Нейромедиаторные системы в регуляции агрессивного поведения

Размещено на http://www.allbest.ru

Нейромедиаторные системы в регуляции агрессивного поведения

Стояк В. А.

Иванова С. А.

В статье представлен обзор современных исследований, посвященных изучению роли нейромедиаторных систем в модуляции агрессивного поведения. Особое внимание уделено молекулярно-генетическим аспектам изучаемой проблемы. Ключевые слова: агрессивное поведение, нейромедиаторная регуляция, полиморфизмы генов.

NEUROMEDIATOR SYSTEMS IN REGULATION OF AGGRESSIVE BEHAVIOUR. Stoyak V. A., Ivanova S. A. Tomsk; Mental Health Research Institute of Siberian Branch RAMSc. Tomsk, 634014, Aleutskaya str., 4. In this article the review of the modern investigations directed at studying the role of neuromediator systems in modulation of aggressive behaviour is presented. The special attention is given molecular-genetic aspects of analyzed problem. Key words: aggressive behaviour, neuromediatoric regulation, gene polymorphism

Агрессия является неотъемлемой частью человеческой психики и имеет свои эволюционные предпосылки. Помимо положительных функций, которые она несет, агрессивность может приобретать гибельные для вида формы. У человека внутривидовая агрессия является биологической основой асоциального поведения и преступности [1]. Известный этолог, нобелевский лауреат, посвятивший много лет изучению агрессии, этого сложного и многообразного явления, Конрад Лоренц писал: «У нас есть веские основания считать внутривидовую агрессию наиболее серьезной опасностью, какая грозит человечеству в современных условиях культурно-исторического и технического развития. Но перспектива побороть эту опасность отнюдь не улучшится, если мы будем относиться к ней как к чему-то метафизическому и неотвратимому; если же попытаться проследить цепь естественных причин ее возникновения - это может помочь» [2]. Знание как обычных изменений поведения человека в меняющихся условиях существования, так и специфических вариаций реагирования в ответ на социальные преобразования определяет актуальность установления возможности общественно опасных действий [3]. В настоящее время проблемами агрессии человека занимаются не только психологи и психиатры, но и генетики, нейрогенетики, молекулярные биологи.

Серотониновая гипотеза агрессивного поведения. Эксперименты с животными еще в начале 80-х гг. прошлого века показали наличие обратной взаимосвязи между активностью серотониновой системы головного мозга и агрессивным поведением. Так, манипуляции, приводящие к снижению уровня серотонина в мозге, вызывали повышение агрессивности животных и, наоборот, повышение серотонина вело к снижению агрессивного ответа [4]. Концентрация серотонина в спинной жидкости обратно взаимосвязана с уровнем спонтанной агрессии, высокой смертности и прямо - с просоциальным поведением, высоким социальным статусом, как у самцов, так и самок макак-резус.

В настоящее время работами многих исследователей убедительно показана существенная роль серотонина головного мозга в регуляции межсамцовой агрессии грызунов [5]. Многие авторы отмечали ассоциацию между активностью серотониновой системы у людей и импульсивной агрессией, вне зависимости от того, на кого она направлена - на окружающих или на себя. Низкая концентрация серотонина в мозге либо притупленный ответ серотониновой системы на действие агонистов были обнаружены у субъектов, характеризующихся частыми эпизодами импульсивной агрессии, жестокости, попытками самоубийства [4]. Пониженная концентрация серотонина в цереброспинальной жидкости зафиксирована при исследовании людей с личностными расстройствами, характеризующихся агрессивно-импульсивным поведением, также у заключенных с личностными расстройствами, заключенных, убивших своего сексуального партнера или детей, у больных алкоголизмом и здоровых волонтеров, характеризовавшихся высокой агрессией. Низкий уровень серотонина в ликворе обнаружен также у лиц с суицидальным поведением, заключенных, осужденных за насильственные преступления, совершенные в состоянии алкогольного опьянения [6]. Данные фармакологических исследований также свидетельствуют о вовлечении специфических серотониновых рецепторов в регуляцию агрессивного поведения. Так, например, агонисты 5-НТ1А и 5-НТ1В рецепторов снижали агрессию в моделях агрессии на грызунах (самец-самец, лактирующая самка-самец) [7]. Таким образом, накопленные экспериментальные данные создали предпосылки для возникновения серотониновой гипотезы агрессивного поведения.

17 молекул (ТПГ, МАОА, транспортер серотонина и 14 рецепторов серотонина) регулируют функцию серотонинового синапса и способны (теоретически) влиять на контролируемые серотонином формы поведения человека, они рассматриваются как гены-кандидаты, вовлеченные в детерминацию наследственного полиморфизма в выраженности различных форм поведения.

Ключевым ферментом биосинтеза серотонина в головном мозге является триптофангидроксилаза 2 [8]. Воздействия, изменяющие активность фермента, существенно влияют на интенсивность синтеза серотонина в мозге [9]. Для животных показано участие триптофангидроксилазы 2 только в двух видах агрессии, а гена - только в одном - межсамцовой агрессии. Так, замена С на G в экзоне 11 гена tph2 вызывает параллельное снижение конститутивной активности фермента и снижение интенсивности драк, служащей мерой выраженности межсамцовой агрессии, в то время как генетически детерминированная защитная агрессия у крыс и лисиц, напротив, связана с регуляторным снижением активности фермента в среднем мозге [10]. В человеческом гене tph2 известен полиморфизм - G-703T (rs4570625) - однонуклеотидная замена G на Т в положении -703 промоторной области гена триптофангидроксилазы. По некоторым данным, носители -703T-аллеля имеют сниженную активность триптофангидроксилазы в головном мозге [11]. Показано, что редкий ТТ-генотип связан с более длительным временем реакции и значительно большим числом ошибок в тесте на внимание, с ослабленным контролем за импульсом [9].

Триптофангидроксилаза 1, как принято считать, не обнаруживается в мозге, но экспрессируется в других органах [12]. Ген tph1 имеет два хорошо изученных полиморфизма - однонуклеотидные замены A218C и A779C. 779А-аллель ассоциируется с низким уровнем 5-гидроксииндолуксусной кислоты (основного метаболита серотонина) в цереброспинальной жидкости, однако снижение её уровня обнаружено и у носителей С-аллеля, совершивших импульсивные насильственные преступления в состоянии алкогольного опьянения [13]. Manuck et al. изучали А218С полиморфизм у 124 мужчин и 127 женщин [14]. В целом носители А-аллеля характеризовались повышенной агрессивностью и тенденцией к проявлению неспровоцированного гнева. Позднее полиморфизм А779С исследовался относительно подтипов агрессии - агрессивной враждебности и нейротической враждебности, которые, по мнению авторов, передают проактивную и реактивную агрессию [15]. Носители АА-генотипа демонстрировали максимальную агрессивную враждебность, СС - наименьшую, но для нейротической враждебности различия не были выявлены. Авторы считают, что такая дихотомия может объяснить некоторые несогласования в литературе, связанные со смешением различных типов агрессии. Рецепторы 5-HT1A, 5-HT1B и 5-HT1D играют ключевую роль в ауторегуляции передачи сигнала в серотониновом синапсе. Исследования с использованием селективных лигандов серотониновых рецепторов показали, что агонисты 5-HT1A рецепторов вызывают дозозависимое снижение интенсивности агрессии, вызванной изоляцией, у мышей [16]. Учитывая, что агонисты рецепторов этого типа снижают импульсную активность серотониновых нейронов и уменьшают секрецию серотонина [17], эти данные хорошо согласуются со стимулирующей ролью серотонина в регуляции агрессии, вызванной изоляцией.

Молекулярным механизмом инактивации секретированного серотонина является обратный захват медиатора, осуществляемый особым белком-транспортером, который переносит серотонин из синаптической щели в цитоплазму серотонинового нейрона или глиальной клетки [18]. Серотонин, захваченный из синаптической щели назад в нейрон или глиальную клетку, разрушается с помощью фермента моноаминоксидазы типа А (МАОА) [19]. Нокаут гена транспортера серотонина у мышей ведет к снижению их агрессии [20]. Показано, что полиморфный вариант гена транспортера серотонина человека, характеризующийся различным числом (14 - s-аллель или 16 - l-аллель) повторяющихся элементов по 20--23 п. о. в промоторном участке гена на расстоянии примерно 1 кб от сайта инициации транскрипции (SLC6A4 локус), а точнее, s-аллель ассоциирован со сниженной экспрессией серотонинового рецептора 5-HT1A [21].

Также известно, что ll генотип этого же полиморфизма, называемого также 5-HTTLPR, характеризуется на 30--50 % более высокой экспрессией мембранной формы транспортера, чем у носителей генотипов ls и ss [22]. Показано, что носители одного или двух s-аллелей имеют больший уровень по шкалам нейротизма и тревожности, чем носители аллеля l [23]. По другим данным, наоборот, именно l-аллель ассоциирован с негативным аффектом (депрессия, тревога) и расторможенным поведением (импульсивная агрессия, алкоголизм) [24]. Большое число исследований посвящено изучению связи этого полиморфизма с аутоагрессией и депрессией. Исследование жертв самоубийств и больных депрессией выявило возможную ассоциацию l-аллеля с депрессией, хотя другие авторы в своих исследованиях не находят ассоциации этого аллеля с суицидальным поведением [25]. Другие, наоборот, находят связь s-аллеля с жестоким суицидальным поведением [26]. Некоторые авторы отмечают, что этот полиморфизм может быть связан с депрессией не напрямую, но он может модулировать ответ серотониновой системы на стресс [21]. Генотипирование детей с синдромом дефицита внимания и агрессивным поведением показало значительно более высокую частоту l-аллеля в группе больных по сравнению с контролем, однако ассоциации с агрессивным поведением выявлено не было [17]. Исследования преступников, совершивших жестокие преступления, связанные с насилием Германии и в Китае, показали возможную ассоциацию s-аллеля с жестокостью [27]. По другим данным, частота s-аллеля значительно выше в группе больных героиновой наркоманией по сравнению с контролем. Кроме того, частота ss-генотипа значительно выше у наркозависимых с агрессивным поведением, чем в группе наркозависимых, не характеризующихся агрессией [28].

Существуют попытки связать серотониновый механизм с метаболическими показателями и с контролем за импульсом, агрессией. Давно замечено, что понижение уровня глюкозы в сыворотке крови может сопровождаться такими симптомами, как головная боль, утомление, раздражительность, импульсивность. Virkkunen обнаружил, что повышенная секреция инсулина (с предполагаемым снижением уровня глюкозы) связана с явными антиобщественными особенностями. Benton считает, что умеренные падения глюкозы крови могут предрасположить людей к агрессии, но так как изменения происходят в пределах нормального диапазона концентраций, другие признаки, характерные для гипогликемии, возможно, не проявляются, таким образом маскируя взаимосвязь между реактивной гипогликемией и агрессией. Возможно, умеренное падение уровня глюкозы, вызванное любой причиной (включая чрезмерное потребление алкоголя), вызывает увеличение раздражительности и агрессию [29]. Для объяснения этих экспериментальных данных предложен так называемый синдром низкого серотонина. Эта гипотеза предсказывала, что снижение активности серотониновой системы в ядрах шва (что может быть вызвано чрезмерным потреблением алкоголя) вызывает цепную реакцию: сначала происходит подавление панкреатической секреции инсулина, что приводит к гипогликемии с сопутствующими увеличением импульсивности и агрессивности или жестокости поведения. Можно предположить, что именно взаимодействие между метаболизмом серотонина, глюкозы и алкоголя является ключевым в механизмах алкогольидуцированной агрессии, однако накопленных данных недостаточно, чтобы эта гипотеза имела прогностическое значение [29].

Взаимосвязь между гипогликемией и психологическим состоянием еще предстоит изучить, однако интересными представляются сведения о том, что полиморфные варианты гена транспортера серотонина оказывают эффект на содержание глюкозы в крови при голодании у женщин, не страдающих диабетом. Yamakawa et al. показали, что носительницы гомозиготного генотипа со сниженной активностью промотера характеризуются значительно большим снижением уровня глюкозы в крови при голодании, чем носительницы других генотипов. Эти данные предлагают к рассмотрению еще один аспект влияния транспортера серотонина на агрессивное поведение. Кроме того, считается, что и транспортеры глюкозы участвуют в механизме гипогликемии, включая связанное с ней поведение; и для подтверждения этой гипотезы необходимо показать, что любое уменьшение функциональных возможностей транспортера может усилить признаки гипергликемии, включая увеличение раздражительности. Это подтверждают исследования семейного случая, где у 6 из 8 членов семьи, страдающих дистонией-18, была обнаружена мутация SLC2A-1 гена транспортера глюкозы, ведущая к повышенной раздражительности, импульсивности поведения [29].

Дофаминовая гипотеза модуляции агрессивного поведения. Экспериментально показано, что повторяющаяся агрессия, демонстрируемая самцами мыши, ведет к активации дофаминергической системы головного мозга. Крысы и мыши, имеющие предшествующий опыт социально удачной атаки, нападают в последующем более часто. Мыши с повторяющимся позитивным опытом нападений могут развить агрессивные паттерны поведения. У мышей-победителей по сравнению с контролем обнаружен повышенный уровень DOPAC (3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты) и/или повышение соотношения DOPAC/дофамин в различных отделах мозга (обонятельные луковицы, гиппокамп, амигдала, стриатум, средний мозг), что свидетельствует об активации дофаминергической ситемы [30]. Кроме того, обнаружено повышение уровня дофамина в префронтальной коре непосредственно до и после схватки. Таким образом, часть исследователей считает, что дофамнергическая система вовлечена в систему контроля агрессивного поведения, по крайней мере, у мышей.

Исследования людей показали, что после введения антагониста D2-рецепторов дофамина сульпирида у испытуемых ослабляется способность распознавать гневное выражение лица. Стимуляторы дофаминергической системы увеличивают импульсивность у здоровых людей. Кроме того, дофаминергическая гиперфункция ассоциирована с импульсивностью и эмоциональной нестабильностью у пациентов с пограничными расстройствами личности [31]. Медикаментозная манипуляция уровнем дофамина ведет к увеличению или снижению агрессии. Антипсихотики, действующие на D2-рецепторы дофамина снижают уровень гнева у агрессивных пациентов. Атипичные антипсихотики, такие как рисперидон, клозапин, оланзапин, эффективны в лечении импульсивной агрессии [31]. Все эти данные свидетельствуют о важной роли дофаминергической системы в регуляции агрессии. С этой точки зрения, генами-кандидатами могут быть гены тирозингидроксилазы - TH (скорость-лимитирующий фермент в синтезе дофамина), транспортера дофамина - DAT (обеспечивает прекращение действия дофамина на постсинаптическую мембрану путем обратного захвата), б-синуклейина - SNCA (играет роль в компартментализации дофамина в везикулы в пресинаптических терминалях, его хранении в них, высвобождении в синаптическую щель, а также в его обратном захвате), рецепторов к дофамину. Исследования на мышах показали, что у более агрессивных мышей-победителей по сравнению с контролем увеличивается экспрессия генов TH, Dat1 и Snca, таким образом, авторы заключают, что дофаминовая система вовлечена в регуляцию агрессии у мышей [32]. Что касается людей, то в недавних исследованиях пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, обнаружена ассоциация В2-аллеля гена D1-рецептора дофамина с агрессивным поведением. Исследования W. Retz et al. свидетельствуют, что существует связь полиморфизма гена D3-рецептора дофамина с импульсивностью у пациентов с синдромом дефицита внимания и характеризующихся жестокостью. A1-аллель D2-рецептора дофамина гена считают аллелем риска для антисоциального фенотипа [33]. Полиморфизм гена D4-рецептора дофамина, характеризующийся повторяющимися элементами в экзоне 3, длиной 48-bp ассоциирован с агрессивным поведением больных шизофренией [34].

Мыши с нокаутом гена транспортера дофамина характеризуются гиперактивностью, повышенной скоростью реакций, агрессией в ответ на обычный умеренный социальный контакт [31]. У лиц, совершивших имульсивные насильственные преступления, обнаружена большая гетерогенность плотности дофаминового транспортера в стриатуме по сравнению с контролем [35]. Исследования G. Gerra гена DAT свидетельствуют, что аллель с 9 повторами (3'-нетранслируемый участок VNTR полиморфизм) ассоциирован с антисоциальным поведением и агрессивностью у героиновых наркозависимых [31].

Недавние исследования выявили важную роль DARPP-32 (дофамин-цАМФ-регулируемый фосфопротеин, 32 kDa), ключевая регуляторная молекула в дофаминергической сигнальных путей для таких связанных с дофамином фенотипов, как антисоциальное поведение, наркомания, шизофрения. В исследовании 838 здоровых немцев выявлена значительная ассоциация rs907094 полиморфизма гена этого белка с раздражительностью. Носители Т-аллеля демонстрируют значительно более высокие баллы по шкале «гнев», чем исследуемые, не имеющие этот аллель [36].

Участие моноамонооксидаз А и В в механизмах агрессии. MAOA и MAOB являются продуктами двух примыкающих друг к другу X-сцепленных генов, играют важную роль в метаболизме биогенных аминов в центральной нервной системе и в периферических органах. В то время как MAOA предпочтительно окисляет биогенные амины, такие как серотонин, дофамин, нораденалин и адреналин, MAOB играет важную роль в метаболизме дофамина и расщеплении аминов, поступающих с пищей, включая фенилэтиламин. Большим сродством к дофамину обладает МАОВ. С точки зрения агрессии, наиболее вероятным кандидатом кажется ген МАОА. Так, например, обнаружена ассоциация точечных мутаций в этом гене (ведущих к дисбалансу метаболизма серотонина и норадреналина) с выраженностью агрессивного поведения как у мышей, так и у людей. Мыши с нокаутом гена МАОА более агрессивны, чем нормальные мыши или мыши с нокаутом гена МАОВ [37]. У членов голландской семьи с повторяющейся на протяжении нескольких поколений историей агрессивного, антисоциального поведения по мужской линии обнаружена сцепленная с полом миссенс-мутация (потеря одного нуклеотида) в гене МАОА [38]. Один из известных полиморфных вариантов гена МАОА связан с различным числом тандемных повторов в промотерном участке гена, этот полиморфизм расположен на 12 кб выше сайта инициации транскрипции и состоит из 3, 3,5, 4 копий последовательности длиной 30 п. о. Варианты с 3 и 4 повторами являются преобладающими и классифицированы как низко- (L) и высокоэкспрессируемая (H) формы соответственно. Считается, что носители L-аллеля, характеризующиеся сниженной активностью МАОА в мозге, по сравнению с носителями H-аллеля, более склонны к агрессивному поведению, гиперчувствительности в межличностных отношениях и более острому реагированию на провоцирующие факторы [39].

Агрессивное поведение как реакция на стресс. В определенном проценте случаев агрессия связана с «гиперреактивностью» организма, изменением ответа на стрессовую ситуацию. В этом ракурсе интересны гены, связанные с функционированием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. нейромедиаторный стресс агрессия

Свидетельства о связи между норадреналином и агрессивностью подтверждены экспериментальными моделями на животных. Обнаружено, что существует положительная взаимосвязь между активностью норадренергической системы и агрессивным поведением различных видов грызунов и обезьян.

В большинстве исследований людей выявлена положительная корреляция между уровнями норадреналина или его метаболита 3-метокси-4-гидроксифенилгликоля в спинно-мозговой жидкости и агрессивностью. Поэтому представляет интерес возможность использования в-блокатора норадренергических рецепторов (пропанолола) для контроля агрессивности у пациентов с жестоким поведением. Такие исследования проводились на небольшом числе пациентов, и у некоторых (но не у всех) было зарегистрировано снижение агрессивности. Все это свидетельствует о том, что генетические вариации норадренергических рецепторов, особенно в1-типа, могут играть роль как в стресс-реакции, так и в агрессии. Функциональный полиморфизм (arg389 аллель) в гене в1-рецептора ассоциирован с изменениями в сердечном ритме и индексе массы тела, однако прямая связь между агрессией и в1-рецепторами еще не доказана [29].

Дофамин-в-гидроксилаза (DBH) является ключевым ферментом в синтезе норадреналина. Низкий сывороточный уровень этого фермента обнаружен у детей с расстройствами поведения и у «проблемных» мальчиков-подростков, чьи отцы характеризовались антисоциальным поведением [40]. В недавних исследованиях показано, что среди больных синдромом дефицита внимания носительство DBH-1021TT генотипа ассоциировано с более высоким уровнем по шкале нейротизма и с импульсивным и/или агрессивным поведением [41].

Из синаптической щели норадреналин посредством специфического транспортера переносится внутрь нейрона и там подвергается деградации. Хотя изменения концентрации норадреналина в спинно-мозговой жидкости описаны при многих психических заболеваниях, Robertson et al., рассмотревшие все полиморфные варианты, описанные для локуса NET (норадреналиновый транспортер), заключили, что нет никаких свидетельств о связи этого гена с каким-либо психическим расстройством [42]. Однако позднее Kim et al. обнаружили -3081A/T полиморфизм в промотерном участке гена норадреналинового транспортера, Т-аллель которого значительно снижает функцию промотера. Также ими были предоставлены предварительные результаты, свидетельствующие об ассоциации -3081Т-аллеля с синдромом дефицита внимания в популяции американцев европейского происхождения, что свидетельствует о связи этого гена с агрессией [43].

Катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) катализирует перенос метильной группы с S-аденозилметионина на катехоламины, включая дофамин и адреналин - это главный путь деградации катехоламинов. Нокаут гена КОМТ у мышей ведет к повышению их агрессивности. С другой стороны, показано, что met-аллель функционального полиморфизма (val158met), характеризующийся снижением активности фермента на 40 %, связан с повышенной агрессивностью, особенно у мужчин, и ассоциирован с шизофренией [29].

Проведенный обзор литературы показал, что в научном сообществе существует большой интерес к изучению механизмов агрессивного поведения, однако главная роль в регуляции агрессии отводится, прежде всего, нейромедиаторным системам.

Литература

Maxson S. C. Potential genetic models of aggression and violence in males // Genetically Defined Animal Models of Neurobehavioral Dysfunctions / Driscol P. (ed.). - Boston : Birkhauser, 1992. - P. 174--188.

Лоренц К. Агрессия. - М.: «Прогресс», 1994. - 79 с.

Семке В. Я., Гусев С. И., Снегирева Г. Я. Пенитенциарная психология. - М.; Томск; Кемерово, 2007. - Т. 2. - С. 533.

Hen R. Mean Genes // Neuron. - 1996. - V. 16. - P. 17--21.

Biochemical, pharmacological and genetic aspects of aggression / Eichelmann B., Elliott G. R., Barchas J. D. // Biobehavioral Aspects of Aggression / D. Hamburg (ed), N. Y., 1981. - P. 51--84.

Pihl R. O., Lemarquand D. Serotonin and aggression and the alcohol-aggression // Alcohol & Alcoholism - 1998. - V. 33, N. 1. - P. 55--65.

Popova N. K. From genes to aggressive behavior: the role of serotoninergic system // Bio. Essays - 2006. - V. 28. - P. 495--503.

Fitzpatrick P. F. Tetrahydopterin-dependent amino acid hydroxylases // Ann. Rev. Biochem. - 1999. - V. 68. - P. 355--381.

Some factors in the regulation of central serotonergic synapses / A. Mandell, S. Knapp, L. L. Hsu // Life Sci. - 1974. - V. 14. - P. 1--17.

A functional variant of the tryptophan hydroxylase 2 gene impacts working memory: A genetic imaging study / M. Reutera, C. Esslinger, C. Montag, S. Lis, B. Gallhofer, P. Kirsch // Biological Psychology - 2008. - V. 79. - P. 111--117.

Characterization of a Functional Promoter Polymorphism of the Human Tryptophan Hydroxylase 2 Gene in Serotonergic Raphe Neurons / K. Scheuch, M. Lautenschlager, M. Grohmann, S. Stahlberg, J. Kirchheiner, P. Zill, A. Heinz, D. J. Walther, J. Priller // Biol. Pshychiatry. - 2007. - V. 62. - P. 1288--1294.

Spatio-temporal expression of tryptophan hydroxylase isoforms in murine and human brain: convergent data from Tph2 knockout mice / L. Gutknecht, C. Kriegebaum, J. Waider, A. Schmitt, K. - P. Lesch // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2009. - N 19. - P. 266--282.

Prevalence of alcohol-problems among adult somatic inpatients of a Copenhagen hospital / S. D. Nielsen, H. Storgaard, F. Moesgaard, C. Gluud // Alcohol. - 1994. - N. 29. - P. 583--590.

Aggression and anger-related traits associated with a polymorphism of the tryptophan hydroxylase gene / S. B. Manuck, J. D. Flory, R. E. Ferrell, K. M. Dent, J. J. Mann, M. F. Muldoon // Biol. Psychiatry. - 1999. - N 45. - P. 603-614.

Two types of aggression are deferentially related to serotonergic activity and the A779C TPH polymorphism / J. Hennig, M. Reuter, P. Netter, C. Burk, O. Landt // Behav. Neurosci. - 2005. - N 119. - P. 16--25.

Antiaggressive and anxiolytic effects of gepirone in mice, and their attenuation by WAY 100635 / D. L. Mendoza, H. A. Bravo, H. H. Swanson // Pharmacol. Buiochem. Behav. - 1999. - V. 63. - P. 499--509.

The role of 5-HT1A autoreceptors and alpha1-adrenoreceptors in the inhibition of 5-HT release-II. NAN-190 and SDZ 216-525 / T. Sharp, V. Umbers, S. Hjorth // Neuropharmacol. - 1996. - V. 35. - P. 735--741.

Barker E. L., Blakey R. D. Norepinephrine and serotonin transporters. Molecular targets of antidepressant drugs // Psychopharmacology. The Forth Generation of Progress / F. E. Bloom, D. J. Kupfer (eds). - N. Y. : Raven Press, 1995. - P. 321--333.

Aggressive behavior and altered amounts of brain serotonin and norepinephrine in mice lacking MAOA / O. Cases, I. Seif, J. Grimsby, P. Gaspar, K Chen., S. Pournin, U. Muller, M. Aguet, C. Babinet, J. C. Shih, E. De Maeyer // Science. - 1995. - V. 268. - P. 1763--1766.

Popova N. K. From genes to aggressive behavior: the role of serotoninergic system // Bio. Essays. - 2006. - V. 28. - P. 495--503.

A Functional Genetic Variation of the Serotonin (5-HT) Transporter Affects 5-HT1A Receptor Binding in Humans / S. P. David, N. V. Murthy, E. A. Rabiner, M. R. Munafo, E. S. Johnstone // The Journal of Neuroscience. - 2005. - V. 25, N 10. - P. 2586--2590.

Serotonin Transporter: Gene, Genetic Disorders, and Pharmacogenetics / D. L. Murphy, A. Lerner, G. Rudnick, K. P. Lesch // Molecular interventions. - 2004. - V. 4, I. 2. - P. 123--125.

Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region / K. P. Lesch, D. Bengel, A. Heils, S. Z. Sabol, B. D. Greenberg, S. Petri, J. Benjamin, C. R. Muller, D. H. Hamer, D. L. Murphy // Science. - 1996. - V. 274. - P. 1527--1531.

Serotonin Transporter Promoter Polymorphism Genotype Is Associated With Behavioral Disinhibition and Negative Affect in Children of Alcoholics / G. R. Twitchell, G. L. Hanna, E. H. Cook, S. F. Stoltenberg, H. E. Fitzgerald, R. A. Zucker // Alcoholism: clinical and experimental research. - 2001. - V. 25, N. 7. - P. 104--108.

Serotonin Transporter Gene Promoter (5-HTTLPR) and Intron 2 (VNTR) Polymorphisms: a study on Slovenian population of suicide victims / G. Pungercic, A. Videtis, A. Pestotnik, I. Z. Pajnic, T. Zupanc, J. Balazic, M. Tomon, R. Komel // Psychiatric Genetics. - 2006. - V. 16, N. 5. - P. 187--192.

Association between violent suicidal behavior and the low activity allele of the serotonin transporter gene / P. Courtet, P. Baud, M. Abbar, J. P. Boulenger, D. Castelnau1, D. Mouthon, A. Malafosse, C. Buresi // Molecular Psychiatry. - 2001. - V. 6. - P. 338--341.

Association of Serotonin Transporter Promoter Gene Polymorphism with Violence: Relation with Personality Disorders, Impulsivity, and Childhood ADHD Psychopathology / W. Retz, P. Retz-Junginger, T. Supprian, J. Thome, M. Rosler // Behav. Sci. Law. - 2004. - V. 22. - P. 415--425.

Association Between Low-Activity Serotonin Transporter Genotype and Heroin Dependence: Behavioral and Personality Correlates / G. Gerra, L. Garofano, G. Santoro, S. Bosari, C. Pellegrini, A. Zaimovic, G. Moi, M. Bussandri, A. Moi, F. Brambilla, C. Donnini // American Journal of Medical Genetics Part B (Neuropsychiatric Genetics). - 2004. - V. 126B. - P. 37--42.

Craig I. W., Halton K. E. Genetics of human aggressive behaviour // Hum Genet - 2009. - N. 126. - P. 101--113.

The neurochemical set of the brainan extra-immune mechanism of psychoneuroimmunomodulation / L. V. Devoino, G. V. Idova, E. L. Al'perina, M. A. Cheido // Vestn. Ros. Akad. Med. Nauk. - 1998. - N 9. - P. 19--24.

Dongju S., Patrick C. J. Role of Serotonin and Dopamine System Interactions in the Neurobiology of Impulsive Aggression and its Comorbidity with other Clinical Disorders // Aggress Violent Behav. - 2008. - V. 13, N. 5. - P. 383--395.

Molecular Implications of Repeated Aggression: Th, Dat1, Snca and Bdnf Gene Expression in the VTA of Victorious Male Mice / N. P. Bondar, U. A. Boyarskikh, I. L. Kovalenko, M. Filipenko, N. N. Kudryavtseva // Genes and Aggression. - 2009. - V. 4, N 1. - P. 1--10.

Psychosis and aggression in Alzheimer's disease: the effect of dopamine receptor gene variation / C. Holmes, H. Smith, R. Ganderton, M. Arranz, D. Collier, J. Powell, S. Lovestone // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2001. - N 71. - P. 777--779.

Association study of MAO-A and DRD4 genes in schizophrenic patients with aggressive behavior / A. Fresan, B. Camarena, R. Apiquian, A. Aguilar, N. Urraca, H. Nicolini // Neuropsychobiology. - 2007. - V. 55, N 3. - P. 171--175.

Abnormal structure of human striatal dopamine re-uptake sites in habitually violent alcoholic offenders: a fractal analysis / J. T. Kuikka, J. Tiihonen, K. A. Bergstrцm, J. Karhu, P. Rдsдnen, M. Eronen // Neurosci. Lett. - 1998. - V. 253, N 3. - P. 195--197.

The biological basis of anger: associations with the gene coding for DARPP-32 (PPP1R1B) and with amygdale volume / M. Reuter, B. Weber, C. J. Fiebach, C. Elger, C. Montag / Behav. Brain Res. - 2009. - V. 202, N 2. - P. 179--183.

Shih J., Chen K. MAO-A and -B gene knock-out mice exhibit distinctly different Behavior // Neurobiology. - 1999. - N 7. - P. 235--246.

Abnormal behavior associated with a point mutation in the structural gene for monoamine oxidase A / H. Brunner, M. Nelen, X. Breakefield, H. Ropers, B. van Oost / Science. - 1993. - N 262. - P. 578-580.

Monoamine oxidase A gene (MAOA) predicts behavioral aggression following provocation / R. McDermott, D. Tingley, J. Cowden, G. Frazzetto, D. Johnson // PNAS. - 2009. - V. 106, N. 7. - P. 2118-2123.

Homovanillic acid and dopamine-beta-hydroxylase in male youth: relationships with paternal substance abuse and antisocial behavior / S. Gabel, J. Stadler, J. Bjorn, R. Shindledecker // Am. J. Drug. Alcohol. Abuse. - 1995. - N 21. - P. 363--378.

A functional dopamine-beta-hydroxylase gene promoter polymorphism is associated with impulsive personality styles, but not with affective disorders / C. Hess, A. Reif, A. Strobel, A. Boreatti-Hummer, M. Heine, K. P. Lesch, C. P. Jacob // J. Neural. Transm. - 2009. - N 116. - P. 121--130.

Familial orthostatic tachycardia due to norepinephrine transporter deficiency / D. Robertson, N. Flattem, T. Tellioglu, R. Carson, E. Garland, J. R. Shannon, J. Jordan, G. Jacob, R. D. Blakely, I. Biaggioni // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2001. - N 940. - P. 527--543.

A polymorphism in the norepinephrine transporter gene alters promoter activity and is associated with attention-deficit hyperactivity disorder / C. H. Kim, M. K. Hahn, Y. Joung, S. L. Anderson, A. H. Steele, M. S. Mazei-Robinson, I. Gizer, M. H. Teicher, B. M. Cohen, D. Robertson, I. D. Waldman, R. D. Blakely, K. S. Kim / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - N 103. - P. 19164--19169.

Размещено на Allbest.ru