляторную роль. Исследовано, что некоторые растворимые медиаторы, такие как интерлейкин и VEGF- C, опосредуют ремоделирование структуры и функции лимфатических сосудов. При заболеваниях ЦНС астроциты, эндотелиальные клетки сосудов и иммунные клетки, могут секретировать вышеуказанные факторы и участвовать в патологическом ремоделировании MLV [12].

В условиях гомеостаза дуральные мозговые оболочки инфильтрируются многочисленными иммунными клетками (кроме микроглии), которые осуществляют иммунный надзор и влияют на функцию мозга.

Установлено [12], что менингеальные LEC являются важными типами стромальных клеток в ЦНС, которые регулируются микроокружением MLVs и также участвуют в ремоделировании микроокружения. Поэтому изучение соответствующих регуляторных взаимосвязей между менингеальными LEC и другими менингеальными клетками представляет собой новую перспективу для понимания патологических процессов многих заболеваний ЦНС.

Недавно признанное присутствие функциональных MLV в ЦНС пролило новый свет на этиологию различных неврологических расстройств. В последние годы сообщалось, что MLV оказывают важное влияние на сложную циркуляцию и обмен растворимым содержимым между CSF и ISF.

Менингеальные лимфатические сосуды -- «хранитель» гомеостаза CSF / ISF. Общий объем ликвора обновляется примерно 11 раз в день у крыс и примерно 4 раза в день у здоровых людей [12].

Жидкость в ЦНС вытекает главным образом по трем путям: арахноидальные грануляции и ворсинки в дуральном венозном синусе, периферические лимфатические сосуды вблизи решетчатой пластинки и MLVs.

Параваскулярный приток / отток ликвора и ISF был предложен в качестве пути обмена метаболитов, неправильно свернутых белков и продуктов жизнедеятельности. Вкратце, субарахноидальная ликворная жидкость втекает в паренхиму головного мозга по периартериальному пространству Вирхова-Робина (приток), обменивается с ISF, а затем переносит метаболиты, неправильно свернутые белки и другие отходы, чтобы вытекать по перивенозному пространству обратно в ликвор (отток). Кроме того, эти молекулы могут проникать в паренхиму мозга или покидать ее через концевые Наконец, ликвор поступает в твердую мозговую оболочку, и DCLN.

Одним из основных факторов, подтверждающих идею ножки глиальных лимитов. отходы выводятся MLV в о том, что ЦНС является органом, обладающим иммунными привилегиями, является отсутствие лимфодренажа в паренхиме головного мозга. Однако экспериментальные данные свидетельствуют о том, что иммунные клетки (Т-клетки, В-клетки и DC) накапливаются в менингеальных пространствах в гомеостатических условиях; хотя эти иммунные клетки (за исключением микроглии) не могут проникнуть в паренхиму мозга, MLV несут многочисленные иммунные клетки и выводят их из ЦНС, чтобы играть роль в иммунном надзоре. При патологических состояниях DC распознают соответствующие антигены и мигрируют в DCLN, способствуя пролиферации и активации антиген-специфических Т-клеток. Во время этого процесса DC или Т-клетки попадают в MLV в основном через путь CCL21-CCR7. Миграция Т-клеток в DCLN, зависящая от CCR7, по-видимому, имеет центральное значение для поддержания менингеального иммунитета, как показано наблюдением, что отток CCR7-KO Т-клеток в DCLN был значительно меньше, чем у CCR7-WT Т-клеток, когда два типа клеток были удалены и вводится в ликвор. Считается, что легкое является «лицензированным» местом для специфичных к ЦНС Т-клеток, которые приобретают миграционные свойства, позволяющие им получать доступ к ЦНС. Однако исследования показывают, что DCLN являются еще одним «лицензированным сайтом» для реактивации Т-клеток [12].

Ключом к возникновению и развитию болезни Альцгеймера является дисбаланс между выработкой и выведением белковых молекул: бета-амилоид Лр и тау Tau. MLV и дренаж Лр. Лр происходит из белка-предшественника Р-амилоида (ЛРР) посредством протеолитических функций Р-секретазы и у-секретазы, в то время как а-секретаза предотвращает его образование, расщепляя его в середине амилоидного домена. Ключом к возникновению и развитию болезни Альцгеймера является дисбаланс между выработкой и выведением Лр. Внеклеточный Лр в ISF выводится в просвет сосудов или транспортируется в ликвор по циркуляции глимфатическим путем. Следовательно, восстановление функции очистки Лр является многообещающей стратегией лечения болезни Альцгеймера [12].

Поскольку скорость текучести ликвора у здоровых пожилых людей вдвое меньше, чем у молодых людей, считается, что скорость текучести ликвора может быть связана с возникновением деменции у пожилых людей. Снижение потока ликвора может повлиять на состав ликвора, так что способность ликвора выводить растворенные вещества снижается, что влияет на клиренс Лр и приводит к болезни Альцгеймера у пожилых людей [12].

Стоит отметить, что MLV способствуют выведению внеклеточного Лр из головного мозга, поскольку исследования показали, что Лр может накапливаться в этих менингеальных лимфатических сосудах и далее стекать в DCLN. Тем не менее, нарушение лимфодренажа ликвора может повлиять на клиренс Лр и, таким образом, увеличить нагрузку Лр в головном мозге [12].