Роль стресса в биологическом внедрении опыта

Размещено на http://www.allbest.ru/

Роль стресса в биологическом внедрении опыта

Пономаренко Ю.А.

Павлова В.А.

Россия, г. Москва

Аннотация

Воздействие неблагоприятных факторов в раннем возрасте является одним из наиболее важных и распространенных факторов риска развития почти всех основных психических расстройств на протяжении всей жизни. В поисках опосредующих механизмов и процессов, которые лежат в основе долгосрочной стабильности этих эффектов, изменения гормональной и клеточной сигнализации, связанные со стрессом, стали основными кандидатами. В данном обзоре обобщены данные, свидетельствующие о том, что раннее неблагополучие в виде жестокого обращения или пренебрежения в детстве, а также воздействие тяжелой институциональной депривации влияют на множество взаимосвязанных биоповеденческих, физиологических и клеточных процессов. В данной работе основное внимание уделяется дисрегуляции гормональной регуляции стресса, изменению структуры метилирования ДНК, изменениям транскриптомных профилей в контексте взаимодействия стресса и иммунитета, а также митохондриальной биологии. Последовательные выводы, которые были сделаны, включают относительную гипоактивность и гипореактивность кортизола в ответ на вызов, повышенную активность провоспалительных генов и изменение функции митохондрий. Большинство исследований было сосредоточено на отдельных результатах, однако существует четкое обоснование представления о том, что задействованные физиологические процессы являются взаимосвязанными частями более широкой регуляторной сети, связанной со стрессом, которая, в свою очередь, связана с поведением и психическими расстройствами. Это требует проведения комплексных и лонгитюдных исследований, чтобы прийти к более полному пониманию роли стресса в биологическом закреплении опыта. В заключение обзора рассматривается вопрос о том, как исследования стресса могут способствовать трансляционным усилиям, характеризуя подтипы психических расстройств, которые возникают как функция ранних неблагоприятных условий и имеют отличительные особенности поведенческой и биологической обработки стресса.

Ключевые слова: негативный детский опыт; кортизол; метилирование ДНК; экспрессия мРНК; воспаление; митохондрии.

Annotation

Exposure to early adversity is one of the most important and pervasive risk factors for the development of nearly all major mental disorders across the lifespan. In the search for the mediating mechanisms and processes that underlie long-term stability of these effects, changes to stress- associated hormonal and cellular signallinghave emerged as prime candidates. This review summarises evidence showing that experience of early adversity in the form of childhood abuse or neglect and exposure to severe institutional deprivation influences multiple interconnected bio-behavioural, physiological and cellular processes. This paper focusses on dysregulations of hormonal stress regulation, altered DNA methylation pattern, changes to transcriptomic profiles in the context of stress-immune interplay, and mitochondrial biology. Consistent findings that have emerged include a relative cortisol hypoactivity and hyporeactivity in response to challenge, increased activity of pro-inflammatory genes, and altered mitochondrial function. The majority of investigations have focussed on single outcomes, but there is a clear rationale of conceiving the implicated physiological processes as interconnected parts of a wider stress-associated regulatory network, which in turn is connected to behaviour and mental disorders. This calls for integrated and longitudinal investigations to come to a more comprehensive understanding of the role of stress in the biological embedding of experience. The review concludes with considerations of how stress research can contribute to translational efforts through characterising subtypes of mental disorders which arise as a function of early adversity, and have distinct features of behavioral and biological stress processing.

Key words: Adverse childhood experiences; cortisol; DNA methylation; mRNA expression; inflammation; mitochondria.

Введение

Как и почему социальное становится биологическим? Этот вопрос, вошедший в десятку лучших вопросов социальных наук в 2010 году [1], был также сформулирован как вопрос о том, как "стресс проникает под кожу" [2], или как "опыт становится биологически встроенным" [3]. Эти вопросы имеют значение не только для нашего фундаментального понимания того, как живые существа адаптируются к постоянно меняющимся условиям окружающей среды, как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе, но и имеют важные социальные и клинические последствия. В настоящее время твердо установлено, что воздействие неблагоприятных условий окружающей среды, особенно в раннем возрасте, подрывает благополучие и создает долгосрочный риск развития многих психических и физических расстройств. Область психобиологических исследований стресса, а точнее психонейроэндокринология (ПНЭ) и родственная ей психонейроиммунология (ПНИ), имеет все возможности для того, чтобы дать ответы на эти важные вопросы. Во-первых, ПНЭ/ПНИ прочно обосновались в био-психосоциальной теоретической базе, которая обеспечивает модель для объяснения многофакторной этиологии психических и других сложных расстройств. Она подчеркивает роль биологических факторов, принимая во внимание генетические факторы риска и нейрофизиологические процессы, но в то же время признает важность психосоциальной среды, как в отношении риска, так и в отношении устойчивости. Важно отметить, что в центре этой концепции находится "стресс" ("диатез-стресс-модель") как ключевой фактор, провоцирующий психические расстройства. Во-вторых, ПНЭ/ПНИ занимаются описанием перекрестных связей между психосоциальным и физиологическим. По сути, наша область предоставляет теорию и методы для описания механизмов передачи сигналов от мозга к периферии и обратно для достижения психофизиологических адаптаций, необходимых в свете повышенных требований - или стресса. Эти сигналы не только приводят в движение ультракороткие и краткосрочные изменения, но и способны вызывать долгосрочные адаптации, в некотором смысле "программируя" физиологию и поведение, чтобы справиться с ожидаемыми требованиями окружающей среды, прогнозируемыми через характеристики ранних экологических и психосоциальных воздействий. За последние годы расширились знания о том, как передаются сигналы стресса и как они влияют на физиологию вплоть до уровня клетки - включая механизмы регуляции генов и митохондриальную биологию - и, что важно, как эти сигналы могут сохранять свою стабильность. В качестве мишеней воздействия (раннего) окружения выступают различные биоповеденческие системы, в том числе физиология стресса, системы социальной принадлежности, структура и функция префронтального и лимбического отделов мозга, микробиом, регуляция генов и митохондриальная биология. Они изучались на индивидуальном уровне анализа, а в последнее время - с использованием более системно-ориентированных сетевых подходов, учитывающих внутри- и межуровневое взаимодействие; в лучшем случае исследователи применяют лонгитюдные подходы к жизненному циклу.

В данном обзоре используется неисчерпывающий подход с акцентом на собственный вклад автора в эту область и обобщаются работы, посвященные долгосрочным последствиям ранних неблагоприятных условий (включая институциональную депривацию) для регуляции стресса и стресс- ассоциированных клеточных адаптаций.

Влияние раннего неблагополучия и тяжелой депривации на регуляцию оси ГПА

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГПА) ось представляет собой особенно хорошо изученную мишень для воздействия неблагоприятного детского опыта. Как ретроспективные, так и продольные проспективные исследования показали дисрегуляцию оси ГПА, изучая суточную секрецию кортизола или паттерны кортизола после пробуждения, и особенно после воздействия острого психосоциального стресса, используя такие экспериментальные протоколы, как социальный стресс-тест Триера (TSST). Если в первом исследовании, связавшем неблагоприятный детский опыт (НДО) с различиями в регуляции стресса, было обнаружено значительное повышение АКТГ и кортизола в ответ на психосоциальный лабораторный стресс (наиболее выраженное у женщин, страдающих текущей депрессией [4]), то в большинстве исследований сообщается об относительной гипореактивности кортизола [5]. Это подтверждается мета-анализом, включающим 30 исследований, результаты которых свидетельствуют в пользу относительной гипореактивности кортизола после острого стрессового воздействия [6]. Предполагается, что при возникновении хронического стресса наблюдается первоначальная гиперактивность ГПА, которая со временем снижается. Преувеличенная контррегуляция в конечном итоге приводит к уровню ниже нормы [7]. Это подтверждается мета-анализом, показавшим, что выработка кортизола снижается в зависимости от времени, прошедшего с момента воздействия стресса [7].

Несмотря на устойчивые ассоциации между стрессом в раннем возрасте и дисрегуляциями ВГА, исследования долгосрочных последствий ранних неблагоприятных факторов часто ограничиваются ретроспективными отчетами о событиях в окружающей среде, которые могут быть скомпрометированы индивидуальными различиями в личности и возможной предвзятостью воспоминаний. Кроме того, неоднородность типа, времени и тяжести воздействия, а также взаимосвязь между первоначальными ранними и продолжающимися неблагоприятными факторами могут затруднить интерпретацию. Естественно, что подтвердить эти результаты экспериментально на людях по-прежнему сложно, учитывая ограничения, связанные с подверганием участников неблагоприятному опыту.

Одним из способов решения этих проблем является использование "естественных экспериментов". Мы и другие исследователи изучали долгосрочные последствия развития детей, воспитывавшихся в учреждениях, которые затем были помещены в семьи с благоприятными условиями. Одним из таких исследований является исследование "Английские и румынские усыновленные" (ERA) - проспективное продольное исследование детей, усыновленных из румынских учреждений режима Чаушеску в Великобританию в начале 1990-х гг. Усыновленные дети провели различные периоды своих первых лет (от 0 до 42 месяцев) в учреждениях, где царили условия крайней депривации. Исследования, подобные исследованию ERA, позволяют изучить последствия точно рассчитанной по времени и радикальной смены обстановки, в которой дети находились в условиях глубоких лишений, на благоприятную обстановку в приемных семьях [8]. Важно отметить, что почти все дети были помещены в учреждения в раннем младенчестве (или при рождении), что исключало вероятность того, что дети попали в учреждение из-за своих собственных психологических проблем.

После изъятия из учреждения дети демонстрировали значительное восстановление как физического, так и психологического развития. Тем не менее, нарушения сохранялись у значительного меньшинства детей, особенно у тех, кто пережил длительную депривацию, продолжавшуюся 6 месяцев и более. Проблемы, специфичные для депривации, проявились рано и повлияли на социальное и когнитивное функционирование: симптомы расстройства аутистического спектра (РАС), расторможенная социальная активность (РСА), невнимательность/гиперактивность (В/Г; по сути, СДВГ) и когнитивные нарушения [9].

Если в детстве и ранней юности риск эмоциональных проблем был низким, то у румынских приемных детей, переживших длительную депривацию, наблюдался поразительный рост эмоциональных проблем в период между подростковым и молодым взрослым возрастом, причем в молодом взрослом возрасте повышался риск как депрессии, так и общей симптоматики, связанной с тревогой [10].

Проверяя модель каскада развития, мы обнаружили, что латентный фактор нейроразвития (включающий проблемы, специфичные для депривации в возрасте 6 лет) предсказывает депрессию и тревогу во взрослом возрасте через влияние ранних проблем нейроразвития на более поздние социальные и профессиональные функции, такие как трудности в функционировании отношений в позднем подростковом/раннем взрослом возрасте и проблемы в сфере работы. В отличие от этого, мы не нашли доказательств того, что воспринимаемая стрессовая реактивность, т. е. самооценка стрессовой реактивности в молодом возрасте, опосредует влияние институциональной депривации на поздние эмоциональные проблемы [11]. Однако из-за отсутствия множественных показателей психологической и физиологической обработки стресса на протяжении развития мы не можем исключить, что ранняя депривация вызвала латентную уязвимость к позднему стрессу, способствуя возникновению депрессии и/или тревожных проблем только перед лицом растущих социальных или иных требований в позднем подростковом возрасте [12]. Несмотря на эти ограничения, мы получили доказательства долгосрочных изменений в функционировании оси ГПА. В исследовании ERA показатели кортизола были впервые оценены в молодом возрасте, примерно через 20 лет после усыновления, в возрасте 22-24 лет. Оценивались как реакция пробуждения на кортизол (КР), важный маркер оси ГПА, который сочетает в себе черты индекса реактивности и аспекты, связанные с циркадной регуляцией [13], так и суточный уклон кортизола. В отличие от группы сравнения британских усыновленных, не подвергавшихся лишениям, у которых наблюдалась типичная картина повышения уровня кортизола после пробуждения, в группе румынских усыновленных с длительным опытом лишений КР поразительно отсутствовал: в первые 45 мин после пробуждения кортизол явно не повышался. В группе румынских усыновителей с менее чем 6-месячным опытом лишения наблюдалось ослабление КР. В отличие от утреннего уровня кортизола, мы не наблюдали различий в суточных траекториях кортизола, измеренных в нескольких временных точках в течение дня. Однако групповые различия в секреции кортизола выходили за пределы КР: в группе позднего приема наблюдалось менее выраженное снижение уровня кортизола в период между 45 и 1 ч и 15 мин после пробуждения [14]. психический расстройство дисрегуляция стресс

Результаты поведенческой и клинической картины, наблюдаемые в исследовании ERA, согласуются с данными других исследований ранее депривированных детей и подростков. Наблюдались значительные задержки в моторном, когнитивном, социально-эмоциональном и языковом развитии, в том числе в области нейроразвития [15], которые мы назвали специфическими для депривации [16]. Высокая степень согласованности наблюдается и в отношении результатов, касающихся регуляции оси ГПА, поскольку достаточно единообразно наблюдается картина относительного гипокортизолизма у детей, находящихся в институциональных учреждениях и после них, в гораздо более раннем возрасте. Например, было замечено, что дети, усыновленные после 1,5 лет, демонстрировали притупленный ответ на пробуждение кортизола, в то время как дети, усыновленные раньше, демонстрировали ответ, сходный с детьми, растущими дома [17]. Кроме того, было показано, что позднее изъятие из детских учреждений (между 18 и 24 месяцами) связано с гипореактивностью в ответ на стресс [18].

Мы также задались вопросом, может ли воздействие сильной депривации быть связано с изменениями объема и структуры мозга в молодом зрелом возрасте. Исследования, проведенные как на животных, так и на людях, показывают, что области мозга, тесно связанные с регуляцией системы ГПА, такие как миндалина, гиппокамп и префронтальная кора, особенно уязвимы к воздействию стресса в раннем возрасте. У румынских усыновленных детей общий объем мозга был значительно меньше, чем у усыновленных, не подвергавшихся лишениям, при этом наблюдалась дозозависимая зависимость между продолжительностью лишения и потерей объема, но, что удивительно, в лимбических областях, включая гипоталамус и миндалину, не наблюдалось никаких эффектов, связанных с лишением [19].

Таким образом, мы и другие исследователи приводим доказательства того, что не только жестокое обращение или пренебрежение, пережитое в семье (о чем часто сообщается ретроспективно), связано с долгосрочной дисрегуляцией оси ГПА, но и то, что психосоциальная депривация в раннем детстве приводит к стойким изменениям в активности и реактивности кортизола. Исследования на постинтернатных выборках важны, поскольку они дают возможность изучить конкретные сроки наступления неблагоприятных факторов (за которыми обычно следует благоприятная среда) и их продолжительность, что позволяет решить вопрос о возможных чувствительных временных периодах и установить влияние дозы депривации. В целом результаты показывают, что ось ГПА является мишенью для воздействия ранних неблагоприятных факторов, и, вероятно, дисрегуляции оси ГПА способствуют повышению уязвимости к проблемам психического здоровья.

Эпигенетика

После публикации фундаментальной работыколлег, показавшей, что фундаментальные процессы регуляции генов чувствительны к изменениям в ранней психосоциальной среде [20], эпигенетические механизмы стали основными кандидатами для объяснения того, как психосоциальные или, в более широком смысле, социально-экологические и физические влияния могут быть биологически встроены.

Было показано, что вариации в уровне материнской заботы программируют стрессовую реакцию крыс посредством эпигенетических модификаций гена глюкокортикоидного рецептора. Хотя наблюдаемые эффекты программирования не ограничивались регуляцией стресс-реакции, а распространялись на поведение, связанное со страхом, и процессы внимания в стрессовых условиях, синаптогенез и когнитивное развитие, репродуктивное поведение самок и саму материнскую заботу [21], затрагивая ряд других генов, усилия по воспроизведению и трансляции были сосредоточены на гене GR (NR3C1) и других генах, связанных с осью ГПА. Исследования на моделях грызунов показали, что степень материнской заботы определяет паттерны метилирования ДНК в регуляторных областях генов оси ГПА, включая Crf [22] и Nr3c1 [24]. Низкий уровень материнской заботы и соответствующие эпигенетические изменения были связаны с гиперчувствительностью оси ГПА и нарушением чувствительности к отрицательной обратной связи оси ГПА.

В исследованиях на людях изучалась посмертная ткань мозга, и были получены доказательства сопоставимых эпигенетических изменений промоторной области NR3C1 у людей, подвергшихся воздействию неблагоприятных факторов в раннем возрасте [25], а дальнейшие исследования показали ассоциации между ранними неблагоприятными факторами и измененным метилированием ДНК в ненейрональных клетках NR3C1 и других генов, участвующих в регуляции оси ГПА [26].

Что касается NR3C1, то в исследованиях детей и взрослых, сообщавших о неблагоприятных факторах в детстве [27], большинство отметили положительные ассоциации метилирования ДНК NR3C1 с ранними неблагоприятными факторами. Однако величина зарегистрированных различий довольно мала, в том числе и для других генов, и биологическая значимость незначительных различий в уровнях метилирования ДНК была поставлена под сомнение [28].

В заключение следует отметить, что, несмотря на вероятность того, что эпигенетические механизмы играют свою роль в биологическом закреплении экологического риска, понятие специфической эпигенетической подписи, связанной с неблагоприятными факторами, или "эпигенетического отпечатка ранних неблагоприятных факторов", все еще ждет подтверждения. Наконец, необходимо учитывать возможность того, что периферические клетки, по крайней мере в здоровых тканях, вообще не приспосабливаются к изменениям окружающей среды [29].

Стресс-иммунная геномика

Еще одна точка пересечения между воздействием психосоциального стресса и физиологией может быть найдена на уровне генных регуляторных процессов, в частности в том, что касается влияния стресса на иммунную функцию. Как острый, так и хронический стресс сложным образом влияют на иммунную систему, и было показано, что гены иммунного ответа очень чувствительны к социально-экологическим условиям [30]. Хронический стресс, по-видимому, смещает иммунный ответ с противовирусной на более провоспалительную направленность, которая, как считается, служит адаптивным целям, защищая от бактериальной инфекции и повреждения тканей, обычно связанных с ситуациями "бой или бегство" [31]. Фактически, эти связанные со стрессом изменения в программах экспрессии генов иммунного ответа были предположены в качестве одного из путей, через которые неблагоприятная окружающая среда влияет на процессы заболевания [32].

Поскольку в большинстве исследований оценивались базальные профили экспрессии генов, в основном у взрослых, испытывающих текущий хронический стресс, или у пациентов, страдающих психическими расстройствами, мы задались целью изучить транскрипционные профили в контексте острого стресса у взрослых, не имеющих текущих проблем с психическим или физическим здоровьем. Испытуемых подвергли социальному стресс-тесту Триера и сравнили с подобранной контрольной группой. Помимо психологических и эндокринных показателей стресса, мы исследовали геномные профили мРНК в моноцитах до и в двух временных точках после воздействия стресса [33].

В соответствии с предыдущими данными, взрослые, сообщившие о неблагоприятных событиях в детстве, продемонстрировали замедленный ответ АКТГ и кортизола на стрессовое воздействие, а также аналогичное усиление психологического дистресса по сравнению с контрольной группой. На уровне экспрессии генов значительное число генов было дифференциально экспрессировано, особенно выраженно через 3 ч после стресса. Различия между группами в экспрессии генов, вызванной стрессом, наблюдались для генов, участвующих в гормональной активности, связывании стероидов и связывании рецепторов, связанных с G-белками. Кроме того, между группами наблюдались различия в изменениях экспрессии генов, связанных с кортизолом, что еще больше подтверждает связанные со стрессом изменения в транскрипционной регуляции генов, вовлеченных в иммунорегуляцию и активность сигнальных трансдукторов. Биоинформационный анализ более высокого порядка выявил повышенную активность провоспалительной сигнальной системы в группе раннего неблагополучия как потенциальную движущую силу как исходного уровня, так и стресс-ассоциированных различий в экспрессии генов [34]. Аналогичные результаты наблюдались у подростков, подвергшихся воздействию неблагоприятных факторов в детстве, которые продемонстрировали более значительное увеличение экспрессии воспалительных генов после острого стрессового воздействия [35].

Используя системный подход, мы повторно проанализировали наши данные с помощью взвешенного анализа сети коэкспрессии генов - многообещающего подхода, дополняющего анализ отдельных генов дополнительными сведениями. Сфокусировавшись на временной точке 3 ч после стресса, мы выявили 13 модулей коэкспрессии, 4 из которых обогащены генами, связанными с функцией иммунной системы. Примечательно, что модуль активации моноцитов, в частности, был повышен в группе раннего неблагополучия и включал провоспалительные гены, с IL6 в качестве узлового гена; другими узловыми генами с воспалительной функцией были TM4SF1, ADAMTS4, CYR61, CCDC3. Еще один примечательный модуль был обогащен генами, связанными с активацией хемокинов и тромбоцитов, важных для гомеостаза иммунной системы и процессов заживления ран [36], что напоминает модуль, который ранее был связан с ПТСР, связанным с боевыми действиями.

В совокупности паттерны экспрессии иммунных генов не зависят от текущего хронического стресса, а, по-видимому, запрограммированы неблагоприятными условиями жизни в раннем возрасте. В данном случае биологическое встраивание отражается в стабильных изменениях транскрипционного контроля стресс-реактивных путей, характеризующихся усилением провоспалительных тенденций, которые - при хронической или многократной активации - могут повышать риск развития психопатологии, связанной со стрессом.

Заключение

Как живые организмы, мы очень чувствительны к психосоциальному и социально-экологическому окружению, и у нас выработались многочисленные способы восприятия и адаптации к постоянно меняющимся требованиям окружающей среды. Стресс - это сбалансированная и многогранная реакция, активирующаяся в ответ на повышенные требования и служащая адаптивным целям. Однако нарушение этого сложного баланса, характеризующееся либо чрезмерной, либо недостаточной активностью одного или нескольких его компонентов, может иметь последствия для проксимальных и дистальных компонентов физиологии стресса и функционирования организма в целом. В данном обзоре обобщены некоторые данные, свидетельствующие о том, что опыт раннего неблагополучия может нарушить этот баланс, при этом долгосрочные изменения наблюдаются на многочисленных и взаимосвязанных уровнях регуляции.

Различные биоповеденческие, физиологические и клеточные процессы были названы мишенями неблагоприятных психосоциальных воздействий в раннем развитии. Дисрегуляция гормональной регуляции стресса, измененный паттерн метилирования ДНК, который потенциально может изменять паттерн экспрессии генов на протяжении всего развития, и изменения транскриптомных профилей - как более непосредственные и прямые показания экспрессии генов, особенно в контексте взаимодействия стресса и иммунитета - были отмечены у людей разного возраста, переживших жестокое обращение, пренебрежение, тяжелые лишения или другие виды травм. Кроме того, на субклеточном уровне различные аспекты митохондриальной биологии, по-видимому, чувствительны к стрессовым сигналам, что может привести к изменению митохондриальной функции, связанной с процессами заболевания.

В целом, этот комплекс исследований позволил значительно расширить механистические знания о том, как воздействие ранних неблагоприятных факторов связано с повышенным риском развития заболеваний на протяжении всей жизни. Тем не менее, открытые вопросы остаются, и в заключение я выскажу соображения по поводу будущих исследований.

Очевидно, что последствия раннего неблагополучия не ограничиваются регуляцией стресса и изменениями в системах, описанных в данном обзоре, и распространяются на более широкие области социального, когнитивного и эмоционального развития, а также на другие взаимодействия между мозгом и телом, такие как микробиом. Тем не менее, исследования стресса, в частности, долгосрочных последствий раннего неблагополучия через биологическое закрепление опыта, будут играть ключевую роль в продвижении трансляционных усилий по улучшению диагностики, профилактики и вмешательства, которые смягчают последствия для здоровья, связанные с ранним неблагополучием.

Библиографический список

1. Agorastos, A., Chrousos, G.P., 2022. The neuroendocrinology of stress: the stress-related continuum of chronic disease development. Mol. Psychiatry 27, 502-513.

2. Argentieri, M.A., Nagarajan, S., Seddighzadeh, B., Baccarelli, A.A., Shields, A.E., 2017. Epigenetic pathways in human disease: the impact of DNA methylation on stress-related pathogenesis and current challenges in biomarker development. EBioMedicine 18, 327-350.

3. Platen, P., Kumsta, R., Moser, D.A., 2018. Cell-free DNA release under psychosocial and physical stress conditions. Transl. Psychiatry 8, 236.

4. Barker, E.D., Walton, E., Cecil, C.A.M., 2018. Annual Research Review: DNA methylation as a mediator in the association between risk exposure and child and adolescent psychopathology. J. Child Psychol. Psychiatry 59, 303322.

5. Irwin, M.R., Cole, S.W., 2011. Reciprocal regulation of the neural and innate immune systems. Nat. Rev. Immunol. 11, 625-632.

6. Giles, J., 2011. Social science lines up its biggest challenges. Nature 470, 18-19.

7. Boeck, C., Koenig, A.M., Schury, K., Geiger, M.L., Karabatsiakis, A., Wilker, S., Waller, C., Gundel, H., Fegert, J.M., Calzia, E., Kolassa, I.T., 2016. Inflammation in adult women with a history of child maltreatment: The involvement of mitochondrial alterations and oxidative stress. Mitochondrion 30, 197-207.

8. Bower, J.E., Kuhlman, K.R., 2023. Psychoneuroimmunology: an introduction to immune-to-brain communication and its implications for clinical psychology. Annu Rev. Clin.Psychol. 19.

9. Bunea, I.M., Szentagotai-Tatar, A., Miu, A.C., 2017. Early-life adversity and cortisol response to social stress: a meta-analysis. Transl. Psychiatry 7, 1274.

10. Reid, B., Danese, A., 2020. Challenges in researching the immune pathways between early life adversity and psychopathology. Dev. Psychopathol. 32, 1597-1624.

11. Carpenter, L., Carvalho, J., Tyrka, A., Wier, L., Mello, A., Mello, M., Anderson, G., Wilkinson, C., Price, L., 2007. Decreased adrenocorticotropic hormone and cortisol responses to stress in healthy adults reporting significant childhood maltreatment. Biol. Psychiatry 62, 1080-1087.

12. Chen, J., Evans, A.N., Liu, Y., Honda, M., Saavedra, J.M., Aguilera, G., 2012. Maternal deprivation in rats is associated with corticotrophin-releasing hormone (CRH) promoter hypomethylation and enhances CRH transcriptional responses to stress in adulthood. J. Neuroendocr. 24, 1055-1064.

13. Kennedy, M., Kreppner, J., Knights, N., Kumsta, R., Maughan, B., Golm, D., Hill, J., Rutter, M., Schlotz, W., Sonuga-Barke, E., 2017. Adult disinhibited social engagement in adoptees exposed to extreme institutional deprivation: examination of its clinical status and functional impact. Br. J. Psychiatry 211, 289-295.

14. Cole, S.W., 2019. The conserved transcriptional response to adversity. Curr. Opin. Behav. Sci. 28, 31-37.

15. Cole, S.W., Hawkley, L.C., Arevalo, J.M., Cacioppo, J.T., 2011. Transcript origin analysis identifies antigen-presenting cells as primary targets of socially regulated gene expression in leukocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 3080-3085.

16. Dieckmann, L., Cole, S., Kumsta, R., 2020. Stress genomics revisited: gene co-expression analysis identifies molecular signatures associated with childhood adversity. Transl. Psychiatry 10, 34.

17. Hummel, E.M., Piovesan, K., Berg, F., Herpertz, S., Kessler, H., Kumsta, R., Moser, D.A., 2023. Mitochondrial DNA as a marker for treatmentresponse in post-traumatic stress disorder. Psychoneuroendocrinology 148, 1059

18. Gyllenhammer, L.E., Picard, M., McGill, M.A., Boyle, K.E., Vawter, M.P., Rasmussen, J. M., Buss, C., Entringer, S., Wadhwa, P.D., 2022. Prospective association between maternal allostatic load during pregnancy and child mitochondrial content and bioenergetic capacity. Psychoneuroendocrinology 144, 1058.

19. Kennedy, M., Kreppner, J., Knights, N., Kumsta, R., Maughan, B., Golm, D., Rutter, M., Schlotz, W., Sonuga-Barke, E.J., 2016. Early severe institutional deprivation is associated with a persistent variant of adult attention- deficit/hyperactivity disorder: clinical presentation, developmental continuities and life circumstances in the English and Romanian Adoptees study. J. Child Psychol. Psychiatry 57, 1113-1125.

20. Klengel, T., Mehta, D., Anacker, C., Rex-Haffner, M., Pruessner, J.C., Pariante, C.M., Pace, T.W., Mercer, K.B., Mayberg, H.S., Bradley, B., Nemeroff, C.B., Holsboer, F., Heim, C.M., Ressler, K.J., Rein, T., Binder, E.B., 2013. Allelespecific FKBP5 DNA demethylation mediates gene-childhood trauma interactions. Nat. Neurosci. 16, 33-41.

21. Labonte, B., Yerko, V., Gross, J., Mechawar, N., Meaney, M.J., Szyf, M., Turecki, G., 2012. Differential glucocorticoid receptor exon 1(B), 1(C), and 1(H) expression and methylation in suicide completers with a history of childhood abuse. Biol. Psychiatry 72, 41-48.

22. Koss, K.J., Mliner, S.B., Donzella, B., Gunnar, M.R., 2016. Early adversity, hypocortisolism, and behavior problems at school entry: A study of internationally adopted children. Psychoneuroendocrinology 66, 31-38.

23. Krassowski, M., Das, V., Sahu, S.K., Misra, B.B., 2020. State of the field in multi-omics research: from computational needs to data mining and sharing. Front Genet 11, 61.

24. Kuhlman, K.R., Cole, S.W., Craske, M.G., Fuligni, A.J., Irwin, M.R., Bower, J.E., 2022. Enhanced immune activation following acute social stress among adolescents with early-life adversity. Biol. Psychiatry Glob. Open Sci. Kumsta, R., 2019. The role of epigenetics for understanding mental health difficulties and its implications for psychotherapy research. Psychol. Psychother. 92, 190-207.

25. Picard, M., McEwen, B.S., 2018b. Psychological stress and mitochondria. Psychosom. Med. 80, 126-140.

26. Kumsta, R., Kreppner, J., Rutter, M., Beckett, C., Castle, J., Stevens, S., Sonuga-Barke, E. J., 2010a. Deprivation-specific psychological patterns. Monogr. Soc. Res Child Dev. 75, 48-78.

27. Trickett, P.K., Noll, J.G., Susman, E.J., Shenk, C.E., Putnam, F.W., 2010. Attenuation of cortisol across development for victims of sexual abuse. Dev. Psychopathol. 22, 165-175.

28. Kumsta, R., Kreppner, J., Rutter, M., Beckett, C., Castle, J., Stevens, S., Sonuga-Barke, E. J., 2010b. III. Deprivation-specific psychological patterns. Monogr. Soc. Res Child Dev. 75, 48-78.

29. Kumsta, R., Kreppner, J., Kennedy, M., Knights, N., Rutter, M., Sonuga-Barke, E., 2015. Psychological consequences of early global deprivation. Eur. Psychol. 20, 138-151.

30. Kumsta, R., Marzi, S.J., Viana, J., Dempster, E.L., Crawford, B., Rutter, M., Mill, J., Sonuga-Barke, E.J., 2016. Severe psychosocial deprivation in early childhood is associated with increased DNA methylation across a region spanning the transcription start site of CYP2E1. Transl. Psychiatry 6.

31. Non, A.L., Hollister, B.M., Humphreys, K.L., Childebayeva, A., Esteves, K., Zeanah, C.H., Fox, N.A., Nelson, C.A., Drury, S.S., 2016. DNA methylation at stress-related genes is associated with exposure to early life institutionalization. Am. J. Phys. Anthr. 161, 84-93.

32. Kumsta, R., Schlotz, W., Golm, D., Moser, D., Kennedy, M., Knights, N., Kreppner, J., Maughan, B., Rutter, M., Sonuga-Barke, E., 2017. HPA axis dysregulation in adult adoptees twenty years after severe institutional deprivation in childhood. Psychoneuroendocrinology 86, 196-202.

33. Murgatroyd, C., Patchev, A.V., Wu, Y., Micale, V., Bockmuhl, Y., Fischer, D., Holsboer, F., Wotjak, C.T., Almeida, O.F., Spengler, D., 2009. Dynamic DNA methylation programs persistent adverse effects of early-life stress. Nat. Neurosci. 12, 1559-1566.

34. Picard, M., Sandi, C., 2021. The social nature of mitochondria: Implications for human health. Neurosci. Biobehav. Rev. 120, 595-610.

35. Kumsta, R., Zang, J.C., Hummel, E., Muller, S., Moser, D., Herpertz, S., Kessler, H., 2023. Treatment-associated mRNA co-expression changes in monocytes of patients with posttraumatic stress disorder. Front. Psychiatry 23 (14), 118.

36. Leneman, K.B., Donzella, B., Desjardins, C.D., Miller, B.S., Gunnar, M.R., 2018. The slope of cortisol from awakening to 30 min post-wake in postinstitutionalized children and early adolescents. Psychoneuroendocrinology 96, 9399.

37. Mackes, N.K., Golm, D., Sarkar, S., Kumsta, R., Rutter, M., Fairchild, G., Mehta, M.A., Sonuga-Barke, E.J.S., team, E.R.A.Y.A.F.-u, 2020. Early childhood deprivation is associated with alterations in adult brain structure despite subsequent environmental enrichment. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 117, 641-649.

38. Miller, G.E., Chen, E., Zhou, E.S., 2007. If it goes up, must it come down? Chronic stress and the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis in humans. Psychol. Bull. 133, 25-45.

Размещено на Allbest.ru