Фармакотерапия психических расстройств, ассоциированных с COVID-19

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца

Фармакотерапия психических расстройств, ассоциированных с COVID-19

Хаустова Е.А.

Чабан О.С.

г. Киев

Аннотация

Нарушениям психического здоровья, тесно связанным с COVID-19 на биологическом, психологическом и социальном уровнях, в настоящее время уделяется все больше и больше внимания. Психические и поведенческие расстройства могут быть проявлениями или осложнениями острого COVID-19, такими как острые психотические расстройства, чаще в виде гиперактивного делирия, или нарушения когнитивного функционирования, тревожные расстройства, нарушения сна, депрессия, суицидные попытки. Период постковида также представлен большим спектром психических расстройств, когда на первый план выступают когнитивные нарушения, тревожно-депрессивные расстройства и ПТСР.

Проблема ранней диагностики и комплексной терапии психических расстройств, ассоциированных с COVID-19 на всех этапах течения этого заболевания, может быть успешно решена с использованием холистического психосоматического подхода. Медико-психологическое сопровождение и консультативная психиатрическая помощь осуществляются преимущественно в режиме телемедицины. Назначение психотропных препаратов обязательно должно учитывать риск лекарственных взаимодействий: лопинавир / ритонавир, хлорохин / гидрохло - рохин и антибиотики часто дают потенциально опасные комбинации с психотропными препаратами в терапии острого COVID-19. В то же время ремдесивир, фавипиравир, тоцилизумаб, барицитиниб и анакинра могут использоваться одновременно с психотропными средствами без значимого риска лекарственного взаимодействия (за исключением гематологического риска при применении клозапина и барицитиниба).

В статье представлены международные и национальные рекомендации по выбору наиболее эффективной терапии психических расстройств (антипсихотиков, антидепрессантов, тимоста - билизаторов и анксиолитиков) в период острого COVID-19 с указанием доз и режима приема. Также даны рекомендации по менеджменту последствий COVID-19 с позиций доказательной медицины.

Ключевые слова: COVID-19, психические расстройства, фармакотерапия, лекарственные взаимодействия, антидепрессанты, антипсихотики.

Abstract

психический расстройство фармакотерапия

Mental health disorders are closely related to COVID-19 at the biological, psychological, and social levels, and they are receiving more and more attention now. Mental and behavioral disorders may be the manifestations or complications of acute COVID-19, such as acute psychotic disorders, more often in the form of hyperactive delirium, cognitive impairment, anxiety disorders, sleep disorders, depression, and suicide attempts. The post-Covid period is also represented by a wide range of mental disorders, when cognitive impairment, anxiety, depression, and PTSD come to the fore.

The problem of early diagnosis and complex therapy of mental disorders associated with COVID-19 at all stages of the disease can be successfully solved using a holistic psychosomatic approach. Medical and psychological support and counseling psychiatric care are provided mainly in the mode of telemedicine. When prescribing psychotropic drugs, the doctor should take into account the risk of drug interactions: lopinavir/ritonavir, chloroquine/hydroxychloroquine, and antibiotics often give potentially dangerous combinations with psychotropic drugs in the treatment of acute COVID-19. At the same time, remdesivir, favipiravir, tocilizumab, baricitinib, and anakinra can be used concomitantly with psychotropic drugs without significant risk of drug interaction (except for the hematological risk with clozapine and baricitinib).

The article presents international and national recommendations for the selection of the most effective therapy for mental disorders (antipsychotics, antidepressants, thymostabilizers, and anxiolytics) during acute COVID-19, indicating the doses and mode of administration. The recommendations for the management of the consequences of COVID-19 from the standpoint of evidence-based medicine are also given.

Keywords: COVID-19, mental disorders, pharmacotherapy, drug interactions, antidepressants, antipsychotics.

Основная часть

Более 100 миллионов подтвержденных случаев и более 2 миллионов смертей - таков итог COVID-19 к концу января 2021 года, когда весь мир переживает большую волну пандемии. Вместе с тем 14 января 2021 года Европейское региональное бюро ВОЗ заявило о переломном моменте в ходе пандемии, связывая его с началом массовой вакцинации, а также с достаточным накопленным опытом в диагностике и терапии COVID-19 [1], несмотря на выявление новых мутаций вируса, наличие пролонгированных форм болезни и ее последствий (long COVID, или пост-COVID синдром).

Около% пациентов с COVID-19 после выписки из больницы с отрицательным тестом ПЛР еще до полугода страдают как минимум от одного симптома, связанного с перенесенной инфекцией [2], в том числе% переболевших имеет расстройства сна, тревогу или депрессию.

Более того, эксперты предсказали «цунами психических заболеваний» после пандемии COVID-19 [3] с ее долгосрочным воздействием на психическое здоровье [4]. Ожидается, что распространенность психических расстройств возрастет в период после пандемии в результате ее долгосрочных последствий, ограничительных мер, таких как социальное дистанцирование и карантин, а также социально-экономических последствий.

Действительно, COVID-19 - проблема здравоохранения, не имеющая прецедентов в наше время. Неопределенность ситуации с пандемией привела к лавинообразным экономическим последствиям и реактивному социальному поведению. Скорость вирусного заражения, тяжесть проявления болезни, отсутствие эффективных проверенных специфических средств лечения этого заболевания, ограниченные возможности вакцинации против COVID-19 вынудили правительства и лечебные учреждения переориентировать приоритеты [5-8]. Социальное дистанцирование и выявление случаев быстро сместились в сторону медикаментозных и нефармакологических методов подавления пандемии, но этих вмешательств уже недостаточно, чтобы остановить волны пандемии и ее последствия.

Психические расстройства, ассоциированные с COVID-19

У пациентов, которым в дальнейшем потребовалась госпитализация после перенесенного COVID-19, делирий часто встречался в острой стадии болезни. По данным литературы, таксономически похожие коронавирусы, такие как SARS-COV и MERS-COV, были связаны с нейропсихи - атрическими расстройствами, поэтому наличие подобных расстройств предполагалось и при поражении вирусом SARS-CoV-2. Так, систематический обзор и метаанализ нейропсихиатрических последствий SARS - COV и MERS-COV показал, что в остром периоде этих вирусных инфекций обнаруживались по возрастанию: спутанность сознания - в 27,9% случаев, пониженное настроение - в 32,6% случаев, когнитивный дефицит (снижение памяти) - в 34,1% случаев, тревога - в 35,7% случаев, нарушения сна - в 41,9% случаев [9].

Бред может быть единственным симптомом COVID-19 [10], даже у молодых пациентов [11]. Сообщается, что частота делирия у тяжелобольных пациентов с COVID-19, находящихся в отделениях интенсивной терапии, достигала 84% [12], из которых более двух третей демонстрировали гиперактивный делирий, несмотря на прием сильных седативных средств и нейролептиков.

Механическая вентиляция, использование средств ограничения движения, инфузии бензодиазепинов, опиоидов и вазопрессоров, а также нейролептиков были связаны с более высоким риском делирия на следующий день (все p<0,04), тогда как посещение семьи (личное или виртуальное) было связано с меньшим риском делирия (p<0,0001). Исходно пожилой возраст, более высокие баллы по шкале SAPS II (Simplified Acute Physiology Score), мужской гендер, курение или злоупотребление алкоголем, использование вазопрессоров в 1-й день и инвазивная искусственная вентиляция легких в 1-й день были независимо связаны с меньшим количеством дней жизни без делирия и комы (все p<0,01) [13].

Делирий при COVID-19 может быть признаком первичной энцефалопатии из-за прямой интрацеребральной вирусной инвазии [14]. С другой стороны, вторичная энцефалопатия может быть связана с нейровоспалительным ответом на SARS-Cov-2 [15]; иммунно-опосредованным системным ответом [16] или независимым осложнением гипоксемии, сепсиса, гипоперфузии, тяжелого метаболического заболевания и фармакологических побочных эффектов [17]. Общая частота делирия по всему клиническому спектру от легких до тяжелых пациентов с COVID-19 неизвестна [13].

В британском исследовании клинической картины COVID-19 острые изменения личности, поведения, познания и сознания указывались вторым наиболее распространенным после респираторного комплексом проявлений, часто наблюдаемым у более молодых пациентов. Почти половина этих пациентов демонстрировала впервые возникший психоз, а у остальных был когнитивный дефицит или аффективные расстройства [18].

По данным онлайн-обсервационного исследования по оценке клинических характеристик пациентов с различной степенью тяжести COVID-19 (от бессимптомного до тяжелого) и воздействия пандемии на психическое здоровье в Бангладеш, распространенность тревоги и депрессии составила 63,5% и 56,6% соответственно. Изолированно тревога была у 13,2% пациентов, депрессия - у 6,3% пациентов, их сочетание - у 50,3% пациентов [19]. По данным другого исследования, в постболезненном периоде COVID-19 регистрировались тревожные (14,8%) и депрессивные расстройства (14,9%), а также ПТСР (32,2%) [2].

Л.Н. Юрьева с соавт. отметили, что у пациентов с COVID-19 преобладала органическая тревога с определенными клиническими особенностями (преобладание соматической тревоги с астеническим радикалом, высокая коморбидность с депрессией и ипохондрией, когнитивный дефицит и выраженность вегетативных проявлений) [20]. Также авторы указали, что особенностями терапии пациентов с тревожно-фобическими расстройствами в ситуации пандемии COVID-19 являются использование Интернет-технологий (психообразование, психотерапия) и обсуждение специфических проблем и страхов на психотерапевтических сессиях.

Данные о долгосрочных психических осложнениях у этой группы пациентов еще не полностью изучены, но могут быть сопоставимы с предыдущими эпидемиями коронавируса SARS и MERS с повышенной распространенностью тревоги, депрессии и ПТСР. Вместе с тем указывается, что психологическая гибкость и, в меньшей степени, стойкость (настойчивость в усилиях и постоянство интереса) могут быть важными факторами психологической устойчивости (resilience) к проблемам психического здоровья в контексте COVID-19 (тревога, депрессия, инсомния) [21,22].

Исследование, проведенное в рамках когнитивной модели ПТСР [23], показало, что первичные убеждения о хорошем мире, открытости будущему и отождествлении с человечеством были связаны с посттравматическим ростом; в то время как подозрительность, нетерпимость к неопределенности и тревога по поводу смерти были связаны с развитием посттравматических симптомов и последующим ухудшением психического здоровья.

Распространенность посттравматического стрессового расстройства у пациентов с COVID-19 не так высока, как у пациентов во время предыдущих эпидемий. Первоначальная психологическая реакция была предиктором диагноза посттравматического стрессового расстройства, даже несмотря на то, что у большинства пациентов с острым психологическим расстройством (33,5% выборки) в следующие недели улучшилось состояние. Симптомы посттравматического стрессового расстройства также усилились после пребывания в отделении интенсивной терапии [24].

Известно, что для длительного COVID-19 характерен целый ряд симптомов, среди которых обращают на себя внимание не только проблемы с дыханием (53%), но и резко выраженная слабость (69%) [25]. Данные, полученные от пациентов через специальное приложение для самостоятельной фиксации симптомов, показали, что у 13% опрошенных симптомы COVID-19 наблюдались более 28 дней, а в 4% случаев - более 56 дней [26].

Другое крупное исследование показало, что симптом выраженной слабости бывает у пациентов с COVID-19 более чем в% случаев [27]. Причем наличие слабости не показало связи с тяжестью течения болезни, длительностью инфекции или чрезмерной реакцией иммунной системы. С другой стороны, в группе риска оказались женщины, у которых ранее диагностировались тревожность и депрессия [28]. Авторы отметили: то, что мужчины находятся в группе риска тяжелого течения инфекции, а женщины чаще страдают от длительного COVID-19, может быть связано с различиями в их гормональном статусе и изменениями в нем. Рецептор АСЕ2, используемый SARS-CoV-2 для заражения организма, присутствует не только на поверхности клеток респираторных органов, но и на клетках многих эндокринных органов, например щитовидной железы, надпочечников и яичников. Некоторые симптомы длительного COVID-19 совпадают с симптомами менопаузы, поэтому гормонозаместительная терапия может стать одним из путей к смягчению симптомов, изучение которого предполагается в будущих клинических исследованиях.

Пациенты, которые перенесли COVID-19, могут испытывать синдром последствий интенсивной терапии (розТ-іпТепБІуе care syndrome), который проявляется неврологическими, когнитивными и психическими симптомами [8, 29]. Существенное снижение качества жизни было обнаружено у пациентов с тяжелым острым респираторным синдромом и длительной ИВЛ после выписки из отделения интенсивной терапии по сравнению с госпитализацией по другим причинам [30].

В исследовании Хелмса и его коллег [12] 33% пациентов, которые выздоровели от COVID-19 после поступления в отделение интенсивной терапии, испытывали post-intensive-care синдром после выписки. Другие исследования тоже предполагают возможность поствирусного синдрома, который напоминает депрессию [31]. Вероятность того, что SARS-CoV-2 является нейротропным вирусом, подчеркивает необходимость оценки его потенциальных краткосрочных и долгосрочных воздействий на нервную систему [32, 33].

В китайском исследовании нарушений психического здоровья [34] 4328 ранее госпитализированных пациентов с COVID-19 по сравнению с 1500 здоровыми лицами длительностью в среднем 144 дня было обнаружено, что 14,2% выживших после COVID-19 имели клинически выраженную депрессию, а 12,2% - клинически выраженную тревогу. По сравнению с контрольной группой риск депрессии и тревоги у переживших COVID-19 был значительно выше (ОР=1,2; p=0,002 и ОР=1,4; p=0,001 соответственно).

Тяжесть депрессии позитивно коррелировала с одиночеством (OR=5,2; p<0,001), женским гендером (OR=3,4; p<0,001), низким уровнем дохода (OR=2,4; p=0,012), сопутствующими хроническими соматическими заболеваниями (OR=2,8; p=0,032), повторным позитивным тестом на SARS-CoV-2 (OR=10,4; р<0,001), но не с возрастом. Тяжесть тревоги позитивно коррелировала с низким уровнем образования (OR=3,5; p<0,001), проживанием вне брака (OR=1,7, p=0,025) и повторным позитивным тестом на SARS-CoV-2 (OR=4,7; р<0,001). Возраст, пол и другие показатели социального статуса не влияли на выраженность тревоги. Четверо выживших после COVID-19, которые предприняли попытку самоубийства, были пожилыми людьми, повторно дали положительный результат на SARS-CoV-2 и имели тяжелую степень депрессии и тревоги [34].

В результате двух исследований взаимосвязи COVID-19 с дистрессом и расстройством адаптации был обнаружен повышенный риск тяжелых психических расстройств (ОР=1,65; р=0,037 в первом исследовании; ОР=2,19; р=0,017 во втором исследовании), а также повышенный риск расстройства адаптации по МКБ-11: вероятное расстройство адаптации по МКБ-11 (ОР=2,45; р=0,007). Авторы отметили, что специалисты в области психического здоровья должны уделять особое внимание пациентам, которые сообщают о совокупных стрессовых событиях, связанных с COVID-19, и рассматривать их для оценки и лечения психического здоровья [35].

Несколько исследований прогнозируют рост патологического горя, связанный с пандемией, что может стать проблемой здравоохранения во всем мире. Отмечался более высокий уровень горя среди людей, потерявших близких из-за COVID-19, по сравнению с людьми, потерявшими близких из-за естественной убыли [36]. Также были выявлены некоторые потенциальные препятствия для переживания горя во время пандемии, а именно «предвкушение горя» и «множественные потери» [37].

Стойкие психические нарушения в виде тревожности, депрессии и ПТСР наблюдаются у лиц, переживших критическое заболевание через 1 год после выписки. У большинства пациентов с тяжелым острым респираторным дистресс-синдромом в анамнезе были обнаружены когнитивные нарушения, в том числе нарушение концентрации внимания, памяти и скорости мыслительных процессов в течение года после болезни («мозговой туман») [38].

Примечательно, проблемы с аналитическим мышлением и длительное восстановление когнитивного функционирования в большей степени были заметны у многих лиц умственного труда, чья деятельность изначально предполагала наличие большего когнитивного ресурса. Эти наблюдения подтверждаются и нашим клиническим опытом консультирования пациентов с пост-COVID синдромом. Объяснением этого феномена может быть концепция о том, что высокий интеллект является фактором риска для психосоматической уязвимости: у лиц с высоким IQ был более высокий риск психических расстройств (ОР=1,20-223,08); высокий IQ был связан с более высоким риском соматических заболеваний (ОР=1,84-4,33) [39]. В частности, люди с высокими интеллектуальными способностями (гипермозг) обладают повышенной возбудимостью в различных областях (руминация, переживания, психологическая гиперреактивность), что может предрасполагать их к определенным психическим расстройствам, а также к соматическим состояниям, включающим повышенную сенсорность и измененные иммунные и воспалительные реакции (гипертело). Вместе с тем авторы отметили, что теория гипермозга / гипертела является новой, и поэтому необходимо провести ряд исследований, чтобы лучше понять ее сильные и слабые стороны.

Психические расстройства и приобретенный в результате COVID-19 когнитивный дефицит имеют сложные двунаправленные отношения. Когнитивный дефицит может быть связан со снижением профессионального и ролевого функционирования, что провоцирует или усугубляет проблемы психического здоровья, а плохое психическое здоровье также может способствовать когнитивной дисфункции [40].

Метаанализ 3559 взрослых случаев, собранных в результате эпидемий тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), ближневосточного респираторного синдрома (MERS) и COVID-19, выявил нарушение памяти в одной трети случаев при госпитализации и в 19% случаев после болезни, причем последнее особенно влияет на молодых людей [9]. Исследование 18 пациентов с COVID-19 легкой / умеренной степени тяжести (не требующих госпитализации в отделение интенсивной терапии) со средним возрастом 42 года в течение 85 дней после выздоровления показало, что более 75% имели нарушения эпизодической памяти и трудности с концентрацией внимания, которые не были связаны с усталостью, депрессией, госпитализацией, лечением, виремией или острым воспалением [41].

Потенциальные лекарственные взаимодействия при психофармакотерапии пациентов с COVID-19

Клиницисты должны осознавать необходимость корректировки существующих психотропных препаратов или избегать использования определенных лекарств у некоторых пациентов с COVID-19. Следует учитывать нейропсихиатрические эффекты лекарств, используемых для лечения этого заболевания. Вместе с тем необходимы дальнейшие исследования для определения стратегий лечения психических расстройств в этой группе населения [42-44]. Ливерпульский университет предоставляет обзор возможных взаимодействий с лекарствами от COVID-19, включая психотропные (www.covid19-druginteractions.org). Отдельные потенциально опасные сочетания описаны в специальных руководствах (табл. 1-4) [45, 46].

Рискованные комбинации и лекарственные взаимодействия возникают в результате лечения COVID-19 в сочетании с психотропными препаратами, которые незаменимы при хронических психических расстройствах. Сообщалось, что хлорохин, гидроксихлорохин, азитромицин, рибавирин и лопинавир / ритонавир взаимодействуют с психотропными препаратами, такими как антидепрессанты, антипсихотики, антиконвульсанты и анксиолитики, с точки зрения удлинения интервала QTc, повышения или снижения гепатотоксичности, миелосупрессии [45-49].

Наиболее сложными препаратами для лечения COVID-19 при совместном применении с антипсихотиками являются хлорохин, гидроксихлорохин, азитромицин (все они увеличивают интервал QTc) и лопи - навир / ритонавир (взаимодействие CYP и риск удлинения QTc) [48].

Согласно FDA, ритонавир / лопинавир противопоказаны, если пациент принимает луразидон или пимозид, так как это может вызвать опасные для жизни сердечные аритмии. Одновременный прием пимозида с атазанавиром или лопинавиром / ритонавиром может увеличить риск повышения уровня пимозида в сыворотке, удлинения QTc или torsade de pointes с высокой зависимостью от ферментов CYP3A или CYP2D6. Аналогичная ситуация существует с кветиапином и зипразидоном. Считается, что оланзапин и арипипразол дают наименьшее удлинение интервала QTq поэтому при необходимости можно рассмотреть возможность применения этих двух препаратов в наименьших дозах, при этом следует избегать инъекционных форм любых антипсихотических препаратов.

Ингибиторы протеазы (ритонавир / лопинавир) являются мощными ингибиторами CYP3A4, поэтому прием любых психотропных веществ, которые метаболизируются в основном через CYP3A4 (буспирон, клоназепам, карбамазепин, луразидон, кветиапин, миртазапин, тразодон), следует скорректировать или отменить. По вышеуказанной причине при комбинированном приеме мидазолама может быть длительное угнетение дыхания, а при применении силденафила - стойкая эрекция.

Совместное применение лопинавира / ритонавира и мидазолама увеличивает концентрацию мидазолама в 13 раз при пероральном введении и в 4 раза при парентеральном введении. В ретроспективном когортном исследовании у пациентов, принимавших атазанавир или лопинавир / ритонавир одновременно с внутривенным введением мидазолама, частота тяжелой длительной седации и продолжительность пребывания в больнице были значительно больше, чем у пациентов, не принимавших никаких антиретровирусных препаратов. Таким образом, при одновременном применении мидазолама с этими препаратами следует рассмотреть возможность снижения болюсных доз вместо непрерывной инфузии [47]. Одновременный прием лопинави - ра/ритонавира и триазолама увеличивает концентрацию триазолама, и этой комбинации также следует избегать [49].

Таблица 1. Потенциально опасные комбинации антидепрессантов с основной терапией COVID-19

Table 1. Potentially dangerous combinations of antidepressants with the main COVID-19 therapy