Иммунологические критерии прогноза эффективности антипсихотической терапии больных шизофренией

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

ФГБУ «НИИ психического здоровья» СО РАМН

Иммунологические критерии прогноза эффективности антипсихотической терапии больных шизофренией

Лобачева О.А.

Ветлугина Т.П.

Семке А.В.

г. Томск

Аннотация

психофармакотерапия стационар шизофрения

На основе анализа особенностей динамики психонейроиммуномодуляции в группах пациентов с различной эффективностью лечения, определяемой по шкале CGI, установлены иммунологические показатели, которые могут быть использованы в качестве дополнительных к клиническим критериев прогноза эффективности психофармакотерапии при поступлении пациента в стационар.

Ключевые слова: психонейроиммуномодуляция, шизофрения, критерии эффективности терапии.

Abstract

Immunological criteria of prognosis of antipsychotic therapy efficiency in patients with schizophrenia. Lobacheva O.A., Vetlugina T.P., Semke A.V. «Mental Health Research Institute» SB RAMSci. 634014, Tomsk, Aleutskaya Street, 4. Based on analysis of peculiarities of dynamic of psychoneuroimmunomodulation in groups of patients with different efficacy of treatment defined according to CGI scale, immunological indices have been identified that may be used as additional to clinical criteria of psychopharmacotherapy efficiency prognosis during admission of the patient in psychiatric institution.

Key words: psychoneuroimmunomodulation, schizophrenia, therapy efficiency criteria.

Основная часть

Оценка качества оказания медицинской помощи больным шизофренией, разработка критериев прогноза эффективности их применения остается актуальной задачей в современной психиатрии [1, 2]. Важными составляющими качества оказания медицинской помощи больным психическими расстройствами являются точность диагностики и прогноза течения заболевания, прогноз и оценка эффективности терапии с целью оптимизации схем лечения и выбора дифференцированной терапевтической тактики. Диагностика психического состояния и его динамики в процессе терапии, оценка качества лечения в психиатрических стационарах осуществляется лечащим врачом с применением различных оценочных шкал на основе наблюдения психопатологической симптоматики и субъективной оценки пациентами своего состояния. Однако полиморфизм клинических проявлений психических расстройств нередко затрудняет правильную постановку диагноза, своевременное назначение адекватной терапии и оценку ее эффективности.

Вместе с тем ведущими патогенетическими механизмами психических расстройств являются нарушения функции иммунитета, психонейроиммунного взаимодействия, метаболических процессов, которые утяжеляют клиническую картину заболевания, способствуют формированию терапевтической резистентности, нежелательных побочных явлений психотропной терапии, снижают эффективность лечения пациентов. К настоящему времени накоплен большой объем данных о различных аспектах интеграции нервной, иммунной и эндокринной систем; роли нарушений нейроиммунного взаимодействия в развитии психической патологии, существовании клинико-биологических (в том числе клинико-иммунологических) стереотипов развития болезни [3, 4, 5, 6, 7]. Экспериментальные и клинические данные указывают на участие молекулярно-биологических механизмов в патогенезе психических расстройств, основными из которых являются нарушения в функционировании нейромедиаторных систем мозга [8, 9]. Дисбаланс иммунорегуляторных Th1/Th2 цитокинов с усилением Th2-иммунного ответа является одним из ключевых механизмов психонейроиммунных нарушений при шизофрении [10, 11, 12, 13]. В целом иммунологические, метаболические сдвиги являются материальным субстратом функциональных нарушений психических расстройств, а биологические (иммунологические, биохимические) параметры отражают состояние регуляторных систем организма не только на различных стадиях заболевания, но и в процессе терапии.

Повысить качество оказания медицинской помощи больным шизофренией, объективизировать диагностику психической дезадаптации, уточнить прогноз течения заболевания, своевременно выявлять предикторы неэффективного лечения и оптимизировать выбор дифференцированной терапевтической тактики возможно на базе клинико-биологических подходов, в том числе с использованием иммунологических критериев.

Цель: выявление особенностей психонейроиммуномодуляции в группах больных с разной эффективностью антипсихотической терапии, определение комплекса иммунологических критериев, позволяющих повысить оценку эффективности проведенного лечения.

Материалы и методы. Выбор критериев оценки качества проводимой терапии больным шизофренией осуществляли на базе анализа иммунологических показателей, полученных в 2 точках исследования - при поступлении пациентов в стационар и через 6 недель лечения. Анализируемую когорту составили 388 больных шизофренией в возрасте от 18 до 64 лет. Диагноз по МКБ-10 F20.00, F20.01, F20.02, F20.06, F21. Пациенты распределены на 3 группы в соответствии с динамикой улучшения состояния в ходе лечения, которая регистрировалась с использованием «Шкалы общего клинического впечатления» CGI (подшкала CGI-C: общее улучшение): 1-я группа (54 - 13,9%) - со значительным улучшением психического состояния; 2-я группа (143 - 36,9%) - с существенным улучшением; 3-я группа (191 - 49,2%) - с незначительным улучшением и отсутствием эффекта. Анализ распределения обследованных по возрасту, длительности заболевания и возрасту пациентов при манифестации заболевания не выявил достоверных различий между группами с разной эффективностью лечения: по возрасту (ч²=0,26; p=0,88), длительности заболевания (ч²=0,13; p=0,94) и возрасту манифестации (ч²=0,20; p=0,90).

Исследование параметров иммунитета проводилось с использованием иммунологических методов [14, 15], включающих фенотипирование иммунокомпетентных клеток по кластерам дифференцировки с использованием моноклональных антител (CD2⁺, CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺, CD16⁺, HLA-DR⁺, CD20⁺, CD95⁺); определение концентрации сывороточных иммуноглобулинов M, G, A; уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК); факторов неспецифической резистентности: фагоцитарной активности полиморфно-ядерных нейтрофилов (фагоцитарный индекс ФИ и фагоцитарное число ФЧ) и активности оксидантных систем нейтрофилов в спонтанном и стимулированном вариантах НСТ-теста; общепринятые в клинической практике лабораторные методы (определение лейкоцитов, лимфоцитов, формулы крови). Определяли уровни сывороточной концентрации, митогениндуцированной и спонтанной продукции интерлейкина 4 (IL-4), интерферона-гамма (IFN-г) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-б) методом ИФА. Контрольную группу для иммунологических исследований составили 200 психически и соматически здоровых людей. Клинико-иммунологические исследования проводили в 2 точках: до начала терапии и спустя 6 недель адекватного психическому состоянию лечения в стационаре. Статистическая обработка данных проводилась с применением стандартного программного обеспечения «Statistica 6.0» для «Windows», использовались параметрические и непараметрические критерии. Все исследования проводились в соответствии с принципами Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации. От каждого пациента было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Результаты и обсуждение. Поскольку показатели иммунитета характеризуются широкой вариабельностью как в норме, так и при патологии, а оценка эффективности терапии по шкале CGI, особенно в группах со значительным и существенным улучшением психического состояния, несет определенную субъективную нагрузку, в дальнейшем с целью выделения иммунологических критериев оценки эффективности терапии мы анализировали 1-ю и 3-ю группы, т.е. полярные группы со значительным улучшением психического состояния и с незначительным улучшением и отсутствием эффекта.

Анализ данных проведенного комплексного иммунологического обследования показал следующее (табл. 1, 2).

Таблица 1. Динамика параметров клеточного иммунитета в группах больных шизофренией с различной эффективностью лечения

Примечание. В таблицах 1, 2, 3: в числителе - до лечения, в знаменателе - после лечения; P - достоверность между точками 1 и 2; LQ - нижний квартиль, UQ - верхний квартиль.

Таблица 2. Динамика параметров гуморального иммунитета и факторов неспецифической резистентности в группах больных шизофренией с различной эффективностью лечения

При поступлении в стационар у обследованных больных шизофренией во всех группах установлено достоверное по сравнению со здоровыми лицами снижение общего пула Т-лимфоцитов (CD2⁺, p=0,001), общего количества зрелых Т-лимфоцитов (CD3⁺, p=0,001), Т-хелперов-индукторов (CD4⁺, p=0,001), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8⁺, p=0,001), натуральных клеток-киллеров (CD16⁺, p=0,001), В-лимфоцитов (CD20⁺, p=0,001); повышение количества В-лимфоцитов и активированных Т-лимфоцитов (HLADR⁺, p=0,001), клеток с Fas-рецепторами готовности к апоптозу (CD95⁺, p=0,001).

Выявлены отклонения в иммуноглобулиновом спектре (табл. 2): у пациентов в обеих группах отмечается достоверное повышение по сравнению с контролем концентрации IgM (p=0,024, p=0,001) и IgA (p=0,001 в обеих группах) в сыворотке крови. Установлены изменения в системе неспецифической резистентности организма, в основном за счет повышения активации внутриклеточных антибактериальных систем (спонтанный тест с НСТ, p=0,001).

Изучение особенностей функционирования системы цитокинов обследованных выявило высокий уровень митогениндуцированной продукции противовоспалительного цитокина IL-4 лимфоцитами крови больных шизофренией по сравнению со здоровыми лицами (p=0,001) и низкий - интерферона гамма (IFN-г, p=0,001), повышение спонтанной продукции и сывороточного уровня TNF-б (p=0,001 в обоих случаях). В 1-й группе отмечены низкая спонтанная продукция (p=0,004) и высокий сывороточный уровень IFN-г (p=0,001, табл. 3).

Таблица 3. Динамика уровня цитокинов в группах больных шизофренией с разной эффективностью лечения

В динамике терапии (табл. 1, 2) в 1-й группе обследованных (со значительным улучшением психического состояния), по сравнению с аналогичными показателями до лечения, выявлена нормализация (снижение) относительного и абсолютного числа клеток с Fas-рецепторами готовности к апоптозу (CD95⁺); нормализация стимулированного НСТ-теста, явная тенденция к повышению относительного количества зрелых Т-лимфоцитов (CD3⁺) и Т-хелперов-индукторов (CD4⁺) в общем пуле периферических лимфоцитов и нормализация (снижение) уровня ЦИК в сыворотке крови. При повторном лабораторном анализе иммунологических параметров у пациентов 3-й группы (с незначительным улучшением и отсутствием эффекта) значимых изменений показателей по сравнению с первой точкой обследования не установлено. При этом количество CD3⁺- и CD4⁺-лимфоцитов достоверно ниже по сравнению с 1-й группой, а уровень ЦИК - выше.

На фоне лечения в 1-й группе пациентов выявлено повышение, по сравнению с аналогичными показателями до лечения, уровня индуцированной и спонтанной продукции IFN-г, снижение индуцированной продукции и сывороточной концентрации провоспалительного TNF-б. Во 2-й группе отмечена явная тенденция к снижению сывороточного IFN-г (табл. 3).

Таким образом, в результате проведенного исследования установлено, что до начала терапии 1-я группа обследованных (со значительным улучшением психопатологической симптоматики в процессе лечения) по сравнению со 2-й группой обследованных (с отсутствием терапевтического эффекта) характеризовалась более высокими значениями общего количества лимфоцитов, Т-хелперов-индукторов (CD4⁺), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8⁺), митогениндуцированной продукции IFN-г, более низкими значениями митогениндуцированной продукции TNF-б. Полученные данные открывают перспективы для выявления индивидуальных дополнительных параклинических критериев прогноза эффективности лечебных мероприятий еще на стадии поступлении пациента в стационар при обострении заболевания.

Выявлены особенности психонейроиммуномодуляции в группах больных с разной эффективностью терапии. Определен комплекс иммунологических критериев, позволяющий повысить оценку эффективности проведенной терапии: позитивная динамика CD3⁺-лимфоцитов, Т-хелперов-индукторов (CD4⁺), CD95⁺-лимфоцитов (клеток с Fas-рецепторами готовности к апоптозу), митогениндуцированной продукции IFN-г и сывороточной концентрации провоспалительного цитокина TNF-б, уровня ЦИК, а также повышение активности внутриклеточных антибактериальных систем и резервных возможностей внутриклеточных систем фагоцитов (повышение спонтанного и нормализация активированного НСТ-теста) являются критериями значительного улучшения психического состояния в процессе терапии больных шизофренией.

К критериям менее эффективной терапии, требующей продолжения лечения пациентов, относятся повышение митогениндуцированной продукции IL-4 в 2 раза по сравнению с исходным уровнем и снижение сывороточной концентрации TNF-б в 1,65 раза и IFN-г в 2,3 раза по сравнению с исходным уровнем. Отсутствие позитивных изменений иммунологических показателей по сравнению с первой точкой обследования свидетельствует о недостаточной эффективности терапии, необходимости продолжения лечения с возможным изменением терапевтической тактики и подключением тимогенотерапии, что позволит повысить качество лечения и психосоциальное функционирование пациента.

Литература

1. Попов М.Ю. Фармакотерапия шизофрении: анализ объективных трудностей // Российский психиатрический журнал. - 2003. - №4. - С. 41-45.

2. Семке А.В., Ветлугина Т.П., Иванова С.А. и др. Терапия пациентов с резидуальной шизофренией атипичным нейролептиком сероквелем // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2004. - Т. 6, №4. - С. 168-172.

3. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В., Сепиашвили Р.И. Нейроиммунопатология: руководство. - М.: Изд-во НИИ общей патологии и патофизиологии, 2003. - 438 с.

4. Семке В.Я., Ветлугина Т.П., Невидимова Т.И. и др. Клиническая психонейроиммунология. - Томск: ООО Изд-во «РАСКО», 2003. - 300 с.

5. Ветлугина Т.П. Клиническая психонейроиммунология: итоги и перспективы // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2008. - №1 (48). - С. 12-17.

6. Avgustin B., Wraber B., Tavcar R. Increased Th1 and Th2 immune reactivity with relative Th2 dominance in patients with acute exacerbation of schizophrenia // Croat. Med. J. - 2005. - V. 46, №2. - P. 268-274.

7. Maino K., Gruber R., Riedel M. et al. T - and B-lymphocytes in patients with schizophrenia in acute psychotic episode and the course of the treatment // Psychiatry Res. - 2007. - V. 152, №2-3. - Р. 173-180.

8. Девойно Л.В., Идова Г.В., Альперина Е.Л. и др. Нейромедиаторные системы мозга в модуляции иммунной реакции (дофамин, серотонин, ГАМК) // Нейроиммунология. - 2005. - Т. 3, №1. - С. 1-8.

9. Muller N., Schwarz M. Schizophrenia as an inflammation-mediated dysbalance of glutamatergic neurotransmission // Neurotox. Res. - 2006. - V. 10, №2. - P. 131-148.

10. Андросова Л.В., Секирина Т.П., Кушнер С.Г. и др. Система интерлейкинов у больных шизофренией // Журн. невропатологии и психиатрии. - 2004. - Т. 104, №2. - С. 43-47.

11. Лобачева О.А., Найденова Н.Н., Ветлугина Т.П. Цитокины при шизофрении // Патогенез. - 2006. - Т. 4, №1. - С. 59-60.

12. Crespo-Facorro В., Carrasco-Marнn E., Pйrez-Iglesias R. et al. Interleukin-12 plasma levels in drug-naпve patients with a first episode of psychosis: Effects of antipsychotic drugs // Psychiatry Res. - 2008. - Supll. 15. - V. 158, №2. - P. 206-216.

13. Kawashiae S., Kikuyama H., Tsutsumi A. et al. Expression of the inflammatory cytokine mRNA in patients with schizophrenia treated with quetiapine // The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology. - 2009. - V. 19. - Suppl. 3. - P. S539.

14. Ветлугина Т.П., Никифорова О.А., Черенько В.Б. и др. Характеристика популяций иммунокомпетентных клеток, выявляемых с помощью моноклональных антител, у здоровых людей Западной Сибири: метод. рекомендации. - Томск, 2000. - 8 с.

15. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии // Иммунология. - 2001. - №4. - С. 4-6.

References

1. Popov M. Yu. Farmakoterapiya shizofrenii: analiz ob'ektivnyih trudnostey // Rossiyskiy psihiatricheskiy zhurnal. - 2003. - №4. - S. 41-45.

2. Semke А. V., Vetlugina T.P., Ivanova S. А. i dr. Terapia pacientov s rezidual'noj sizofreniej atipicnym nejroleptikom serokvelem // Psihiatria i psihofarmakoterapia. - 2004. - T. 6, №4. - S. 168-172.

3. Kryizhanovskiy G.N., Magaeva S.V., Makarov S.V., Sepiashvili R.I. Neyroimmunopatologiya: rukovodstvo. - M.: Izd-vo NII obschey patologii i patofiziologii, 2003. - 438 s.

4. Semke V. Ya., Vetlugina T.P., Nevidimova T.I. i dr. Klinicheskaya psihoneyroimmunologiya. - Tomsk: OOO Izd-vo «RASKO», 2003. - 300 s.

5. Vetlugina T.P. Klinicheskaya psihoneyroimmunologiya: itogi i perspektivyi // Sibirskiy vestnik psihiatrii i narkologii. - 2008. - №1 (48). - S. 12-17.

8. Devoyno L.V., Idova G.V., Alperina E.L. i dr. Ney-romediatornyie sistemyi mozga v modulyatsii immunnoy reaktsii (dofamin, serotonin, GAMK) // Neyroimmuno-logiya. - 2005. - T. 3, №1. - S. 1-8.

10. Androsova L.V., Sekirina T.P., Kushner S.G. i dr. Sistema interleykinov u bolnyih shizofreniey // Zhurn. nevropatologii i psihiatrii. - 2004. - T. 104, №2. - S. 43-47.

11. Lobacheva O.A., Naydenova N.N., Vetlugina T.P. Tsitokinyi pri shizofrenii // Patogenez. - 2006. - T. 4, №1. - S. 59-60.

14. Vetlugina T.P., Nikiforova O.A., Cherenko V.B. i dr. Harakteristika populyatsiy immunokompetentnyih kletok, vyiyavlyaemyih s pomoschyu monoklonalnyih antitel, u zdorovyih lyudey Zapadnoy Sibiri: metodicheskie reko-mendatsii. - Tomsk, 2000. - 8 s.

15. Haitov R.M., Pinegin B.V. Otsenka immunnogo statusa cheloveka v norme i pri patologii // Immunologiya. - 2001. - №4. - S. 4-6.

Размещено на Allbest.ru