Профілактика й лікування когнітивних дисфункцій з позиції ефективності й безпечності

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Українська військово-медична академія

Профілактика й лікування когнітивних дисфункцій з позиції ефективності й безпечності

Селюк М.М.

Козачок М.М.

Селюк О.В.

м. Київ

Abstract

M.M. Seliuk, M.M. Kozachok, O.V. Seliuk Ukrainian Military Medical Academy, Kyiv, Ukraine

Prevention and treatment of cognitive impairment from the standpoint of effectiveness and safety

Cardiovascular diseases rank first among non-infectious diseases in Ukraine. One of the threatening conditions is cerebrovascular complications. According to official statistics, cerebrovascular diseases are the second most common cause of death in Ukraine. The most common cause of cerebral vascular lesions is arterial hypertension. Impaired cerebral circulation is a result of high blood pressure and the progression of atherosclerosis. The Framingham Study found that increased blood pressure was associated with poorer cognitive performance such as attention and memory. Cognitive impairment in older people is one of the most pressing problems of modern medicine. Severe cognitive impairment, primarily vascular dementia, leads to complete or partial loss of self-management and independence of the patient, causing professional, social and domestic maladjustment. Early detection of cognitive imbalance and timely initiation of therapy is the key to effective patient care. Given the multifactorial mechanism of disorders leading to cognitive impairment, it is worth choosing drugs that have dual mechanisms of action. Cavinton is such an agent. It improves the blood supply to the brain (vasoactive effect and a positive influence on the rheological properties of the blood) and stimulates cerebral metabolism. Clinical studies and many years of experience in the use of Cavinton have confirmed its high efficacy and safety in the treatment of cognitive disorders. The most significant clinical effects were found with early administration of Cavinton. Thus, it is advisable to prescribe Cavinton to patients immediately, when the risk of cardiovascular and cerebrovascular diseases is detected, in order to prevent the development of cognitive impairment. Keywords: cardiovascular diseases; cerebrovascular pathology; cerebral circulation; insufficiency; cognitive functions; cognitive imbalance; prevention; treatment; safety; efficacy

Аннотация

Селюк М.Н., Козачок Н.Н., Селюк О.В.

Украинская военно-медицинская академия, г. Киев, Украина

Профилактика и лечение когнитивных дисфункций с позиции эффективности и безопасности

Резюме. Сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место среди неинфекционной патологии в Украине. Одним из угрожающих состояний являются цереброваскулярные осложнения. По официальной статистике, в Украине цереброваскулярные заболевания - вторая по частоте причина смертности. Наиболее частой причиной поражения церебральных сосудов является артериальная гипертензия. Нарушение кровоснабжения мозга происходит в результате высокого артериального давления и прогрессирования атеросклероза. Результаты Фремингемского исследования показали, что повышение уровня артериального давления ассоциируется с худшими показателями когнитивных функций, таких как внимание и память. Когнитивные нарушения у людей старшего возраста - одна из наиболее актуальных проблем современной медицины. Тяжелые когнитивные расстройства, в первую очередь сосудистая деменция, приводят к полной или частичной потере независимости и самостоятельности пациента, вызывая профессиональную, социальную и бытовую дезадаптацию. Раннее выявление когнитивного дисбаланса и своевременное начало терапии - залог эффективного лечения пациентов. Учитывая многофакторный механизм нарушений, приводящих к когнитивным расстройствам, при лечении данных изменений следует выбирать препараты, имеющие двойные механизмы действия. Именно таким препаратом является Кавинтон. Он улучшает кровоснабжение мозга (вазоактивный эффект и положительное влияние на реологические свойства крови) и стимулирует церебральный метаболизм. Проведенные клинические исследования и многолетний опыт применения Ка - винтона подтвердили высокую эффективность и безопасность препарата в лечении когнитивных расстройств. Наиболее выраженный клинический эффект был обнаружен при раннем назначении Кавинтона. Таким образом, Кавинтон целесообразно назначать пациентам сразу, как только выявлен риск кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний, с целью профилактики развития когнитивных нарушений.

Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания; цереброваскулярная патология; мозговое кровообращение; недостаточность; когнитивные функции; когнитивный дисбаланс; профилактика; лечение; безопасность; эффективность

Основна частина

цереброваскулярний когнітивний дисфункція

Серцево-судинні захворювання посідають перше місце серед неінфекційної патології в Україні. Саме хвороби системи кровообігу є основною причиною втрати працездатності, інвалідності й смерті нашого населення. Найбільш поширеною патологією є артеріальна гіпертензія (АГ). Згідно з результатами дослідження STEPS, у якому під керівництвом World Health Organization (WHO) вивчалася поширеність факторів ризику неінфекційних захворювань в Україні (2019), у 38,7% населення виявили підвищений артеріальний тиск (АТ). Але тільки 14,4% осіб з АГ мали контрольований рівень артеріального тиску [1]. Тобто 85% пацієнтів з АГ мають постійний ризик виникнення ускладнень. Небезпека артеріальної гіпертонії полягає в тому, що вона часто може мати безсимптомний перебіг. І ми виявляємо пацієнтів уже з ураженнями органів-мішеней - серця, нирок, очного дна, артерій, головного мозку. Із плином часу в результаті порушення кровопостачання серця буде розвиватися інфаркт міокарда, а порушення мозкового кровообігу призведуть до ішемічного або геморагічного інсульту.

За офіційною статистикою, в Україні цереброваскулярні захворювання є другою за частотою причиною смертності. При цьому 30-40% хворих на інсульт помирають протягом перших 30 днів. Серед тих, хто вижив, тільки 10% повертаються до повноцінного життя, а 20-40% хворих залежать від сторонньої допомоги. Це принципово впливає на якість життя як самих пацієнтів, так і їх оточення [2].

Але артеріальна гіпертонія не тільки є причиною гострих ішемічних порушень мозкового кровообігу, але й призводить до формування судинної енцефалопатії. Поступово прогресуюча недостатність кровопостачання головного мозку починається вже на ранніх етапах АГ.

Ураження церебральних судин при АГ двонаправлене. Власне підвищення артеріального тиску і є фактором ризику розвитку й прогресування атеросклерозу.

Це зумовлене перш за все несприятливим впливом АГ на стан артеріальної стінки, що призводить до ендотеліальної дисфункції. З іншого боку, збільшення активності симпатоадреналової і ренін-ангіотензин-альдостеронової системи також викликає ремоделювання судин.

Але насамперед під дією високого артеріального тиску підлягають ремоделюванню переважно невеликі артерії (діаметр < 500-800 мкм). Ці судини забезпечують кров'ю глибокі відділи півкуль головного мозку (біла речовина, внутрішня капсула, підкіркові ганглії).

Макроангіопатії, що розвиваються на тлі підвищення артеріального тиску, - це вже атеросклеротичне ураження артерій великого й середнього калібру [3, 4].

Як мікро-, так і макроангіопатії в пацієнтів з АГ провокують підвищення судинного опору і є причиною когнітивних дисфункцій. Когнітивний дисбаланс проявляється порушенням пам'яті, уваги, інтелекту, мовлення, праксису (передача інформації), гнозису (сприйняття інформації) і розвивається навіть при незначному підвищенні артеріального тиску.

Було продемонстровано наявність у пацієнтів зв'язку між показниками систолічного артеріального тиску (САТ) і діастолічного артеріального тиску (ДАТ) і порушенням когнітивних функцій. Так, результати Фремінгемського дослідження показали, що підвищення САТ і ДАТ у середньому віці асоціюється з гіршими показниками когнітивних функцій, таких як увага і пам'ять, у старшому віці [5].

Аналогічні дані отримані й у дослідженні Honolulu Heart Program/Honolulu Asia Aging Study (3703 пацієнти). Виявилось, що підвищення САТ (> 160 мм рт. ст.) у середньому віці призводить до дворазового збільшення ризику розвитку когнітивних порушень (КП) у подальшому. А 18% випадків когнітивної дисфункції взагалі були пов'язані з передгіпертензією (САТ < 140 мм рт. ст.) у середньому віці [6].

Ще в одному дослідженні, обстеживши 6000 пацієнтів, виявили, що на тлі підвищення САТ і ДАТ формується когнітивний дефіцит незалежно від рівня освіти пацієнта, куріння, наявності цукрового діабету й цере - броваскулярних захворювань [7]. Через низький рівень контролю артеріального тиску серед населення України (14,4%) ремоделювання органів-мішеней розвивається досить швидко. І одним з перших страждає головний мозок. Когнітивні порушення є однією з найбільших проблем медицини, оскільки саме когнітивний дисбаланс призводить до повної втрати працездатності.

Початковими проявами КП є порушення уваги, а порушення виконавчих функцій, зменшення швидкості опрацювання матеріалу й порушення пам'яті можуть відбуватися пізніше.

Когнітивні порушення мають різні прояви: від легких до найбільш тяжкої форми - деменції. Легкий перебіг КП не завжди привертає увагу, але важливо підкреслити, що КП - це прогресуючий стан, який із часом трансформується в деменцію. Так, через рік у 5-15% пацієнтів з помірними КП розвинеться деменція, а через 4 роки таких хворих буде вже 70%.

Саме тому когнітивні порушення в людей старшого віку є однією з найбільш актуальних проблем сучасної медицини. Тяжкі когнітивні розлади, у першу чергу судинна деменція, призводять до повної або часткової втрати незалежності й самостійності пацієнта, викликаючи професійну, соціальну й побутову дезадаптацію.

Раннє виявлення когнітивного дисбалансу й своєчасний початок терапії - запорука ефективного лікування наших пацієнтів. Але коли говоримо про АГ, цукровий діабет та інші метаболічні розлади, ми прекрасно розуміємо, що вже на доклінічній стадії є порушення мозкового кровообігу, і це зрештою призведе до КП. Тому варто приділяти увагу ранній діагностиці й профілактиці КП. Корекція в першу чергу судинних чинників ризику буде запобігати прогресуванню когнітивних порушень і сповільнювати його.

У своїй клінічній практиці сучасний лікар користується певними тестами (шкалами) для визначення стану когнітивних функцій [8].

Найчастіше використовують такі тести:

— тест малювання годинника;

— mini-Cog (запам'ятовування 3 слів і малювання годинника);

— літеральні й категоріальні асоціації (пропонується за 1 хв назвати якомога більше слів на літеру З, за іншу хвилину - рослин або тварин);

— тест на запам'ятовування й відтворення 5 слів із семантичним кодуванням.

Для виявлення ступеня вираженості, характеру й причини порушень необхідно застосовувати коротку шкалу оцінки психічного статусу (Mini-Mental State Examination - MMSE), Монреальську шкалу оцінки когнітивних функцій (Montreal Cognitive Assessment) [9].

Шкали виявлення когнітивних порушень застосовуються не тільки для скринінгу, але й для оцінки динаміки порушень.

Багатофакторний механізм розвитку судинної мозкової недостатності в даний час ні в кого не викликає сумніву. Як уже зазначалося вище, найбільш частими причинами цереброваскулярної недостатності є АГ, атеросклеротичне ураження судин, серцева недостатність, цукровий діабет, порушення функції печінки й нирок і куріння, зловживання алкоголем і токсичними речовинами.

З огляду на зростаючу поширеність когнітивних порушень і деменції серед пацієнтів з АГ актуальним залишається пошук додаткових шляхів запобігання й сповільнення КП, окрім стабілізації рівня артеріального тиску.

Одним з таких напрямків є призначення препаратів, що покращують мозковий кровообіг, - вазоактивних препаратів. Найбільш вивченим, ефективним і безпечним є препарат Кавінтон, який уже понад 30 років застосовується у вітчизняній медичній практиці. І лікарі ще понад 40 країн усього світу широко призначають Кавінтон своїм пацієнтам. Було проведено понад 100 експериментальних і клінічних досліджень Кавінтону (> 30 тисяч пацієнтів), у яких було підтверджено високу ефективність і безпечність препарату при ураженнях головного мозку судинного генезу різного ступеня вираженості [10].

Ураховуючи багатофакторний механізм виникнення церебральної недостатності, варто обирати препарати, що мають подвійний механізм дії. Саме таким препаратом і є Кавінтон. Він покращує кровопостачання мозку (вазоактивний ефект і позитивний вплив на реологічні властивості крові) і стимулює церебральний метаболізм.

Кавінтон підвищує стійкість мозку до гіпоксії: покращує транспорт кисню до мозку, збільшує транспорт глюкози через гематоенцефалічний бар'єр, потенціює аеробний шлях метаболізму глюкози як більш енергетично сприятливий. Кавінтон вибірково пригнічує Са²+, підвищує рівень цАМФ і цГМФ у головному мозку. Також препарату притаманна антиоксидантна активність [11].

Варто зауважити, що Кавінтон селективно збільшує кровотік у головному мозку: препарат знижує опір судин головного мозку, не впливаючи на параметри артеріального тиску, серцевого викиду, частоти серцевих скорочень, загального периферичного опору, і, що важливо, Кавінтон не викликає ефекту обкрадання. Крім того, Кавінтон покращує мікроциркуляцію в головному мозку за рахунок пригнічення агрегації тромбоцитів і зменшення патологічного підвищення в'язкості крові.

Сьогодні ми маємо дуже великий досвід його практичного використання в різних категорій пацієнтів.

Перевагою Кавінтону є те, що він діє вибірково на мозкові артерії.

Це має велике значення при призначенні препарату пацієнтам з різним рівнем артеріального ризику. Так, у пацієнтів з АГ і підвищеним рівнем АТ Кавінтон дає помірний гіпотензивний ефект (тиск знижується на 30/10-15 мм рт. ст.) [12]. А в пацієнтів з низьким рівнем АТ внутрішньовенне введення препарату приводило до помірного підвищення (не більше ніж на 20/10 мм рт. ст.), що покращує мозковий кровообіг і зменшує гіпоксію мозку. Також низка авторів встановили, що в пацієнтів з гемодинамічно значущими атеросклеротичними ураженнями мозкових артерій призначення Кавінтону супроводжувалося збільшенням мозкової фракції серцевого викиду [13].

Крім того, Кавінтон позитивно впливає на функцію еритроцитів, збільшуючи їх здатність змінювати форму. Це полегшує проходження еритроцитів через мі - кроциркуляторне русло й підвищує газообмін. Ці дані були підтверджені як в експерименті, так і в клінічних дослідженнях при обстеженні пацієнтів з перенесеним гострим порушенням мозкового кровообігу [14]. При цьому розвиток геморагічних ускладнень мінімальний за умови чіткого дотримання рекомендацій щодо застосування пацієнтам із супутніми порушеннями функції печінки й зміною тромбоцитів.

Нейропротективний ефект Кавінтону обумовлений його впливом на складні біохімічні процеси, що притаманні головному мозку в умовах ішемії, і не пов'язаний з відновленням церебральної гемодинаміки.

Ще в минулому сторіччі було продемонстровано позитивний вплив Кавінтону на церебральний метаболізм. Дослідження препарату в пацієнтів з розладами мозкового кровообігу продемонструвало його здатність покращувати енергозабезпечення головного мозку в умовах ішемії за рахунок підвищення утилізації глюкози. Вважається, що основним механізмом при цьому є збільшення доставки глюкози через гематоенцефаліч - ний бар'єр [11].

Роботи цього сторіччя підтверджують нейропротекторний ефект Кавінтону, що реалізується за рахунок зменшення шкідливої дії нейротрансмітерів, у першу чергу аспартату й глутамату [15].

Не менш важливою є здатність Кавінтону сповільнювати роботу натрієвих каналів, що й зумовлює позитивний терапевтичний ефект препарату у хворих з когнітивними розладами [16].

Висока ефективність Кавінтону при лікуванні хворих із хронічними цереброваскулярними розладами підтверджена в плацебо-контрольованих дослідженнях. Застосування препарату у хворих на дисциркуляторну енцефалопатію супроводжувалося вірогідним покращенням у 80% випадків, при цьому відсутність ефекту спостерігалася лише в 15% хворих. У контрольній групі покращання зафіксоване тільки в 30% пацієнтів, а не змінився стан у 60%. У результаті лікування значно покращилися показники короткочасної пам'яті, підвищилася емоційна стійкість, зменшилися явища запаморочення, стомлюваності й порушень сну. Під час систематичного застосування препарату значущих побічних явищ дослідниками відзначено не було [17].

Ще наприкінці минулого сторіччя велика кількість робіт була присвячена вивченню впливу Кавінтону на основні характеристики пізнавальних функцій, таких як пам'ять, увага, сприйняття, фіксація інформації, здатність приймати рішення, у хворих з різними формами дисциркуляторної енцефалопатії [18]. Переконливо було підтверджено істотне відновлення пам'яті, покращання здатності до утримання вербальної і невербальної інформації, консолідація пам'яті, причому на тлі прийому Кавінтону відновлювалася як короткочасна, так і відстрочена пам'ять. На підставі результатів своїх досліджень велика кількість авторів рекомендують призначати препарат для покращання когнітивних функцій, лікування порушення пам'яті як у людей похилого віку, так і в більш молодому віці [18-22].

Вивчаючи ефективність і безпечність застосування Кавінтону у хворих з різними формами дисциркуляторної енцефалопатії, З.А. Сусліна і співавт. дійшли висновку, що позитивний ефект його застосування найбільшою мірою виражений відносно корекції порушень вищих кіркових функцій, пам'яті, емоційно-вольової сфери, а також астенічного синдрому [23]. Оцінюючи методом емісійної томографії церебральну гемодинаміку, встановили, що призначення Кавінтону (ін'єкційної форми) супроводжувалося наростанням кровотоку практично в усіх регіонах речовини великих півкуль, причому позитивний ефект мав місце як у кіркових відділах, так і в білій речовині мозку. Дуже цікавим виявився факт, що збільшення мозкового кровотоку перш за все спостерігалося в регіонах мозку з початково найбільш вираженою гіпоперфузією - так названий ефект зворотного синдрому обкрадання.

Покращання показників пам'яті й мислення в результаті застосування Кавінтону спостерігається й у пацієнтів з різним ступенем вираженості недостатності мозкового кровообігу, у тому числі з тяжкими формами дисциркуляторної енцефалопатії [24].

При вивченні можливих побічних ефектів велику увагу було приділено проаритмогенній дії препарату. Проведені дослідження переконливо підтвердили безпечність Кавінтону. Дані, отримані в рамках III фази клінічного випробування вінпоцетину (близько 8000 пацієнтів у 1420 центрах) [25], були неодноразово підтверджені іншими дослідниками. Так, для уточнення можливого аритмогенного впливу вінпоцетину було проведено дворічне подвійне сліпе рандомізоване пла - цебо-контрольоване дослідження пацієнтів, у яких було верифіковано різні хронічні захворювання серця. Результати підтвердили, що вінпоцетин не впливає на частоту серцевих скорочень, тривалість інтервалів PQ, QRS, QT і ST, не викликає порушень ритму й не змінює графіку зубця Т. Був зроблений висновок, що тривалий пероральний прийом вінпоцетину не призводить до виникнення аритмій [26].

Ще наприкінці минулого сторіччя за результатами метааналізу угорської і міжнародної літератури було встановлено, що ні пероральне, ні внутрішньовенне лікування вінпоцетином не призводило до будь-якого значущого негативного ефекту на серцевий ритм і провідність навіть за наявності факторів ризику розвитку аритмії [27].

Отже, основними фармакологічними й біохімічними механізмами дії Кавінтону є: селективне покращання кровообігу мозку й споживання кисню без істотної зміни показників центральної гемодинаміки, підвищення толерантності мозку до гіпоксії та ішемії, покращання реологічних параметрів крові й антитромбоцитарна активність, а також пряма нейропротективна дія на клітини мозку.

Більшість дослідників наголошують, що максимальна ефективність Кавінтону спостерігається у хворих з легким ступенем неврологічного дефіциту, а в пацієнтів старших вікових груп з наявністю локальних структурних уражень мозкової речовини ефект препарату може зменшуватись.

З огляду на високу ефективність і безпечність Кавінтону препарат доцільно призначати пацієнтам відразу, як тільки виявлено ризик кардіоваскулярних і цереброваскулярних захворювань, з метою профілактики розвитку КП.

Список літератури

1. STEPS. Поширеність факторів ризику неінфекційних захворювань. Україна 2019 /World Health Organization.

2. Центр громадського здоров'я МОЗ України. Всесвітній день боротьби з інсультом. 29.10.2020. https://phc.org.ua/ news/29-zhovtnya-vsesvitniy-den-borotbi-z-insultom.

3. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевский Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертензии. М.: Медицина, 1997. 288 с.

4. Бокарев И.Н. Атеросклероз - проблема современности. Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. №1. С. 6-7.

5. Elias P.K., D'Agostino R.B., Elias M.F., Wolf P.A. Blood pressure, hypertension, and age as risk factors for poor cognitive performance. Exp. Aging Res. 1995. 21. 393-417.

6. LaunerL.J., Ross G.W., Petrovitch H, Masaki K., Foley D, White L.R., Havlik R.J. Midlife blood pressure and dementia: the Honolulu-Asia aging study. Neurobiol. Aging. Jan-Feb 2000. 21 (1). 49-55. doi: 10.1016/s0197-4580 (00) 00096-8.

7. Singh-Manoux A., Marmot M. High blood pressure was associated with cognitive function in middle-age in the Whitehall II study. J. Clin. Epidemiol. 2005. 58. 1308-15.

8. Захаров В.В., Вознесенская Т.Г. Нервно-психические нарушения: диагностические тесты. М.: МЕДпресинформ, 2014. 320 с.

9. Nasreddine Z, Phillips N, Bedirian V. et al. Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J. Am. Geriatr. Soc. 2005. 53. 695-9.

10. Стулин И.Д., Левченко О.В. Кавинтон: успехи в лечении сосудистых заболеваний головного мозга (обзор литературы). Мистецтво лікування. 2005. 4 (20).

11. Gulyas B, Haldin C, Karlsson P. Brain uptake and plasma metabolism of (11C) vinpocetine: a p^Hmana^ PET study in a cy - nomolgus monkey. J. Neuroimaging. 1999. Vol. 9. №4. P. 217-222.

12. Виленский Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение. СПб.: Фолиант, 2002.

13. Solti E, Iskum M., Czako E. Effect of ethyl apovincaminate on cerebral circulation. Studies in patients with obliterative cerebral arterial disease. Arzneim-Forschung. 1976. Vol. 26. P. 1945-1947.

14. Hayakawa M. Effect on vinpocetine on red blood cell deform - ability in stroke patients. Arzneim. Forsch. 1992. Vol. 42. №4. P. 425-427.

15. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001. С. 248.

16. Erdo S.L., Molnar Р, Lakics V. et al. Vincamine and vincanol are potent blockers of voltage-gated Ш+ channels. Eur. J. Pharmacol. 1996. Vol. 314. №1-2. P. 69-73.

17. Хорват Ш. Кавинтон в терапии хронической недостаточности мозгового кровообращения. Orvosi Hetilap. 2001. №8. С. 383-389.

18. Diogo N. et al. The safety and lack of efficacy of vinpocetine in Alzheimer's disease. J. Am. Geriat. Soc. 1989. Vol. 37. №6. P. 515-520.

19. Blaha L, Erzigkeit H, Adamczyk K. et al. Clinical evidense of the effectiveness of vinpocetine in the treatment of organic psychosyndrome. Human Psych. 1989. №4. P. 103-111.

20. Lakics V., Sebestyen M.G., Erdo S.L. Vinpocetine is a highly potent neuro-protectant against veratridin-induced cell death in primary cultures of rat cerebral cortex. Neirosci Lett. 1995. Vol. 185. №2. P. 127-130.

21. Miyazaki M. The effect of a cerebral vasodilatator vinpocetine on cerebral vascular resistance evaluated by the Doppler ultrasonic technique in patients with cerebrovascular diseases. Angiology. 1995. Vol. 46. №1. P. 53-58.

22. Wade D.T. Measurement in neurological rehabilitation. Oxford university press, 1992.

23. Суслика З.А. Ишемические нарушения мозгового кровообращения и система простаноидов (клинико-биохимическое исследование): Дис… д-ра мед. наук. М, 1990. 339 с.

24. Hindmarch L, Fuchs H., Erzigkeit H. Efficacy and tolerance of vinpocetine in ambulant patients suffering from mild to moderate organic psychosyndromes. Int. Clin. Psychiat. 1991. Vol. 6. P. 31-43.

25. Ebi O. Open-labeled phase III clinical trials with vinpocetine in Japan. Ther. Hung. 1985. Vol. 33 (1). P. 41-49.

26. Farsang C, Kertesz G, Banki M.C. et al. Effect of two years' Cavinton treatment on the ECG. Ther. Hung. 1987. Vol. 35 (3). P. 125-128.

27. Nagy Z, Vargha R., Kovacs L. et al. Meta-analysis of cavinton. Praxis. 1998. Vol. 7. P. 63-68.

Размещено на Allbest.ru