Физико-химические механизмы переноса ионов в природных и хирально модифицированных модельных каналах

Таблица 1

Ионные токи () при различных значениях отношений () диаметров открытого и конформационно модифицированного потенциал-зависимого калиевого б/в-канала

Размещено на http://www.allbest.ru

Для объяснения причин падения калиевого тока практически до значений, соизмеримых с натриевым током канала, обратимся к профилям свободной энергии канала, представленных, как и в случае открытого канала, для трех последовательных интервалов изменения координаты оси Z: области селективного фильтра и центральной полости б-субъединицы (рис. 14A), области нижней поры б-субъединицы и поры в-субъединицы (рис. 14Б).

Существенное различие открытого и закрытого канала наблюдается только в области сужения поры в-субъединицы. При этом высоты барьеров для различных ионов находятся в следующей последовательности K⁺<Na⁺<Li⁺. Появление столь высоких энергетических барьеров в закрытом канале связано не с увеличением энергии взаимодействия в системе ион-канал, а с увеличением энергии взаимодействия в системе ион-вода в результате стерических ограничений ион-водного комплекса. Действительно, увеличение стерических ограничений для ион-водного комплекса приводит к уменьшению количества молекул воды в частично дегидратированном комплексе и увеличению энергии ион-водного комплекса.

Размещено на http://www.allbest.ru

Результаты расчета ВАХ закрытого потенциал-зависимого калиевого б/в-канала в условиях симметричных монокатионных растворов (М) представлены на рис. 15. Данная связь показывает существование линейной зависимости между током и напряжением на участке 0-60 мВ с малыми величинами проводимости одиночного канала: для K⁺ 1.27 пСм, для Na⁺ 0.20 пСм, для Li⁺ 0.016 пСм, для Rb⁺ 1.05 пСм, для Cs⁺ 0.005 пСм, что соответствует закрытому состоянию потенциал-зависимого калиевого канала.

Таким образом, переход потенциал-зависимого калиевого б/в-канала из открытого в закрытое состояние осуществляется при связывании молекулы субстрата с в-субъединицей канала, сопровождающийся конформационной перестройкой канала при изменении разности потенциалов на концах мембраны.

В результате предложенная и теоретически обоснованная нами модельная структура б/в-канала хорошо согласуется с экспериментально наблюдаемой структурой гомологичного канала Kv 1.2.

Подобный подход мы использовали и для исследования потенциал-зависимого калиевого канала Kv1.2 типа Shaker из Rattus norvegicus, для которого получили хорошее согласие экспериментальных и расчетных функциональных характеристик.

В третьей главе проведено исследование структуры и функциональных характеристик хирально модифицированных модельных каналов без изменения их природной первичной структуры. Также рассмотрено влияние изомеризации Asn, обусловленное in vivo биологическим старением или различными заболеваниями, на структуру и функциональные характеристики каналов.

Долгое время считалось, что хиральная чистота биосферы носит абсолютный характер, т.е. биологически важные реакции в живых организмах происходят только с участием L-аминокислот и D-сахаров.

Однако хиральные антиподы природных органических соединений играют существенную роль в биохимии и физиологии всех организмов - от бактерий до млекопитающих. Например, D-Ser является нейромодулятором, связывающимся с активным сайтом NMDA-рецептора нервных клеток у млекопитающих. Компоненты клеточной стенки бактерий зачастую содержат L-углеводы и остатки D-аминокислот. Данные остатки также содержат некоторые пептидные антибиотики. В нервных клетках высших организмов находят D-Ala, D-Asp и D-Ser, в некоторых случаях в значительных концентрациях. Однако все, что относится к рибосомальному синтезу полипептидов, характеризуется абсолютной хиральной чистотой: полипептиды содержат остатки только L-аминокислот, а нуклеиновые кислоты - только D-сахара.

Вопрос о биологической роли гомохиральности этих важнейших биополимеров решается просто. Так, гомохиральность белков и нуклеиновых кислот определяет их стереоспецифичность - необходимое условие матричного синтеза, а также обусловливает стабильность их структур, обеспечивающих их функционирование. Но, несмотря на значительные успехи, достигнутые в этой области, биологические основы того, что белки-ферменты и нуклеиновые кислоты имеют строго определенный знак хиральности, остаются неизвестными.

Нам представляется, что ответ на последний вопрос необходимо искать, в частности, в исследовании влияния изомеризации аминокислотных остатков на структурно-функциональные свойства ионных каналов.

Возможны два способа построения пространственной структуры каналов из D-аминокислот.

1. Построение модельного канала полным зеркальным отражением природного канала. В этом случае получаем канал из D-аминокислот с преобразованием торсионных углов всех аминокислот вида >- и >-. Следствием этого будет, например, преобразование всех правых б-спиралей в левые. Не вызывает сомнений, что «отраженный» канал ни чем, кроме направления вращения б-спиралей и направления скрученности в-структур из-за скрученности отдельных в-тяжей, не будет отличаться от природного. Неизменной будет и потенциальная энергия молекулы канала и его функциональные характеристики. Поэтому построение и исследование функционирования таких хирально модифицированных каналов не представляет интереса.

2. Построение модельного канала заменой всех L-аминокислот на D-аминокислоты при сохранении природной вторичной структуры канала. Такая замена эквивалентна замене бокового радикала R на H-атом, стоящий при б-углероде аминокислоты. В результате, при сохранении природной вторичной структуры в молекуле модельного канала появляются значительные стерические напряжения, снятие которых приведет к изменению его третичной и четвертичной структуры, а также функциональных характеристик. Поэтому хирально модифицированные каналы, полученные по данной схеме, представляют наибольший интерес в исследовании их структуры и функциональных характеристик. Следует отметить, что появление стерических напряжений является вполне обоснованным, т.к. углы и модифицированных аминокислот в основном попадают в запрещенные области карты Рамачандрана.

Стерические напряжения в канале снимали методами молекулярной динамики в интервале 10 пс при шаге 0.001 пс. При расчете функции потенциальной энергии молекулы мы использовали представление и параметризацию силового поля AMBER. Данный выбор обоснован тем, что силовое поле AMBER было параметризовано для исследования структуры и динамики белков и нуклеиновых кислот. Для исследования функциональных характеристик хирально модифицированных модельных каналов использовали подход, применявшийся нами для исследования природных калиевых каналов.

Результаты численного моделирования молекулярной динамики каналов показывают, что зависимости потенциальной энергии молекулы канала от времени характеризуются наличием множества локальных минимумов, причем по нашим наблюдениям, каждый из них соответствует пору-формирующей конформации молекулы как природного, так и хирально модифицированного канала.

В табл. 2 представлены результаты исследований структуры и функциональных характеристик хирально модифицированных модельных каналов: отношение наиболее глубокого локального минимума природного канала к соответствующему минимуму его хирально модифицированного изомера (), отношение среднего радиуса поры D-аминокислотного канала (D-канала) к радиусу поры его природного аналога (), ионные проводимости (, пСм) и токи (, пА) D-канала при ц=60мВ.

Таблица 2

Представленные в табл. 2 теоретические результаты наглядно демонстрируют, что полная потенциальная энергия хирально модифицированных и соответствующих природных каналов совпадает, а изомеризация аминокислот каналов приводит к увеличению радиуса поры. Кроме того, хирально модифицированный изомер канала KcsA не является калий-избирательным с большими значениями ионных токов, что характерно и для открытых D-каналов KvAP, б/в и Kv1.2. Хирально модифицированные изомеры закрытых каналов KvAP, б/в и Kv1.2 обладают проводимостями и токами, практически совпадающими с таковыми для их природных изомеров. Этот результат позволяет считать, что хирально модифицированные изомеры закрытых потенциал-зависимых каналов на самом деле является не закрытыми, а открытыми потенциал-зависимыми калиевыми каналами.

Подобные же исследования нами проведены для NR1 активного центра NMDA-рецептора в комплексе с Gly, D-Ser и D-cSer. В результате численного моделирования молекулярной динамики было установлено, что комплекс природного NR1 активного центра NMDA-рецептора и природных D-лигандов энергетически более стабилен, чем комплекс природного NR1 активного центра NMDA-рецептора и неприродных L-лигандов. Напротив, комплекс хирально модифицированного NR1 активного центра NMDA-рецептора и неприродных L-лигандов энергетически почти эквивалентен комплексу природного NR1 активного центра NMDA-рецептора и природного D- лиганда.

Возможно, эта функциональная, а не энергетическая неэквивалентность стереоизомеров пептидов могла играть важную роль в возникновении гомохиральности строго определенного знака белков на уровне отбора наиболее совершенных структур в ходе эволюции.

Вплоть до 70-х годов прошлого века считалось, что все белки живых организмов состоят из L-аминокислот. Однако экспериментально было установлено, что в процессе старения наблюдается увеличение содержания D-аминокислот в различных тканях организма человека и животных в результате неферментативной рацемизации аминокислот (НРА) белков. Причем из двадцати аминокислот Asn и Asp в белках являются структурно нестабильными и наиболее подверженными неферментативной рацемизации. Отмечено появление D-Asp и D-Asn в белках больных болезнью Альцгеймера, Паркинсона, при склеротических изменениях в сердечно-сосудистой системе, при глазной катаракте и т.д. Вероятно, аккумуляция D-аминокислот в белках приводит к изменению их пространственной структуры и нарушению функциональных свойств.

Учитывая, что время рацемизации Asn в белках не превышает времени жизни ионных каналов, представляет интерес исследование структуры и механизмов функционирования белков ионных каналов, в которых проведена модельная рацемизация аминокислот вида L-Asn > D-Asn.

Важность исследования влияния НРА на структуру и функциональные характеристики ионных каналов обусловлена несколькими причинами. Во-первых, экспериментально установлены (Погорелов и др., 2006) возрастные изменения содержания основных клеточных катионов калия и натрия в мышечной клетке сердца и генетически обусловленные возрастные изменения в структуре калиевых каналов, следствиями которых является усиление НРА каналов. Во-вторых, отмечается, что патогенез болезней характерных для людей пожилого возраста связан с НРА белков, вовлеченных в патофизиологические процессы при данных заболеваниях. Так, существуют данные о вовлечении NMDA-рецепторов в патофизиологические процессы при указанных хронических заболеваниях мозга.

Результаты наших расчетов показали, что в ходе старения может уменьшаться (в среднем в 1.2 раза) энергетическая стабильность ионных каналов. При этом если разность значений энергии соответствующих открытых и закрытых потенциал-зависимых каналов «молодого организма» может компенсироваться изменением разности потенциалов на концах мембраны, то для потенциал-зависимых калиевых каналов «старого организма» такие компенсации весьма затруднительны. Соответствующие разности энергий ионных каналов «старого организма» составляют: 32.01 ккал/моль для KvAP-канала, 31.85 ккал/моль для б/в-канала и 53.59 ккал/моль для Kv1.2-канала. Вполне возможно, данный результат указывает на то, что изменения знака разности потенциалов на концах мембраны или недостаточно для перехода потенциал-зависимых калиевых каналов из открытого состояния в закрытое или требуют большего времени для такого перехода.

Численным моделированием молекулярной динамики нами установлено, что для NMDA-рецептора следствием НРА является незначительное увеличение стабильности комплекса его активного центра и лигандов нативного рецептора: Gly, D-Ser, D-Asn и D-Thr. Кроме того, нами установлено, что алифатические неполярные аминокислоты D-Ala, D-Leu, D-Ile и D-Pro являются лигандами NR1 активного центра с НРА NMDA-рецептора в патологии, обусловленной болезнями пожилого возраста.

Для каналов с D-Asn с величинами проводимостей, незначительно отличающимися от проводимостей ионных каналов молодого организма, наблюдается существование линейной зависимости между током и напряжением на участке 0-60 мВ. Для канала KcsA с D-Asn проводимости для Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺ и Cs⁺ составляют 0.16 пСм, 2.42 пСм, 33.15 пСм, 31.41 пСм и 0.20 пСм, соответственно; для D-Asn-KvAP-канала - 0.16 пСм, 0.41 пСм, 20.56 пСм, 16.98 пСм и 0.15 пСм; для D-Asn-б/в-канала - 0.30 пСм, 0.93 пСм, 24.26 пСм, 18.85 пСм и 0.13 пСм; для D-Asn-Kv1.2-канала - 0.48 пСм, 1.58 пСм, 31.60 пСм, 24.21 пСм и 0.38 пСм. Для всех исследованных каналов с D-Asn наблюдается незначительное (порядка 0.1пА) увеличение ионных токов, при этом отношения коэффициентов проницаемостей практически не меняются.

Таким образом, в результате старения организма может происходить увеличение ионных токов потенциал-зависимых калиевых каналов мембраны при сохранении свойства их калиевой избирательности.

В четвертой главе рассмотрена структура, механизмы функционирования и особенности гипотетического матричного синтеза хирально модифицированных каналов с отличной от природной первичной структурой.

Изомеризация всех L-аминокислот природного канала при сохранении природной первичной и вторичной структуры приводит к изменению основных функциональных характеристик и потери его калиевой избирательности. Такие результаты делают настоятельно необходимым рассмотреть возможность изменения природной первичной структуры каналов до получения третичной структуры хирально модифицированного модельного канала с природными функциональными характеристиками.

Размещено на http://www.allbest.ru

Для построения хирально модифицированных модельных каналов с природными функциональными характеристиками нами предложен метод «энергетического выравнивания» третичных структур каналов с различными аминокислотными последовательностями.

Размещено на http://www.allbest.ru

Метод включает следующую последовательность действий:

1) для третичной структуры природного канала рассчитываются энергии взаимодействия каждой аминокислоты с остальными аминокислотами и строится распределение энергии взаимодействия всех L-аминокислот канала;

2) подобное распределение энергии аминокислот рассчитывается для соответствующего хирально модифицированного модельного канала с природной первичной структурой без оптимизации его геометрии;

3) сравнением полученных распределений энергии L- и D-аминокислот, определяются D-аминокислоты, для которых разность соответствующих энергий принимает наибольшие значение;

4) наиболее напряженные D-аминокислоты заменяют D-аминокислотами, для которых разность энергий взаимодействия будет минимальной;

5) в полученном хирально модифицированном канале с модифицированной первичной структурой методами молекулярной динамики снимают остаточные стерические напряжения.

Замену L- на D-аминокислоты проводили исключительно в пределах родственных групп аминокислот.

В результате энергетического выравнивания получается хирально модифицированный модельный канал энергия, геометрия поры, энергетические профили и функциональные характеристики которого пренебрежимо мало отличаются от таковых соответствующего природного канала.

Распределение абсолютных значений разности энергий аминокислотных остатков природного канала KcsA и неоптимизированного его хирально модифицированного изомера представлено на рис. 16. Диаграмма показывает, что в некоторых аминокислотных остатках существуют значительные стерические напряжения, достигающие 88000 ккал/моль. Очевидно, что данное значение энергии, как и многие другие значения энергии D-аминокислот, значительно превышает среднее значение энергии пептидной связи, что определяет принципиальную невозможность существования такого полипептида и использования энергетического выравнивания для снятия значительных стерических напряжений в полипептиде.

Диаграмма представленная на рис. 17 показывает распределение абсолютных значений разности энергий L-аминокислотных остатков природного и хирально модифицированного модельного канала с модифицированной аминокислотной последовательностью, полученной энергетическим выравниванием структур. В этом случае замена значительно напряженных аминокислотных остатков в неоптимизированном хирально модифицированном изомере приводит к появлению ненапряженной, по сравнению с природной структурой, третичной структуры хирально модифицированного канала KcsA. Ниже представлена аминокислотная последовательность хирально модифицированного

AATGRGGGAGSVIGAAGAGAGCGGAGIADGGAVGADVASSAKGAHHAGASASSAGYGDGASGSIHGHCVGVVAGAAGISSVGAVSAAGASHFVGREQ

и природного канала KcsA.

ALHWRAAGAATVLLVIVLLAGSYLAVLAERGAPGAQLITYPRALWWSVETATTVGYGDLYPVTLWGRCVAVVVMVAGITSFGLVTAALATWFVGREQ

Подобный подход нами использовался для построения молекулярных структур хирально модифицированных изомеров каналов KvAP, б/в, Kv1.2 и NR1 активного центра NMDA-рецептора. В табл. 3 представлены результаты исследований структуры и функциональных характеристик, полученных энергетическим выравниванием хирально модифицированных каналов.

Таблица 3

Представленные в табл. 3 результаты позволяют утверждать, что радиус поры и функциональные характеристики хирально модифицированных каналов практически совпадают с таковыми для соответствующих природных каналов. При этом хирально модифицированные каналы энергетически более стабильны, чем соответствующие природные каналы (хирально модифицированные каналы примерно в 1.2 раз энергетически более стабильны, чем существующие природные каналы).

В отличие от калиевых каналов, в результате подобных исследований структуры хирально модифицированного NR1 активного центра NMDA-рецептора нами установлено, что комплекс природного NR1 активного центра NMDA-рецептора и природных D-лигандов энергетически более стабилен, чем комплекс хирально модифицированного NR1 активного центра NMDA-рецептора и неприродных L-изомеров лиганда. Так для лигандов Gly, Ser и cSer разность энергий комплексов составляет 134.18 ккал/моль, 148.29 ккал/моль и 145.04 ккал/моль, соответственно.

Молекулярный комплекс хирально модифицированного NR1 активного центра NMDA-рецептора и природных D-лигандов энергетически менее стабилен, чем комплекс природного NR1 активного центра NMDA-рецептора и природного D-изомера лиганда. Для лигандов Gly, Ser и cSer разность энергий комплексов составляет 1457.05 ккал/моль, 1443.05 ккал/моль и 1447.99 ккал/моль, соответственно. Данный результат существенно отличается от результата, полученного для хирально модифицированных калиевых каналов с модельной первичной структурой. Нам представляется вполне очевидным, что для получения значения энергии комплекса хирально модифицированного активного центра NMDA-рецептора с L-лигандом согласующейся с энергией комплекса природного активного центра NMDA-рецептора и природного лиганда, необходимо, кроме модификации первичной структуры рецептора, использование другого лиганда. Данное обстоятельство обусловлено тем, что, в отличие от иона, лиганд активного центра NMDA-рецептора является более сложной (многоцентровой) молекулярной структурой.

Последний результат, возможно, означает, что в «зеркальном мире» совершенно другими были бы клеточные рецепторы и их субстраты. Следовательно, совершенно другой была бы и вся биохимия клеточных процессов, связанных с рецепцией.

Для исключения возможных артефактов метода энергетического выравнивания нами проверены коммутативность операций зеркального отражения и минимизации полной энергии молекулы. Проведено решение обратной задачи построения методом энергетического выравнивания структуры природного канала из структуры хирально модифицированного модельного канала с природными функциональными характеристиками. В результате функциональные характеристики модельного и природного канала достаточно хорошо согласуются друг с другом (абсолютная ошибка составляет не более 3%), а метод энергетического выравнивания можно считать надежным методом построения хирально модифицированных каналов с природными функциональными характеристиками.

Подобная коммутативность нами проверена также для грамицидинового канала - одного из наиболее хорошо изученных каналов, сформированным пептидным антибиотиком грамицидином А. Грамицидин синтезируется в ходе S-матричного синтеза, который широко распространен у бактерий. При S_матричном синтезе пептидов, возникшем на гораздо более поздних стадиях эволюции, чем синтез рибосомальный, могут использоваться нестандартные аминокислоты, в том числе и D_аминокислоты. В результате проведенного расчета установлено, что расхождение отношений коэффициентов проницаемостей хирально модифицированного и природного грамицидинового канала составляет не более 2%, что подтверждает выполнение коммутативности рассмотренных операций.

Нам представляется, что в ходе предбиологической эволюции могли сформироваться белки, построенные из D-аминокислот, но с первичной структурой, отличной от существующей природной структуры белков. Не вызывает сомнений, что в этом случае для обеспечения матричного синтеза D-белков нуклеиновые кислоты будут построены из L-сахаров. Следует отметить, что существование биосферы, которая использует D-аминокислоты и L-сахара, согласуется с выводами традиционной теории спонтанного нарушения зеркальной симметрии и существуют достоверные данные о взаимодействии аминокислот и нуклеиновых кислот различной хиральности.

Размещено на http://www.allbest.ru

Возможно, одной из отличительных особенностей матричного синтеза белков, построенных из D-аминокислот, является изменение нуклеотидной последовательности гена, кодирующего D-аминокислотную последовательность белка.

Если сохранение нуклеотидной последовательности гена, кодирующего аминокислотную последовательность природного белка, является необходимым условием, то теоретически возможен и другой способ изменения аминокислотной последовательности белка. Это изменение может быть следствием изменения формальной структуры генетического кода. Так, если сравнить D-аминокислотные последовательности модельных каналов, сохранивших природную функциональность, то несложно установить варианты преобразований L-аминокислот в D-аминокислоты. Причем это единственная схема преобразований, позволяющая получать хирально модифицированные модельные каналы с природной функциональностью. Данное преобразование представлено на рис. 18.

Наиболее вероятно, что для синтеза наиболее ранних белков потребовалось 10 D-аминокислот (G, A, S, C, D, N, K, H, F, P) и, соответственно, вполне достаточной была бы дублетная таблица D-аминокислотного генетического кода, кодирующая не более 15 аминокислот. Нам представляется, что именно ионные каналы как молекулярные посредники формирования ионной асимметрии клеток - необходимого условия их стабильности, возможно, являются наиболее ранними белками.

Двукратное уменьшение аминокислот в генетическом коде приведет к сокращению в 2^N раз (N - количество аминокислотных остатков в белке) количества различных вариантов D-аминокислотной последовательности белка и существенному уменьшению разнообразия структур и функций белков зеркальной клетки.

На более поздних этапах эволюции D-аминокислотных белков, в процессе увеличения разнообразия структур и функций белков, в матричный синтез могли бы быть включены другие D-аминокислоты, что привело бы к усложнению генетического кода до триплетного и увеличению разнообразия структур и функций белков.

Вопрос о возможном эволюционном возникновении большего разнообразия используемых в биосинтезе аминокислот может быть решен на основе теории коэволюции (Wong,1975). При этом полный анализ взаимодействия факторов эволюции, которое могло бы привести к переходу на триплетный код и к использованию набора из 20 D-аминокислот в рибосомальном синтезе белков, выходит за рамки настоящей работы.

ВЫВОДЫ

1) Разработанный и теоретически реализованный метод расчета комбинированных энергетических профилей ионов в каналах, основанный на разделении и независимом квантовохимическом расчете ближних и молекулярно-механическом расчете дальних взаимодействий, позволил получить хорошее согласие теоретических и экспериментальных значений функциональных характеристик каналов и определить значения функциональных характеристик ранее не исследованных хирально модифицированных каналов.

2) Хирально модифицированные модельные каналы с природной первичной структурой имеют относительно большой диаметр поры канала и не являются калий-избирательными каналами, пропуская с разными проводимостями все катионы, при этом их полная потенциальная энергия совпадает с энергией соответствующих природных каналов.

3) В результате рацемизаций Asn в белках, обусловленных старением организма, наблюдается уменьшение энергетической стабильности калиевых каналов и незначительное увеличение стабильности комплекса NR1 активного центра NMDA-рецептора с лигандами, а также незначительное увеличение ионных токов калиевых каналов, при сохранении их калиевой избирательности и уменьшении времени перехода каналов из открытого состояния в закрытое.

4) Разработанный и теоретически реализованный метод построения хирально модифицированных каналов с природными функциональными характеристиками, основанный на энергетическом выравнивании третичных структур каналов с различными аминокислотными последовательностями, позволил получить молекулярные структуры хирально модифицированных каналов с функциональными характеристиками соответствующих природных каналов. При этом модельные каналы энергетически более стабильны, чем соответствующие природные каналы.

5) Для получения первичной структуры белка, построенного из D-аминокислот, с природной функциональностью достаточно 10 D-аминокислот. Следовательно, в «зеркальном мире» таблица генетического кода могла бы состоять из 10 D-аминокислот и если предполагать, что ДНК будет составлена из четырех оснований, то в данном случае достаточным будет дублетный код, кодирующий не более 15 аминокислот. При этом на более поздних этапах эволюции D-аминокислотных белков, в процессе увеличения разнообразия структур и функций белков, в матричный синтез могли бы быть включены другие D-аминокислоты, что могло бы привести к усложнению генетического кода до триплетного и увеличению разнообразия структур и функций белков.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Механизм местной анестезии: ориентационные эффекты на дальних расстояниях // Биофизика, 2000, Т.45, №6, с. 1066-1071.

Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Математическое моделирование межмолекулярных взаимодействий в системе анестетик-биомембрана // Вестник КГУ им. Н.А. Некрасова, 2000, Т.2, №2, с. 50-55.

Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Николаевский В.А., Исаев П.П. Дескрипторы молекулярной формы в исследованиях местноанестезирующей активности производных фенилпропиофенона // Прикладные информационные аспекты медицины, 2000, Т.3, №2, с. 46-50.

Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Поляризационные взаимодействия в системе анестетик-биомембрана: активность производных ацетанилида // Журнал физической химии, 2001, Т.75, №10, с. 1716-1720.

Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Анализ количественных соотношений структура - анестезирующая активность ацетанилидов с применением регрессионных и квантовохимических методов // Химико-фармацевтический журнал, 2001, Т.35, №6, с. 54-56.

Dmitriev A.V., Isaeva G.A., Isaev P.P., Slukina Yu.L. Quantum-mechanical Model of Ion Motion in Gramicidin Channel of Membrane // International Journal of Quantum Chemistry, 2001, V.52, p. 300-310.

Zainutdinov A.V., Rozhkov A.N., Isaeva G.A., Dmitriev A.V., Isaev P.P. Simulation of Nucleic Acids Equilibrium Geometry in the Outer Electrical Field // International Journal of Quantum Chemistry, 2001, V.52, p. 310-320.

Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П., Зайнутдинов А.В., Рожков А.Н. Влияние базиса на точность оценки дипольного момента молекулы ацетанилида // Журнал структурной химии, 2001, Т.42, №6, c. 1222-1225.

Дмитриев А.В., Исаев В.П., Исаева Г.А., Казак Е.В. Молекулярное моделирование ионных потоков через функциональную мембрану // Вестник КГУ им. Н.А. Некрасова, 2002, №2, с. 8-13.

Дмитриев А.В., Исаева Г.А., Исаев П.П., Барышников В.Г., Ласточкин А.В. Уровни энергии и волновые функции иона в грамицидиновых каналах // Биофизика, 2002, Т.47, №5, с. 864-868.

Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Взаимодействие местных анестетиков с модельными ионными каналами // Биофизика, 2002, Т.47, №3, с. 506-511.

Дмитриев А.В., Исаева Г.А., Исаев П.П., Лузянин С.Е. Исследование ионных потоков через границу раздела раствор/мембрана // Конденсированные среды и межфазные границы, 2002, Т.5, №3, с. 35-40.

Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Моделирование поляризационных взаимодействий в системе спирт - биомембрана // Известия вузов. Сер. Химия и хим. технология, 2003, Т.46, №6, с. 101-103.

Дмитриев А.В., Твердислов В.А. О методах расчета распределения потенциала в белковых порах // Биофизика, 2004, Т.49, №3, с. 506-510.

Dmitriev A.V., Baryshnikov V.G., Markov I.V., Tverdislov V.A. Band and point statistical estimation of channelforming polypeptides potential / Progress in Chemometrics Research. 2005. USA, NY: Nova Science Publishers, P.30-45.

Дмитриев А.В., Марков И.В., Барышников В.Г., Твердислов В.А. Об использовании приближенных силовых полей для расчета распределения электростатического потенциала мембранных каналов // Журнал структурной химии, 2005, Т.46, №5, с. 624-628.

Дмитриев А.В., Твердислов В.А. О возможности существования и структурных особенностях зеркального антипода природной клетки // Препринт физического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова, № 6/2005. Москва, 2005. 50 с.

Дмитриев А.В., Исаев П.П., Твердислов В.А. Разделение дальних и ближних взаимодействий в расчетах распределения энергии ионов в мембранных каналах // Журнал структурной химии, 2006, Т.47, №2, с. 255-259.

Дмитриев А.В., Марков И.В., Барышников В.Г., Твердислов В.А. Распределение энергии и ионная избирательность бактериального калиевого канала // Биофизика, 2006, Т.51, №4, с. 624-629.

Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Влияние вязкости растворителя на молекулярную динамику грамицидинового канала // Известия вузов. Серия Химия и химическая технология, 2006, Т.49, №9, c. 40-42.

Дмитриев А.В., Марков И.В., Твердислов В.А. Моделирование ионной избирательности потенциал-зависимого калиевого канала // Технологии живых систем, 2006, Т.3, №4, с. 39-42.

Дмитриев А.В., Твердислов В.А. Моделирование последовательности кодонов белок-кодирующей области калиевого канала зеркальной клетки // Технологии живых систем, 2006, Т.3, №5, с. 39-41.

Дмитриев А.В., Исаев П.П. Физическое объяснение водной проницаемости аквапорина AP₁ // Вестник КГУ им. Н.А. Некрасова, 2005, Т.5, №4, с. 17-20.

Дмитриев А.В., Исаев П.П. Представление молекулы мембранного канала в системе координат с поворотной осью симметрии // Вестник КГУ им. Н.А. Некрасова, 2005, Т.5, №7, с. 4-7.

Дмитриев А.В., Исаев П.П., Твердислов В.А. Влияние изомеризации аминокислотных остатков на структуру аквапорина // Журнал структурной химии, 2006, Т.47, №3, с. 578-580.

Дмитриев А.В., Марков И.В., Твердислов В.А. Рацемизация бактериального калиевого канала и хиральная безопасность биосферы // Технологии живых систем, 2006, Т.3, №1, с. 5-8.

Дмитриев А.В., Марков И.В., Твердислов В.А. Структура и ионная избирательность открытого потенциал-зависимого калиевого канала // Журнал структурной химии, 2007, Т.48, №1, с. 143-145.

Коротина А.С., Дмитриев А.В., Марков И.В., Твердислов В.А. Изменение структуры аквапорина в результате биологического старения организма // Известия вузов. Сер. Химия и хим. технология, 2007, Т.50, №5, с. 128-129.

Коротина А.С., Дмитриев А.В., Марков И.В., Твердислов В.А. Применение смешанных энергетических профилей ионов в расчетах токовых характеристик калиевого мембранного канала // Известия вузов. Сер. Химия и хим. технология, 2007, Т.50, №6, с. 115-116.

Твердислов В.А., Яковенко Л.В., Дмитриев А.В., Жаворонков А.А., Твердислова И.Л. Происхождение предшественников живой клетки. О двух фундаментальных асимметриях - ионной и хиральной / Проблемы регуляции в биологических системах. Биофизические аспекты / Под общей ред. А.Б. Рубина. Москва-Ижевск: Институт компьютерных исследований, 2007. с. 259-291.

Дмитриев А.В., Зайнутдинов А.В., Рожков А.Н., Ткаченко К.Н., Исаева Г.А., Исаев П.П. Механизм местной анестезии: модельные взаимодействия в системе анестетик-мелиттин // Труды молодых ученых России: Сборник материалов 3-го Всероссийского медицинского конгресса. Ижевск: Изд-во Экспертиза, 2000. с. 16-18.

Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П., Зайнутдинов А.В., Рожков А.Н. Математическое моделирование электростатических взаимодействий в системе анестетик-биомембрана // Математика. Образование. Экология. Гендерные проблемы: Тезисы докладов Международной конференции. Воронеж: Изд-во ВГУ, 2000, с. 54-55.

Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П., Зайнутдинов А.В., Рожков А.Н., Ткаченко К.Н. Математическое моделирование взаимодействий местных анестетиков с грамицидиновыми каналами биомембраны // Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии: Тезисы докладов 4-я Международной научно-технической конференции. Владимир: Изд-во Ин-та оценки природ. ресурсов, 2000, с. 47-52.

Дмитриев А.В., Исаева Г.А., Исаев П.П. Математическое моделирование межмолекулярных взаимодействий в системе анестетик-биомембрана // Биохимическая физика на рубеже столетий: Тезисы докладов международной конференции. Москва: Изд-во Института биохимфизики РАН, 2000. с. 42.

Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П., Зайнутдинов А.В., Рожков А.Н. Влияние внешней среды на равновесную геометрию грамицидинового канала // Математика. Компьютер. Образование: Тезисы докладов 8-й Международной конференции. Москва: Изд-во Прогресс-Традиция, 2001. с. 285.

Дмитриев А.В., Исаева П.П., Исаев П.П. Квантово-статистическое исследование распределения молекул анестетиков около поверхности биомембраны // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины: Тезисы докладов 2-й Конференции молодых ученых России с международным участием. Москва: Изд-во ММА им. И.М. Сеченова, 2001. с. 35-39.

Дмитриев А.В., Зайнутдинов А.В., Рожков А.Н., Исаева Г.А., Исаев П.П. Влияние внешней среды на структурируемость HHSH-конформера грамицидина А // Молекулярная физика неравновесных систем: Материалы 3-й Всероссийской научной конференции. Иваново: Изд-во ИГХТУ, 2001. с. 52-56.

Дмитриев А.В., Исаева Г.А., Исаев П.П., Слукина Ю.Л. Квантово-механическая модель движения иона в грамицидиновом канале мембраны // Компьютерное обеспечение химических исследований: Тезисы докладов Международного симпозиума. Москва: Изд-во ИОХ РАН, 2001. с. 49-50.

Зайнутдинов А.В., Рожков А.Н., Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Моделирование равновесной геометрии аминокислот во внешнем электростатическом поле // Компьютерное обеспечение химических исследований: Тезисы докладов Международного симпозиума. Москва: Изд-во ИОХ РАН, 2001. с. 59-60.

Dmitriev A., Isaeva G., Isaev P. Analysis of residuals: statistical method in QSAR studies // Abstracts of the 7^th Scandinavian Symposium on Chemometrics. 2001, V.3, p. 20-22.

Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Казак Е.В., Кузьминова Р.В., Исаев П.П. Математическое моделирование физиологического отклика в системе анестетик-мембрана // XVIII Съезд физиологического общества им. И.П. Павлова: Тезисы докладов. Казань: Изд-во КГМУ, 2001. c. 104-105.

Дмитриев А.В., Барышников В.Г., Лузянин С.Е. Возможности и ограничения одномерной модели движения ионов в каналах биологических и модельных мембран // Биология - наука 21-го века: Тезисы докладов 6-й Пущинской конференции молодых ученых. Пущино: Изд-во ПНЦ, 2002. с. 28.

Лузянин С.Е., Дмитриев А.В., Исаева Г.А., Исаев П.П. Теоретическое и экспериментальное исследование ионных потоков через мембрану // Биология - наука 21-го века: Тезисы докладов 6-й Пущинской конференции молодых ученых. - Пущино: Изд-во ПНЦ, 2002. с. 32.

Барышников В.Г., Дмитриев А.В., Пухов Н.М. Моделирование электростатического поля каналообразующих пептидов полем заряженной цилиндрической поверхности // Биохимическая физика: тезисы докладов 2-й ежегодной молодежной конференции ИБХФ-ВУЗы. Москва: Изд-во ИБХФ РАН, 2002. с. 3.

Дмитриев А.В., Барышников В.Г., Лузянин С.Е. О конфигурациях электростатического поля в ионных каналах мембран // Биохимическая физика: тезисы докладов 2-й ежегодной молодежной конференции ИБХФ-ВУЗы. Москва: Изд-во ИБХФ РАН, 2002. с. 4.

Дмитриев А.В., Исаев П.П. Сравнительный анализ методов расчета потенциала димера грамицидина А // Биохимическая физика: тезисы докладов 2-й ежегодной молодежной конференции ИБХФ-ВУЗы. Москва: Изд-во ИБХФ РАН, 2002. с. 5.

Лузянин С.Е., Марков И.В., Дмитриев А.В., Исаев П.П. О влиянии молекул анестетика на электростатическое поле мембранных каналов // Биохимическая физика: тезисы докладов 2-й ежегодной молодежной конференции ИБХФ-ВУЗы. - Москва: Изд-во ИБХФ РАН, 2002. с. 6.

Дмитриев А.В., Барышников В.Г. О движении ионов в порообразующих белковых молекулах // Молекулярное моделирование: тезисы докладов 3-й Всероссийской конференции. - Москва: Изд-во ГЕОКХИ РАН, 2003. с. 9-10.

Мелихов Н.Д., Шмелев Р.В., Дмитриев А.В., Барышников В.Г. О распределении молекулярного электростатического потенциала в полости порообразующих белков // Молекулярное моделирование: тезисы докладов 3-й Всероссийской конференции. - Москва: Изд-во ГЕОКХИ РАН, 2003. с. 94-95.

Исаева Г.А., Исаев В.П., Дмитриев А.В. Квантовохимическое исследование проводимости ионных каналов биологических мембран // Молекулярная биология, химия и физика гетерогенных систем: Материалы 7-й Международной конференции, Москва-Плес. 2003. Иваново: Изд-во ЮНОНА, 2003. с. 49-54.

Дмитриев А.В., Барышников В.Г., Марков И.В., Твердислов В.А. О механизмах ионной избирательности калиевого канала // 3-й Съезд биофизиков России: тезисы докладов. Воронеж: Изд-во ВГУ, 2004. с. 209-210.

Исаева Г.А., Шмелев Р.В., Исаев П.П., Дмитриев А.В., Лапшина Н.П. Моделирование биологической активности местноанестезирующих и антиаритмических препаратов // 3-й Съезд биофизиков России: тезисы докладов. Воронеж: Изд-во ВГУ, 2004. с. 525-526.

Дмитриев А.В., Марков И.В., Твердислов В.А. Моделирование третичной структуры функционально эквивалентных изомеров трансмембранных белков // 4-я Всероссийская конференция "Молекулярное моделирование": тезисы докладов. Москва, 2005. с. 35-37.

Марков И.В., Дмитриев А.В. Разделение дальних и ближних взаимодействий в расчетах распределения энергии в аксиально-симметричных мембранных каналах // Международная конференция «Ломоносов-2005»: тезисы докладов. Москва, 2005. с. 40-41.

Марков И.В., Дмитриев А.В. Предсказание первичной и третичной структуры D-изомеров модельных белков функционально эквивалентных природным мембранным белкам // Международная конференция «Ломоносов-2005»: тезисы докладов. Москва, 2005. с. 42-44.

Размещено на Allbest.ru