Повышают ли антидепрессанты риск суицида

Размещено на http://www.allbest.ru/

Повышают ли антидепрессанты риск суицида

Е.Д. Касьянов, Г.В. Рукавишников, В.А. Розанов, Г.Э. Мазо

ФГБУ “Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии имени В.М. Бехтерева” Минздрава России,

г. Санкт-Петербург, Россия

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»,

г. Санкт-Петербург, Россия

Широкое использование антидепрессантов в различных областях медицины и, как правило, длительные сроки их применения заставляют всё чаще говорить о соотношении “пользы / риска” при их назначении. В частности, привлекает большое внимание вопрос о том, в какой степени приём антидепрессантов связан с повышением риска суицидальности. Целью исследования являлось проведение несистематического обзора и анализа литературы на тему связи антидепрессивной терапии и риска суицидального поведения. Результаты продемонстрировали, что оригинальные исследования выполнены с использованием неоднородной методологии и сопровождались противоречивыми выводами. По одним данным, риск суицида при применении антидепрессантов повышается в молодом возрасте и возрасте, старше 65 лет. Возникновение суицидальных мыслей при назначении антидепрессантов редко встречается у взрослых, и обычно имеет тенденцию к прогрессивному ослаблению в первые 4-6 недель лечения. К наиболее строгим предикторам возникновения суицидальных идей и попыток суицида на фоне терапии антидепрессантами относятся такие факторы, как начало терапии с высоких доз, отсутствие ответа на лечение, наличие попыток суицида в прошлом, коморбидная соматическая патология и злоупотребление психоактивными веществами. В то же время, ряд фармако - эпидемиологических исследований свидетельствует о том, что лечение депрессий с применением антидепрессантов в основном снижает риск суицида. Кроме того, вскрытия с токсикологическим выявлением антидепрессантов показали, что самоубийства чаще совершают пациенты с депрессией, не принимающие терапию. Причинами повышения показателей суицидальности после назначения терапии также могут являться сокрытие суицидных мыслей пациентами до начала лечения и гиподиагностика биполярного аффективного расстройства. В настоящее время растёт число сведений об участии генетических факторов и биологических систем в формировании риска суицида. Имеются данные о роли в суицидальном поведении генов BDNF, NTRK2, MAPK1, CREB1, CRHR1, TBX19, FKBP5, SKA2, CDHW, CDH12, CDH13, CDH9, DLK1, DLK2, EFEMP1, FOXN3, К2, LSAMP, N0^1, NGF, и ТВСЮ1. По данным МРТ у лиц с суицидальным поведением и самоповреждениями отмечается уменьшение серого вещества мозга в островковой извилине с двух сторон, в правой нижней лобной извилине и в других соседних структурах, ответственных за эмоции и саморегуляцию. Ряд исследований ставили своей целью выявить генетические маркеры активизации суицидального поведения при приёме антидепрессантов, была выявлена вовлечённость генов GDA, СКЕВ1, BDNF, ШКК2, ОШЛ3, ОШК2, ADRA2A, FKBP5, IL28RA, PAPLN, ТМЕМ138, CTNNЛ3, КНЕВ, СУВЛБСЗ и Л1М1. В то же время, надёжных биомаркеров пока нет, и в настоящее время вопрос о роли антидепрессантов в увеличении риска суицида остаётся открытым. Социальная значимость проблемы и большой общественный резонанс заставляют регулирующие органы принимать в этом случае поспешные решения. Для более определённого решения вопроса о влиянии антидепрессантов на риск суицида необходимо планирование специальных масштабных исследований, в которых для объективной оценки суицидальной опасности препаратов должны учитываться значительное число дополнительных клинических и социодемографических факторов (возраст пациента, пол, тяжесть депрессии, употребление ПАВ, вероятность диагностической ошибки, соблюдение режима терапии), а также биологические и генетические показатели.

Ключевые слова: суицидология, самоповреждения, антидепрессанты, депрессия, генетика

DO ANTIDEPRESSANTS INCREASE THE RISK OF SUICIDE?

E.D. Kasyanov1, G.V. Rukavishnikov1, V.A. Rozanov2, G.E. Mazo1

National Medical Research Center for psychiatry and neurology, Saint Petersburg, Russia;

2Saint Petersburg State University, Saint Petersburg, Russia;

The widespread use of antidepressants in various areas of medicine and the long duration of treatment have led to discussions on the relationship between effectiveness and different risks of their prescription. In particular, the extent to which taking antidepressants is associated with an increased risk of suicide is a matter of great attention. The aim of the study was to conduct a non-systematic review and analysis of the literature on the relationship between antidepressant therapy and the risk of suicidal behavior. The results showed that the original studies were conducted using a heterogeneous methodology and were accompanied by contradictory findings. According to one data, the usage of antidepressants increases the risk of suicide at a young age and above 65 years of age. The emergence of suicidal thoughts in adults when prescribing antidepressants is rare and usually tends to progressively weaken during the first 4-6 weeks of treatment. The most severe predictors of suicidal ideation and suicide attempts during antidepressant therapy include such factors as starting therapy with high doses, lack of response to treatment, past suicide attempts, comorbid systemic disease and substance abuse. At the same time, a number of pharmacoepidemiological studies suggest that antidepressant treatment of depression mainly reduces the risk of suicide. In addition, autopsies with toxicological detection of antidepressants have shown that suicides are more often committed by those patients with depression, who are not taking therapy. Suicidality rates may also increase after therapy is prescribed due to the fact that patients may hide their suicidal thoughts before treatment, and doctors often fail to diagnose bipolar affective disorder. There is now a growing body of evidence on the involvement of genetic factors and biological systems in the development of suicide risk. There are data on the role of BDNF, NTRK2, MAPK1, CREB1, CRHR1, TBX19, FKBP5, SKA2, CDH10, CDH12, CDH13, CDH9, DLK1, DLK2, EFEMP1, FOXN3, IL2, LSAMP, NCAM1, NGF, u TBC1D1 genes in suicidal behaviour. According to MRI data, a decrease in brain grey matter in the insular gyrus on both sides, in the right lower frontal gyrus and in other surrounding structures responsible for emotions and self-regulation is observed in persons with suicidal behaviour and self-harm. A number of studies aimed to identify genetic markers of the activation of suicidal behavior when taking antidepressants, and the involvement of genes GDA, CREB1, BDNF, NTRK2, GRIA3, GRIK2, ADRA2A, FKBP5, IL28RA, PAPLN, TMEM138, CTNNA3, RHEB, CYBASC3 and AIMI was revealed. At the same time, there are no reliable biomarkers yet, and the role of antidepressants in increasing suicide risk remains open. The social significance of the problem and the great public response force regulators to make hasty decisions in this case. To more definitely address the impact of antidepressants on the risk of suicide, it is necessary to plan specialized large-scale studies that should take into account a significant number of additional clinical and sociodemographic factors (age of the patient, sex, severity of depression, substance use, the probability of diagnostic error, compliance with the therapy regime), as well as biological and genetic indicators for an objective assessment of the suicidal danger of drugs.

Keywords: suicidology, self-harm, antidepressants, depression, genetics

Первые антидепрессанты появились в клинической практике около 60 лет назад [1]. C того времени рынок этих препаратов, значительно увеличился, а также существенно расширилась сфера их клинического применения. В настоящее время антидепрессанты широко используются не только в терапии депрессии, но и для лечения расстройств тревожного спектра, а также других психических заболеваний, в структуре которых отмечается депрессивная симптоматика (биполярное аффективное расстройство (БАР), шизофрения, широкий круг расстройств тревожного спектра, нарушения пищевого поведения и проч.). Антидепрессанты также активно применяются в терапии неврологических и соматических заболеваний, чаще всего для лечения болевой симптоматики [2]. Более того, растёт число данных об этиопатогенетической обоснованности использования антидепрессантов в терапии соматических заболеваний [3]. Как ответ на эти тенденции в нейропсихофармакологии становится всё более популярной “номенклатура, основанная на данных нейронаук” (Neuroscience-Based Nomenclature, NBN), фактически предлагающая отказаться от категоризации психотропных препаратов, заменив существующие категории (антидепрессанты, антипсихотики, анксиолитики и т.д.) описанием профиля нейрохимических эффектов того или иного препарата (характер влияния на типы рецепторов, транспортеров или других звеньев синаптической передачи) [4]. антидепрессант риск суицид

Столь широкое использование антидепрессантов в различных областях медицины и, как правило, длительные сроки их применения заставляют всё чаще говорить о соотношении “пользы / риска” при их назначении. В частности, привлекает большое внимание вопрос о том, в какой степени приём антидепрессантов связан с повышением риска суицидальности. Так, FDA основываясь на ряде рандомизированных клинических испытаний (РКИ) в 2004 г. обязало производителей антидепрессантов размещать на упаковке предупреждение о повышении риска самоубийства у детей и подростков. Вследствие этих предупреждений, количество назначений антидепрессантов сократилось среди пациентов разных возрастных категорий [5]. Вместе с тем, ограниченность и противоречивость данных о связи приёма антидепрессантов с суицидальными мыслями, попытками и завершённым суицидом, по-прежнему, не позволяет сделать однозначное заключение по данному вопросу [6].

Это определяет необходимость разобраться с сомнениями в пользе антидепрессантов при лечении пациентов, у которых уже есть или, возможно, могут возникнуть суицидальные мысли и переживания.

Общие сведения

Данная тема впервые стала активно обсуждаться в профессиональном сообществе в 2003 г., когда анализ данных РКИ показал, что риск суицидальных идей или попыток самоубийства у молодых пациентов, принимающих антидепрессанты, удваивается по сравнению с теми, кто принимает плацебо, однако ненамного - с 2% в группе плацебо до 4% [7]. Существенный недостаток данного анализа был в том, что сообщения о попытках суицида брались из РКИ, большинство которых не были нацелены на изучение суицидальности как таковой. Как бы то ни было, предупреждения FDA и широкое освещение этой темы в СМИ привели к тому, что врачи стали назначать меньше антидепрессантов даже в тех ситуациях, когда это было необходимо согласно показаниям к применению. Более того, сами пациенты стали опасаться возможных побочных эффектов данной группы препаратов и отказывались от их приёма [5].

Риск суицида при применении антидепрессантов особенно велик в молодом возрасте. Недавний сетевой мета-анализ, который включал 34 исследования с 5260 участниками и 14 антидепрессантами для сравнения эффективности и переносимости антидепрессантов у детей и подростков, страдающих депрессивным расстройством, выявил относительное повышение суицидальных рисков при приёме венлафаксина, эсциталопрама, имипрамина, дулоксетина, флуоксетина и пароксетина [8].

Возникновение суицидальных мыслей при назначении антидепрессантов редко встречается у взрослых, даже если таковые и возникают, то обычно они имеют тенденцию к прогрессивному ослаблению в первые 4 -6 недель лечения. К наиболее строгим предикторам возникновения суицидальных идей и попыток суицида на фоне антидепрессивной терапии относятся такие факторы, как отсутствие ответа на лечение, попытки суицида в прошлом и злоупотребление психоактивными веществами. Кроме того, начало терапии с высоких доз антидепрессантов, вероятно, также повышает риск суицидальных идей или попыток суицида [9].

С другой стороны, имеет место высокий популяционный риск существования суицидальных мыслей и попыток суицида у людей с расстройствами настроения (до 50%), а также завершённых суицидов у людей с историей депрессивных эпизодов (приблизительно 60%) [5]. При этом большинство фармакоэпидемиологических исследований, более репрезентативных, чем РКИ, демонстрируют положительный эффект антидепрессантов в отношении предотвращения самоубийств [10]. Кроме того, вскрытия с токсикологическим выявлением антидепрессантов показывают, что самоубийства чаще совершают пациенты с депрессией, не принимающие антидепрессанты [10].

Так, мета-анализ М. Stone и соавт. по данным исследовательских проектов фармакологических компаний, представленных FDA, выявил небольшое повышение риска суицидальности в плацебо-группе возрастного диапазона 25-64 года (относительный риск - 1:3) и значительное повышение риска в возрасте от 65 и старше (относительный риск - 2:7) [11]. Полученные данные не согласуются с результатами других метаанализов по данному вопросу и были подвергнуты критике, так как ряд случаев суицидальности не был включён в группу терапии антидепрессантами [12]. Многие авторы также объявили о том, что любые индустриально-спонсируемые исследования лишены объективности и намерено преуменьшают данные о риске суицидальности, например, заменяя её в работах термином “эмоциональная лабильность” [13].

Подобная полемика и разногласия во мнениях заставляют подробнее исследовать вышеуказанную проблему с внимательным изучением всех потенциальных групп факторов, которые могут обуславливать взаимосвязь терапии антидепрессантами и суицидальности.

Диагностические / клинические факторы

Одна из причин повышения показателей суицидальности после назначения терапии может являться недостаточно достоверное изложение сведений пациентами до начала лечения [14]. Так, часть пациентов (в особенности, молодого возраста) может скрывать наличие суицидальных мыслей и тенденций при первичном осмотре, так как опасается стигматизации и стационарного лечения. Поскольку большинство опросников оценки риска суицида основано преимущественно на информации, предоставляемой пациентами, то ни одна из методик не является в таких случаях абсолютно достоверной.

Также имеются предположения, что более низкий риск суицида в выборках пациентов, не получающих терапию, связан с тем, что отсутствие лечения в таких случаях сопряжено со значительно менее выраженными проявлениями депрессивной симптоматики, поэтому проводить подобное сравнение некорректно [15].

Наличие суицидальных попыток на начальных этапах терапии антидепрессантами может быть связано с развитием инверсии аффекта и смешанных эпизодов у пациентов с недиагностированным ранее биполярным аффективным расстройством (БАР) [16]. В то же время, имеются сведения о том, что число суицидов при инициации антидепрессивной терапии у пациентов с БАР значимо выше, чем у пациентов с униполярной депрессией [17].

Также ни один антидепрессант не показал достаточного антисуицидального эффекта в выборках пациентов с БАР, хотя и обратный эффект (повышение суицидальности) для них также отмечен не был [18]. При этом надо учитывать, что антидепрессанты не являются препаратами первого выбора при лечении биполярной депрессии, а их применение рекомендуется только в сочетании с нормотимиками [19].

Препаратом с наибольшей антисуицидальной эффективностью у пациентов с БАР по данным ряда исследований и мета-анализов оказался литий [20]. Согласно полученным результатам, риск смерти от суицида у пациентов с БАР при его длительном применении снижался [20]. В то же время, в других работах есть сведения как о том, что подобная эффективность у лития проявляется только при сочетанной терапии с антидепрессантами [21], так и об её отсутствии [22]. Имеются также сведения об антисуицидальной эффективности у пациентов с БАР вальпроатов и карбамаз е-пина, но их эффект расценивается как более низкий [16].

Другой клинической проблемой, имеющей отношение к взаимосвязи антидепрессивной терапии и суицидальности, является лечение депрессии у пациентов с шизофренией. Так представлены данные о том, что примерно 1/4 специалистов избегает назначения антидепрессантов у пациентов с шизофренией даже при тяжелых случаях депрессии, так как опасается усиления психотической симптоматики и преобладания рисков над положительным эффектом [23]. В то же время исследование эффективности циталопрама в терапии депрессии у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством показало, что к 12-й неделе лечения аугментация антидепрессантом вела к значительно более низким показателям по Шкале безнадёжности Бека (Beck Hopelessness Scale) в сравнении с плацебо (4,21 против 4,98; p<0,05), Шкале InterSePT суицидальной идеации (17,7% против 38,7%; p<0,005) и пункту 3 “суицидальность” Шкалы депрессии Гамильтона (HAM-D) (14,4% против 22,6%; p<0,05) [24].

Важным аспектом влияния антидепрессивной терапии на риск суицида могут быть собственно структура и особенности течения депрессии. Так имеются сведения о том, что около 30% пациентов с терапевтически резистентной депрессией (ТРД) совершают в течение жизни суицидальную попытку [25]. В то же время, исследования риска суицидальности в случаях ТРД связаны преимущественно с нефармакологическими методиками преодоления резистентности, такими как электросудорожная терапия, транскраниальная магнитная стимуляция и глубокая стимуляция мозга [26]. Данные по суицидальным рискам фармакотерапии у пациентов с ТРД практически отсутствуют, как полагают исследователи, в связи с необходимостью длительных сроков наблюдения [26].

Возрастной фактор, который часто упоминается в различных работах при оценке суицидальных мыслей и попыток, вероятно, связан с тем, что в юности чаще встречается связь употребления психоактивных веществ и импульсивной агрессии с депрессией [5]. При этом в ряде исследований не было отмечено, что возрастные различия при терапии СИОЗС каким-либо образом сказывались на повышении риска суицида [15].

Дополнительным фактором повышения риска суицидальности при наличии депрессивной симптоматики является соматическая коморбидность [27]. При этом в данных случаях отмечается положительное влияние терапии антидепрессантами на потенциальный риск суицида. По данным 11 -летнего итальянского исследования, у пациентов с соматическими заболеваниями без антидепрессивной терапии риск суицида повышен в 3 раза, в то время как у пациентов, получавших лечение, значимого повышения риска не отмечалось [27]. Авторы также отмечают, что из совершивших суицидную попытку после назначения курса антидепрессантов лишь 11,5% соблюдали приём терапии в течение года до инцидента.

В литературе также отмечается, что, хотя значительное число исследований было посвящено проблеме взаимосвязи суицидальности и инициации / проведению курса антидепрессивной терапии, сведения о влиянии отмены препаратов на риск суицида представлены в значительно меньшей степени [28]. Так, в ретроспективном исследовании выборки из 2,4 миллионов пациентов с депрессией было отмечено, что отмена антидепрессантов с поправкой на тяжесть депрессии, коморбидность и сопутствующие препараты значимо повышала риск суицида (ОШ=1,61; Р<0,05) [28]. В этом же исследовании повышение риска суицида было отмечено при начале антидепрессивной терапии (ОШ=3,42; Р<0,05) и титрации как на повышение (0Ш=2,62; Р<0,05), так и снижение дозы (ОШ=2,19; Р<0,05). При этом стабильное регулярное использование антидепрессантов, напротив, снижало суицидальный риск (ОШ=0,62; Р<0,001). В то же время, некоторые исследования не выявили различий между рисками суицида на фоне приёма терапии и при её отмене [28]. Интересно, что некоторые авторы предполагают, что частота отмены антидепрессантов и риск суицида у пациентов, находящихся под наблюдением врачей общей практики, могут быть связаны не друг с другом, а с подходом к назначению терапии в целом [28]. Так специалисты общей практики назначают малые дозы СИОЗС, опасаясь развития побочных эффектов и передозировки. Однако такой подход терапии ведёт к ухудшению терапевтического прогноза и формированию затяжных и хронических депрессивных состояний [3].

Биологические факторы риска суицида

При всём многообразии клинических и других сторонних факторов, которые могут обуславливать влияние антидепрессантов на риск суицида, не менее важную роль в данном вопросе могут играть биологические аспекты суицидального поведения. В настоящее время растёт число сведений об участии генетических факторов и биологических систем в формировании риска суицида.

Семейная отягощённость по наличию суицида у кровных родственников является одним из основных факторов его риска у пациентов с БАР [29]. Кроме того, по данным близнецовых исследований наследуемость суицидального поведения составляет около 40% [30].

В связи с предположением о значимой роли серотониновой системы в развитии депрессии и суицидального поведения подробное внимание было уделено генам, связанным с метаболизмом и медиаторными функциями серотонина (варианты генов переносчиков серотонина -5- НТТ или БЬС6А4-, серотониновых рецепторов (5-НТ1 - 5-НТ7) и гена триптофан гидроксилазы -ТРН1-) [31].

Имеются также сообщения о роли в суицидальном поведении гена BDNF [32]. Посмертные исследования показали снижение уровня мРНК BDNF в префронтальной коре и гиппокампе жертв суицида. Некоторые исследования отмечают взаимосвязь между валин -66- метионин (га6265) полиморфизмом в гене ВВЫР и суицидальным поведением [33]. Более того, есть указания на связь данного полиморфизма с рядом психических заболеваний (в частности, БАР с быстрыми циклами, при котором отмечаются высокие показатели суицида) [34]. Другим значимым кандидатом для оценки генетических рисков суицида является ген BDNF-рецептора (нейтрофического тирозин киназного рецептора 2 типа - ЫТВК2) [35].

К другим генам, которые не исследовались подробно, но вероятнее всего играют определённую роль в формировании суицидального поведения, относятся генМАРК1 (^13515) и ген СЯЕВ1 (га6740584) [36].

Учитывая роль стресса в патогенезе суицидального поведения, большое внимание уделяется генам систем стресс-реагирования. Так, выявлено взаимодействие полиморфизма гена СРНЮ (rs4792887) и среды (преимущественное носительство у мужчин, совершивших суицидальные попытки при низком уровне стресса) [37] и неравновесная передача от родителей детям - суицидентам полиморфизма (гаплотип CGA) транскрипционного фактора TBX19, регулирующего синтез АКТГ, вместе с такой чертой личности, как нейротизм [38]. В работах по гену FKBP5, кодирующему белок из семейства нейрофиллинов, облегчающий взаимодействие кортизола с его рецептором, выявлено, что он ассоциирован с суицидальной попыткой и завершённым суицидом [39]. В другом исследовании показано, что степень метилирования гена SKA2, взаимодействуя с выраженностью стресса в раннем детском возрасте, предсказывает риск суицидальной попытки в течение жизни [40]. Данный ген, кодирующий белок-шаперон, влияющий на состояние рецептора к кортизолу, в ассоциации с уровнем кортизола в слюне, на 80% предсказывает прогрессию суицидального поведения (от мыслей к попыткам и суициду [41].

В более поздних исследованиях, основанных на поиске широкогеномных ассоциаций, был выявлен более широкий набор генетических маркеров, связанных с суицидальностью. Так, на основании анализа данных 660 семей, в которых пробанд совершил верифицированные и подробно охарактеризованные суицидальные попытки, при широкогеномном сканировании было выявлено более 590 ассоциаций, среди которых оказались в том числе гены, задействованные в процессах развития ЦНС, иммунитета, клеточной адгезии и миграции, в работе малых ГТФаз и сигнальных внутриклеточных систем с участием рецепторных тирозинкиназ (BDNF, CDH10, CDH12, CDH13, CDH9, CREB1, DLK1, DLK2, EFEMP1, FOXN3, IL2, LSAMP, NCAM1, NGF, NTRK2 и TBC1D1) [42].

Поиск генетических механизмов парадоксального эффекта антидепрессантов

Первая, и наиболее логичная гипотеза, объясняющая суицидогенный потенциал антидепрессантов, связана с индивидуальными генетически обусловленными различиями в метаболизме этих препаратов в организме. В этом участвуют индуцибельные ферментные системы печени, ориентированные на детоксикацию ксенобиотиков - семейство цитохромов Р450 (CYP). К настоящему моменту накоплено множество данных относительно роли генетических полиморфизмов CYP у человека (известно несколько десятков генов, кодирующих изоформы цитохрома Р450) для фармакодинамики различных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), а следовательно - для реализации их терапевтических и побочных эффектов. Разработаны рекомендации относительно коррекции дозировок различных препаратов в зависимости от наличия генетических вариантов генов CYP2D6, CYP2C19 и ряда других цитохромов, изучены уровни различных антидепрессантов в крови в зависимости от генотипов, однако данных о том, как с фармакодинамикой этих препаратов связаны их неблагоприятные эффекты очень мало [43]. В большинстве случаев изменения концентрации отдельных антидепрессантов в крови лиц с медленным или быстрым метаболизмом слабо коррелируют с их побочными эффектами, более или менее убедительные данные касаются лишь возможности предупреждения нарушений сердечного ритма или кровотечений (в силу влияния на систему серотонина тромбоцитов), в то время, как данных о возможности коррекции суицидальных тенденций практически нет [43].

В литературе имеется ряд работ, в которых делается попытка установить генетические маркеры, ассоциированные с влиянием антидепрессантов на суицидальность на основании сопоставлений между когортами пациентов с депрессией, проявляющих и не проявляющих усиление суицидальных мыслей в процессе лечение (treatment-emergent suicidal ideation, TESI и treatment-worsening suicidal ideation, TWOSI). Систематический обзор результатов шести фармакогенетических исследований по данной теме, выполненных с 2007 по 2009 г. опубликован [44]. Авторы, обобщив результаты исследований, представили данные о частоте суицидальных феноменов - из общего числа (3231 пациента) 13,1% (n=424) продемонстрировали усиление рейтинга суицидальных мыслей, 0,25% (n=8) совершили в процессе лечения попытки и 0,12% (n=4) - покончили с собой. Что касается генетических факторов, ассоциированных с TESI, то среди них выявились полиморфизмы в генах, вовлечённых в процесс транскрипции (CREB1), нейропротекции (BDNF и NTRK2), глутаматергической и норадренергической нейромедиации (GRIA3, GRIK2 и ADRA2A), генов, связанных с стресс-реагированием и иммунным ответом организма (FKBP5 и IL28RA), а также участвующих в синтезе гликопротеинов (PAPLN) [44]. В то же время, исследования по поиску генетических предикторов риска суицидальных переживаний на фоне лечения антидепрессантами часто не подтверждают находки друг друга и не привели к установлению надёжных маркеров. Авторы обзора признают, что исследований пока недостаточно, различные проекты используют несовпадающие описания фенотипов, и в связи с этим несопоставимы, не всегда учитывают роль стресса, сопутствующего лечению, и используют различные генетические стратегии (поиск генов-кандидатов или чип-гибридизация) и различающиеся статистические подходы.

В нескольких последовавших вслед за этим работах, построенных по принципу поиска широкогеномных ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS) были предприняты попытки подтвердить выявленные ранее ассоциации. Так, в работе N. Perroud и соавт. [45] объектом исследования выступали пациенты с депрессией, получающие эсциталопрам и нортриптилин, которые на 12-й неделе лечения отметили усиление суицидальных мыслей (TWOSI). Степень депрессии в данном случае оценивали с помощью шкал Гамильтона, Бека и Монтгомери-Асберг, каждая из которых содержит вопрос о суицидальных мыслях. В анализе использовано более чем 500 тыс. СНП. Из 811 пациентов 244 сообщили об усилении суицидальных переживаний. С этим обстоятельством сильнее всего был ассоциирован полиморфизм, близкий к гену гуанин-деаминазы (GDA), кроме того, у пациентов, получающих эсциталопрам, было найдено взаимодействие с геном регуляторной субъединицы потенциал - зависимого калиевого канала и с белком, входящим в комплекс ДНК-зависимой РНК-полимеразы (KCNIP4 и ELP3), а также с генами, кодирующими аполипопротеин О и белок, участвующий в регуляции роста аксонов нейроцитов (APOO и RICS) [45]. После дополнительного анализа генов-кандидатов были выявлены ассоциации еще с рядом генов, а именно: NTRK2, CCK, YWHAE, SCN8A и CRHR2. Ряд из этих генов ранее были выявлены в связи с суицидальным попытками.

В исследовании A. Menke и соавт., [46] приняли участие 394 пациента с депрессией, из которых 32 отметили актуализацию суицидальных мыслей (по результатам ответа на один вопрос шкалы депрессии Гамильтона), их сравнивали с теми, кто не имел этого симптома (n=329), а также с подгруппой, у которых суицидальных мыслей не было никогда (n=79). С целью подтверждения данных основной группы использовали независимую клиническую когорту (n=501). Анализ основной группы (по 371335 SNP) не выявил никаких ассоциаций, однако проверка 79 СНП на данных независимой группы выявила ассоциацию с генами TMEM138, CTNNA3, RHEB, CYBASC3 и AIMI, кроме того, ряд сильных ассоциаций был с СНП из некодирующих межгенных участков [46]. Результаты GWAS, упомянутых в обзоре [44] не были подтверждены, однако получили подтверждение ассоциации с GDA из другого исследования [45].

Таким образом, исследования, направленные на установление генетических предикторов актуализации суицидальных переживаний на фоне лечения антидепрессантами пациентов с аффективными расстройствами, пока не привели к установлению надёжных маркеров. В то же время, они внесли свой вклад, указав как на уже известные гены, в том числе, ранее выявленные в связи с суицидальными попытками, так и очертив круг новых. Необходимы дальнейшие исследования фармакогеномики антидепрессантов с акцентом на возможные парадоксальные эффекты у лиц молодого возраста, с более детальной клинической их характеристикой, включая описание суицидального поведения.

Нейробиология самоповреждений

Суицидальные попытки, согласно имеющимся данным, ассоциированы с несуицидальными самоповреждениями, которые могут в клинической практике быть восприняты как угроза суицида, в том числе при лечении депрессии антидепрессантами. Самоповреждения в подростковом возрасте могут быть при знаками развивающегося расстройства личности, или предпосылками к суицидальной попытке и даже к завершённому суициду. Но на сегодняшний день имеется крайне мало данных о специфических нарушениях в мозговых структурах при данном феномене. Само-повреждения связывают с аффективными нарушениями в виду недостатка коркового управления эмоциями, как при пограничном расстройстве личности у взрослых. При данном расстройстве наблюдаются структурные и функциональные нарушения в некоторых фронтальных областях головного мозга: в передней поясной коре, островковой доле, дорсолатеральной префронтальной коре [47].

У девушек с 13 до 19 лет с историей самоповреждений было обнаружено, по данным МРТ, уменьшение серого вещества мозга в островковой извилине с двух сторон, в правой нижней лобной извилине и в других соседних структурах, ответственных за эмоции и саморегуляцию. Так же исследователи заметили, что объём серого вещества в островковой и нижней лобной извилинах находится в обратно пропорциональной связи с эмоциональной дисрегуляцией, связанной с самооценкой [47]. Подобные изменения наблюдаются и у лиц с пограничным расстройством личности.

Система ц-опиоидных рецепторов вовлечена не только в переживание физической боли, но и в боль социальной отверженности, и является подходящей целью при профилактике самоубийств [5].

В целом несуицидальные самоповреждения являются самостоятельным явлением, в основе которого лежат своеобразные психологические механизмы (например, стремление почувствовать боль и “оживить” себя, или снять внутреннее напряжение) и нейробиологические факторы, в связи с чем прямой аналогии между этим явлением и суицидом нет, что следует учитывать при лечении депрессии антидепрессантами.

Суицид передозировкой антидепрессантами

Среди тех людей, кто совершает суицид, самым распространённым психическим расстройством является депрессия. Каждый четвёртый пациент с депрессией пытается покончить с собой. По этой причине безопасность повышенных доз антидепрессантов очень важна и должна учитываться при назначении и отпуске этих лекарственных препаратов. Самый высокий индекс опасности (число смертей на тысячу отравлений антидепрессантами) у амоксапина, мапротилина, дезипрамина. У всех СИОЗС и СИОЗСиН индекс опасности ниже, чем у ТЦА. Доля смертей в общем количестве отравлений у СИОЗС меньше, чем у венлафаксина и миртазапина [8].

Руководства FDA и британского Национального института здравоохранения и медицинской помощи рекомендуют внимательно наблюдать за лечением антидепрессантами суицидальных пациентов или пациентов младше 30 лет, с контрольным визитом через неделю после начала применения нового антидепрессанта. Интернет-ресурсы и приложения для смартфонов в ближайшем будущем позволят повысить качество наблюдения за пациентами из группы риска [5].

Определённые тактики ведения пациентов с высоким риском суицида заслуживают более пристального изучения. Например, комбинация лития или антипсихотиков с антидепрессантами или почти мгновенный и радикальный антисуицидальный эффект низких доз кетамина [5].

Заключение

В настоящее время вопрос о роли антидепрессантов в увеличении риска суицида остаётся открытым. Социальная значимость проблемы и большой общественный резонанс заставляют регулирующие органы принимать в этом случае поспешные решения. Принятие этих решений основывается на исследованиях, главной целью которых не является анализ этой проблемы как таковой, а оценка эффективности новых препаратов, подчиняющаяся определённым стандартам. Результат - предупреждение о повышенном риске суицида. “Black label” в определённой степени ухудшает ситуацию, вызывая опасения врачей при назначении антидепрессантов, и отказ пациентов от их приёма. Это ведёт к отсутствию необходимой терапии у пациентов с депрессией, что можно рассматривать как потенциальное формирование хронических депрессивных состояний, при которых не только ухудшается терапевтический прогноз, но и увеличивается риск суицида.

Для ответа на вопрос о влиянии антидепрессантов на риск суицида необходимо планирование специальных масштабных исследований, в которых для объективной оценки суицидальной опасности препаратов должны учитываться значительное число дополнительных клинических и социодемографических факторов (возраст пациента, пол, тяжесть депрессии, употребление ПАВ, вероятность диагностической ошибки, соблюдение режима терапии), а также биологические и генетические показатели. Проведение таких исследований будет основанием для выделения клинически и биологически обоснованных групп риска и может способствовать как оптимизации использования антидепрессивной терапии, так и более детальному изучению проблемы.

Литература / References

1. Harmer C.J., Duman R.S., Cowen P.J. How do antidepressants work? New perspectives for refining future treatment approaches. Lancet Psychiatry. 2017; 4 (5): 409-418. doi:10.1016/S2215- 0366(17)30015-9

2. Price A., Rayner L., Okon-Rocha E., et al. Antidepressants for the treatment of depression in neurological disorders: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010; 82 (8): 914-23. doi: 10.1136/jnnp.2010.230862

3. Незнанов Н.Г., Мазо Г.Э., Кибитов А.О. Депрессия и риск развития соматических заболеваний: руководство для врачей. Санкт-Петербург. Спец. изд.-во мед.кн., 2018 г. 248 с.

[Neznanov N.G., Maso G.E., Kibitov A.O. Depression and the risk of somatic diseases: a guide for doctors. St. Petersburg. Specialists Publishing House of Medical Sciences, 2018. 248 p.] (In Russ)

4. Uchida H., Yamawaki S., Bahk W.-M., et al. Neuroscience-based Nomenclature (NbN) for Clinical Psychopharmacology and Neuroscience Clin Psychopharmacol Neurosci. 2016; 14(2): 115116. doi: 10.9758/cpn.2016.14.2.115

5. Courtet P., Lopez-Castroman J. Antidepressants and suicide risk in depression. World Psychiatry. 2017; 16 (3): 317-318. doi:10.1002/wps.20460.

6. Wang S.M., Han C., Bahk W.M., et al. Addressing the Side Effects of Contemporary Antidepressant Drugs: A Comprehensive Review. Chonnam Med J. 2018; 54 (2): 101-112.

7. Brent D.A. Antidepressants and Suicidality. Psychiatric Clinics

of North America. 2016; 39 (3): 503-512. doi:10.1016/j.psc.2016.04.002

8. Cipriani A., Zhou X., Del Giovane C., et al. Comparative efficacy and tolerability of antidepressants for major depressive disorder in children and adolescents: a network meta-analysis. Lancet. 2016; 388: 881-890.

9. Courtet P., Nobile B., Lopez-Castroman J. Antidepressants and suicide risk - harmful of useful? In: Kumar U (ed). Handbook of suicidal behaviour. Bangalore: Springer Nature, 2017, pp. 329-347.

10. Isacsson G., Rich C. Antidepressant medication prevents suicide: a review of ecological studies. EurPsychiaty Rev. 2008; 1: 24-26.

11. Stone M., Laughren T., Jones M.L., et al. Risk of suicidality in clinical trials of antidepressants in adults: analysis of proprietary data submitted to US Food and Drug Administration. BMJ. 2009; 339: b2880.10.1136/bmj.b2880

12. Gotzsche P.C. Why I think antidepressants cause more harm than good. Lancet Psychiatry. 2014; 1 (2): 104-106. 10.1016/S2215- 0366(14)70280-9

13. Sharma T., Guski L.S., Freund N., et al. Suicidality and aggression during antidepressant treatment: systematic review and meta-analyses based on clinical study reports. BMJ. 2016; 352: i65. doi:10.1136/bmj.i65

14. Plemmons G. Depression and Suicide Screening. In Adolescent Health Screening: an Update in the Age of Big Data. Elsevier. 2019. 135-149 https://doi.org/10.1016/b978-0-323-66130-0.00011-9

15. Cheung, K., Aarts N., Noordam R., et al. Antidepressant use and

the risk of suicide: A population-based cohort study. Journal of Affective Disorders. 2015; 174: 479-484. https://doi.org/10.1016/jJad.2014.12.032

16. lans L., Barrot C., Nieto E., et al. Association between completed

suicide and bipolar disorder: A systematic review of the literature. J Affect Disord. 2019; 1 (242): 111-122. doi: 10.1016/j.jad.2018.08.054

17. Musil R., Zill P., Seemuller F., et al. Genetics of data from a naturalistic study on a large sample of inpatients with a major depressive episode. Eur. Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 663-674.

18. McIntyre R.S., Muzina D.J., Kemp D.E., et al. Bipolar disorder and suicide: research synthesis and clinical translation. Curr. Psychiatry Rep. 2008; 10: 66-72.

19. Yatham L.N., Kennedy S.H., Parikh S.V. et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord. 2018; 20: 97-170.

20. Wasserman D., Rihmer Z., Rujescu D., et al. The European Psychiatric Association (EPA) guidance on suicide treatment and prevention. Eur. Psychiatry. 2012; 27: 129-141.

21. Angst J., Angst F., Gerber-Werder R., et al. Suicide in 406 mood- disorder patients with and without long-term medication: a 40 to 44 years' follow-up. Arch. Suicide Res. 2005; 9: 279-300.

22. Marangell L., Dennehy E., Wisniewski S., et al. Case-control analyses of the impact of pharmacotherapy on prospectively observed suicide attempts and completed suicides in bipolar disorder: findings from STEP-BD. J. Clin. Psychiatry. 2008; 69: 916-922

23. Kasckow J., Felmet K., Zisook S., Managing suicide risk in patients with schizophrenia. CNSDrugs. 2011; 25 (2): 129-143. doi:10.2165/11586450-000000000-00000

24. Zisook S., Kasckow J.W., Lanouette N.M., et al. Augmentation with citalopram for suicidal ideation in middle-aged and older outpatients with schizophrenia and schizoaffective disorder who have subthreshold depressive symptoms: a randomized controlled trial. J Clin Psychiatry. 2010; 71: 915-922

25. Bergfeld I.O., Mantione M., Figee M. Treatment-resistant depression and suicidality. J Affect Disord. 2018; 1 (235): 362-367. doi: 10.1016/j.jad.2018.04.016

26. Olin B., Jayewardene A.K., Bunker M., et al. Mortality and suicide risk in treatment-resistant depression: an observational study of the long-term impact of intervention. PLoS One. 2012; 7 (10): e48002. doi:10.1371/journal.pone.0048002

27. Castelpietra G., Gobbato M., Valent F., et al. Somatic disorders and antidepressant use in suicides: A population-based study from the Friuli Venezia Giulia region, Italy, 2003-2013. J Psychosom Res. 2015; 79 (5): 372-377. doi: 10.1016/j.jpsychores.2015.09.007

28. Valuck R.J., Orton H.D., Libby A.M. Antidepressant discontinuation and risk of suicide attempt: a retrospective, nested case- control study. J Clin Psychiatry. 2009; 70 (8): 1069-1077. doi: 10.4088/JCP.08m04943

29. Plans L., Barrot C., Nieto E., et al. Association between complet

ed suicide and bipolar disorder: A systematic review of the literature. J Affect Disord. 2019; 1 (242): 111-122. doi: 10.1016/j.jad.2018.08.054

30. McGuffin P., Perroud N., Uher R. et al.. The genetics of affective disorder and suicide. Eur. Psychiatry. 2010; 25, 275-277.

31. Antypa N., Serreti A., Rujescu D. Serotonergic genes and suicide: a systematic review. Eur. Neropsychopharmacol. 2013; 23: 1125-1142.

32. Banerjee R., Ghosh A., Ghosh B., et al. Decreased mRNA and protein expression of BDNF, NGF and their receptors in the hippocampus from suicide: an analysis in human postmortem brain. Clin. Med. Insights Pathol. 2013; 6: 1 -11.

33. Zai C., Manchia M., De Luca V., et al. The brain-derived neurotrophic factor gene in suicidal behaviour: a meta-analysis. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2012; 15: 1037-1042.

34. Liu L., Foroud R., Xuei X., et al. Evidence of association between brain-derived neurotrophic factor gene and bipolar disorder. Psy- chiatr. Genet. 2010; 18: 267-274.

35. Kohli M., Salyakina D., Pfenning A., et al. Association of genetic variants in the neurotrophic receptor-encoding gene NTRK2 and a lifetime history of suicide attempts in depressed patients. Arch. Gen. Psychiatry. 2010; 67: 348-359.

36. Antypa N, Souery, D, Tomasini, M, et al. Clinical and genetic factors associated with suicide in mood disorder patients. Eur. Arch. Psychiatry. Clin. Neurosci. 2016; 266: 181-193.

37. Wasserman D., Sokolowski M., Rozanov V.A., et al. The CRHR1 gene: A marker for suicidality in depressed males exposed to low stress. Genes, Brain and Behavior. 2008; 7 (1): 14-19.

38. Wasserman D., Sokolowski M., Wasserman J., et al. Genetic variation in the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis regulatory factor, T-box 19, and the angry/hostility personality trait. Genes, Brain and Behavior. 2007; 6: 321-328.

39. De la Cruz-Cano E. Association between FKBP5 and CRHR1 genes with suicidal behavior: A systematic review. Behavioral Brain Research. 2016; 317: 46-61.

40. Kaminsky Z., Wilcox H.C., Eaton W.W., et al. Epigenetic and genetic variations at SKA2 predict suicidal behavior and posttraumatic stress disorder. Translational Psychiatry. 2015; 5: me627

41. Guintivano J., Brown T., Newcomer A. et al. Identification and replication of a combined epigenetic and genetic biomarker predicting suicide and suicidal behaviors. American Journal of Psychiatry. 2014;171:1287-1296.

42. Sokolowski M., Wasserman J., Wasserman D. Polygenic associations of neurodevelopmental genes in suicide attempt. Mol. Psychiatry. 2016; 21 (10): 1381-1390. doi: 10.1038/mp.2015.187.

43. Probst-Schendzielorz K., Viviani R., Stingl J.C. Effect of Cyto

chrome P450 polymorphism on the action and metabolism of selective serotonin reuptake inhibitors. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2015; 11 (8): 1219-1232. doi: 10.1517/17425255.2015.1052791

44. Brent D., Melhem N., Turecki G. Pharmacogenomics of suicidal

events. Pharmacogenomics. 2010; 11 (6): 793-807. doi: 10.2217/pgs.10.64.

45. Perroud N., Uher R., Ng M.Y. et al. Genome-wide association study of increasing suicidal ideation during antidepressant treatment in the GENDEP project. Pharmacogenomics J. 2012; 12 (1): 68-77. doi: 10.1038/tpj.2010.70

46. Menke A., Domschke K, Czamara D et al. Genome-wide associa

tion study of antidepressant treatment-emergent suicidal ideation. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 797-807. doi:

10.1038/npp.2011.257

47. Beauchaine T.P., Sauder C.L., Derbidge C.M., et al. Self-injuring

adolescent girls exhibit insular cortex volumetric abnormalities that are similar to those seen in adults with borderline personality disorder. Dev Psychopathol. 2019; 31 (4): 1203-1212. doi:10.1017/S0954579418000822

Размещено на Allbest.ru