Инфекционно-воспалительная патология у новорожденных с перинатальными поражениями центральной нервной системы: иммунологические механизмы ее развития, прогнозирование, профилактика, коррекция

Отрицательная взаимосвязь средней силы в общей когорте пациентов между уровнем ИФНг в экстрактах децидуальной оболочек и уровнем CD11b+ лимфоцитов в пуповинной крови (r = -0,60; P < 0,01), вероятно, объясняется тем, что ИФНг может вырабатываться Тг клетками, которых много в пуповинной крови и которые могут способствовать снижению функциональной активности лейкоцитов. Во 2-й подгруппе отмечалась прямая корреляционная связь между содержанием ИФНг в экстрактах децидуальной оболочек и CD11b+ лимфоцитов в пуповинной крови, что, вероятно, объясняется повышением обоих показателей у пациентов данной подгруппы. При сочетании внутриутробной гипоксии плода и внутриутробной инфекции ИФНг может проникать через плацентарный барьер (необходимо учесть, что плацента у пациентов этой подгруппы была более проницаема) и оказывать стимулирующее воздействие на фагоциты плода, в том числе на экспрессию ими адгезионных молекул, что было зафиксировано в наших исследованиях как увеличение относительного содержания CD11b+ клеток в пуповинной крови.

Положительная связь умеренной силы между относительным содержанием клеток, экспрессирующих адгезионные маркеры (CD11b+), в лейкоцитарных инфильтратах децидуальных оболочек плацент и клеток памяти в пуповинной крови (r = +0,58; P < 0,01), вероятно, объясняется внутриутробной стимуляцией клеток памяти, что одновременно сопровождается усилением экспрессии адгезионных молекул.

Выполненные нами исследования позволили сформулировать концепцию о взаимосвязи иммунологических изменений в плаценте при внутриутробной гипоксии и внутриутробной инфекции и иммунного ответа у новорожденных, которая объясняет некоторые механизмы формирования иммунологических нарушений и развития инфекционно-воспалительных заболеваний, а также сопряженность тяжести неврологических нарушений и инфекционно-воспалительных заболеваний в неонатальном периоде.

По нашим и по литературным данным, иммунные нарушения у детей формируются еще до рождения. Основываясь на ранее проведенных исследованиях (Лихтенштейн В.А., 1988;. Одинец В.А, 1993; Песикин О.Н., 1996; Бабакова Л.А., 1997; Куликова Н.Ю., 1998; Чаша Т.В., 1999), мы выдвинули гипотезу, что курс немедикаментозного воздействия - термопульсация с помощью аппарата «ВитаТерм» в антенатальном периоде - может быть использован в качестве безопасной и эффективной профилактики иммунных нарушений у ребенка. Такое предположение было выдвинуто, учитывая позитивное воздействие термопульсации на фетоплацентарный комплекс, доказанное в предыдущих работах (Песикин О.Н., 1996; Куликова Н.Ю., 1998; Чаша Т.В., 1999).

Нами установлено, что в периоде новорождённости у детей, антенатально получивших термопульсацию, гнойно-септические заболевания диагностировались в 4,2 раза реже, чем у детей группы сравнения (5,9% и 24,8%, соответственно; P < 0,001). Более того, в группе традиционного лечения они были более тяжелыми и проявлялись не только везикулопустулезом и конъюнктивитом, но и омфалитом, гнойным отитом, пневмонией.

На первом году перенесли повторные ОРВИ и стали длительно и часто болеющими 5,9% детей из группы «термопульсации» и 19,8% - из группы традиционного лечения (P < 0,001). Другие, более тяжелые формы инфекционно - воспалительной патологии в группе «термопульсации» перенесли 9 (8,9%) детей. Эти болезни были представлены гнойным отитом, энтероколитом. В группе традиционного лечения 29,7% детей перенесли более тяжелые формы инфекционно-воспалительных заболеваний, которые, кроме указанных нозологических форм, были также представлены пневмонией и бронхитом (P < 0,001).

Для оценки влияния термопульсации на иммунный ответ новорождённых мы провели исследование иммунологических параметров лейкоцитарного инфильтрата децидуальных оболочек плацент и периферической крови новорождённых на 5-7 день жизни.

У детей, родившихся у женщин, получавших традиционное лечение по поводу риска инфекционно - воспалительной патологии, в децидуальных оболочках плацент отмечалось повешение относительного количества цитотоксических лимфоцитов, Т-хелперов с маркерами ранней активации (СВ25+), естественных киллеров, клеток с маркерами адгезии и клеток памяти. Отмечалась тенденция к снижению относительного количества В-клеток и к повышению уровня СD71+ лимфоцитов. При исследовании цитокинового профиля в децидуальных оболочках плацент пациентов этой группы в экстрактах децидуальных оболочек отмечено снижение уровня ИЛ-1, ИЛ-8 и ФНОб, тенденция к повышению концентрации ИФНг. Иммунный статус плацент пациентов с традиционным лечением был близок к таковому у пациентов с внутриутробной гипоксией плода и внутриутробной инфекцией.

После антенатального курса термопульсации большинство средних значений иммунологических показателей в децидуальных оболочках плацент были нормальными (за исключением уровня цитотоксических лимфоцитовё ИЛ-1 и IgG), и иммунологический профиль плацент этих пациентов был близок к таковому в контрольной группе.

Параметры иммунного статуса детей, родившихся у пациенток из группы риска, получавших во время беременности лишь традиционную медикаментозную терапию, в значительной степени отличались от нормативных показателей, характерных для периода новорожденности. Включение метода термопульсации в комплекс лечения беременных привело к нормализации большинства показателей иммунного статуса новорожденных: уровня HLA-DR+ лимфоцитов и экспрессии маркеров поздней активации на поверхности цитотоксических клеток (CD8+HLA-DR+), относительного содержания Т-хелперов и показателя апоптоза Т-хелперов.

У новорождённых из группы риска развития инфекционно-воспалительных заболеваний, получавших антенатально медикаментозную профилактику (традиционное лечение), имела место гиперактивация иммунной системы, в большей степени затрагивавшая состояние В-лимфоцитов. Причем, повышение уровня HLA-DR+ и CD20+HLA-DR+ лимфоцитов позволяли предположить длительность этого процесса. Длительное воздействие активирующего фактора, возможно, вызвало срыв очень важных в раннем неонатальном периоде адаптационных реакций иммунной системы и предопределило развитие транзиторного ИДС с угнетением цитотоксических реакций лимфоцитов.

Параметры В-звена иммунитета после включения термопульсации в комплекс лечения беременных с риском инфекционно-воспалительных заболеваний у их потомства были лишь немного выше нормативных значений. При этом нормализовались: относительное содержание В-лимфоцитов (CD20+), В-лимфоцитов с маркерами поздней активации (CD20+HLA-DR+) и сывороточный уровень IgG. Уровень циркулирующих иммунных комплексов был достоверно ниже, чем в группе традиционного лечения, но оставался выше возрастной нормы. Сывороточное содержание IgА и IgМ также имело тенденцию к снижению по сравнению с параметрами группы традиционного лечения, но оставалось выше нормативных значений.

Мы пришли к заключению, что профилактическое применение аппарата «ВитаТерм», вероятно, оказывает стимулирующее влияние на компенсаторные механизмы иммунной системы и снижает остроту ее дезадаптационных реакций. Наиболее вероятным благоприятным компонентом антенатального воздействия термопульсации представляется механизм антистрессорного воздействия ритмического тепла на рефлексогенную зону. Как известно, действие различных стрессорных факторов вызывает усиление синтеза ИЛ-1 и служит отражением инфекционно-воспалительного процесса. Данные о содержании ИЛ-1 в супернатантах 24-часовых культур МНК периферической крови свидетельствуют о гиперпродукции цитокина в группе детей, родившихся у пациенток из группы риска развития инфекционно - воспалительной патологии. Применение термопульсации привело к значительному снижению продукции ИЛ-1, тем самым, ограничив патологическое развитие неспецифических гуморальных реакций и предупреждая последующий срыв адаптационных реакций организма.

Для коррекции иммунологических нарушений, способствующих развитию инфекционно-воспалительных процессов в неонатальном периоде, мы использовали сухую иммерсию. Данный метод применяется для лечения новорождённых с перинатальными поражениями ЦНС, синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, повышенным мышечным тонусом, тремором, снижением двигательной активности и заключается в имитации состояния невесомости (Яцык Г.В., 2001).

Мы использовали метод сухой иммерсии у новорожденных с церебральной ишемией II степени. Из клинических синдромов поражений ЦНС чаще всего отмечались следующие неврологические синдромы: гипертензионный (38 - 79,2% в группе сухой иммерсии и 40 - 83,3% в группе сравнения), угнетения (по 8 - 16,7% детей в каждой группе), гипертензионно-гидроцефальный (6 - 12,5% и 4 - 8,3% соответственно). ВЖК I степени были диагностированы у 16 (33,3%) детей из группы сухой иммерсии и 14 (29,2%) - группы сравнения.

Сравнительный анализ параметров иммунного статуса до лечения показал отсутствие достоверных различий иммунологических показателей в исследуемых группах. До лечения у новорождённых обеих групп было выявлено снижение относительного содержания СD3+, СD4+ лимфоцитов и клеток, экспрессирующих маркеры адгезии на лимфоцитах (СD11b+), в том числе на цитотоксических (СD8+/СD11b+) и естественных киллерах (СD16+/СD11b+). Снижение адгезионных свойств иммунокомпетентных клеток связано со снижением их функциональной активности (Lolor Jr. et al., 2000). Анализ показателей В-звена иммунитета до лечения показал, что у детей из обеих групп было выявлено увеличение относительного содержания СD20+ лимфоцитов по сравнению с нормативными показателями. Уровень сывороточного IgG был в переделах возрастной нормы. Уровни IgА и IgМ были выше средних возрастных значений.

Иммунологическое обследование новорождённых, выполненное после использования метода сухой иммерсии, показало, что в периферической крови детей отмечалось повышение относительного содержания Т-хелперов (СD4+), при этом содержание Т-клеток (СD3+) не изменялось. После медикаментозной терапии было отмечено снижение относительного содержания Т-клеток и достоверно значимое снижение содержания Т-хелперов. Уровень CD4+ стал существенно различаться в группах сухой иммерсии и медикаментозной терапии (P < 0,05) и был выше в группе детей, получивших сухую иммерсию.

После сухой иммерсии у новорождённых достоверно повысилась способность к адгезии лимфоцитов (CD11b+), в том числе цитотоксических лимфоцитов (CD8+/11b+) и натуральных киллеров (CD16+/11b+) по сравнению с показателями до лечения (P < 0,01 во всех случаях). У детей из группы сравнения перечисленные показатели после лечения имели тенденцию к еще большему снижению, что привело к появлению достоверных различий между группами (P < 0,01 во всех случаях). Уровень нейтрофилов, экспрессирующих маркеры адгезии, у новорождённых из группы сравнения стал также достоверно ниже, чем у детей, получивших сухую иммерсию (P < 0,05).

После медикаментозного лечения отмечалось повышение показателей НСТ-теста. Они превысили возрастную норму, и были достоверно выше, чем после сухой иммерсии, что, вероятно, было связано с микробной антигенной стимуляцией, так как у 58,3% детей из группы сравнения присоединились микробно-воспалительные заболевания. После сухой иммерсии данные показатели имели тенденцию к снижению, однако и до, и после лечения оставались в пределах возрастной нормы.

Перед проведением сухой иммерсии цитокиновый статус пациентов отличался от показателей средних возрастных значений. Были выявлены: низкая спонтанная продукция ИЛ-1в, снижение спонтанного и стимулированного синтеза ИФНб. После проведения сухой иммерсии не было достоверных изменений в спонтанном и стимулированном синтезе исследованных цитокинов, то есть, сухая иммерсия не влияла на цитокиновый статус.

Таким образом, сухая иммерсия оказывала положительное влияние на функциональную активность Т-хелперов и способствовала повышению сниженных адгезионных свойств лимфоцитов.

Нормализация параметров иммунного статуса привела к снижению инфекционно-воспалительной заболеваемости у этих детей. Клиническое наблюдение обследованных новорождённых показало, что в группе сухой иммерсии инфекционно-воспалительные заболевания имели 14 (29,2%) новорожденных, причем все эти дети перенесли легкие формы неонатальных инфекций (ринит, конъюнктивит, дакриоцистит, отит, везикулопустулез, паронихия, инфекция мочевыводящих путей). На фоне медикаментозной терапии в группе сравнения заболело 28 (58,3%) детей, что было достоверно выше, чем в группе сухой иммерсии (P < 0,05). Наряду с перечисленными заболеваниями, которые встречались чаще и протекали более тяжело, имели место более тяжёлые формы инфекционно-воспалительной патологии: энтероколит, пиелонефрит, системный кандидоз, омфалит, абсцесс.

При наблюдении за детьми на первом году жизни было установлено, после курса сухой иммерсии дети реже становились длительно и часто болеющими и реже переносили тяжелые формы инфекционно-воспалительной патологии (P < 0,05 в обоих случаях).

В качестве другого немедикаментозного метода коррекции иммунологических нарушений в неонатальном периоде мы применяли термопульсацию. На момент включения в изучение новорожденные в группах термопульсации и сравнения имели сходную клиническую симптоматику, характерную для церебральной ишемии II степени, и у них не было инфекционно-воспалительных заболеваний. В группе детей, получивших лечение с использованием термопульсации, синдром повышенной нейро-рефлекторной возбудимости отмечался у 33 (55,0%) пациентов, синдром угнетения - у 20 (33,3%), гипертензионный - у 7 (11,7%) новорожденных. В группе детей с традиционной терапией синдром повышенной нейро-рефлекторной возбудимости диагностировался у 40 (66,7%) пациентов, синдром угнетения - у 18 (30,0%), гипертензионный - у 6 (10,0%) больных.

В группе детей, получавших термопульсацию, в неонатальном периоде достоверно ниже была инфекционно-воспалительная заболеваемость (23,3% против 51,7% в группе сравнения; P < 0,01).

При исследовании периферической крови до лечения достоверных различий в показателях иммунограммы у новорожденных, получавших и не получавших термопульсацию, выявлено не было. При индивидуальном анализе иммунологических показателей у всех обследованных отмечалось низкое содержание маркеров CD8+ и высокое содержание CD3+ и CD4+.

При сравнении иммунологических показателей после лечения в исследуемых группах была выявлена достоверная разница в экспрессии маркеров CD8, CD22, соотношения CD4+/CD8+ лимфоцитов, а также концентрации сывороточных иммуноглобулинов класса М (P < 0,05 во всех случаях). У детей, получавших термопульсацию, отмечалось повышение уровня СD8+ лимфоцитов и снижение соотношения СD4+/СD8+, при этом содержание СD4+ и СD3+ клеток не изменялось. В группе с медикаментозной терапией, напротив, имелась тенденция к снижению содержания СD8+ лимфоцитов и повышению соотношения СD4+/СD8+ клеток. Кроме этого, после традиционного лечения у них повысилось относительное содержание В-лимфоцитов (СD22+) и содержание иммуноглобулинов класса М. При индивидуальном анализе данных было выявлено, что после курса термопульсации у большинства детей произошла нормализация сниженных параметров СD8+ лимфоцитов, что привело также к нормализации иммунорегуляторного индекса в отличие от новорожденных в группе сравнения (P < 0,05 в обоих случаях).

Содержание в слюне РАЛ-2 было достоверно выше у детей, не получавших лечение методом термопульсации, чем у детей, получивших курс термопульсации (37,3 9,8 мкг/мл против 101,5 17,9 мкг/мл; P < 0,01). Это могло быть обусловлено большим числом случаев инфекционно- воспалительных заболеваний в этой группе.

При наблюдении за детьми на первом году жизни было установлено, что острая заболеваемость детей была связана с характером терапии: она была ниже при лечении методом термопульсации. К длительно и часто болеющим было отнесено 25% детей из группы сравнения, а среди пациентов, получавших термопульсацию, ДЧБ не оказалось (P < 0,001). Острые бронхиты в 1,8 раза чаще выявлялись у детей из группы сравнения. Среди эпизодически болеющих 53,3% и 21,7% детей в группах термопульсации и медикаментозного лечения перенесли только одно острое заболевание (P < 0,05).

Учитывая иммунокомпроментированность детей с церебральной ишемией, важен своевременный прогноз возникновения инфекционно-воспалительной патологии. На основании проведённых исследований нами были разработаны прогностические критерии. Для прогноза инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных на основании многофакторного анализа составлены прогностические таблицы. Для их составления был проведен многофакторный анализ. Всего математическому анализу подвергнуто 95 факторов социального и биологического анамнеза (в том числе ряд иммунологических показателей). Среди них выделены признаки, достоверно влиявшие на формирование указанной патологии. Для оценки значимости как каждого фактора в отдельности, так и их сочетания был проведен последовательный анализ Вальда. Учитывались данные анамнеза, касавшиеся состояния здоровья и условий жизни матерей, особенностей течения у них беременности и родов, послеродового периода и раннего неонатального периода у ребенка.

К факторам материнского анамнеза, достоверно влиявшим на инфекционно-воспалительную заболеваемость в периоде новорожденности, относились: возраст женщины более 30 лет, наличие у матери экстрагенитальной патологии и микробно-воспалительных заболеваний, осложнения беременности (поздний гестоз, угроза невынашивания, хроническая гипоксия плода), наличие ФПН, ОРВИ в III триместре беременности. Патоморфологическими факторами, оказывавшими существенное влияние на инфекционно-воспалительную заболеваемость у новорожденных были: экссудативное воспаление (гнойное, серозно-гнойное) в плаценте с локализацией в плодовой части с развитием амниохорионита, сочетавшегося с фуникулитом. Иммунологические параметры децидуальной оболочки плаценты, которые достоверно влияли на наличие воспалительных заболеваний у новорождённых: снижение уровня CD20+, ИЛ1в и повышение уровня CD72+, CD16+, CD 11b+. Иммунологические параметры пуповинной крови, достоверно значимые для развития инфекционно-воспалительных процессов в неонатальном периоде: повышение CD16+, CD 11b+, IgM и значение MIF менее 45% и более 100%.

В результате проведённых исследований нами разработана система мероприятий по предупреждению инфекционно-воспалительных заболеваний у детей с церебральной ишемией, которая включает:

I. Выявление у беременных риска развития инфекционно-воспалительных заболеваний у ребенка, которое осуществляется на основании анализа клинических данных. Таким женщинам в III триместре беременности рекомендуется в комплекс лечения включать курс термопульсации.

II. В группе риска инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных проводится иммунологического исследования пуповинной крови.

Оценивается выработка фактора, угнетающего миграцию лейкоцитов (МИ-миграционный индекс), уровень IgM CD16+ и CD 11b+ клеток. При значении миграционного индекса менее 45% и более 100%, уровня IgM более 0,08 г/л, относительного содержания CD16+ более 30% и CD11b+ более 21% диагностируют ранние отклонения в иммунном статусе новорождённых.

III. Выполнение патоморфологического исследования плаценты, при котором оценивается наличие воспалительных изменений.

IV. В группе риска выполняется иммунологическое исследование децидуальной оболочки плаценты.

Наиболее информативным является исследование уровня ИЛ1в, СD72+ и CD11b+. При значениях ИЛ1в ниже 72 пкг/мл и повышение относительного содержания клеток памяти СD72+ более 18%, содержания лимфоцитов с рецепторами адгезии CD11b+ выше 28% в 92% случаев у новорождённых отмечаются признаки инфекционно-воспалительных заболеваний в раннем неонатальном периоде.

Для прогнозирования инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС можно использовать разработанную нами прогностическую таблицу.

V. При установлении риска развития инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных на основании анализа клинических данных, представленных в пункте I, в сочетании с отклонениями в параклинических исследованиях, приведенных в пунктах II-IV, рекомендуется выполнить иммунологическое исследование периферической крови детей на 5-7 день жизни для своевременного выявления характера иммунологических нарушений.

Характер иммунологических нарушений дифференцируется следующим образом:

а) адекватный противоинфекционный иммунный ответ (умеренное повышение содержания ЕК и сывороточного IgM) - риск развития инфекционно-воспалительной патологии не реализуется;

б) нарушение цитотоксического ответа на фоне стимуляции врождённого и гуморального иммунного ответа (снижение уровня цитотоксических лимфоцитов, умеренное повышение ЕК на фоне увеличения уровня В - лимфоцитов, сывороточного содержания IgG и IgM, усиления готовности Т - хелперов к апоптозу) - у детей развиваются локальные формы инфекционно - воспалительных заболеваний в позднем неонатальном периоде;

в) нарушение эффекторного звена клеточного иммунного ответа (снижение уровня Т - хелперов с усилением их элиминации за счет апоптоза) на фоне гиперактивации гуморального (резкое увеличение содержания В - лимфоцитов, уровня сывороточных иммуноглобулинов основных классов) и врождённого иммунитета (повышение содержания естественных киллеров). Такая картина иммунологического статуса периферической крови характерна для новорождённых с тяжелыми формами инфекционно - воспалительных заболеваний.

По нашим данным, наиболее точным, специфичным и чувствительным маркером манифестации локальных форм инфекционно-воспалительных заболеваний является повышение содержания CD4+CD95+ лимфоцитов до 4,5% и более. Определение CD95 молекул на поверхности CD4+ лимфоцитов расценивается как показатель активации Т-хелперов, готовности их к апоптозу. Высокий уровень CD95-позитивных клеток у детей с развившейся в неонатальном периоде инфекционной патологией, по-видимому, обусловлен гиперактивацией иммунной системы плода инфекционными антигенами.

Своевременное прогнозирование инфекционно-воспалительной патологии и выявление иммунных нарушений позволяет вовремя провести профилактические и корректирующие мероприятия.

При снижении адгезионных свойств лимфоцитов, относительного содержания естественных киллеров и Т-хелперов мы рекомендуем использовать сухую иммерсию. При снижении относительного содержания цитотоксических лимфоцитов и высоком соотношении CD4+CD8+ клеток эффективным и безопасным методом коррекции иммунологических нарушений у новорожденных и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний может служить термопульсация.

При лечении новорождённых с тяжелыми формами инфекционно-воспалительных заболеваний важно основываться на объективных критериях оценки эффективности терапии. Математический анализ показал, что наиболее точным, специфичным и чувствительным маркером прогноза благоприятного исхода тяжелых форм является определение относительного содержания CD8+HLA-DR+ лимфоцитов в периферической крови ребенка в раннем неонатальном периоде. При содержании CD8+HLA-DR+ в периферической крови более 2,4%, может развиться аутоиммунная реакция, поддерживающая воспалительный процесс с длительным и тяжелым течением и способствующая формированию инвалидизирующих последствий. При показателе менее 2,4% можно прогнозировать выздоровление детей с тяжелыми формами инфекционно-воспалительных заболеваний, а иммунный ответ на инфекционные антигены можно считать адекватным. Оценить эффективность назначенного лечения у новорожденных с тяжелыми формами инфекционно-воспалительных заболеваний исследование в периферической крови соотношения CD8+/CD16+, при его значениях более 1,3 позволяет оценивать лечение как достаточное и эффективное.

Внедрение системы мероприятий по предупреждению инфекционно-воспалительных заболеваний и иммунологических нарушений у новорожденных, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию, способствовало снижению летальности новорожденных с пневмонией, матери которых были госпитализированы в перинатальный центр ФГУ Ив НИИ материнства и детства, с 8,3% в 2004 г. до 1,7% в 2007 г.

ВЫВОДЫ

1. У новорожденных с перинатальными поражениями центральной нервной системы имеется связь между тяжестью неврологических нарушений и частотой и тяжестью инфекционно-воспалительной патологии: при церебральной ишемии III степени инфекционно-воспалительные заболевания развиваются у всех пациентов и характеризуются тяжелым течением (наиболее часто отмечаются: пневмония, язвенно-некротический энтероколит, пиелонефрит, системный кандидоз); при церебральной ишемии I и II степени - у половины детей. У детей с легкой церебральной ишемией инфекционно-воспалительные заболевания обычно имеют легкое течение, преобладают: ринит, везикулопустулез и коньюнктивит; у пациентов со среднетяжелой - кроме указанных нозологических форм диагностируются энтероколит, пиелонефрит и системный кандидоз.

2. В неонатальном периоде отклонения иммунного статуса у детей соответствуют степени тяжести перинатальных поражений ЦНС: при церебральной ишемии I степени отмечается снижение показателей врожденного иммунитета (снижение адгезионных свойств естественных киллеров и нейтрофилов); при II степени данной патологии - помимо этого угнетение синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ8 и ИНФ-б) на фоне повышения уровня сывороточного ИЛ-4; при III степени. Иммунологические отклонения наиболее выражены и характеризуются активацией гуморального звена и врожденного иммунитета на фоне дисбаланса продукции цитокинов.

3. Возникновение инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных без перинатальных поражений центральной нервной системы происходит на фоне низкого уровня IgG, свидетельствующего о его недостаточной трансплацентарной передаче, а также усиленного синтеза ИНФб и повышения уровня РАЛ-2, свидетельствующих об инфицировании и микробной антигенной стимуляции; с церебральной ишемией I степени - на фоне раздражения врожденного иммунитета и нарушения презентации антигена; с церебральной ишемией II степени - на фоне стимуляции гуморального иммунитета.

4. Хроническая внутриутробная гипоксия плода ассоциируется с иммунологическими отклонениями в децидуальной оболочке плаценты, отражающими дисбаланс в системе ИЛ-1в, морфологическими изменениями, свидетельствующими о развитии компесаторно-приспособительных реакций в плаценте, стимуляцией гуморального иммунного ответа плода, а также с развитием умеренной неврологической патологии у новорожденных. При сочетании хронической внутриутробной гипоксии и внутриутробной инфекции в децидуальной оболочке плаценты отмечаются изменения, свидетельствующие о срыве иммунной защиты, которые взаимосвязаны со стимуляцией иммунного ответа ребенка. При этом имеют место тяжелые формы перинатальных поражений ЦНС и неонатальных инфекций.

5. Наиболее значимыми прогностическими критериями возникновения инфекционно-воспалительных заболеваний в неонатальном периоде являются: в децидуальной оболочке плаценты - низкий уровень ИЛ-1в и В-лимфоцитов, высокое содержание клеток памяти, естественных киллеров и лимфоцитов с маркерами адгезии; в пуповинной крови - повышенный уровень IgM и клеток, экспрессирующих маркер адгезии, нарушение выработки MIF; в периферической крови новорожденных - повышенное содержание Т-хелперов с маркерами апоптоза; в слюне - высокий уровень РАЛ-2.

6. У новорожденных с тяжелыми поражениям ЦНС при благоприятном течении тяжелых форм неонатальных инфекционно-воспалительных заболеваний относительное содержание цитотоксических Т-клеток с маркерами поздней активации не превышает 2,4%, а соотношение CD8+/CD16+ лимфоцитов может быть использовано для оценки эффективности проводимой терапии.

7. Антенатальная профилактика методом термопульсации приводит к снижению частоты и тяжести неонатальной инфекционно-воспалительной патологии и к нормализации большинства иммунологических показателей в децидуальной оболочке плаценты (CD4+/CD25+, CD16+, CD11b+, CD72+, ИЛ-8, ФНОб) и периферичекой крови новорожденных (CD4+, HLA-DR+, CD8+HLA-DR+, CD20+, IgG, CD8+).

8. Сухая иммерсия и термопульсация, применяемые в неонатальном периоде у новорожденных с церебральной ишемией средней тяжести, способствуют снижению частоты и тяжести инфекционно-воспалительных заболеваний у детей в неонатальном периоде и на 1-м году жизни и оказывают положительное влияние на иммунный статус новорожденного. Сухая иммерсия нормализует функциональную активность Т-хелперов и способствует повышению сниженных адгезионных свойств лимфоцитов. Термопульсация приводит к повышению содержания цитотоксических лимфоцитов, нормализации иммунорегуляторного индекса и функциональной активности полиморфноядерных лейкоцитов.

9. Обоснована система мероприятий у детей с перинатальными поражениями центральной нервной системы и иммунологическими нарушениями, начиная с антенатального этапа (включающая формирование групп риска инфекционно-воспалительной патологии, проведение патоморфологического и исследования последа; иммунологическое исследование децидуальной оболочки плаценты, пуповинной крови и периферической крови новорожденных; постнатальное прогнозирование возникновения инфекционно-воспалительных заболеваний, а также новые способы антенатальной профилактики и постнатальной коррекции), позволяющая снизить частоту и тяжесть инфекционно-воспалительных заболеваний, нарушений иммунного статуса и оценить эффективность проводимой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Беременным женщинам из группы риска инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных в третьем триместре рекомендуется в комплекс лечения экстрагенитальной патологии и осложнений беременности включать термопульсацию для профилактики иммунных нарушений и инфекционно-воспалительных заболеваний у детей.

2. Для уточнения прогноза инфекционно-воспалительной патологии у новорожденных рекомендуется проводить иммунологическое исследование децидуальной оболочки плаценты матери и пуповинной крови.

3. Новорожденным с перинатальными поражениями ЦНС и тяжелой инфекционно-воспалительной патологией для прогноза ее течения и оценки эффективности лечения рекомендуется иммунологическое исследование периферической крови с определением уровня цитотоксических лимфоцитов с маркерами поздней активации и соотношения цитотоксических лимфоцитов и естественных киллеров.

4. Новорожденным с перинатальными поражениями ЦНС при снижении адгезионных свойств лимфоцитов, относительного содержания естественных киллеров и Т-хелперов в периферической крови рекомендуется использовать сухую иммерсию.

5. Новорожденным с перинатальными поражениями ЦНС при снижении относительного содержания цитотоксических лимфоцитов и высоком соотношении CD4+/CD8+ эффективным в периферической крови рекомендуется термопульсация.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Взаимосвязи иммунохимических параметров слюны и иммунологических показателей периферической крови у новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС / М.Э. Беликова // Актуальные проблемы здоровья семьи, общественного здоровья и здравоохранения. - Иваново, 2001. - C. 113-114.

2. Использование термопульсации для профилактики неонатальных инфекций / М.Э. Беликова, Т.В. Чаша, Н.Н. Панащатенко, Н.В. Харламова // Материалы III Российского форума «Мать и дитя». - М., 2001. - C. 543-544.

3. Использование термопульсации для профилактики иммунологических нарушений у новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС/ Н.Н. Панащатенко, Т.В. Чаша, Н.Ю. Сотникова, М.Э. Беликова, А.В. Ларионова.// Актуальные проблемы здоровья семьи, общественного здоровья и здравоохранения. - Иваново, 2001. - C. 110-111.

4. Влияние антенатального использования термопульсации на отдельные параметры иммунного статуса у новорожденных / И.Ю. Уварова, М.Э. Беликова, Т.В. Чаша // Актуальные проблемы здоровья семьи, общественного здоровья и здравоохранения. - Иваново, 2001. - C. 112-113.

5. Показатели иммунного статуса у детей с врожденной пневмонией / Т.В. Чаша, Н.Ю. Сотникова, М.Э. Беликова, Н.Н. Панащатенко, Т.Г. Кулагина // Актуальные проблемы здоровья семьи, общественного здоровья и здравоохранения. - Иваново, 2001. - C. 111-113.

6. Здоровье детей при антенатальном использовании немедикаментозного метода термопульсации / Т.В. чаша, Н.Ю. Куликова, Е.А. Троицкая, М.Э. Беликова, Н.В. Харламова // Здоровье и образование XXI век: материалы 2-ой международной научно-практической конференции. - М., 2001г. - С. 186.

7. Роль отдельных факторов естественного и приобретенного иммунитета в реализации риска неонатальных инфекций / М.Э. Беликова, Т.В. Чаша, Н.Ю. Сотникова, А.В. Кудряшова, Т.Г. Кулагина // Актуальные проблемы лабораторной и функциональной диагностики в акушерстве, гинекологии и перинатологии: Материалы научно-практической Всероссийской конференции, посвященной 70-летию со дня рождения основателя института профессора В.Н. Городкова. - Иваново, 2002. - С. 208-209.

8. Способ ранней диагностики внутриутробной пневмонии / Посисеева Л.В., Чаша Т.В., Беликова М.Э., Панащатенко Н.Н. Уварова И.Ю. // Изобретения. Полезные модели: Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам. - 2001. - № 35. - С. 255

9. Значение отдельных факторов иммунитета в реализации риска неонатальных инфекций / М.Э. Беликова, Т.В. Чаша, Н.Ю. Сотникова, Е.А. Троицкая, Т.Г. Кулагина // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы I Всероссийского Конгресса. - Москва, 2002. - С. 167.

10. Антенатальная профилактика иммунологических нарушений у новорожденных / М.Э. Беликова, Т.В. Чаша, Н.Ю. Сотникова, А.В. Кудряшова, Е.А. Троицкая, Н.Ю. Куликова, Т.В. Любимцева // Актуальные проблемы лабораторной и функциональной диагностики в акушерстве, гинекологии и перинатологии: Материалы научно-практической Всероссийской конференции. - Иваново, 2002. - С. 34-37.

11. Роль нарушений специфического иммунного ответа в реализации риска неонатальных инфекций / Беликова М.Э., Чаша Т.В., Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В., Троицкая Е.А., Кулагина Т.Г., Куликова Н.Ю. // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1., №2, 2002. - С.146-147.

12. Новый метод диагностики внутриутробной пневмонии / Беликова М.Э., Чаша Т.В., Панащатенко Н.Н. // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы I Всероссийского Конгресса. - Москва, 2002. - C.167.

13. Значение иммунохимического исследования слюны для раннего прогнозирования аллергодерматоза у детей / Беликова М.Э. // Актуальные проблемы лабораторной и функциональной диагностики в акушерстве, гинекологии и перинатологии: Материалы научно-практической Всероссийской конференции. - Иваново, 2002, С.207-208.

14. Значение отдельных факторов естественного и приобретенного иммунитета в реализации риска неонатальных инфекций / Беликова М.Э., Чаша Т.В., Сотникова Н.Ю., Троицкая Е.А., Кулагина Т.Г. // I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»: Матер. Конгресса. - М., 2002. - С. 167.

15. Значение отдельных факторов естественного и приобретенного иммунитета в реализации риска неонатальных инфекций / Беликова М.Э., Чаша Т.В., Сотникова Н.Ю., Троицкая Е.А., Харламова Н.В. // Материалы IV Российского Форума «Мать и дитя»: тез. докл., - М., 2002. - ч. 3. - С 58.

16. Немедикаментозная антенатальная профилактика иммунологических нарушений у новорожденных / Беликова М.Э., Чаша Т.В., Куликова Н.Ю., Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В., Борзова Н.Ю. // Материалы V Российского форума “Мать и дитя”. Тез. докл.. - М., - 2003. - С. 515-516.

17. Особенности иммунохимических параметров слюны и иммунологических показателей периферической крови у новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС / Беликова М.Э., Кудряшова А.В., Панащатенко Н.Н., Посисеева Л.В., Сотникова Н.Ю., Чаша Т.В. // Вестник новых медицинских технологий, - Тула, 2003, - № 3, С. 57-58.

18. Влияние немедикаментозного метода термопульсации на нервно-психическое развитие детей первого года жизни / Беликова М.Э., Куликова Н.Ю., Чаша Т.В. // Вестник новых медицинских технологий, - Тула, 2003, - № 3, С. 55-56.

19. Особенности отдельных факторов естественного и приобретенного иммунитета у новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями / Беликова М.Э., Чаша Т.В., Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В., Жукова Т.П. // Вестник новых медицинских технологий, - Тула, 2003, -№ 3, С. 54-55.

20. Способ прогнозирования аллергодерматоза у ребенка раннего возраста / Посисеева Л.В., Чаша Т.В., Беликова М.Э., Панащатенко Н.Н. // Изобретения. Полезные модели: Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам. - 2003. - № 15. - С.481.

21. Опыт использования термопульсации у новорожденных с перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатией / Беликова М.Э., Самсонова Т.В., Харламова Н.В., Чаша Т.В. // Вестник новых медицинских технологий. - Тула, 2003. - Т. Х, № 4. - С. 35-36.

22. Новый метод прогнозирования исхода тяжелых форм неонатальных инфекций / Беликова М.Э., Чаша Т.В., Сотникова Н.Ю., Сотникова А.В., Кудряшова А.В. // Здоровье и образование: Материалы II Всероссийской научно-практической конференции. - Пермь, 2004. - С. 21.

23. Цитокиновый профиль у новорожденных с инфекционно-воспалительной патологией / Беликова М.Э., Чаша Т.В., Сотникова Н.Ю., Сотникова А.В., Кудряшова А.В. // Здоровье и образование: Материалы II Всероссийской научно-практической конференции. - Пермь, 2004. - С. 22.

24. Дифференцированный анализ популяционного состава и экспрессии активационных маркеров у детей внутриутробной инфекцией / Сотникова А.В. Беликова М.Э., Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В., Чаша Т.В. // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». - М., 2004. - С. 586-587.

25. Цитокиновый профиль новорожденных с инфекционно-воспалительной патологией / Сотникова А.В., Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В., Беликова М.Э., Чаша Т.В. // Фундаментальные исследования. - 2004. - №1. - C. 85-86.

26. Дифференцированный анализ состояния иммунной системы новорожденных с внутриутробной инфекцией /Сотникова А.В., Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В., Беликова М.Э., Чаша Т.В. // Медицинская иммунология. - 2004. - Т. 6., - №3-5. - C. 390-391.

27. Особенности иммунного статуса у новорожденных детей / Беликова М.Э., Кудряшова А.В., Кулагина Т.Г., Сотникова А.В., Сотникова Н.Ю., Чаша Т.В. // Вестник новых медицинских технологий. - Тула, 2005. - № 1. - С. 50-51.

28. Способ прогнозирования неонатальной инфекционно-воспалительной патологии / Беликова М.Э., Чаша Т.В., Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В., Кулагина Т.Г., Троицкая Е.А., Куликова Н.Ю. // Изобретения. Полезные модели: Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам. - 2004. - № 6. - С. 813.

29. Способ прогнозирования исхода тяжелых форм неонатальных инфекций / Беликова М.Э., Чаша Т.В., Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В. // Изобретения. Полезные модели: Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам. - 2005. - № 21. - С.419.

30. Способ прогнозирования инфекционных заболеваний у доношенных новорожденных/ Посисеева Л.В., Сотникова Н.Ю., Пелевина М.И., Кудряшова А.В. Беликова М.Э., // Изобретения. Полезные модели: Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам. - 2005. - № 33. - С.241.

31. Цитокиновый профиль у новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС / Беликова М.Э., Чаша Т.В., Ларионова А.В. // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». - М., 2005. - С. 556-557.

32. Особенности иммунохимических показателей периферической крови у новорожденных с инфекционно-воспалительной патологией / Беликова М.Э., Чаша Т.В., Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В., Панащатенко Н.Н. // Russian Journal of Immunology. - 2005. - Vol. 9, suppl. 2. - P. 217-218.

33. Влияние антенатальной термопульсации на параметры иммунного статуса новорожденных / Беликова М.Э., Чаша Т.В., Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В., Харламова Н.В., Куликова Н.Ю. // Russian Journal of Immunology. - 2005. - Vol. 9, suppl. 2. - P. 235.

34. Исследование цитокинов при неонатальных инфекциях / Беликова М.Э.,

Чаша Т.В., Сотникова Н.Ю., Сотникова А.В., Кудряшова А.В. // Russian Journal of Immunology. - 2005. - Vol. 9, suppl. 2. - P. 254-255.

35. Метод немедикаментозной профилактики инфекционно-воспалительной патологии у новорожденных / Беликова М.Э., Чаша Т.В., Ларионова А.В., Сотникова Н.Ю. // IV Российский когресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»: Матер. конгресса. М., 2005. - С. 132.

36. Анализ иммунологических параметров новорожденных с инфекционно-воспалительной патологией в зависимости от тяжести процесса / Сотникова А.В., Беликова М.Э., Сотникова Н.Ю. // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2005.- №5. прилож. 1.- С. 201.

37. Немедикаментозная антенатальная профилактика иммунологических нарушений у новорожденных / Чаша Т.В., Сотникова Н.Ю., Беликова М.Э., Кудряшова А.В. // Современные проблемы материнства и детства: cб. научных трудов. - Иваново, 2005.- С. 429-435.

38. Влияние метода сухой иммерсии на параметры иммунного статуса у новорожденных детей / Беликова М.Э., Чаша Т.В., Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В., Ларионова А.В. // Перинатальные инфекции: лечить или нет?: Сб. научных трудов. -Ростов-на-Дону, 2006. - С.35-37.

39. Роль врожденных пороков развития в структуре младенческой смертности в Ивановской области / Седова Н.Б., Чаша Т.В., Харламова Н.В., Беликова М.Э., Куликова Н.Ю. // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. - 2005. - № 2, С.14-16.

40. Позитивное влияние метода сухой иммерсии на параметры иммунного статуса у новорожденных детей / Беликова М.Э., Ларионова А.В. // Областной фестиваль «Молодая наука - развитию Ивановской области»: Материалы научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки - 2006». - Иваново, 2006. - С. 99-101.

41. Особенности иммунного ответа у новорожденных детей с сочетанной патологией - с тяжелыми перинатальными поражениями ЦНС и с инфекционно-воспалительными заболеваниями / Беликова М.Э., Чаша Т.В., Сотникова Н.Ю., Турова А.В., Кудряшова А.В., Ларионова А.В. // Медицинская иммунология. - 2006. - Т. 8. - №2-3. - С.305-306.

42. Цитокиновый профиль новорожденных с инфекционно-воспалительной патологией / Турова А.В., Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В., Чаша Т.В., Беликова М.Э. // Сборник материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007. - С.682-683.

43. Прогнозирование иммунологических нарушений и инфекционно-воспалительной патологии у новорожденных детей / Посисеева Л.В, Сотникова Н.Ю., Чаша Т.В., Перетятко Л.П., Борзова Н.Ю., Беликова М.Э., Кудряшова А.В. // Медицинская технология № ФС - 2006/220 от 14.08.2006 г. - Иванов, 2007. -16 c.

44. Перинатальные поражения нервной системы и их последствия у детей: клиника, прогнозирование, диагностика, профилактика и коррекция, соматическое здоровье / Филькина О.М., Чаша Т.В., Самсонова Т.В., Сотникова Н.Ю., Беликова М.Э., Кудряшова А.В // - Иваново, 2007.- 238 с.

45. Способ прогнозирования перинатальных гипоксических поражений центральной нервной системы у новорожденных / Борзова Н.Ю., Сотникова Н.Ю., Манис С.С., Кудряшова А.В., Беликова М.Э. // Изобретения. Полезные модели: Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам. - 2007. - № 35. - С.600.

46. Способ коррекции иммунологических нарушений у новорожденных / Чаша Т.В., Беликова М.Э., Сотникова Н.Ю., Сотникова А.В., Кудряшова А.В., Ларионова А.В. // Изобретения. Полезные модели: Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам. - 2007. - № 7. - С.304.

47. Особенности иммунного статуса новорожденных от матерей с эндемическим зобом / Сотникова Н.Ю., Чаша Т.В., Кудряшова А.В., Жукова Т.П., Беликова М.Э. // Российский педиатрический журнал. - 2007. - № 2. - С.12-15.

48. Организация медицинской помощи новорожденным детям в критических состояниях в Ивановской области / Чаша Т.В., Беликова М.Э., Уваров А.А., Шилова Н.А. // Актуальные проблемы профилактики социального сиротства: Сб. науч. трудов и материалов. - Иваново, 2008. - С. 105-106.

49. Влияние сухой иммерсии на иммунный статус новорожденного / Чаша Т.В., Беликова М.Э., Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В. // Российский педиатрический журнал. - 2008. - № 4. - С.29-32.

50. Антенатальная профилактика инфекционно-воспалительных заболеваний и иммунологических нарушений / Беликова М.Э., Кудряшова А.В., Сотникова Н.Ю., Чаша Т.В. // Вестник новых медицинских технологий. - Тула, 2008. - № 3. - С.34-36.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТ - антитело

ДЧБ - длительно, часто болеющие

ВУИ - внутриутробная инфекция

ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние

ИКК - иммунокомпетентные клетки

НСГ - нейросонография

ЕК - естественный киллер

ИФА - иммуноферментный анализ

мАТ - моноклональное антитело

МНК - мононуклеарные клетки

ОРВИ - острое респираторное вирусное заболевание

ПОНРП - преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

РАЛ-1 - растворимый антиген лейкоцитов 1

РАЛ-2 - растворимый антиген лейкоцитов 2

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦНС - центральная нервная система

ЦТЛ - цитотоксические Т-лимфоциты

ФПН - фетоплацентарная недостаточность

CD - кластер дифференциров

HLA - человеческий лейкоцитарный антиген

HSV - вирус простого герпеса

IFN (ИФН) - интерферон

Ig - иммуноглобулин

IL (ИЛ) - интерлейкин

MIF - миграцию ингибирующий фактор

PCR - полимеразная цепная реакция

RT - обратная транскрипция

TCR - Т-клеточный рецептор

Th - Т-хелпер

TNF (ФНО) - фактор некроза опухоли

VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста

Размещено на Allbest.ru

...