Эндогенные депрессии юношеского возраста (клинико-психопатологическое, клинико-катамнестическое и фармако-терапевтическое исследование)

Данные экспериментальнопсихологического исследования больных с ЮЭД В последние годы в ряде совместных работ психологов и клиницистов НЦПЗ РАМН, анализировавших психическую деятельность больных с эндогенными расстройствами с позиции понятия "патопсихологического синдрома", [Критская В.П., Мелешко Т.К., Поляков Ю.Ф., 1991; Критская В.П., Мелешко Т.К., 2003; 2009], было установлено, что его главным компонентом, характеризующим как аффективную, так и шизофреническую патологию, является нарушение потребностно-мотивационных характеристик социальной регуляции психической деятельности и поведения, в первую очередь - потребности в общении. Снижение у больных этой функции выступает как фактор, тесно связанный с рядом особенностей психики, входящих в систему патопсихологического синдрома и определяющих особенности патогенеза депрессивных состояний. Данные, полученные в настоящей работе при экспериментально-психологическом исследовании больных с ЮЭД, манифестировавшими в рамках трех нозологических форм, позволили выявить неравнозначную представленность этих характеристик психической деятельности, коррелирующих с их нозологической природой. Кроме того, сопоставление данных, полученных в начале заболевания и при выходе больных в состояние ремиссии, показало разные тенденции в динамике изучаемых характеристик при разной нозологической принадлежности депрессий.

В целом наиболее информативными при нозологической оценке депрессивных состояний оказались результаты, полученные при использовании группы методик, выявляющих устойчивые, конституционально обусловленные психологические характеристики больных, в первую очередь - особенности стиля познавательной деятельности (уровень избирательности познавательных процессов, когнитивный стиль - символичность/конкретность), уровень обобщения и социальной перцепции. Исследование показало, что степень выраженности снижения избирательности познавательной деятельности была самой высокой у больных вялотекущей шизофренией, а наименьшей в группе больных с аффективным заболеванием (р<0, 05). Сравниваемые группы статистически достоверно различались также по характеристикам когнитивного стиля: больные с аффективным заболеванием лучше структурировали познавательный материал (р<0, 01), используя при этом категориальные признаки, что отражалось в более высоких показателях уровня обобщения. Изучение показателей мотивации, саморегуляции деятельности и психической активности у больных с юношескими депрессиями показало, что больные ВТШ на первом этапе исследования обнаружили более низкие значения по всем анализируемым показателям по сравнению с больными АЗ (р<0, 05) и незначительно превышали те же характеристики в нозологической группе АПП. Важно отметить, что во всех трех нозологических группах указанные параметры психической деятельности по мере выхода больных из депрессии претерпевали определенную положительную динамику. При этом наиболее значимые положительные изменения (р<0, 01) были характерны для группы больных с аффективным заболеванием, в двух других нозологических группах динамика изученных показателей была менее выраженной. Анализ таких социально-личностных характеристик больных, как коммуникативные процессы, особенности самооценок, эмоциональное реагирование на успех/неуспех в ходе эксперимента, самоощущение в жизни, интересы и планы на будущее, также показал, что данные характеристики у больных с депрессиями в рамках АЗ статистически достоверно (р<0, 05) отличаются от результатов, характерных для больных двух других нозологических групп.

Полученные при изучении особенностей патопсихологического синдрома данные позволили прийти к заключению о наличии трех возможных вариантов выхода больных юношеского возраста из эндогенной депрессии: 1) благоприятного - с адекватной самооценкой, реалистическим самоощущением себя в жизни, достаточно широким кругом интересов, способствующих формированию зрелой личности, встречающегося только при депрессиях в рамках аффективного заболевания (около четверти испытуемых от их общего числа в этой группе); 2) относительно благоприятного - с тенденцией к завышению самооценок, построению нереальных планов на будущее, переоценкой своих возможностей, с формированием сверхценных односторонних интересов и "ложного" Я в качестве механизма психологической защиты. Таких больных в группе с депрессиями в рамках АЗ было около 60%, в группе с АПП - 36%, в группе с ВТШ - 30%; 3) неблагоприятного исхода с формированием пассивной жизненной позиции, выражающейся в сниженной активности, инициативности и самооценки, в трудностях установления контактов и в пессимистическом ощущении себя в жизни. Наибольшее число таких пациентов отмечалось в группе больных ВТШ (70%), несколько меньше их было при депрессиях в рамках АПП (64%) и лишь 15% - в группе больных с аффективным заболеванием.

Таким образом, анализ результатов экспериментального клинико-психологического обследования больных с эндогенными депрессиями, манифестирующими в юношеском возрасте, выявил существенное значение характеристик патопсихологического синдрома для нозологического разграничения депрессивных состояний, оценки их клинической динамики и прогноза, а также для понимания особенностей их патогенеза.

Данные экспериментально-нейрофизиологического обследования больных с ЮЭД Современные литературные источники [Михайлова Е.С. с соавт., 2000; Орехов Ю. В., Голикова Ж.В., Стрелец В.Б. 2004] свидетельствуют о том, что нейрофизиологическое обследование больных методом оценки способности к опознанию лицевой экспрессии человеком тесно связано с его эмоциональным состоянием и меняет свой характер при депрессиях эндогенной природы. В настоящей работе с использованием данного метода было проведено нейрофизиологическое обследование 164 больных юношеского возраста. При этом было установлено, что степень нарушения функции опознания эмоций у больных, их чувствительность к тому, в каком полуполе зрения предъявляется распознаваемый стимул и отношение их к его эмоциональному содержанию, а также восстановление этих функций в период ремиссии тесно коррелируют с нозологической природой депрессивного синдрома. Важной характеристикой различий между аффективным заболеванием и малопрогредиентной шизофренией являлось отсутствие у больных депрессией в рамках шизофрении положительной динамики выраженности нарушения функции распознавания эмоционального выражения лица во время терапевтической ремиссии, что на этапе выхода больных из депрессии могло быть связано с эмоциональной дефицитарностью, характерной для личности этих пациентов. Существенными для возникновения обнаруженных различий являются особенности межполушарных отношений в нижневисочных и лобных областях коры мозга больных, которые оказались неодинаковыми в этих двух нозологических группах. При этом было установлено, что у больных аффективным заболеванием опознание осуществляется при достаточно высоком уровне межполушарных связей в нижневисочных областях коры. В то время как у больных малопрогредиентной шизофренией имеет место низкий уровень межполушарной интеграции в нижневисочных областях коры, свидетельствующий о функциональном разобщении полушарий на этом уровне [Орлова В.А., 2000; David А., 1993; Hцppner J. et al., 2001]. Таким образом, полученные данные о нейрофизиологических характеристиках измененного опознания эмоций у больных юношескими эндогенными депрессиями имеют существенное значение для понимания патогенеза этой формы психических расстройств, а данные о различном характере нарушений у больных аффективным заболеванием и малопрогредиентной шизофренией могут служить основой для разработки дополнительных диагностических критериев, позволяющих уточнять нозологическую природу юношеских депрессивных состояний и их прогноз.

Данные нейропсихологического обследования больных с ЮЭД Проведенное сравнительное нейропсихологическое исследование больных с различными симптомокомплексами нарушения высших психических функций (ВПФ), показало, что разные нозологические группы больных эндогенными юношескими депрессиями, несмотря на сходство у них общей картины когнитивных расстройств, различаются по частоте, степени выраженности и локализации почти всех нейропсихологических симптомов. Так, данные проведенного клинико-экспериментального нейропсихологического исследования подтвердили гипотезу о прямой взаимосвязи между нозологической принадлежностью юношеских депрессий и особенностями конфигурации нейропсихологической картины нарушений ВПФ. В частности, установлены специфичные для каждой из изученных нозологических групп варианты нейропсихологического синдрома, различающиеся по "акценту" преимущественной латерализации мозговых дисфункций: в группе с аффективным заболеванием - левополушарные, в группе с вялотекущей шизофренией - правополушарные, при выраженности билатеральных проявлений в группе больных с АПП. Кроме того, у больных с депрессиями, относящихся к группе юношеской вялотекущей шизофрении, по сравнению с группой больных с аффективным заболеванием, установлены более выраженные нарушения нейродинамических параметров произвольной регуляции: нарушения кинестетического и кинетического праксиса, зрительной памяти, оптико-пространственного гнозиса, сферы вербального и невербального мышления.

Таким образом, результаты нейропсихологического исследования, свидетельствующие о наличии специфичных для каждой из изученных нозологических групп больных юношескими депрессиями вариантов нейропсихологического синдрома, различающихся по "акценту" преимущественной латерализации мозговых дисфункций: в подгруппах АЗ - левополушарные, при ВТШ - правополушарные, в подгруппе больных с АПП - выраженные признаки билатеральности, позволяет рассматривать эти характеристики как дополнительный критерий нозологической дифференциации.

Вопросы оптимизации терапевтической тактики при ЮЭД Вопросы оптимизации терапевтической тактики при юношеских эндогенных депрессиях и способов надежной профилактики их рецидивов остаются одной из актуальных проблем психиатрии, поскольку специфический психобиологический фон, свойственный юношескому возрасту, с одной стороны определяет существенные особенности реакции больных на психотропную терапию, а с другой часто делает терапевтическое вмешательство неотложным в связи с наличием высокого суицидального риска у этих больных [Каледа В.Г., 2006; Копейко Г.И. и соавт., 2007; Everett A.V., 2002; Green W.H., 2007; Burns C.D. et al., 2008; Tanielian T. et al., 2009; Richardson L.P. et al., 2010].

Как было указано выше, оценка эффективности психотропной терапии у изученных больных в настоящей работе проводилась поэтапно. В результате выполнения первого этапа настоящего исследования была изучена эффективность восьми антидепрессантов, использовавшихся в качестве монотерапии 329 больных с депрессиями юношеского возраста, вошедших в клиническую выборку. Были получены данные, свидетельствующие как о сходстве, так и о различиях свойств изученных препаратов. Результаты экспериментального изучения эффективности каждого из этих 8 антидепрессантов, оценивавшиеся по трем основным показателям (число респондеров и степень редукции среднего суммарного балла по ШГ на 42 день исследования в % к показателю 0 дня, доля больных в %, положительно ответивших на антидепрессивную монотерапию по шкале Общего клинического впечатления - CGI), представлены на рис. 2.

Как видно из представленной гистограммы, наиболее эффективными препаратами по всем оцениваемым показателям у больных с ЮЭД являются серотонинергические антидепрессанты и, в первую очередь - пароксетин, циталопрам и флуоксетин.

Рис. 2 Сравнительная эффективность изучаемых антидепрессантов при монотерапии больных с ЮЭД

Преимущество сертралина и флувоксамина над остальными препаратами не выглядит столь однозначно. Так, если общая эффективность серотонинергических препаратов по числу респондеров составляла 70, 2%, по степени редукции среднего суммарного балла по ШГ - 71, 7%, а по шкале CGI - 68, 3%, то эффективность мапротилина составляла, соответственно, 57, 5, 61, 3 и 55, 0%, амитриптилин обеспечил эффективность, соответственно, 53, 5, 65, 3 и 55, 8%. Наиболее низкой эффективность монотерапии оказалась у миансерина: 48, 8, 62, 8 и 53, 6%, соответственно. В то же время, широкий разброс данных, свидетельствующих о суммарной эффективности каждого антидепрессанта, привел нас к необходимости изыскать дополнительные критерии для сравнения изучавшихся препаратов. Одним из таких интегральных критериев мог бы служить метод ранжирования [Janknegt R. с соавт, 2003] с присвоением занятого места (с 1 по 8) по каждому из показателей эффективности в соответствующих терапевтических группах с последующим суммированием занятых мест (рангов). На основе такого подхода было установлено, что при терапии депрессий у больных юношеского возраста наиболее эффективными антидепрессантами следует признать пароксетин (сумма рангов равна 3), флуоксетин (7) и циталопрам (8). Несколько уступали им в эффективности сертралин и флувоксамин (сумма рангов в обоих случаях равна 14). Остальные 3 препарата, уступая по эффективности всем серотонинергическим антидепрессантам, расположились в следующем порядке: мапротилин (сумма рангов равна 20), амитриптилин и миансерин (сумма рангов в обоих случаях равна 21).

При изучении терапевтической эффективности в группах пациентов c преобладанием позитивной (161 чел.) или негативной (168 чел.) аффективности, было установлено, что применение СИОЗС в целом оказалось более эффективным как по степени редукции среднего суммарного балла по ШГ (70, 1% против 68, 3%), так и по числу респондеров (71, 4% против 69, 0%) при терапии больных юношескими депрессиями с преобладанием негативной аффективности. Однако эти различия не были статистически достоверными. Что касается каждого из серотонинергических антидепрессантов, то 4 из них (за исключением циталопрама) оказались более эффективными при терапии больных депрессиями с преобладанием негативной аффективности. Аналогичное соотношение эффективности продемонстрировали также амитриптилин и миансерин. При терапии мапротилином больных депрессиями с преобладанием позитивной аффективности доля респондеров и степень редукции среднего суммарного балла по ШГ оказалась более высокой, чем в группе больных с преобладанием негативной аффективности.

Сравнительная оценка эффективности изучаемых антидепрессантов при лечении юношеских депрессий различной тяжести показала, что эффективность применения СИОЗС как по количеству респондеров, так по степени редукции среднего суммарного балла по ШГ оказалась более высокой (р<0, 05) в группе больных с депрессиями легкой и средней тяжести по сравнению с тяжелыми депрессивными состояниями (73, 7% и 72, 3% против 63, 9% и 65, 7%, соответственно). При этом каждый из серотонинергических антидепрессантов по обоим показателям также был эффективнее при терапии больных с более легкими депрессиями, чем с тяжелыми: разница между числом респондеров в исследуемых группах варьировала от 1, 1% (сертралин) до 16, 7% (флувоксамин), а между степенью редукции среднего суммарного балла по ШГ колебалась от 1, 9 (флуоксетин) до 10, 3% (сертралин). Остальные препараты продемонстрировали ту же тенденцию: их эффективность по обоим показателям была более высокой при лечении больных с депрессиями легкой и средней тяжести (в среднем - 66, 7% и 63, 8% против 58, 4% и 57, 7%, соответственно).

Сравнительный анализ эффективности применения антидепрессантов при эндогенных депрессиях юношеского возраста показал значительные различия в реализации антидепрессивной активности каждого из тимолептических препаратов при терапии больных с депрессивными состояниями разной нозологической принадлежности. Так, было выявлено, что эффективность терапии больных депрессиями, оцениваемая как по числу респондеров, так и по степени редукции среднего суммарного балла по ШГ, оказалось примерно одинаковой при аффективном заболевании и при атипичном пубертатном приступе (67, 2% и 62, 2% против 65, 4% и 63, 3%, соответственно). При этом в обоих случаях эффективность препаратов группы СИОЗС статистически достоверно (р<0, 05) превышала уровень терапевтического ответа на терапию остальными антидепрессантами. Наиболее эффективными здесь оказались пароксетин, флуоксетин и циталопрам. В то же время при лечении СИОЗС больных с юношескими депрессиями в рамках вялотекущей шизофрении достигнуты более скромные результаты по каждому из показателей терапевтической эффективности (67, 5% и 66, 3%). При этом бесспорным лидером здесь также оказался пароксетин, несколько уступали ему флуоксетин и циталопрам. Можно предположить, что относительно невысокую эффективность серотонинергических антидепрессантов в группе пациентов с вялотекущей шизофренией следует связать с тем, что в развитии депрессивных расстройств у этих больных играют роль нарушения не только обмена серотонина, но и других нейротрансмиттерных систем, в первую очередь - дофаминовой.

Среди антидепрессантов других групп наиболее эффективным, особенно при лечении больных с депрессиями в рамках аффективного заболевания, оказался мапротилин (64, 3% и 66, 2%). При курации больных с депрессиями в рамках АПП данный препарат был менее активным, а при лечении вялотекущей шизофрении его терапевтическая эффективность снижалась до 50, 0% и 54, 7%, соответственно. Амитриптилин, оказавшийся в целом менее эффективным, чем мапротилин, а тем более - СИОЗС, показал более высокую терапевтическую активность при лечении АЗ. Миансерин, продемонстрировавший наименьшую эффективность при лечении больных в каждой из нозологических групп, наиболее успешно применялся для терапии депрессивных расстройств в группе больных с АПП (54, 5 и 52, 6%) и был несколько менее активным при лечении больных с депрессиями в рамках аффективного заболевания и вялотекущей шизофрении. В целом все 3 препарата по обоим показателям терапевтической эффективности заметно уступали антидепрессантам группы СИОЗС.

Что касается оценки соотношения эффективности терапии и структуры доминирующего аффекта, то следует указать, что у больных с преобладанием апатоадинамического аффекта, получавших СИОЗС, число респондеров составляло, в среднем, 71, 6% с колебаниями от 64, 3% (при лечении сертралином) до 81, 2% (при терапии больных пароксетином). Терапевтический ответ на применение других препаратов существенно уступал всем серотонинергическим антидепрессантам, составляя, в среднем, 52, 3% с варьированием от 46, 7% (миансерин) до 57, 1% (мапротилин). Аналогичная картина наблюдалась и при лечении больных депрессиями с преобладанием дисфорического аффекта. За исключением того, что наиболее эффективными здесь оказались флуоксетин (83, 3% респондеров) и пароксетин (81, 8%). Эффективность СИОЗС по усредненным данным оказалась здесь на 22, 5% выше, чем при использовании препаратов сравнения (72, 5 против 50, 0%). При лечении депрессий с доминированием тревожного аффекта наиболее эффективными оказались пароксетин (80, 0%) и циталопрам (77, 8%), а по скорости редукции среднего балла ШГ -пароксетин и флуоксетин. Эффективность препаратов сравнения здесь также значительно уступала показателям СИОЗС (56, 7 против 69, 4%). Однако терапевтический ответ на применение мапротилина (63, 6%) был таким же, как у сертралина и превышал эффективность флувоксамина (55, 6%). При лечении больных с преобладаниеми тоскливого аффекта средние показатели эффективности СИОЗС оказались более низкими по сравнению с другими видами аффекта (64, 5%). Наиболее эффективными здесь были: циталопрам (71, 4%), пароксетин и сертралин (по 66, 7%). Самую низкую эффективность среди СИОЗС показал в данном случае флувоксамин (57, 1%). Среди прочих препаратов - миансерин (50, 0%).

Рис. 3 Эффективность монотерапии больных с ЮЭД различной типологической принадлежности

Другой важной задачей исследования было выяснение взаимосвязи между типологическими вариантами эндогенной юношеской депрессии и эффективностью проводимой терапии. Как показано на рис. 3, антидепрессанты группы СИОЗС оказались наиболее эффективными при терапии метафизических, гебоидных, деперсонализационных депрессий и депрессивных состояний с картиной ЮАН.

Среди препаратов сравнения наиболее высокую эффективность при терапии гебоидных и сенестоипохондрических депрессий продемонстрировал амитриптилин. Мапротилин оказался более эффективным при лечении метафизических и обсессивно-фобических депрессий. Миансерин продемонстрировал наименьшую терапевтическую активность, однако наиболее эффективным среди препаратов сравнения он оказался при терапии деперсонализационных депрессий.

Таким образом, как показало изучение эффективности монотерапии больных ЮЭД каждым из изученных антидепрессантов, уровень терапевтического ответа на применение СИОЗС был существенно выше, чем при использовании препаратов сравнения. При этом изученные антидепрессанты по убывающей интегративной оценке эффективности монотерапии расположились в следующем порядке: пароксетин, флуоксетин, циталопрам, сертралин, флувоксамин, мапротилин, амитриптилин и миансерин, что позволяет позиционировать серотонинергические антидепрессанты в качестве препаратов выбора для лечения эндогенных депрессий, манифестирующих в юношеском возрасте.

Оценка эффективности комбинированной терапии (антидепрессанты и атипичные антипсихотики) у больных с ЮЭД Как было показано в предыдущем разделе, результаты проведенного изучения эффективности монотерапии антидепрессантами больных юношескими депрессиями показали, что количество больных, не прореагировавших либо отреагировавших на терапию лишь частично, составило 36, 2% (119 человек), из чего вытекала необходимость обратиться к подбору адекватных схем комбинированной терапии. Исходя из этого, нами был проведен второй этап исследования, задачей которого была оценка совместного воздействия на юношеские депрессивные состояния тимолептиков и новых (атипичных) антипсихотических препаратов. С этой целью, при продолжении курации больных (нонреспондеров) теми же антидепрессантами, что и при монотерапии, в схему лечения был добавлен в малых дозах один из следующих атипичных антипсихотиков: кветиапин (сероквель), зипрасидон (зелдокс), оланзапин (зипрекса) и амисульприд (солиан). При этом принималось во внимание, что у вышеназванных препаратов порог терапевтической эффективности, как правило, ниже порога возникновения экстрапирамидной симптоматики (ЭПС), в результате чего данные нейролептики имеют благоприятное соотношение эффективности и побочных эффектов. Результаты этого этапа комбинированной терапии оценивались после 4-недельного исследования по таким показателям эффективности, как число респондеров и редукция среднего суммарного балла по шкале Гамильтона.

Как свидетельствуют полученные результаты, доля респондеров и степень редукции среднего суммарного балла по ШГ к моменту завершения исследования при терапии больных юношескими депрессиями антидепрессантами в сочетании с каждым из антипсихотиков варьировали в небольшом интервале. Так, эффективность по данным показателям сочетания антидепрессантов с зипрасидоном составила соответственно 53, 3 и 68, 1%; с амисульпридом - 50, 0 и 66, 4%; с кветиапином - 48, 3 и 64, 3%; с оланзапином - 46, 7 и 56, 9%. Необходимо отметить, что различия по оцениваемым показателям во всех случаях не достигали уровня статистической достоверности, следовательно эффективность терапии каждым из данных антипсихотиков в сочетании с изученными антидепрессантами можно считать приблизительно равнозначной.

Оценивая в целом когорту больных, получавших комбинированную терапию антидепрессивными препаратами и атипичными антипсихотиками, следует отметить, что доля респондеров составляла здесь 49, 6%, а степень редукции средних баллов по ШГ - 63, 2%. Учитывая, что в данном случае речь идет о больных, оказавшихся резистентными или малочувствительными к монотерапии антидепрессантами, мы полагаем, что приведенные показатели эффективности можно считать достаточно высокими. Что касается оценки эффективности отдельных антидепрессантов в сочетании со всеми антипсихотиками, то наиболее высокий уровень терапевтического ответа сопровождал применение пароксетина (66, 7 и 75, 8% соответственно), далее в убывающем порядке следовали: флуоксетин, циталопрам, сертралин, флувоксамин, мапротилин, амитриптилин. Замыкал этот ряд миансерин (42, 9 и 52, 2% соответственно).

Оценка эффективности комбинированной терапии (антидепрессанты и традиционные нейролептики) больных с ЮЭД Как показали вышеприведенные данные, комбинированная терапия больных с юношескими депрессиями антидепрессантами в сочетании с атипичными антипсихотиками также не обеспечила в течение 4-недельного курсового лечения купирование депрессивной симптоматики у всех больных: количество пациентов, не прореагировавших на терапию, или ответивших на нее лишь частично, составило 50, 4% (60 человек из 119). Исходя из этого, в настоящем исследовании был предпринят второй этап комбинированной терапии, включающий замену атипичных антипсихотиков приемом традиционных нейролептиков (трифлуоперазина, флупентиксола, перфеназина, хлорпротиксена) в сочетании с теми же антидепрессантами.

При анализе общих итогов данного этапа комбинированной терапии получены следующие результаты: число респондеров по суммарным данным составило 46, 7% (28 больных из 60), соответственно доля больных, недостаточно отреагировавших на лечение, превысила половину наблюдений - 53, 3%. При этом эффективность терапии больных юношескими депрессиями комбинацией изученных антидепрессантов и четырех нейролептиков равнялась, в среднем, 46, 7% по доле респондеров и 61, 6% по степени редукции средних баллов. Уровень терапевтического ответа на комбинацию всех нейролептиков с СИОЗС статистически достоверно (р<0, 05) превышал таковой при использовании прочих антидепрессантов (50, 0 против 43, 7%). Анализ результатов терапии больных каждым из нейролептиков в сочетании с оцениваемыми антидепрессантами показал, что наиболее эффективными как по числу респондеров (60, 0%), так и по степени редукции среднего балла (64, 3%) оказался трифлуоперазин. За этим нейролептиком, несколько отставая, следовали флупентиксол (53, 3 и 62, 9%) и перфеназин (40, 0 и 61, 51%). Наименее эффективным оказалось применение хлорпротиксена (33, 3 и 56, 3%, соответственно). Исследование также показало, что наиболее терапевтически эффективными сочетаниями разных антидепрессантов с каждым из нейролептиков, явились следующие 10 вариантов: пароксетин в сочетании с трифлуоперазином и перфеназином; флуоксетин с перфеназином и трифлуоперазином; циталопрам с флупентиксолом и хлорпротиксеном; сертралин с трифлуоперазином и флупентиксолом; флувоксамин с перфеназином и мапротилин с флупентиксолом.

Особенности побочных эффектов при монотерапии и комбинированных методах лечения больных с ЮЭД Как было установлено в настоящем исследовании, структура, характер и частота возникновения нежелательных явлений (НЯ) при монотерапии больных с юношескими депрессиями отличались как выраженным разнообразием, так и определенной взаимосвязью с применявшимися антидепрессантами. В целом, побочные эффекты сопровождали терапию депрессий серотонинергическими антидепрессантами у 199 больных (60, 5%), причем у 97 из них (29, 5%) НЯ встречались в сочетании двух и более их видов. Чаще других нежелательных явлений отмечались: сухость во рту, тремор кистей рук, головная боль, излишняя седация, нарушения сна, астения, половая дисфункция, когнитивные нарушения, запоры или диарея, повышенное потоотделение, дизурия, тошнота или рвота, кожный зуд. Частота вышеперечисленных побочных эффектов по шкале UКU здесь варьировала от 3, 0 до 5, 8%. Остальные НЯ наблюдались реже, возникая с частотой от 0, 6 до 2, 1%. Что касается частоты возникновения побочных эффектов при терапии больных каждым из антидепрессантов, то последние по мере возрастания относительного числа больных с НЯ располагались в следующем порядке: циталопрам (53, 8%, в том числе сочетанные НЯ - 23, 1%), миансерин (56, 1 и 19, 5% соответственно), сертралин (57, 5 и 20, 0%), пароксетин (58, 1 и 20, 9%), флувоксамин (58, 5 и 24, 4%), флуоксетин (59, 5 и 23, 8%), мапротилин (62, 5 и 22, 5%) и амитриптилин (78, 4 и 32, 6%). Таким образом, изучение профиля и частоты возникновения побочных эффектов при монотерапии больных юношескими депрессиями показало, что наиболее безопасными антидепрессантами являются препараты группы СИОЗС и миансерин, а чаще всего НЯ наблюдались при терапии больных амитриптилином.

При комбинированной терапии больных антидепрессантами в сочетании с атипичными антипсихотиками частота НЯ незначительно превышала уровень, характерный для монотерапии: в среднем - 63, 9% при 26, 9% сочетанных побочных эффектов. Чаще всего у больных отмечались: излишняя седация и сонливость, когнитивные нарушения, половая дисфункция, сухость во рту, запоры или диарея, тахикардия или аритмия, прибавка в весе, дизурия, бессонница, тревога, тремор кистей рук, головная боль, повышенное потоотделение и тошнота. Данные НЯ наблюдались с частотой от 3, 4 до 10, 9%. Прочие побочные эффекты наблюдались реже, возникая у 0, 8 2, 5% больных. При этом самый высокий уровень НЯ и сочетанных НЯ был отмечен при сочетании антидепрессантов с оланзапином (66, 7 и 30, 0% соответственно), самое низкое число НЯ (60, 0%) наблюдалось при использовании зипрасидона. Прием кветиапина сопровождался НЯ у 65, 5% больных, амисульприда - в 63, 3% случаев. Отмена нейролептиков изза возникновения экстрапирамидных побочных эффектов, была предпринята только у двух пациентов.

Что касается анализа частоты и структуры побочных эффектов, возникающих при терапии больных с юношескими депрессиями тимолептиками в сочетании с традиционными нейролептиками, то здесь следует отметить, что полностью завершили 4-недельный курс этого второго этапа комбинированной терапии 49 из 60 пациентов (81, 7%), т.е. преждевременная отмена терапии изза побочных эффектов потребовалась 11 больным (18, 3%). Причем отмена терапии изза экстрапирамидных побочных эффектов была зарегистрирована у 5 пациентов. При использовании в схеме терапии сочетания антидепрессантов и нейролептиков общее число больных с побочными эффектами существенно возрастало, составляя 71, 7% при наличии 43, 3% сочетанных НЯ. В группе больных, получавших трифлуоперазин, количество НЯ составляло 66, 7%. При терапии флупентиксолом и перфеназином - 73, 3%. Применение хлорпротиксена сопровождалось максимальным числом НЯ (80, 0% больных) и сочетанных НЯ - 53, 3%.

Чаще всего больных беспокоили тремор кистей рук, сухость во рту, половая дисфункция, прибавка в весе, седация, когнитивные нарушения (от 5, 0 до 6, 7%). Далее с частотой 3, 3% следовали такие НЯ, как ажитация и бессонница, астения или усталость, акатизия, атаксия, ортостатическая гипотензия, дизурия, кишечный дискомфорт и кожный аллергический зуд. Остальные НЯ сопутствовали терапии гораздо реже.

Завершая анализ результатов изучения эффективности и безопасности психофармакотерапии больных юношескими депрессиями следует отметить, что широкий разброс данных, свидетельствующих о суммарной эффективности каждого из антидепрессантов, как при монотерапии, так и в сочетании с препаратами иных групп, привел нас к необходимости изыскать дополнительные критерии для сравнения изучавшихся препаратов. Одним из таких интегральных критериев может служить метод ранжирования [Janknegt R. с соавт, 2003] с присвоением занятого места (с 1 по 8) по каждому из изученных показателей эффективности в соответствующих терапевтических группах с последующим суммированием занятых мест (рангов). Полученные ранговые оценки продемонстрировали, что наименьшее количество баллов набрали: пароксетин (сумма рангов равна 28, 9), флуоксетин (58, 0) и циталопрам (59, 6). Несколько уступали им в эффективности сертралин (77, 6) и флувоксамин (90, 2). Остальные 3 препарата, уступая по эффективности всем серотонинергическим антидепрессантам, расположились в следующем порядке: мапротилин (112, 6), амитриптилин (129, 6) и миансерин (144, 5).

Таким образом, в порядке возрастания набранных баллов, а соответственно и занятых мест, изученные антидепрессанты расположились в следующем порядке: пароксетин, флуоксетин, циталопрам, флувоксамин, сертралин, мапротилин, амитриптилин и миансерин. Эти данные, наряду с результатами клинических наблюдений, могут быть использованы при построении адекватных терапевтических стратегий при курировании больных с юношескими депрессиями, а также послужить основой для разработки принципов лечения пациентов этой возрастной когорты.

Психотерапия и групповая психокоррекционная терапия больных с ЮЭД Как показали исследования, проведенные в НЦПЗ РАМН в течение ряда лет [Хломов Д.Н. с соавт., 1988; Казьмина О.Ю. с соавт., 2002], и продолжающиеся в настоящее время, оптимальным для больных юношеского возраста, в том числе с эндогенными депрессиями является сочетание психофармакотерапии с групповой психокоррекционной терапией, направленной на тренинг социальных навыков, а также использование специально разработанных когнитивно - бихевиоральных подходов. При этом на стадии выхода изученных нами больных из активной фазы депрессии с последующим переводом их на амбулаторно-консультативное наблюдение, наиболее эффективным оказалось амбулаторное сочетанное использование психофармакотерапии и когнитивно-бихевиоральной терапии [Beck A.T., 1976] для воздействия на резидуальные симптомы депрессии и в частности на когнитивный дефицит, а также специально разработанная для юношеского возраста программа тренинга социальных навыков, обеспечивающих качество их социальной реабилитации [Казьмина О.Ю., Вильдавская Л.М., 1993; Казьмина О.Ю. и соавт., 1995, 1998, 2002].

Учитывая установленную при проведении настоящего исследования, определяющую роль семьи в компенсации и успешности процессов социальной реадаптации, а также качества жизни больных юношеского возраста, кроме указанных психотерапевтических подходов, эффективной также оказалась специально разработанная для юношеского возраста программа семейной психотерапии [Вильдавская Л.М., 1995]. Важнейшей ее задачей являлась помощь родителям в преодолении критической ситуации, связанной с психическим заболеванием, формирование адекватных родительских представлений о больном и его возможностях, помощь в овладении формами поведения, стимулирующими социальную адаптацию больных.

В ряде случаев была показанной и индивидуальная психотерапия, целью которой было определение у больных зоны внутренних конфликтов и формирования конструктивных способов их разрешения, с учетом особенностей системы самооценки, "Яконцепции" пациента, коррекции его представлений о своих задачах и возможностях. Но преимущество всегда оставалось за групповой терапией, базирующейся на принципе взаимодействия и совместной деятельности. В процессе этой работы быстрее достигалось повышение уровня психической активности больных, сначала в контексте групповой ситуации, а затем и в реальной жизни. Одновременно вырабатывались конструктивные способы разрешения межличностных проблем, новые формы адекватного поведения и выражения своих чувств, т.е. расширялся диапазон средств и способов саморегуляции поведения больных, развивалась и смысловая структура их личности, изменялись и модели общения. С приобретением ощущения принадлежности к группе, а также идентификации себя с другими, больной юношеского возраста получал возможность установления реальных социальных связей и адекватного понимания нахождения своего места в обществе. Кроме того, разрабатывалась способность к произвольной целенаправленной регуляции собственной деятельности с дистанцированием от симптомов болезни и самоконтролем над своим поведением.

ВЫВОДЫ

1. На современном этапе развития психиатрии проблема своевременного распознавания и лечения эндогенных депрессивных состояний в юношеском возрасте в силу их широкого распространения, высокого суицидального риска и выраженной социальной дезадаптации является чрезвычайно актуальной и имеет не только медицинскую, но и большую социальную значимость в свете задач реабилитации и оздоровления молодого поколения.

2. Формирование юношеских эндогенных депрессий находится под мощным патогенетическим и патопластическим воздействием психобиологических особенностей юношеского возрастного периода, включая свойственные ему незрелость психических функций, характерные нарушения поведенческих и адаптационных реакций, а также выраженные психоэндокринные и соматические изменения, возникающие на данной стадии онтогенеза.

2.1. Специфичный для юношеского онтогенетического периода психобиологический фон, выступая в совокупности и взаимодействии с рядом дополнительных патогенетических условий возникновения депрессий (генетическая предрасположенность, конституциональноличностные особенности, психогенные стрессовые воздействия), способствует преодолению индивидуальных защитных свойств организма и, будучи нозологически независимым, выступает как патогенетическая основа, определяющая формирование, возрастную специфичность феноменологической картины и динамики депрессивных состояний в юности.

2.2. Особые свойства юношеской фазы созревания оказывают значительное патопластическое влияние на особенности клинических проявлений, динамику и прогноз эндогенных депрессий, манифестирующих в юношеском возрасте, определяя возрастную специфичность их феноменологии и психопатологической картины.

3. Общей особенностью психопатологической структуры юношеских эндогенных депрессий является выраженный полиморфизм клинической картины, дисгармоничное соотношение основных компонентов депрессивной триады, незавершенность и возрастное своеобразие феноменологических проявлений, в совокупности определяющих атипичный характер картины депрессивных состояний, манифестирующих в юношеском возрасте, по сравнению с картиной классической эндогенной депрессии.

3.1. Характерным для депрессивной триады в юношеском возрасте является преобладание идеаторного компонента, проявляющегося картиной нарушения когнитивных функций различной качественной структуры (от легкой рассеянности внимания, трудностей сосредоточения и усвоения новых знаний до выраженных нарушений идеаторной деятельности и их деперсонализации с ощущением полной утраты умственных способностей).

3.2. Собственно тимический компонент депрессивной триады в юности атипичен и чаще всего представлен апато-адинамическим аффектом (37, 2%), реже дисфорическим (25, 3%) и тревожным (22, 2%) и, особенно редко, тоскливым (15, 3%).

3.3. Моторный компонент депрессивной триады при юношеской депрессии проявляется картиной вялости, адинамии, анергии с ощущением физического и морального бессилия и сопровождающихся отсутствием осознания депрессивного генеза этих проявлений.

4. Усиление до патологического уровня возрастных психологических особенностей и незрелость психических функций (отсутствие зрелой социальной позиции, юношеский максимализм, неадекватная оценка своих возможностей, слабость самоконтроля) предопределяет высокую суицидальную активность пациентов и крайне высокий суицидальный риск при депрессиях юношеского возраста, являясь одной из самых значимых их особенностей: доля пациентов с суицидальными мыслями составляла 68, 1%, а число больных, совершивших суицидальные попытки, достигало 38, 5%, что значительно превышает аналогичные показатели у больных с депрессиями зрелого возраста.

5. При типологической дифференциации юношеских эндогенных депрессий наиболее значимым оказалось их разделение в зависимости от участия в формировании клинической картины патологически видоизмененных пубертатных кризовых проявлений. С учетом всех особенностей специфической возрастной клинической феноменологии установлены пять синдромальных вариантов, предпочтительных для юношеской депрессии: с картиной юношеской астенической несостоятельности, дисморфофобические, метафизические, гебоидные и психастеноподобные. Описанные кроме этого три варианта депрессий (деперсонализационные, сенесто-ипохондрические и, сопровождающиеся обсессивно-фобическими расстройствами) не являются сугубо специфичными для юношеского периода и могут встречаться также и в зрелом возрасте.

6. Эндогенные депрессии, манифестирующие в юношеском возрасте, нозологически неоднородны: у 34, 9% больных они были диагностированы в рамках аффективного заболевания (МДП и циклотимия); у 65, 1% больных депрессии манифестировали в рамках малопрогредиентной шизофрении: при вялотекущей форме (41, 3%) и в картине затяжного атипичного пубертатного приступа (23, 8%). Для каждой из нозологических групп установлены различия в клинических особенностях юношеских депрессий, условиях их формирования и динамики, и предпочтительности их типологических вариантов.

6.1. Аффективное заболевание в виде развернутых фаз маниакально-депрессивного психоза (10, 3%) и более мягкой (циклотимической) формы болезни (24, 6%) манифестировало в юношеском возрасте чаще всего депрессиями с картиной "юношеской астенической несостоятельности" (36, 3%), реже - дисморфофобическими депрессиями (15, 3%) и с явлениями метафизической интоксикации (8, 8%). Депрессивные состояния при аффективном заболевании отличала: простота аффекта и синдромальной картины, редкость и рудиментарность психопатологических расстройств другого уровня, относительно гармоничная депрессивная триада, отчетливые суточные колебания настроения и вегето-сосудистые расстройства.

6.2. Картину депрессивных состояний, манифестировавших в юношеском возрасте в рамках вялотекущей шизофрении, характеризовали полиморфизм структуры, наличие коморбидных расстройств, усложняющих собственно депрессивные проявления (обсессивнофобических, сенестоипохондрических, деперсонализационных, сверхценных), процессуальные нарушения мышления, в ряде случаев приближающиеся к рудиментарным идеаторным психическим автоматизмам. Преобладающими являлись депрессии, протекающие по типу юношеской астенической несостоятельности (33, 9%), психастеноподобные (18, 4%) и деперсонализационные (14, 5%).

6.3. В картине атипичного протрагированного пубертатного приступа 59, 0% всех наблюдений составляли депрессии с преобладанием патологически видоизмененных специфических пубертатных проявлений: дисморфофобические, метафизические, гебоидные и с картиной юношеской астенической несостоятельности. При этом психопатологическая симптоматика приступа ограничивалась однобокоутрированными, гротескно-измененными, доходящими до субпсихотического уровня расстройствами, свойственными пубертатному кризу, а дебют депрессий и наиболее выраженные клинические показатели их динамики совпадали с границами юношеского возраста.

7. Закономерности динамики, проявлений и исходов юношеских эндогенных депрессий тесно взаимосвязаны с их нозологической принадлежностью.

7.1. Депрессии, манифестировавшие в юношеском возрасте в рамках аффективного заболевания, характеризуются, в основном, благоприятным исходом: все больные были полностью адаптированы в жизни, признаки снижения трудоспособности отмечались лишь в 8, 0% наблюдений. По мере редукции депрессивных состояний, симптоматика, феноменологически близкая к процессуальным негативным расстройствам в виде волевого и эмоционального снижения, полностью редуцировалась; при этом изменений структуры личности не выявлялось. У 46, 8% человек депрессивные состояния наблюдались лишь в границах юношеского возраста. У 53, 2% больных аффективные фазные состояния возникали повторно и в зрелом возрасте, в том числе у 42, 4% из них отмечались лишь депрессивные фазы (монополярный тип течения), у остальных 57, 6% больных имели место как депрессивные, так и маниакальные состояния (биполярный тип течения).

7.2. При юношеских депрессиях, развивающиеся в картине вялотекущей шизофрении, течение заболевания было различным. Только в 31, 5% случаев имело место сохранение непрерывного вялого течения с продолжающимся усложнением продуктивных расстройств до уровня неврозоподобных и психопатоподобных регистров, при неуклонном нарастании дефицитарных изменений по типу "фершробен" и снижении работоспособности. Напротив, в 68, 5% случаев, по миновании юношеского возраста в картине заболевания оставались лишь циклотимоподобные расстройства, проявления которых с возрастом становились все менее отчетливыми, теряли специфическую пубертатную окраску, постепенно приближаясь к картине апатоадинамических и анергических депрессий. Негативные расстройства здесь ограничивались явлениями астенической аутизации с парциальным психическим ювенилизмом.

7.3. Депрессивные состояния, манифестировавшие в рамках затяжного атипичного пубертатного приступа, характеризовались относительно благоприятным исходом: имела место постепенная компенсация патологического состояния с последующей редукцией продуктивных расстройств к 25-28 годам и заметной стабилизацией процесса; уровень негативных изменений в большинстве случаев ограничивался углублением преморбидного склада личности (35, 8%) или явлениями нажитой шизоидизации (35, 2%). Признаки эмоциональноволевого обеднения наблюдались лишь в 23, 7% случаев. У 91, 3% больных с годами возрастала степень социальной и трудовой адаптации.

8. Данные экспериментального патопсихологического, нейрофизиологического и нейропсихологического обследования больных, проведенных в динамике, правомерно рассматривать как дополнительные патогенетические показатели, подтверждающие адекватность проведенной клинической, нозологической и прогностической дифференциации ЮЭД.

9. Применение восьми антидепрессантов различных фармакологических групп (флувоксамин, сертралин, флуоксетин, циталопрам, пароксетин, амитриптилин, мапротилин, миансерин) как в условиях монотерапии, так и при их сочетании с атипичными антипсихотиками (кветиапин, оланзапин, зипрасидон, амисульприд) и традиционными нейролептиками (трифлуоперазин, флупентиксол, перфеназин, хлорпротиксен) выявило определенные различия в эффективности и безопасности каждого из препаратов и их комбинаций, что позволило разработать основные принципы терапии эндогенных юношеских депрессий, тесно взаимосвязанные с их клиникопсихопатологическими особенностями.

9.1. Применение серотонинергических антидепрессантов у больных с эндогенными юношескими депрессиями обеспечивает уровень терапевтического ответа в среднем у 70, 2% больных (с варьированием результата от 61, 0 до 79, 1%), а три и полициклических антидепрессантов (мапротилина, амитриптилина и миансерина) - в 53, 2% (от 48, 8% до 57, 5%). По убывающей интегративной оценке эффективности монотерапии антидепрессантами изученные препараты расположились в следующем порядке: пароксетин, флуоксетин, циталопрам, сертралин, флувоксамин, мапротилин, амитриптилин, миансерин.

9.2. Использование сочетанной терапии антидепрессантами и атипичными антипсихотиками у больных, не ответивших положительно на предшествующую монотерапию антидепрессантами, показало следующие результаты: метод комбинации с зипрасидоном обеспечил терапевтический ответ в 53, 3% случаев, с амисульпридом - в 50, 0%, с кветиапином - в 48, 3% и с оланзапином - в 46, 7%.

9.3. Назчение тех же антидепрессантов в сочетании с традиционными нейролептиками больным, не отреагировавших ранее на сочетанную терапию тимолептиками и атипичными антипсихотиками, позволило улучшить показатели эффективности терапии: при применении трифлуоперазина до 60, 0%, флупентиксола - до 53, 3%, перфеназина - до 40, 0%, хлорпротиксена - до 33, 3%.

10. Оптимизация методов лечения юношеских эндогенных депрессий при стабилизации состояния больных достигается при комплексном применении психофармакотерапии и адекватных психотерапевтических мероприятий. Среди них как наиболее целесообразный показал себя метод сочетанного использования психофармакотерапии и когнитивнобихевиоральной терапии с воздействием на резидуальные симптомы депрессии с последующим присоединением групповой психокоррекционной терапии, направленной на восстановление временно нарушенных социальных навыков, обеспечение учебнотрудовой реадаптации больных, повышение их комплайентности (в комплексе с семейной психотерапией) в отношении медицинских мер.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Своевременная диагностика депрессивных состояний в юношеском возрасте существенно затруднена в связи с их выраженной атипией, трудностями дифференциации с картиной утрированного пубертатного криза, что требует учета при работе специалистов служб психического здоровья с данным контингентом больных.

2. Осуществление научно обоснованной диагностики ЮЭД должно основываться не только на установлении формального диагноза болезни в соответствии с критериями МКБ10, но также и на комплексной оценке клинико-психопатологической структуры аффективного состояния с учетом синдромальной и нозологической принадлежности депрессии, наличия сопутствующих соматических заболеваний, степени выраженности симптоматики, а также характеристик инициального этапа болезни, генетической предрасположенности и особенностей преморбидного периода.

3. Основными задачами лечения юношеских депрессий, помимо редукции депрессивной симптоматики с последующим ее полным купированием, является восстановление социальных, учебных и трудовых функций больного до максимально возможного уровня и сведение к минимуму риска нового обострения и повторного приступа болезни.

4. Основу обеспечения эффективной терапии юношеских эндогенных депрессий составляют: ранняя диагностика, своевременная госпитализация больного, обусловленная выраженностью депрессивного аффекта, наличием суицидального риска и тяжелых сопутствующих заболеваний, а также строгое соблюдение терапевтических предписаний.

5. Особо значимым для успешного курирования ЮЭД является разработка индивидуального плана терапевтического вмешательства, а также обеспечение высокого уровня комплаентности на основе установления доверительных отношений между врачом и пациентом, способствующим соблюдению режима терапии и сохранению приемлемого качества жизни больных.

6. При построении индивидуального терапевтического плана, подразумевающего как выбор наиболее эффективных и безопасных препаратов, так и использование адекватных терапевтических схем, необходимо учитывать характер доминирующего в клинической картине депрессивных состояний аффекта, типологическую и нозологическую принадлежность депрессии, особенности динамики заболевания, связанные с психобиологическими характеристиками юношеского периода.

7. При выборе психотропных средств необходимо учитывать доказанное в многочисленных исследованиях положение, что рутинные трициклические антидепрессанты малоэффективны при лечении ЮЭД и их применение связано с большим, чем у больных зрелого возраста, риском развития побочных эффектов. Препаратами выбора в данном случае являются серотонинергические антидепрессанты.