Введение

В 2003 г. официально завершился проект по расшифровке генома человека. Термином «геном» в настоящее время обозначают полный состав ДНК клетки, т.е. совокупность всех генов и сопутствующих им компонентов. Принципы построения геномов и их структурнофункциональную организацию изучает новая область знания -- геномика. Задача функциональной геномики -- идентификация функций конкретных генов в определении различных признаков человека, в том числе психических особенностей в норме и патологии.

Полученные во второй половине XX века многочисленные данные утвердили важную роль генетических факторов в межиндивидуальной вариативности общего интеллекта, отдельных способностей, темперамента, личности. В то же время было установлено, что многие из психических расстройств также имеют наследственную основу [2]; [6]; [7]; [14]; [25]. В настоящий момент усилия исследователей направлены на поиск конкретных генов, отвечающих за вариативность высших психических функций в норме и при расстройствах психики.

Одной из признанных стратегий поиска является изучение генов6кандидатов (candidate gene). Речь идет о структурных генах, которые могут быть связаны с проявлением сложного признака или с возникновением заболевания. Распространенным методом изучения функций таких генов является установление ассоциации. Его суть в определении статистической достоверности различий между частотами встречаемости того или иного варианта генетического полиморфизма в выборках больных по сравнению с выборкой здоровых лиц. Выявление подобных различий подтверждает возможную взаимосвязь (ассоциацию) между определенным вариантом (аллелем) гена6кандидата и болезнью. При изучении сложных заболеваний с неясной этиологией (шизофрении, биполярных расстройств, болезни Альцгеймера и др.) в роли кандидатов фигурируют десятки генов [2]; [6]; [14]; [23]. При этом под вопросом нередко остаются как сам факт участия того или иного гена в детерминации заболевания, так и пути распространения его влияний на конечный фенотип -- психическое расстройство [2]; [23]; [34]. Иными словами, прямой поиск конкретных генов, отвечающих за предрасположенность к психическим расстройствам, пока не дал значительных результатов.

В связи с этим было предложено использовать промежуточные фенотипы или эндофенотипы (далее ЭФ). Основное допущение здесь состоит в следующем. Являясь менее сложным образованием по сравнению с целевым признаком, ЭФ должен контролироваться меньшим числом генов, что может способствовать установлению генов, отвечающих за формирование данного признака в норме и при психической патологии.

Таким образом, данное понятие стало предметом интенсивных исследований в психиатрической генетике. За последнее десятилетие оно приобрело значительную популярность. По данным ScienceDirect к середине 2013 г. было опубликовано свыше 4000 источников, в названии которых фигурировал термин ЭФ.

Цель обзора проанализировать исследования ЭФ за указанный период времени с акцентом на следующих задачах: 1) охарактеризовать варианты ЭФ, используемые в психиатрической генетике; 2) рассмотреть возможные связи ЭФ с генами6кандидатами; 3) оценить результативность использования данного понятия для решения спорных вопросов психиатрической генетики.

Основная часть

Общие представления об эндофенотипах

эндофенотип поведение ген психика

Понятие ЭФ, ранее эпизодически встречавшееся в литературе, получило широкое распространение после публикации в 2003г. статьи И. Готтесмана и Т. Гулда [22]. Именно эта статья положила начало потоку эмпирических исследований ЭФ разного типа [3]; [8]; [10]; [15] и др. К настоящему моменту ЭФ определяется как генетически обусловленный, измеряемый показатель, обладающий межиндивидуальной вариативностью, которая согласуется с вариативностью целевого признака более высокого порядка -- психического расстройства или нормативной функции (например, интеллекта) [2]; [19]; [24]. Детальный анализ критериев ЭФ дан в предыдущем обзоре автора [3].

Большинство эмпирических исследований ЭФ, как правило, включают оценку соответствия анализируемого ЭФ принятым критериям и анализ его взаимосвязей с репрезентируемым признаком6заболеванием [8]; [10]; [18]; [19]; [20]; [32]. Разнообразие описанных к настоящему времени ЭФ достаточно велико: от относительно элементарных свойств отдельных систем организма до высших психических функций. По источнику происхождения и способу получения показателей ЭФ можно сгруппировать в несколько типов: метаболические, анатомические (морфологические), связанные с развитием, электрофизиологические, сенсорные (сенсомоторные), психологические (когнитивные и нейрокогнитивные) [3]; [4]; [11];[19]; [27]; [35].

Особенность, объединяющая все варианты ЭФ, состоит в том, что ЭФ всегда представляет собой средний компонент триады: гены -- ЭФ -- целевой признак. В сущности, термин ЭФ -- это «ярлык», который может быть присвоен показателю при условии его соответствия установленным критериям [3]; [22]; [35]. Тем не менее, в рамках этой априорной модели сложилась определенная практика исследований, и возник целый ряд проблем интерпретации получаемых результатов. В исходном варианте модель имеет линейный характер: все влияния от генов направлены в сторону ЭФ, и от него к целевому признаку (конечному фенотипу), т. е. к психическому расстройству. Транслируемые через ЭФ генетические влияния в той или иной мере предопределяют индивидуальные особенности конечного фенотипа.

Другие варианты моделей во всех случаях идут по пути увеличения количества компонентов и усложнения связей между компонентами. Например, в одной из них предлагается учитывать ошибку измерения при получении ЭФ и соответственно вводятся два вида ЭФ: измеряемого и скрытого (латентного) ЭФ [18]. Аналогично допускается ошибочность или неточность постановки диагноза, и вводятся два понятия для диагноза -- сформулированного врачом и реально существующего (латентного). Таким образом, вместо одного ЭФ и одного диагноза получаются два варианта ЭФ и два варианта диагноза. Между этими пятью компонентами формируются новые варианты связей, усложняющие картину трансляции генетических влияний. При этом не исключается и прямой путь (минуя ЭФ) от генов к целевому признаку [13]; [18]. В таком случае ЭФ выполняет функцию частичной передачи генетических влияний [18]; [35]... Еще один вариант модели предполагает, что в детерминацию ЭФ включается более чем одна группа генов, или, напротив, влияния одной группы генов на каком из этапов реализации расщепляются на два русла: одно русло направляется к ЭФ, другое к целевому признаку. Возможны и более сложные конфигурации в расщеплении генетических влияний. На рис. 1 схематически представлены два варианта ЭФ и направлений картирования от фенотипов к ЭФ и далее к генам. Первый представляет собой идеальную модель, второй отражает один из множества допустимых в реальности случаев, сочетающих умножение промежуточных этапов и усложнение связей между ними.

Рис. 1. Схематическая репрезентация идеального (а) и реального (б) вариантов ЭФ. Символа% ми A и B обозначены целевые фенотипы (диагностические категории). Символами Ea1, Ea2, Eb1, Eb2 -- эндофенотипы (когнитивные или биологические показатели). Символами G1%8 обозначены связанные с ними гены [13]. Ориентация стрелок иллюстрирует логику анализа, указывая направление исследований от целевого признака (психического расстройства) к ЭФ и от ЭФ к генам.

Как следует из выше изложенного, ЭФ в основе своей не обязательно будут иметь более простую генетическую «архитектуру» по сравнению с заболеванием. Усложнение моделей, связывающих ЭФ с заболеванием, с одной стороны, и генами, с другой, ставит под сомнение исходное допущение, согласно которому применение ЭФ целесообразно, поскольку позволяет перейти от сложного признака к более простому [13]; [18]; [22]; [27]; [35].

По мере расширения круга изучаемых ЭФ возникают и другие проблемы, некоторые из которых будут рассмотрены ниже. Тем не менее, есть, как минимум, одно очевидное преимущество в использовании ЭФ в психиатрической генетике. Поскольку ЭФ -- это количественно измеряемые показатели, имеющие содержательную интерпретацию, их можно использовать как инструмент объективной диагностики особенно на ранних стадиях заболевания, а также при обследовании здоровых родственников пациентов [8]; [17].

Как известно, применение общепринятых стандартов диагностики и лечения, статистическая обработка данных относятся к основным понятиям доказательной медицины (evidence6based medicine). В связи с последним можно полагать, что использование количественных показателей в качестве ЭФ в диагностике психических расстройств может внести определенный вклад в формирование такого спорного направления как доказательная психиатрия [30].

Эндофенотипы и гены психических расстройств

Исследования ЭФ шизофрении по числу публикаций занимают первое место (за последние 10 лет их свыше 350) [4]; [7]; [9]; [10]; [14]; [21]; [23]; [25]; [34] и др. В качестве реальных и потенциальных ЭФ фигурирует широкий круг показателей, начиная от особенностей морфологии мозга и кончая когнитивными процессами и характеристиками, включая интеллект.

Так, например, установлено, что при шизофрении уменьшаются: общий объем мозга и серого вещества, височной доли, гиппокампа, миндалины, префронтальной коры и таламуса, а объем желудочков мозга, напротив, увеличивается [4]; [25]; [29]. Анализ и количественная оценка достоверности изменений позволяет построить морфометрические ЭФ. В качестве ЭФ при шизофрении используются также некоторые показатели ориентировочной реакции. Имеется в виду динамика предстимульного торможения стартл6реакции (реакции вздрагивания на сильный звуковой стимул при условии предъявления относительно слабого предупредительного звукового сигнала); у пациентов эти поведенческие показатели имеют свою специфику. Электрофизиологические ЭФ получают на основе регистрации электроэнцефалограммы, вызванных и событийно6связанных потенциалов. Широко признанными ЭФ шизофрении служат характеристики компонентов вызванных потенциалов P50 и P300. Более подробно результаты применения последних в изучении шизофрении представлены в работах [1]; [4]; [9]; [10]. Наряду с этим в качестве ЭФ фигурируют также количественно оцениваемые варианты нарушения глазодвигательной активности (ГДА) при прослеживающих движениях глаз и скачкообразных -- саккадах. Эти методики и показатели отличают ГДА больных шизофренией от нормы и отражают нарушения регуляции сенсомоторных процессов [4]; [10].

При шизофрении как потенциальные варианты ЭФ рассматриваются также когнитивные дисфункции [8]; [25]. Известно, что у больных шизофренией и их родственников страдают исполнительные функции, рабочая память, внимание, вербальная эпизодическая память, произвольная регуляция деятельности, интеллект [11]; [28].

Таким образом, даже краткий перечень ЭФ, привлекаемых для изучения шизофрении, демонстрирует масштабы включения данного понятия в психиатрическую генетику.

Закономерно, что попытки выделения ЭФ стали распространяться и на другие заболевания. Описаны варианты ЭФ для биполярного расстройства [6]; [19]; [25], болезни Альцгеймера [16], алкоголизма [15], СДВГ и расстройств аутистического спектра [26]; [31], нарушений пищевого поведения [33] и девиантного поведения [20]. Как и в случае с шизофренией эти ЭФ представлены показателями, принадлежащими разным уровням в структуре индивидуальности (метаболическому, морфологическому, нейрофизиологическому, психологическому, поведенческому). В связи с этим при исследовании ЭФ, адресованных разным психическим расстройствам, возникает необходимость установления специфичности используемых показателей применительно к конкретному заболеванию.

Так морфологические варианты ЭФ выделяются не только при шизофрении, но и при биполярном расстройстве [19]; [25]; [29]. Таким образом, возникает необходимость разграничения морфометрических показателей, получаемых на материале одних и тех же структур мозга, но для разных психических расстройств [18]; [26]. Иными словами, задача состоит в том, чтобы выявить те морфометрические позиции, по которым достоверно различаются ЭФ, характеризующие разные заболевания. То же самое касается и электрофизиологических ЭФ. В первую очередь, имеется в виду часто фигурирующий в этих работах компонент Р300 (электроположительное колебание с латентным периодом 300мсек). Он возникает в ответ на стимул, который отличается от текущего контекста, и отражает когнитивную операцию считывания контекста в рабочей памяти. Уменьшение амплитуды Р300 рассматривается как ЭФ при ряде расстройств: шизофрении, алкоголизме, употреблении психотропных веществ, а также разных формах девиантного поведения [9]; [19]. Из этого следует, что амплитуда Р300 представляет ЭФ широкого спектра действия. Между тем, специфичность ЭФ является важным условием использования их как инструментов диагностики.

Вопрос о специфичности и других проблемных аспектах исследования ЭФ обсуждается в работе [13]. Рассматривая недостатки ЭФ подхода, авторы отмечают следующие:

1. ориентацию на классическую нейропсихологию, которая дает лишь общие представления о мозговых механизмах нарушения психических функций;

2. низкую надежность измерительных процедур;

3. интерпретацию результатов на основе общих принципов переработки информации с использованием нейтральных, не имеющих специального содержания стимулов.

В результате, как утверждается в работе, многие используемые в настоящее время когнитивные ЭФ перекрываются и объединяются с общими когнитивными нарушениями, которые совпадают или оказываются сходными при разных расстройствах. С целью повышения избирательности применения ЭФ при изучении психических заболеваний авторы предлагают:

1. привлекать к использованию такназываемые «контент6зависимые» (content6dependent) ЭФ, которые демонстрируют специфические для конкретного стимула, стабильные паттерны и показатели;

2. особое внимание обращать на изучение и уточнение прямых признаков заболевания -- «психопатологических эндофенотипов»;

3. использовать в качестве ЭФ показатели, отражающие деятельность тонких нейрофизиологических механизмов переработки информации, которые занимают промежуточное место между уровнями познания и нейробиологией.

Таким образом, намечаются пути и способы более эффективного использования концепции ЭФ в психиатрической генетике.

Проблема специфичности действия существует не только для ЭФ, но и для генов. Так, например, есть особая категория генов широкого спектра действия -- «универсальные» гены (generalist gene). Эти гены оказывают влияния на широкий круг разнообразных способностей, как в норме, так и при дефектах когнитивного функционирования (нарушения обучения, чтения или математических способностей) [12]. Предполагается, что универсальные гены контролируют фундаментальные процессы морфологии мозга (объем мозга и его отдельных структур), а также общие параметры информационных процессов (скорость и точность обработки информации). Соответственно эти гены экспрессируются в мозге достаточно широко, распространяя свое влияние -- во многие его отделы.

Однако в большинстве случаев предпринимаются попытки установить специфические варианты ассоциаций конкретных генов6кандидатов и ЭФ психических заболеваний [1]; [8]; [15]; [23]; [30]. Одним из наиболее ярких примеров здесь служит исследование Т. Гринвуд с соавторами [23], в котором изучалась связь 94 генов6кандидатов и шести первичных нейрофизиологических и когнитивных ЭФ шизофрении, уже утвердившихся в этом качестве. Это были показатели: 1) предстимульного торможения стартл6реакции; 2) подавление амплитуды компонента вызванных потенциалов Р50; 3) показатели теста антисаккад; 4) показатели объема буквенно6числовой памяти; 5) показатели калифорнийского теста вербального научения и 6) висконсинского текста сортировки карт. Кроме того, еще 8 вторичных кандидатов в ЭФ, полученных на основе этих тестов, привлекались к анализу. Весьма значительной была выборка пациентов: 219 больных в Европе и 7в Африке. При сравнении с нормой пациенты продемонстрировали достоверные изменения 10 из 14 анализируемых ЭФ. Из 94 генов только 38 обнаружили достоверную ассоциацию как минимум с одним из показателей анализируемых ЭФ. Было установлено, что многие из этих 38 генов взаимодействуют между собой на молекулярном уровне, а 11 обнаружили связь с тремя и более показателями ЭФ. Среди последних были выделены два гена ERBB4 и NRG1, подтвердив ранее уже отмечавшуюся их роль в развитии шизофрении. Хотя значение этих генов в полном объеме пока не установлено, известно, что они имеют отношение к регуляции процессов роста нейронов и межнейронных контактов [23]. В этом исследовании было показано, что путем анализа взаимосвязей установленного ЭФ болезни и генов можно выделить гены, ответственные за подверженность заболеванию. Нельзя, однако, полагать, что такой вариант исследования полностью исчерпывает решение проблемы. Возможны другие варианты ЭФ, не исследованные в данной работе, которые могли бы обнаружить связь с генами, оставшимися за пределами анализа и еще неизученными.

Другой подход к изучению связи генов, ЭФ и заболевания -- в данном случае СДВГ -- представлен в обзоре [26]. Авторы провели мета6анализ 47 исследований. По совокупности данных наиболее исследуемыми оказались следующие гены6кандидаты: DRD4, DAT1, COMT, MAOA, DBH. Самые надежные результаты оказались связаны с геном DRD4 (его аллелем 76R), который образует ассоциацию с таким признанным ЭФ данного заболевания как вариативность времени реакции. Другие варианты ЭФ, приписываемые СДВГ, такие как: скорость обработки информации, сдвиг установки, когнитивная импульсивность также обнаружили тенденцию к неблагоприятным изменениям у носителей аллеля 7R. Таким образом, несколько в ином виде, но мы опять получаем подтверждение целесообразности изучения триады «гены -- ЭФ -- заболевание». Однако изучение генов6кандидатов не единственная линия анализа связей между тремя составляющими.

В последнее время проявилась общая тенденция перехода от изучения отдельных генов6кандидатов к анализу генных сетей (карты всех активных генов в ЦНС в данный момент времени) или генных продуктов, анализу метаболических путей и ряду других инноваций. Видное место в этом ряду занимает разработка и применение методов полногеномного анализа генетических ассоциаций сложных признаков (Genome6wide association studies -- GWAS). При этом подходе для поиска локусов, контролирующих признак, используется большое количество маркеров, охватывающих весь геном. Этот метод открывает значительно больше возможностей по сравнению с изучением генов6кандидатов, поскольку позволяет обнаруживать ранее неизвестные гены, имеющие отношение к изучаемому заболеванию. Недавно созданный Психиатрический консорциум полногеномного анализа (Psychiatric GWAS Consortium; PGC: https://pgc.unc.edu/ pgc/index.php) ставит своей целью объединение многих исследований с целью идентификации надежных ассоциаций генотипов и фенотипов психических заболеваний [14]; [24].

Полногеномный анализ позволяет надежно идентифицировать гены, ответственные за предрасположенность к заболеванию, но во многих случаях остается неясным, какого рода патологические изменения они вызывают в работе конкретных структур мозга и психических функций. В этом контексте новое значение приобретает понятие ЭФ. Например, при полногеномном анализе были выделены два гена (ANK3; CACNA1C), которые с высоким уровнем достоверности ассоциированы с подверженностью биполярным расстройствам, но их функциональное значение на основе ассоциации установить нельзя. Эту роль должны выполнить ЭФ (как промежуточные звенья между генами и заболеванием), значение которых уже установлено или может быть установлено на основе исследований функций мозга или параметров психического функционирования. Для обозначения этой роли ЭФ был предложен термин «эндофенотипное картирование» [24]. Задача ЭФ картирования -- выделение специфических регионов и функций мозга и психики, которые будут связаны с выделенными генами, с одной стороны, и психическим заболеванием, с другой. Восстановление всех латентных связей и механизмов позволит выстроить полноценную картину распространения влияния вновь выявленных генов на развитие заболевания. Таким образом, при смене парадигмы -- переходе от изучения отдельных генов6кандидатов к полногеномному анализу ассоциаций -- использование ЭФ приобретает дополнительное значение.

Заключение

Психиатрическая генетика -- новое научное направление, цель которого -- изучение генетических основ предрасположенности к расстройствам психики. Изучение эндофенотипов (ЭФ) разных психических заболеваний -- один из аспектов этого направления. ЭФ в большинстве случаев хорошо известные наследуемые функции и показатели, предположительно выполняющие функцию ретрансляции генетических влияний с биохимического уровня на уровень целевого психологического признака в норме и при психических заболеваниях. К настоящему моменту описаны десятки ЭФ шизофрении, биполярного расстройства и других нарушений психики. Они охватывают широкий спектр характеристик: от биохимических, морфологических и электрофизиологических показателей до высших психических функций. Для некоторых из них установлены гены6кандидаты, позволяющие судить о путях распространения генетических влияний на уровень ЭФ и выше к целевому признаку -- расстройству психики.

Тем не менее, активное использование данного понятия оставляет много дискуссионных вопросов. Так, усложнение моделей ЭФ ставит под сомнение исходное допущение о необходимости их изучения по причине более простой генетической основы. Предметом обсуждения также является проблема специфичности ЭФ, т. е. уточнения специфики их показателей применительно к разным заболеваниям.

Несмотря на некоторые сложности, есть очевидное достоинство эндофенотипного подхода: поскольку ЭФ представляют количественно измеряемые показатели, функциональное значение которых имеет содержательную интерпретацию, особенности ЭФ пациентов (в совокупности с установленными генами) могут быть использованы в психиатрии с целью уточнения и верификации диагнозов, имеющих, как правило, описательную характеристику.

Появление новой стратегии исследования -- полногеномного анализа генетических ассоциаций повышает интерес к изучению ЭФ. Развитие «эндофенотипного картирования» предполагает выделение специфических регионов и функций мозга и психики, которые будут связаны с выделенными генами, с одной стороны, и психическим расстройством, с другой. Таким образом, при переходе от изучения отдельных генов6кандидатов к полногеномному анализу ассоциаций изучение и использование ЭФ приобретает дополнительное значение.

Литература

1. Алфимова М.В., Голимбет В.Е. Гены и нейрофизиологические показатели когнитивных процессов: обзор исследований // Журнал высшей нервной деятельности. 2011. Т. 61, № 4. С. 389--401.

2. Балашов А.М. Перспективы генетики и фармакогенетики в психиатрии // Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. 2006. Т. 8, № 6. С. 3--9. URL: http://con6med.ru/magazines/psikhiatriya_i_psikhofarmakoterapiya_im_p_b_ganushkina/214285/214273/ (дата обращения: 27.09.2013).

3. Марютина Т.М. Эндофенотипы [Электронный ресурс]: Разнообразие вариантов и возможности интерпретации // Современная зарубежная психология. 2012, № 3. С. 50--61. URL: http://psyjournals.ru/jmfp/2012/n3/56558.shtml (дата обращения: 27.09.2013).

4. Allen A.J. Endophenotypes in schizophrenia: A selective review / A.J. Allen, M.E. Griss, B.S. Folley et al. // Schizophrenia Research. 2009. Vol. 109, № 1--3. P. 24--37.

5. BalanzaMartinez V. Neurocognitive endophenotypes (Endophenocognitypes) from studies of relatives of bipolar disorder subjects: A systematic review / V. Balanza6Martinez, C. Rubio, G. Selva6Vera et al. // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2008. Vol. 32. P. 1426--1438.

6. Barnett J.H., Smoller J.W. The genetics of bipolar disorder // Neuroscience. 2009. Vol. 164. P. 331--343.

7. Bassett A.S. Genetic insights into the neurodevelopmental hypothesis of Schizophrenia / Bassett A.S., Chow E.W.C., O'Neill S. et al. // Schizophrenia Bulletin, 2001. Vol. 27, № 3. P. 417--431.

8. Bender S., Weisbrod M., Resch F. Which perspectives can endophenotypes and biological markers offer in the early recognition of schizophrenia? // Journal of Neural Transmission. 2007. Vol. 114. P. 1199--1215.

9. Bestelmeyer P.E.G. The P300 as a possible endophenotypes for schizophrenia and bipolar disorder: evidence from twin and patient studies / Bestelmeyer P.E.G., Phillips L.H., Crombie C. et al. // Psychiatry research. 2009. Vol. 169. P. 212--219. DOI:10.1016/j.psychres.2008.06.035.

10. Braff D.L. Deconstructing Schizophrenia: An Overview of the Use of Endophenotypes in Order to Understand a Complex Disorder / D.L. Braff, R. Freedman, J. Nicholas, N.J. Schork et al. // Schizophrenia Bull. 2007 Vol. 33, № 1. P. 21--32. DOI: 10.1093/schbul/sbl049.

11. Burdick K.E. The role of general intelligence as an intermediate phenotype for neuropsychiatric disorders / Burdick K.E., Gunawardane N., Woodberry K. et al. // Cognitive Neuropsychiatry. 2009. Vol. 14. № 4. P. 299--311. DOI: 10.1080/ 13546800902805347.

12. Butcher L.M., Kennedy J.K.J., Plomin R. Generalist genes and cognitive neuroscience // Current opinion in Neurobiology. 2006. Vol. 16. P. 145--151.

13. Chen E.Y.H. Phenotyping psychosis: Room for neurocomputational and content6dependent cognitive endophenotypes? / E.Y.H. Chen, G.H.Y. Wong, C.L.M. Hui et al. // Cognitive neuropsychiatry. 2009. Vol. 14. № 4/5. P. 451--472. DOI: 10.1080/ 13546800902965695.

14. Corvin A.P. Two patients walk into a clinic ... a genomic perspective on the future of schizophrenia [Electronic resource] // BMC Biology. 2011. 9: 77. Published online 2011 November 11. DOI: 10.1186/17416700769677. URL: http://www.biomedcentral.com/content/pdf/17416700769677.pdf (дата обращения: 27.09.2013).

15. Dick D.M. Endophenotypes Successfully Lead to Gene Identification: Results from the Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism / D.M. Dick, K. Jones, N. Saccone et al. // Behavior Genetics. 2006. Vol. 36, № 1. P. 112--126.During E.H. The concept of FDG6PET endophenotype in Alzheimer disease / E.H. During, R.S. Osorio, F.M. Elahi et al. // Neurol Science. 2011. Vol. 32. P. 559--569. DOI: 10.1007/s1007260116063361.

16. Egan M.F. Relative risk for cognitive impairments in siblings of patients with schizophrenia / M.F. Egan, T.E. Goldberg, T. Gscheidle et al. // Biological Psychiatry. 2001. Vol. 50. P. 98--107.

17. Flint J., Munafo M.R. The endophenotype concept in psychiatric genetics // Psychological Medicine. 2007. Vol. 37. P. 163--180.

18. Frantom L.V., Allen D.N., Cross C.L. Neurocognitive endophenotypes for bipolar disorder // Bipolar Disorders. 2008. Vol. 10. P. 387--399.

19. Gilmore C.S., Malone S.M., Iacono W.G. Brain Electrophysiological Endophenotypes for Externalizing Psychopathology: A Multivariate Approach // Behavior Genetics. 2010. Vol. 40. P. 186--200.

20. Gogtay N., Thompson P.M. Mapping gray matter development: Implications for typical development and vulnerability to psychopathology // Brain and Cognition. 2010. Vol. 72. P. 6--15.

21. Gottesman I.I., Gould F.R.C. The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions. // American Journal of Psychiatry. 2003. Vol. 160, № 4. P. 636--645.

22. Greenwood T.A. Association Analysis of 94 Candidate Genes and Schizophrenia6Related Endophenotypes / Greenwood T.A, Light G.A., Neal R., Swerdlow N.R et al. // PLoS ONE. 2012. Vol. 7, № 1. DOI:10.1371 /journal.pone.0029630.

23. Hall MH., Smoller W. A new role for Endophenotypes in the GWAS era: functional characterization of risk variants. // Harvard Revue Psychiatry. 2010. Vol. 18. P. 67--74.

24. Ivleva E.I. Genetics and intermediate phenotypes of the schizophrenia6bipolar disorder boundary / E.I. Ivleva, D.W. Morris, A.F. Moates et al. // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2010. Vol. 34, № 6. P. 897--921.

25. Kebir O., Joober R. Neuropsychological endophenotypes in attention6deficit/ hyperactivity disorder: a review of genetic association studies // Eur Arch Psychiatry Clinical Neuroscience. 2011. Vol. 261. P. 583--594. DOI 10.1007/s0040660116020765.

26. Kendler K.S., Neale M.C. Endophenotype: A conceptual analysis // Molecular Psychiatry. 2010. Vol. 15. P. 789--797.

27. Kerri S., Janka Z. Critical evaluation of cognitive dysfunctions as endophenotypes of schizophrenia. // Acta Psychiatrica Scandinavica. 2004. Vol. 110. P. 83--91.

28. Keshavan M.S., Prasad K.M., Pearlson G. Are brain structural abnormalities useful as endophenotypes in schizophrenia? // International Review of Psychiatry. 2007. Vol. 19. Issue 4 P. 399--408.

29. Robbins T.W. Neurocognitive endophenotypes of impulsivity and compulsivity: towards dimensional psychiatry / T.W. Robbins, C.M. Gillan, D.G. Smith et al. // Trends in Cognitive Sciences. Special Issue: Cognition in Neuropsychiatric. 2012. Vol. 16, № 1. P. 81--91.

30. Rommelse N.N.J. A review on cognitive and brain endophenotypes that may be common in autism spectrum disorder and attention6deficit/hyperactivity disorder and facilitate the search for pleiotropic genes / N.N.J. Rommelse, H.M. Geurtsc, B. Franke et al. // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2011. Vol. 35, № 6. P. 1363--1396.

31. Ruocco A.C., Amirthavasagam S., Zakzanis K.K. Amygdala and hippocampal volume reductions as candidate endophenotypes for borderline personality disorder: A meta6analysis of magnetic resonance imaging studies // Psychiatry Research: Neuroimaging. 2012. Vol. 201, № 3. P. 245--252. DOI: 10.1016/j.pscychresns.2012.02.012.

32. Steiger H., Bruce K.R. Phenotypes, Endophenotypes, and Genotypes in Bulimia Spectrum Eating Disorders // The Canadian Journal of Psychiatry. 2007. Vol. 52. № 4. P. 220-- 227.

33. Toulopoulou T. Substantial genetic overlap between neurocognition and schizophrenia / T. Toulopoulou, M. Picchioni, F. Rijsdijk et al. // Archives of General Psychiatry. 2007. Vol. 4. № 12. P. 1348--1355.

34. Walters J.T.R., Owen M.J. Endophenotypes in psychiatric genetics // Molecular Psychiatry. 2007. Vol. 12. P. 886--890.

Размещено на Allbest.ru