Наука о когнитивном мозге: глимфатическая (лимфатическая) система, циркадианный стресс и хронические инсомнии

MLV и дренаж тау. Молекулы Tau принадлежат к семейству белков, связанных с микротрубочками, которые преимущественно встречаются в нейронах. Внутриклеточное накопление агрегированных гиперфосфорилированных форм тау в структурах приводит к болезни Альцгеймера, поэтому важно знать, что регулирует выведение внеклеточного тау из ЦНС. Было продемонстрировано, что тау в ликворе может транспортироваться в шейные лимфатические узлы через дренаж MLV в твердой мозговой оболочке. Из-за их патофизиологической роли в очистке молекул Лр и Tau, MLV могут быть многообещающей терапевтической мишенью для профилактики болезни Альцгеймера.

Рисунок 8 Патофизиологические признаки MLVs [12]

На Рисунке 8 продемонстрировано восемь отличительных возможностей MLV. Это значительный прогресс наших знаний о MLV. Старение связано с периферической лимфатической дисфункцией, но о взаимосвязи между менингеальной лимфатией и старением сообщалось редко. Недавние исследования показали, что старение связано как с дисфункцией MLV, так и со снижением дренажной способности менингеальных иммунных клеток.

С момента повторного открытия MLV в 2015 году многие исследования подтвердили важность MLV при неврологических расстройствах и старении (Рисунок 8) [12].

Менингеальные лимфатические сосуды взаимодействуют с другими механизмами очистки для поддержания гомеостаза мозга путем удаления метаболитов, клеточного мусора, неправильно свернутых белков и переноса иммунных клеток между мозгом и периферией. Наконец, понимание функции MLV в регулировании лимфодренажа может обеспечить терапевтические цели для лечения неврологических заболеваний и даже замедлить процесс старения мозга у людей.

Общая система разделена на дорсальную и вентральную системы (Рисунок 9) [13]. Дорсальная система включает ISF-лимфатическую жидкость, присутствующую вдоль дуральных венозных синусов, которая стекает вдоль яремных вен и большого отверстия. Самое густое из этих жидких пространств находится на средне-сагиттальном уровне. Уменьшение размера этого пространства, присутствующего на уровне заднего сагиттального синуса, скорее всего, связано с действием силы тяжести в положении лежа на спине во время сканирования.



Рисунок 9 Схема прямых связей между менингеальной ISF-лимфатической жидкостью с глубокими шейными узлами через множественные нервные отверстия [13]

Вентральная система включает ISF-лимфатическую жидкость вдоль обонятельных нервов в передней черепной ямке, зрительной бороздке, твердой мозговой оболочке у отверстия пещер Меккеля, твердой мозговой оболочке у отверстия внутренних слуховых каналов и твердой мозговой оболочке на уровне отверстий яремного отверстия. Зеленый сигнал в отверстиях нервных отверстий представляет лимфатическую жидкость. Эти пути направляют ISF-лимфатическую жидкость за пределы внутричерепного по пространственным эпидуральным поверхностям черепных нервов. ISF-лимфатические сигналы вдоль черепных нервов, яремных вен и каменистых и шейных ВСА на шее показывают связи между собой и шейными лимфатическими узлами [13].

Настоящая и функциональная лимфатическая сосудистая система находится в мозговых оболочках, которые покрывают центральную нервную систему (ЦНС). Это неожиданное (повторное) открытие привело к переоценке механизмов дренажа жидкости и растворенных веществ в ЦНС, нейроиммунных взаимодействий и участия менингеальных лимфатических узлов в возникновении и прогрессировании неврологических расстройств [14]. Исследовано, влияния на менингеальную лимфатическую функцию, таких как передача сигналов факторов роста и старение, и их влияние на непрерывный отток молекул, полученных из мозга, и менингеальных иммунных клеток в шейные лимфатические узлы. Развитие открытия роли лимфатической сосудистой сети, дренирующей ЦНС, при различных патологиях, которые имеют сильный нейровоспалительный компонент, включая травмы головного мозга, опухоли и связанные со старением нейродегенеративные заболевания, такие как болезни Альцгеймера и Паркинсона. Предоставлена [14], критическая оценка загадок, проблем и захватывающих вопросов, связанных с менингеальной лимфатической системой, которые должны быть исследованы в ближайшие годы.

Сон эволюционно сохраняется у всех видов, и нарушение сна является общей чертой больного мозга. Качество сна снижается с возрастом, а нарушение нормальной архитектуры сна часто предшествует возникновению деменции при нейродегенеративных заболеваниях [15]. Лимфатическая система, которая очищает мозг от белковых отходов, в основном активна во время сна. Тем не менее, лимфатическая система с возрастом ухудшается, что указывает на причинно-следственную связь между нарушением сна и прогрессированием симптомов при нейродегенеративных деменциях. Связи, которые связывают сон, старение, клиренс лимфатической системы и агрегацию белков, пролили новый свет на патогенез широкого спектра нейродегенеративных заболеваний, для которых недостаточность лимфатической системы может представлять собой терапевтически целевой конечный общий путь [15].

Схематическое изображение мозговых оболочек, состоящих из твердой мозговой оболочки, арахноидального и мягкого слоев (Рисунок 10) [16].



Рисунок 10 Цитоархитектура мозговых оболочек, сосудистой сети головного мозга и путей параваскулярной рециркуляции [16]

Лимфатические сосуды, которые присутствуют в твердой мозговой оболочке, выводят компоненты спинномозговой жидкости (ликвора), которая заполняет субарахноидальное пространство. Проникая с поверхности мозга, мозговые артерии переходят в пиальные, а затем субпиальные артерии. Пиальные артерии большего калибра переходят в артериолы меньшего калибра (обе окружены гладкомышечными клетками), которые погружаются в паренхиму мозга. Четко очерченные параваскулярные пространства размером около 50-100 нм, пространства Вирхова-Робина, заполнены ликвором, который поступает в более глубокие области мозга, вдоль артериол и капилляров, и диффундирует через глиальные лимиты в паренхиму. Отток (ISF) происходит через паравенозные пространства обратно в субарахноидальный ликвор [16].

Мы также ожидаем разработки более совершенных методов нейровизуализации, которые позволят использовать менингеальный лимфодренаж и измерения притока/оттока лимфы у людей в качестве диагностических и / или прогностических инструментов у пациентов с нейровоспалительными и нейродегенеративными расстройствами. Функционально-сбалансированная нутрициология и новая глимфатическая система очищает метаболиты и отходы жизнедеятельности через спинномозговую жидкость, пока мы спим.

Хронический стресс ремоделирует и реструктурирует лимфатическую сосудистую сеть. Основополагающее исследования были сосредоточены на открытии глимфатической системы, сети мозга, которая очищает метаболиты и отходы жизнедеятельности через спинномозговую жидкость, пока мы спим. Глимфатическая система из-за ее зависимости от глиальных клеток -- не нейрональных клеток в центральной нервной системе (ЦНС), которые не производят электрические импульсы, но поддерживают и защищают нейроны. Настоящая и функциональная лимфатическая сосудистая система находится в мозговых оболочках, которые покрывают центральную ЦНС. Это неожиданное (повторное) открытие привело к переоценке механизмов дренажа жидкости и растворенных веществ в ЦНС, нейроиммунных взаимодействий и участия менингеальных лимфатических узлов в возникновении и прогрессировании неврологических расстройств. Сон эволюционно сохраняется у всех видов, а нарушение сна является общим патогенезом нейродегенерации, циркадианного стресса и электромагнитной нагрузки / перегрузки. Качество сна у человека снижается с возрастом, а нарушение нормальной архитектуры сна часто предшествует возникновению нейродегенеративных заболеваний.

Функционально-сбалансированные пищевые эмоции (хлеб и эмоции) -- это комбинированное лечение с применением функциональных продуктов питания (персонифицированных по содержанию макро- и микроэлементов, витаминов и клетчатки) и лекарственных препаратов (с положительным влиянием на биомикробиоту) -- способных к нормализации патологически измененных биологических ритмов -- перспективное направление нейронутрициологии XXI века [17].

Одной из областей интереса является то, что радиопротекторные агенты часто являются фитонутриентами, которые содержатся в хорошо сбалансированной диете, особенно в растительной диете [17]. Это наблюдение предполагает, что только модификация диеты может обеспечить радиопротекторные эффекты.

Нейровизуализация в нейрофармакологии позволяет сформировать доказательную фармакологию, умения грамотного подбора наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств по их фармакодинамическим и фармакокинетическим характеристикам, взаимодействию лекарственных средств; настороженности к нежелательным лекарственным реакциям при заданной патологии и устранению последствий этих реакций. Категория функциональной визуализации головного мозга используется для диагностики расстройств обмена веществ на самых ранних стадиях развития заболевания [18].

Наиболее развитыми являются диагностические технологии и методики -- функциональная и структурная визуализация, биохимическое и генетическое тестирование [18]. Все этапы, связанные с медико-биологическим направлением нейронаук и технологий -- диагностика, терапия, реабилитация и профилактика неврологических и психических расстройств -- имеют свои сложности, что ведет к недостаточно эффективной помощи больным. Поэтому критически важной задачей является дальнейшее развитие технологий и методик в этих областях, наряду с прорывами в накоплении фундаментальных знаний о возникновении и развитии данных заболеваний. Современное использование в лечебно-диагностическом процессе наряду с гибридными и комбинированными методами управления «когнитивным мозгом», IT-технологий и автоматического анализа полногеномного секвенирования нового поколения повышают качество оказания медицинской помощи [18].

Современные многочисленные исследования посвящены путям управления нейропластичностью мозга, которые помогут разрабатывать более эффективные стратегии вмешательства для выздоровления (реабилитации), улучшения функций мозга и управления возрастными особенностями мозговой деятельности [18].

Эпигенетические механизмы могут регулировать экспрессию родственных генов на ранней стадии заболевания, и, таким образом, изменение факторов, связанных с развитием заболевания у пациентов с болезнью Альцгеймера, может быть использовано для профилактики и лечения данной нейродегенерации. Человеческий мозг -- это главный инструмент и самый ценный ресурс на нашей планете. Новая эпигенетика человека и мозг человека управляет взаимодействием генетических и эпигенетических программ старения и здорового долголетия. Эпигенетические часы -- это математические модели и искусственный интеллект, которые предсказывают биологический возраст человека с помощью данных метилирования ДНК и являются наиболее точными биомаркерами процесса старения [19].

Генетические и эпигенетические факторы, ограничивающие продолжительность жизни человека, являются актуальными в биогеронтологических, биофизических и нейрофизиологических исследованиях, особенно с точки зрения медицинской экономики [19].

Цереброваскулярное старение можно рассматривать с нескольких точек зрения, включая изменения в плотности сосудов (количество капилляров и артериол), пластичности сосудов (динамическая регуляция плотности или структуры сосудов) и реактивности сосудов (приспособление сосудов к острым метаболическим изменениям, происходящим в тканях). Основные механизмы контроля в мозговом кровообращении уникальны по сравнению с другими сосудистыми руслами и включают, но не ограничиваются такими особенностями, как гематоэнцефалический барьер, периваскулярная иннервация, внутриклеточная связь между нейронами, периваскулярные глиальные клетки и гладкомышечные клетки, высокая скорость метаболизма тканей, отсутствие аноксической толерантности и наличие коллатеральных артерий [19].

Хрономедицинские технологии -- это математические модели и искусственный интеллект, которые предсказывают биологический возраст человека с помощью данных метилирования ДНК, модификации гистонов, ремоделирование нуклеосом и микроРНК, и являются наиболее точными биомаркерами процесса старения. Эпигенетические механизмы (метилирование ДНК, модификации гистонов, нкРНК) взаимосвязаны и образуют «эпигенетическую сеть». Факторы образа жизни и воздействия окружающей среды оставляют эпигенетические следы на нашей ДНК, которые влияют на экспрессию генов, некоторые из них оказывают защитное действие, а другие -- вредное. Генетические и эпигенетические факторы обеспечивающие долголетие и сверхдолголетие, требуют от человека разумного нового взаимодействия с природой и обществом, и ответственности за будущие здоровые поколения [20].

Современное и своевременное внедрение эпигенетических постулатов питания от «Здоровое питание матери -- лучшее начало жизни» до «Здоровое питание человека -- обеспеченное здоровое старение» позволит эффективной реализации программ долголетия и сверхдолголетия человека и мозга человека [20].

В исследовании [20] доказано что, продолжительность жизни человека в значительной степени определяется эпигенетически. Эпигенетическая информация -- обратима, наши исследования дают возможность терапевтического вмешательства при здоровом старении и связанных с возрастом заболеваниях [20].

Современные нейротехнологии ядерной медицины, новая 5П медицина и 5G технологии сделали открытие в решении проблемы болезни Альцгеймера [21]. Пятнадцатилетний авторский опыт внедрения результатов исследований (алгоритмы / инструменты / изобретения) позволили проведению успешной медицинской реабилитации когнитивных нарушений и увеличению (здоровой / качественной / культурной / религиозной) продолжительности жизнедеятельности [21]. Исследования Н. П. Романчук по смягчению влияния циркадианного стресса на здоровое долголетие человека открыли мультидисциплинарные адресные возможности психиатрам, неврологам, кардиологам, эндокринологам и гериатрам. Генетическая и эпигенетическая терапия возрастозависимой эндотелиальной дисфункции при сосудистом старении, является стратегической, в мероприятиях активного долголетия.

В исследованиях Н. П. Романчук показано, что для нового нейрогенеза и нейропластичности, для управления нейропластичностью и биологическим возрастом человека, для современной нейрофизиологии и нейрореабилитации когнитивных нарушений и когнитивных расстройств необходимо достаточное функциональное и энергетическое питание мозга с использованием современных нейротехнологий ядерной медицины [21]. В исследовании установлено:

Геном -- это «оборудование», с которым мы рождаемся. Наш эпигеном -- химические модификации ДНК и связанных с ними белков -- является «программным обеспечением», влияющим на экспрессию генов. Оба важны. Эпигеном податлив, и на его состав могут влиять факторы окружающей среды.

Практически ничего нельзя сделать, чтобы благоприятно изменить наш геном, существует большой интерес к пониманию факторов, таких как пищевые компоненты, которые способны модифицировать наш эпигеном, чтобы установить «здоровый» транскриптом.

Новый нейрогенез и нейропластичность зависят от достаточного функционального и энергетического питания мозга с использованием современных нейротехнологий ядерной медицины: радиопротекторной фармацевтики и нутрициологии, радиомодуляторов и радиомитигаторов.

Циркадные изменения при болезни Альцгеймера связаны с нарушением сна и включают фрагментацию ночного сна, повышенное бодрствование и снижение уровня дневной активности при дневной дремоте. Специфические изменения сна включают потерю медленного сна и быстрого сна.

Положительная корреляция с оценками Mini Mental State Examination (MMSE) свидетельствует, что нарушение сна совпадает с тяжестью деменции.

Сон выполняет восстановительную функцию в мозге и связан с сохранением памяти. Медленный сон -- особенно значим для сохранения памяти. Медленные волны, обнаруженные в ЭЭГ, имеют более низкую энергию нейронов, которая более устойчива и благоприятна для синаптической пластичности и консолидации памяти.

Циркадианный стресс вызывает нарушение сна и нейропсихиатрические расстройства с предполагаемой высокой распространенностью циркадной дисрегуляции. Внеклеточные везикулы рассматриваются как многофункциональные молекулярные комплексы, контролирующие фундаментальные и гомеостатические функции клеток. В головном мозге внеклеточные везикулы секретируют различные молекулы, связанные с функцией нейронов и нейротрансмиссией, тем самым способствуя реципрокной коммуникации между нервными клетками (например, взаимодействие нейрон-глия), синаптической пластичности и нейрональной активности. В исследовании [21] были сделаны следующие выводы:

Нейропластичность, нейрокоммуникации и инструменты нейрореабилитации взаимосвязаны с религиозностью человека.

Наноматериалы и новые высокоэффективные нанорадиопротекторы с максимизацией лекарственной эффективности воздействия на мозг человека, работа гиппокампа с «винчестерами» памяти и состояние духовного мира человека, синхронизированы.

Пятнадцатилетний авторский опыт внедрения результатов исследований (алгоритмы / инструменты / изобретения) позволили проведению успешной медицинской реабилитации когнитивных нарушений и увеличению (здоровой / качественной / культурной / религиозной) продолжительности жизнедеятельности.

Культурная парадигма здоровья мозга человека в десятилетнем исследовании «Активное долголетие: биофизика генома, нутригеномика, нутригенетика, ревитализация» активизирует проникновение эволюционных и социально-когнитивных нейрокоммуникаций мозга человека в современные нейротехнологии ядерной медицины, новую 5П медицину 5G технологии.

Комбинированная медикаментозная платформа и обогащенная биоэлементология нутрициология (мозга / микробиоты и генома / эпигенома), гибридная нейровизуализация нейротехнологии ядерной медицины работают как превентивно, так и в долгосрочных программах медицинской реабилитации.

Новые компетенции психонейроиммуноэндокринология и психонейроиммунология играют стратегическую роль в междисциплинарной науке и межведомственном планировании и принятии решений.

Стратегической задачей является профилактика комбинированного суммарного риска воздействия на мозг человека: патологического ускоренного старения мозга, церебрального COVID-19 воздействия, технологий ядерной медицины.

Циркадная система синхронизации представляет собой эволюционный программный продукт мозг человека, который необходим, для выживания и подготовки организма к ожидаемым циклическим вызовам, различной эпигенетической направленности.

Продолжающемся исследовании [22] следующих стратегических научно-практических направлений, установлено следующее: программа лечения и профилактики когнитивных нарушений и когнитивных расстройств «Болезнь Альцгеймера и ядерная медицина (БАЯМ- 365 / 22 / 77)» обеспечивает работу квалифицированного разума, сопровождает создание и совершенствование не только когнитивного потенциала мозга, но и управление когнитивной реабилитацией при болезни Альцгеймера. Эффективность стратегических мероприятий когнитивной реабилитации напрямую зависит от биоплатформы здоровой микробиоты и синхронизации работы «висцерального и когнитивного мозга». Нейросоциологическое и нейроэкономическое сопровождение новой когнитивной реабилитации при болезни Альцгеймера потребует реинкарнации информационного взаимодействия современного человека в процессе всей жизнедеятельности [22].

Структурно-функциональное и когнитивное развитие нового мозга человека потребует количественного и качественного обеспечения технологий и инструментов в «адресной» доставке к нейрокоммуникативным «винчестерам» памяти наноматериалов биоэлементологии и нутрициологии мозга, фармакологии и радиобиологии [22]. В исследованиях Н. П. Романчук показано, что для нового нейрогенеза и нейропластичности, для управления нейропластичностью и биологическим возрастом человека, для современной нейрофизиологии и нейрореабилитации когнитивных нарушений и когнитивных расстройств необходимо достаточное функциональное и энергетическое питание мозга с использованием современных нейротехнологий ядерной медицины. Нейрогенетика, комбинированные и гибридные нейросетевые технологии нейровизуализации, 5П медицина и 5G технологии, нанорадиопротекторы с максимизацией лекарственной эффективности на биоплатформе здоровой микробиоты обеспечат синхронизацию работы «висцерального и когнитивного мозга» в стратегических мероприятиях когнитивной реабилитации [22].

Биоэлектромагнитические характеристики светового воздействия на зрительный анализатор, являются самыми сильными синхронизирующим сигналами для циркадианной системы и оптимальной работы мозга технологий. Оптимизация нейробиологических и хрономедицинских процессов, возможна при циркадианной выработке мелатонина и обеспечении его длительной концентрации в организме человека. Половые гормоны оказывают многочисленные защитные и антиоксидантные действия во взрослом мозге, увеличивая нервную функцию и устойчивость и способствуя выживанию нейронов [23].

По мере старения организма происходит относительно быстрая потеря гормонов яичников у женщин после менопаузы и постепенное, но действительно значительное снижение тестостерона у мужчин. Репродуктивное старение как у мужчин, так и у женщин оказывает негативное влияние на нервную функцию и представляет собой значительный возрастной фактор риска нейродегенеративных заболеваний, в первую очередь болезни Альцгеймера [23].

Ключевым положительным фактором всех исследований является возраст начала менопаузальной гормонотерапии, раннее начало гормонотерапии в период менопаузы является защитным от болезни Альцгеймера. Нейроэндокринологические мультимодальные методы позволяют существенно увеличить продолжительность активной и качественной здоровой жизни человека [23].

Время начала терапии экзогенными эстрогенами также высоко достоверно ассоциировалось с риском деменции: если заместительная гормональная терапия начиналась в первые 5 лет после наступления менопаузы, риск развития болезни Альцгеймера был существенно ниже. Комбинация эстрогенов, IGF-1 или других нейротрофических факторов в определенные временные интервалы, например, в период легких и умеренных когнитивных нарушений, предшествующей тяжелой нейродегенерации, может обеспечить терапевтическую стратегию у пациентов с болезнью Альцгеймера в постменопаузе.

Кроме того, эстрогены действуют в головном мозге, регулируя широкий спектр поведения и физиологических функций у обоих полов. По мере старения организма происходит относительно быстрая потеря гормонов яичников у женщин после менопаузы и постепенное, но действительно значительное снижение тестостерона у мужчин. Репродуктивное старение как у мужчин, так и у женщин оказывает негативное влияние на нервную функцию и представляет собой значительный возрастной фактор риска нейродегенеративных заболеваний, в первую очередь болезни Альцгеймера [23].

Согласно современной концепции [24], расстройства пробуждения из медленного сна имеют общие диагностические критерии, демонстрируя сходные патофизиологические изменения. Согласно современным нейрофизиологическим данным, парасомнии, связанные с нарушением пробуждения из медленного сна, занимают промежуточное положение между сном и бодрствованием. Причиной этому является дисфункция активации в поясной, префронтальной и лобной коре. Несмотря на достаточно активное продвижение в понимании физиологических основ возникновения данных парасомний, остаются открытыми вопросы терапии их отдельных клинических проявлений [24].

Нарушения сна и бодрствования при таких заболеваниях [25], как болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви и болезнь Альцгеймера, встречаются у большей части пациентов. Сон выполняет множество функций, обеспечивающих нормальную работу мозга, и его нарушения могут являться одним из факторов, способствующих развитию нейродегенеративных заболеваний. Нарушения сна и бодрствования могут ухудшать течение нейродегенеративного процесса и приводить к нарастанию симптомов, в том числе когнитивных нарушений. Одним из препаратов мелатонина, доступным в России, является меларитм (ФП «Оболенское»). Препарат содержит 3 мг мелатонина и назначается в качестве снотворного средства, а также адаптогена для нормализации биологических ритмов. Принимать меларитм при нарушениях сна рекомендуется в дозе 0,5-1 табл. перед сном за 30-40 мин 1 раз в день. Коррекция дневной сонливости при нейродегенеративных заболеваниях является непростой задачей, учитывая то, что ее генез преимущественно объясняется поражением центров бодрствования. Помимо соблюдения гигиены ночного сна, пациентам должен быть рекомендован короткий дневной сон продолжительностью не более 20-30 мин. Необходимо провести дифференциально-диагностический поиск возможных факторов, способствующих развитию дневной сонливости, и при их выявлении проводить соответствующее лечение. В качестве дополнительного лечения применяются стимулирующие препараты, в том числе модафинил и метилфенидат однако в настоящее время они не зарегистрированы в РФ. Неоднозначные результаты были получены при исследовании кофеина, который показал статистически значимое, но небольшое уменьшение дневной сонливости в сравнении с плацебо [25]. Другое направление коррекции дневной сонливости -- это усиление циркадианных ритмов: использование препаратов мелатонина, фототерапия и регулярные физические упражнения. Коррекция нарушений сна и бодрствования может быть фактором, улучшающим течение нейродегенеративных заболеваний, особенно при проведении ее на ранних стадиях, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения [25].

Сон выполняет множество функций, среди которых синхронизация организма с окружающей средой и сохранение энергии, синтез и накопление белков и гликогена, настройка нейромедиаторных систем, терморегуляция, консолидация памяти, а также удаление накопленных в течения дня в межклеточном пространстве головного мозга метаболитов [26]. Однако старение неотвратимо ассоциировано с изменениями в структуре сна и цикле «сон-бодрствование». Характерными изменениями сна у пожилых являются удлинение времени засыпания, снижение общего времени сна, уменьшение продолжительности глубоких стадий и увеличение поверхностных стадий сна [27]. С возрастом также происходит смещение пика секреции мелатонина на более ранние часы, что приводит к раннему укладыванию в постель с более ранним пробуждением утром. У пожилых также отмечается снижение порога пробуждения, что приводит к фрагментации сна и частым ночным пробуждениям. В то время как в общей популяции клинически значимые нарушения сна у пожилых старше 65 лет встречаются в 38% случаев, при нейродегенеративных заболеваниях их частота выше в 1,5-2 раза и более [28]. Связь между нарушениями сна и нейродегенеративными заболеваниями является двусторонней. С одной стороны, нарушения сна могут повышать риск развития нейродегенеративного процесса, а с другой -- они могут быть первыми проявлениями развивающейся синуклеино- или таупатии [29].

Нарушения сна при БА могут предшествовать развитию когнитивных нарушений. Так, при исследовании сна у пациентов со сниженным уровнем в-амилоида-42 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) было выявлено, что уже на преклинической стадии БА происходит снижение эффективности сна вследствие его фрагментации [29]. Существует тенденция к усилению нарушений сна и бодрствования по мере прогрессирования заболевания. Так, J. Yesavage и соавт. [30] при наблюдении пациентов с БА в течение 1,5 года отмечали ухудшение качества ночного сна по результатам актиграфии. Соответственно, наиболее выраженные нарушения сна были связаны с более тяжелой деменцией.

Поддержание состояния бодрствования осуществляется путем сочетанной работы нескольких центров, в том числе медиального парабрахиального ядра дорсальной покрышки мозга (глутаматергические нейроны), педункулопонтинного ядра (холинергические нейроны), вентральной покрышки (дофаминергические нейроны), дорсальных и медиальных ядер шва (серотонинергические нейроны), голубоватого пятна (норадренергические нейроны). Эти ядра участвуют в активации таламуса, гипоталамуса, базальной области переднего мозга и мотонейронов спинного мозга и тормозят главный «центр сна», локализованный в вентролатеральной преоптической области. Основные роли в поддержании бодрствования принадлежат орексинергической и гистаминергической системам, работа которых приводит к «включению» вышеперечисленных «центров бодрствования» и активации коры [31]. Хроническая депривация сна ведет к тому, что система поддержания бодрствования находится в активном состоянии в течение большего времени, чем это предусмотрено в норме. Нейроны, входящие в эту систему, имеют длинные аксоны с большим числом синапсов, и их работа связана с высоким уровнем энергозатрат и образованием продуктов метаболизма. Достаточный физиологический сон требуется для восстановления «центров бодрствования», а его хроническое ограничение может приводить к нарушению структуры и функции нейронов [32]. Так, J. Zhang и соавт. [33] обнаружили, что депривация сна приводит к нарушению гомеостаза нейронов голубоватого пятна, которые участвуют в поддержании бодрствования и процессах, регулирующих память и внимание. Ограничение сна у мышей в течение 8 ч приводило к дезактивации протеина сиртуина 3-го типа, необходимого для нормальной жизнедеятельность клетки, и, вследствие этого, к развитию окислительного стресса. Во время сна происходит множество физиологических процессов, регулирующих работу головного мозга, один из них -- удаление метаболитов, накопленных в межклеточном пространстве в течение дня. Липиды, крупные белки (в-амилоид, т-протеин, а-синуклеин) и другие молекулы не могут пройти через гематоэнцефалический барьер, поэтому их удаление происходит альтернативным путем -- через глимфатическую систему. Основной частью глимфатической системы являются периваскулярные пространства Вирхова--Робена, которые ограничены лептоменингеальным клеточным слоем как на внутренней стенке, обращенной к сосуду, так и на внешней, обращенной к периваскулярному отростку астроцита. Глимфатическая система позволяет осуществлять обмен между цереброспинальной (ЦСЖ) и интерстициальной жидкостями, доставку питательных веществ в паренхиму головного мозга и удаление «отходов» из интерстициального пространства [34]. L. Xie и соавт. [26] установили, что глимфатическая система активнее всего функционирует во время сна, когда скорость движения ЦСЖ в периваскулярных пространствах повышается на 90% вследствие их расширения из-за снижения активности симпатической системы.

Основным компонентом терапии является соблюдение гигиены сна. Для этого следует рекомендовать пациенту избегать дневного сна, не ложиться спать в возбужденном состоянии или слишком рано, выработать определенный ритуал отхода ко сну и засыпания, ложиться спать и вставать всегда в одно и то же время, создать спокойные условия в комнате для ночного сна. Коррекция нарушений циркадианного ритма должна включать в себя строгое соблюдение режима труда и отдыха, укладывание в постель и пробуждение в одно и то же время, регулярную физическую нагрузку в первую половину дня, прогулки на свежем воздухе для обеспечения достаточного уровня инсоляции. Мелатонин является основным гормоном-регулятором циркадианных ритмов, а также обладает антиоксидантными и нейропротективными свойствами, согласно данным, полученным на экспериментальных моделях [35]. Мелатонин хорошо переносится больными, среди побочных эффектов редко могут наблюдаться сонливость и головные боли в первой половине дня.

Мы также ожидаем разработки более совершенных методов нейровизуализации, которые позволят использовать менингеальный лимфодренаж и измерения притока / оттока лимфы у людей в качестве диагностических и / или прогностических инструментов у пациентов с нейровоспалительными и нейродегенеративными расстройствами. Циркадианный стресс вызывает дисрегуляцию «программного обеспечения» мозга человека, с последующим нарушением работы «когнитивного» и «висцерального» мозга. Циркадные ритмы организма запрограммированы системой циркадных генов. Циркадианные часы и циркадная система -- являются биофизическим и биохимическим регулятор иммунной защиты. Циркадная система синхронизации представляет собой эволюционный программный продукт «биокомпьютера» для выживания и подготовки организма к ожидаемым циклическим вызовам, различной эпигенетической направленности [36]. Понимание временной связи между стрессорами и стрессовыми реакциями имеет решающее значение для понимания молекулярных основ физиологии и патогенеза заболевания. Хронический стресс и циркадианное рассогласование запускают каскад сбоев в функционировании нейрофизиологических, нейроэндокринных и психонейроиммунных механизмов [36].

Эпигенетическая нагрузка и аллостатическая перегрузка снижает как общую работоспособность организма, так и его физическую, профессиональную и когнитивную составляющие. Циркадианный стресс оказывает патологическое влияние на человека, во все его возрастные периоды жизнедеятельности. Стратегические экспериментальные фундаментально-прикладные исследования биофизических принципов регуляции артериального кровотока положили основу для нейросетевой нейрофизиологической / нейроиммунологической / нейроэндокринологической регуляции -- взаимодействия с новой глимфатической системой, которая позволяет установить защиту от влияния хронического циркадианного стресса на процессы ремоделирования и реструктурирование лимфатической сосудистой сети, на своевременное внедрение технологий нейрореабилитации когнитивного мозга при когнитивном снижении.

В исследовании экспериментально, установлены новые физиологические аспекты регуляции артериального кровотока [37]. Рассмотрен обзор существующих подходов к расчетам потока крови в эластичных кровеносных сосудах. Показано, что доступные методы расчета тока жидкости в эластичных трубопроводах, основанные на стандартных гидродинамических уравнениях, не могут адекватно описать движение крови в эластичных кровеносных сосудах. Представлены также способы моделирования пульсовых волн, как по существу нелинейных эффектов [37].

Иммунология придерживается общебиологического принципа соотношения структуры и функции: иммунная система -- система лимфоидных клеток, органов и тканей. Единственные специфические клетки иммунной системы -- лимфоциты. Как и все другие системы в целом организме, иммунная взаимодействует со всеми остальными: с нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой, всеми клетками крови, включая миелоидные клетки- исполнители воспалительных реакций в тканях (innate immunity). Миелоциты (нейтрофилы, макрофаги, эозинофилы, базофилы, тучные клетки), будучи активированными, развивают неспецифические воспалительные реакции в тканях, описанные много веков назад rubor, tumor, calor, dolor et functio lease, а в последние 15 лет -- innate immunity. Основные функции иммунной системы [38]:

Активное поддержание иммунной толерантности (доминантной, транстолерантности) ко множеству веществ, происходящих как из собственных тканей организма, так из внешней среды. Цитотоксичность в отношении собственных стареющих или поврежденных какой- либо травмой (в том числе инфекцией, но не только) клеток. Клиренс внутренней среды организма от продуктов распада собственных клеток и тканей, заодно и от каких -то веществ, проникающих из внешней среды. Иммунитет -- совокупная функция иммунной системы, описываемая «по периметру» четырьмя составляющими [38]:

- Доминантная иммунная толерантность к здоровым тканям своего организма и множеству экзогенных веществ.

- Цитотоксичность к устаревающим клеткам своего организма (освобождает место для физиологической регенерации тканей) и поврежденным теми или иными воздействиями (в том числе инфекциями) внешней среды.

- Прорегенеративная функция в формате физиологической регенерации и заживления травм.

- Клиренс внутренней среды от продуктов распада клеток и тканей.

Дальнейшее развитие науки об когнитивном мозге, продолжение исследований роли новой глимфатической системы и биофизических принципов регуляции артериального кровотока, влияние хронического циркадианного стресса на процессы ремоделирования и реструктурирование лимфатической сосудистой сети, на нейровоспалительный компонент, установление глубокой взаимосвязи нарушения сна с возникновением нейродегенеративных заболеваний, позволит науке и практическому здравоохранению внедрение новых технологий нейрореабилитации когнитивного мозга при когнитивном снижении.

Золотые правила долголетия:

- код иммунитета -- защищает и усиливает иммунитет, который в свою очередь является проводником увеличения продолжительности жизни.

- здоровый иммунитет достигается / обеспечивается / сопровождается здоровой микробиотой.

- эмоции управляют и упреждают от развития тяжелого хронического циркадианного стресса и хронических инсомний. Эмоции -- это, функциональные состояния, реализуемые в деятельности нейронных систем, которые регулируют сложное поведение.

Стратегическим является создание интегративной рабочей модели эмоций и стресса, в которой указаны временные рамки для измерения стресса -- острого, событийного, ежедневного и хронического -- и более точный язык для измерения стресса. Эмоции, если их не регулировать, приводят к аллостатической нагрузке / перегрузке и, в конечном счете, к биологическому старению и ранним заболеваниям. Социальные чувства имеют концептуальные и эмпирические связи с аффектом и эмоциями. Современная проблема аффективной неврологии -- это детализировать причинно-следственные взаимодействия между эмоциональными состояниями, переживаниями эмоций и концепциями эмоций: у здоровых взрослых людей все три обычно происходят вместе. Эмоциональные состояния, наряду со многими другими признаками психического состояния, обеспечивают причинноследственные объяснения поведения. Эмоции являются «целенаправленными», потому что они направлены на подготовку организма к реагированию на ситуации, которые неоднократно возникали на протяжении эволюции.

Наука об когнитивном мозге (Cognitive brain science) -- это новая, современная, молодая мультидисциплинарная и мультипарадигмальная научная платформа, включающая нейробиологию, нейрофизиологию, нейроэндокринологию, нейроиммунологию и др., через призму фундаментально-прикладных алгоритмов / инструментов / технологий на патогенез, диагностику, лечения и профилактику нейродегенеративных заболеваний.

Сформирована новая авторская мультидисциплинарная и мультипарадигмальная платформа, через призму фундаментально-прикладных алгоритмов / инструментов/ технологий на патогенез, диагностику, лечения и профилактику данной нейродегенерации (болезни Альцгеймера), которая позволяет стратегически моделировать и прогнозировать время (возраст) наступления когнитивного снижения при болезни Альцгеймера.

Когнитивный мозг человека -- это биологические, биофизические, нейрофизиологические и медико-социальные парадигмы обмена информацией. Достижением исследований Романчук Н. П. является установление многих генетических и эпигенетических факторов когнитивного снижения и нейродегенеративных заболеваний [1]. Внедрение авторских разработок за последние 15 лет позволили сформировать систему алгоритмов и инструментов управления нейропластичностью. Модифицированные комбинированные методы ЭЭГ/ПЭТ и ПЭТ/фМРТ и гибридные технологии ПЭТ/КТ/МРТ -- это, сочетающаяся функциональная и структурная нейровизуализация. Современные коммуникации -- это, многоуровневые, мультипарадигмальные и междисциплинарные модели обмена информацией. Нейрогенетика является центром мультидисциплинарных и межведомственных исследований, использующих передовые методы, с участием 5П медицины и 5G технологий. Выводы:

Когнитивный мозг человека -- открытие новых биофизических принципов регуляции артериального кровотока и нейросетевой нейрофизиологической / нейроиммунологической / нейроэндокринологической регуляции -- взаимодействие с новой глимфатической системой, которая позволяет установить защиту от влияния хронического циркадианного стресса на процессы ремоделирования и реструктурирование лимфатической сосудистой сети, на своевременное внедрение технологий нейрореабилитации когнитивного мозга при когнитивном снижении.

Сон эволюционно сохраняется у всех видов, а нарушение сна является общим патогенезом нейродегенерации, с влиянием циркадианного стресса и электромагнитной нагрузки / перегрузки. Качество сна у человека снижается с возрастом, а нарушение нормальной архитектуры сна часто предшествует возникновению нейродегенеративных заболеваний. Менингеальные лимфатические сосуды (MLV) -- «хранители» гомеостаза спинномозговой жидкости / интерстициальной жидкости (CSF / ISF).

Исследования показали, что MLV обмениваются растворимыми компонентами между спинномозговой жидкостью (CSF) и интерстициальной жидкостью (ISF) и выводят метаболиты, клеточный мусор, неправильно свернутые белки и иммунные клетки из CSF в глубокие шейные лимфатические узлы (DCLN), напрямую связывая мозг с периферическим кровообращением.

Лимфатическая система, которая очищает мозг от белковых отходов, в основном активна во время сна. Общий объем ликвора обновляется примерно 4 раза в день у здоровых людей. MLV и лимфатическая система являются основными путями удаления отходов из мозга. В отличие от паренхимы головного мозга, менингеальная обеспечивает эффективный нейроиммунный надзор за головным глимфатической системы -- многофункциональной менингеальной регулирует механизмы дренажа жидкости и растворенных веществ в работу нейроиммунных взаимодействий и участия менингеальных лимфатических узлов в нейропротекции возникновения и прогрессирования неврологических расстройств -- важное достижение / внедрение для практического здравоохранения.

лимфатическая сеть мозгом. Открытие лимфатики, которая ЦНС, координирует

Хронический стресс ремоделирует и реструктурирует лимфатическую сосудистую сеть. Нейросети, которые связывают сон, старение, клиренс лимфатической системы и агрегацию белков, пролили новый свет на патогенез широкого спектра нейродегенеративных заболеваний, для которых недостаточность лимфатической системы может представлять собой терапевтически целевой конечный общий путь. Ключом к возникновению и развитию болезни Альцгеймера является дисбаланс между выработкой и выведением белковых молекул: бета-амилоид Ар и тау (Tau). Следовательно, восстановление функции очистки Лр и Tau является многообещающей стратегией лечения болезни Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера и сахарный диабет 2 типа взаимодействуют и усугубляют нейродегенеративный процесс. Сахарный диабет 2 типа участвует в стимулировании нейродегенерации, опосредованной Ар и Tau, и потенциальный вклад Ар и Tau в развитие диабетического фенотипа, который в свою очередь -- еще больше усугубляет нейродегенерацию.



Список литературы

1. Романчук Н. П. Когнитивный мозг. Избранные труды. Самара-Москва. 2023.

2. Романчук Н. П., Булгакова С. В., Волобуев А. Н., Краснов С. В., Середина Г. И., Зиганшина В. М., Сивакова Е. В., Маслова О. А., Пятин В. Ф. Альцгеймера болезнь: биофизика, генетика, эпигенетика, нейровизуализация, биоэлементология, нутрициология, лечение, профилактика и нейротренинги // Бюллетень науки и практики. 2023. Т. 9. №2. С. 131-170. https://doi.org/10.33619/2414-2948/87/18

3. Романчук Н. П. Когнитивный мозг: нейробиология, нейрофизиология и нейроэндокринология эмоций // Бюллетень науки и практики. 2023. Т. 9. №3. С. 158-193. https://doi.org/10.33619/2414-2948/88/21

4. Романчук Н. П., Булгакова С. В., Тренева Е. В., Волобуев А. Н., Кузнецов П. К. ядерная медицина: маршрутизация долголетия Нейрофизиология, нейроэндокринология и homo sapiens // Бюллетень науки и https://doi.org/10.33619/2414-2948/77/31

5. Романчук Н. П., Романчук П. практики. 2022. Т. 8. №4. С. 251-299. И. Нейрофизиология и нейрореабилитация когнитивных нарушений и расстройств // Бюллетень науки и практики. 2019. Т. 5. №11. С. 176-196. https://doi.org/10.33619/2414-2948/48/19

6. Романчук Н. П. Мозг Homo sapiens XXI века: нейрофизиологические, нейроэкономические и нейросоциальные механизмы принятия решений // Бюллетень науки и практики. 2021. Т. 7. №9. С. 228-270. https://doi.org/10.33619/2414-2948/70/23

7. Волобуев А. Н., Романчук П. И. Биофизика кровообращения при сосудистой деменции и болезни Альцгеймера // Бюллетень науки и практики. 2019. Т. 5. №4. С. 76-102. https://doi.org/10.33619/2414-2948/41/08.

8. Agorastos A., Nicolaides N. C., Bozikas V. P., Chrousos G. P., Pervanidou P Multilevel interactions of stress and circadian system: implications for traumatic stress // Frontiers in Psychiatry. 2020. V. 10. P. 1003. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2019.01003

9. Orozco-Solis R., Aguilar-Arnal L. Circadian regulation of immunity through epigenetic mechanisms // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2020. P. 96. https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.00096

10. Yan J., Goldbeter A. Robust synchronization of the cell cycle and the circadian clock through bidirectional coupling // Journal of the Royal Society Interface. 2019. V. 16. №158. P 20190376. https://doi.org/10.1098/rsif.2019.0376

11. Mravec B., Horvathova L., Padova A. Brain under stress and Alzheimer's disease // Cellular and Molecular Neurobiology. 2018. V. 38. P. 73-84. https://doi.org/10.1007/s10571-017- 0521-1

12. Jiang H., Wei H., Zhou Y., Xiao X., Zhou C., Ji X. Overview of the meningeal lymphatic vessels in aging and central nervous system disorders // Cell & Bioscience. 2022. V. 12. №1. P. 202. https://doi.org/10.1186/s13578-022-00942-z

13. Albayram M. S., Smith G., Tufan F., Tuna I. S., Bostanciklioglu M., Zile M., Albayram O. Non-invasive MR imaging of human brain lymphatic networks with connections to cervical lymph nodes // Nature Communications. 2022. V. 13. №1. P. 203. https://doi.org/10.1038/s41467- 021-27887-0

14. Das Neves S. P., Delivanoglou N., Da Mesquita S. CNS-draining meningeal lymphatic vasculature: roles, conundrums and future challenges // Frontiers in Pharmacology. 2021. V. 12. P. 655052. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.655052

15. Nedergaard M., Goldman S. A. Glymphatic failure as a final common pathway to dementia // Science. 2020. V. 370. №6512. P. 50-56. https://doi.org/10.1126/science.abb8739

16. Da Mesquita S., Fu Z., Kipnis J. The meningeal lymphatic system: a new player in neurophysiology // Neuron. 2018. V. 100. №2. P. 375-388. https://doi.org/10.1016/_j.neuron.2018.09.022

17. Романчук Н.П. Биоэлементология и нутрициология мозга // Бюллетень науки и практики. 2021. Т. 7. №9. C. 189-227. https://doi.org/10.33619/2414-2948/70/22

18. Романчук Н. П. Здоровая микробиота и натуральное функциональное питание: гуморальный и клеточный иммунитет // Бюллетень науки и практики. 2020. Т. 6. №9. С. 127166. https://doi.org/10.33619/2414-2948/58/14

19. Романчук П. И., Волобуев А. Н. Современные инструменты и методики эпигенетической защиты здорового старения и долголетия Homo sapiens // Бюллетень науки и практики. 2020. Т. 6. №1. С. 43-70. https://doi.org/10.33619/2414-2948/50/06

20. Романчук П. И. Возраст и микробиота: эпигенетическая и диетическая защита, эндотелиальная и сосудистая реабилитация, новая управляемая здоровая биомикробиота // Бюллетень науки и практики. 2020. Т. 6. №2. С. 67-110. https://doi.org/10.33619/2414- 2948/51/07

21. Романов Д. В., Романчук Н. П. Болезнь Альцгеймера и ядерная медицина: циркадианный стресс и нейровоспаление, нейрокоммуникации и нейрореабилитация // Бюллетень науки и практики. 2022. Т. 8. №5. С. 256-312. https://doi.org/10.33619/2414- 2948/78/35

22. Волобуев А. Н., Романчук Н. П., Маслова О. А., Пятин В. Ф., Романов Д. В. Проблемы ядерной медицины и когнитивной реабилитации // Бюллетень науки и практики. 2022. Т. 8. №6. С. 308-350. https://doi.org/10.33619/2414-2948/79/33

23. Пятин В. Ф., Маслова О. А., Романчук Н. П. Нейронауки и ядерная медицина: моделирование и прогнозирование нейрореабилитации болезни Альцгеймера // Бюллетень науки и практики. 2022. Т. 8. №9. С. 211-275. https://doi.org/10.33619/2414-2948/82/30

24. Захаров А. В., Повереннова И. Е., Калинин В. А., Хивинцева Е. В. Парасомнии, связанные с нарушением пробуждения из медленного сна: механизм возникновения, нейрофизиологические особенности // Журнал неврологии и психиатрии. 2019. Т. 119. №4. Вып. 2. С. 50-55. https://doi.org/10.17116/jnevro201911904250

25. Яковлева О. В., Полуэктов М. Г., Ляшенко Е. А., Левин О. С. Сон и когнитивные нарушения при нейродегенеративных заболеваниях // Журнал неврологии и психиатрии. 2019. Т. 119. №4. С. 89-98. https://doi.org/10.17116/jnevro201911904289

26. Xie L., Kang H., Xu Q., Chen M. J., Liao Y., Thiyagarajan M., Nedergaard M. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain // Science. 2013. V. 342. №6156. P. 373-377. https://doi.org/10.1126/science.1241224

27. Bombois S., Derambure P., Pasquier F., Monaca C. Sleep disorders in aging and dementia // The journal of nutrition, health & aging. 2010. V. 14. P. 212-217. https://doi.org/10.1007/s12603- 010-0052-7

28. Foley D. J., Monjan A. A., Brown S. L., Simonsick E. M., Wallace R. B., Blazer D. G. Sleep complaints among elderly persons: an epidemiologic study of three communities // Sleep. 1995. V. 18. №6. P. 425-432. https://doi.org/10.1093/sleep/18.6.425

29. Ju Y. E. S., McLeland J. S., Toedebusch C. D., Xiong C., Fagan A. M., Duntley S. P., Holtzman D. M. Sleep quality and preclinical Alzheimer disease // JAMA neurology. 2013. V. 70. №5. P. 587-593. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2013.2334

30. Yesavage J. A., Friedman L., Kraemer H. C., Noda A., Wicks D., Bliwise D. L., Zarcone V. A follow-up study of actigraphic measures in home-residing Alzheimer's disease patients // Journal of geriatric psychiatry and neurology. 1998. V. 11. №1. P. 7-10. https://doi.org/10.1177/0891988798011001

31. Бабкина О. В., Полуэктов М. Г., Левин О. С. Гетерогенность дневной сонливости при болезни Паркинсона // Журнал неврологии и психиатрии. 2016. Т. 116. №6-2. C. 60-70.

32. Tononi G., Cirelli C. Sleep and the price of plasticity: from synaptic and cellular homeostasis to memory consolidation and integration // Neuron. 2014. V. 81. №1. P. 12-34. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2013.12.025

33. Zhang J., Zhu Y., Zhan G., Fenik P., Panossian L., Wang M. M., Veasey S. Extended wakefulness: compromised metabolics in and degeneration of locus ceruleus neurons // Journal of Neuroscience. 2014. V. 34. №12. P. 4418-4431. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5025-12.2014

...