Биология размножения и развития

8. Основные гипотезы старения

1. Понятия старости и старения

Наука о старости и старении - геронтология - изучает нормальный процесс старения человека, его основные проявления и факторы, влияющие на характер, темпы и интенсивность старческих изменений.

Основу геронтологии составляет биология старения, однако проблема старения по самой своей сути комплексная: биомедицинская, психологическая, антропологическая, социально-экономическая. Она сформировалась и продолжает развиваться на стыке различных областей знания.

С геронтологией также тесно связана биология продолжительности жизни - наука о механизмах, определяющих продолжительность жизни организмов. Она сформировалась как самостоятельная научная дисциплина в начале XX века.

Старение является фундаментальным свойством сложных многоклеточных организмов. Процесс старения человека привлекает к себе повышенное внимание. Однако до сих пор нет его точного определения. В самом обобщенном виде это «...общее обозначение группы явлений, которые приводят к уменьшению предстоящей продолжительности жизни с возрастом» (Комфорт, 1967).

По определению Фролькис (1978) старение - многозвеньевой процесс, неизбежно и закономерно нарастающий во времени и ведущий к сокращению приспособительных возможностей организма, увеличению вероятности смерти.

Заключительный этап старения - старость - является результатом нарастающей функциональной недостаточности вследствие внутренних и внешних воздействий, которым человек подвергался в процессе своего развития и последующей жизни. Дается следующее определение старости: «Старость - биопсихологическое и социально-историческое понятие с условными и меняющимися границами на разных этапах историко-эволюционного развития человечества и в различных эколого-популяционных и социальных группах» (Демографический энциклопедический словарь, 1985).

2. Внешние признаки старения

При старении изменяются общие размеры, форма и состав тела, мягкие части лица и покровы (кожа и ее производные).

Рост. Сокращение длины тела при старении связано прежде всего с уплощением межпозвонковых дисков и увеличением сутулости, то есть, развитием старческого кифоза - изгиба грудной части позвоночника.

Наиболее выражено увеличение сутулости после 65 лет, но она может проявляться уже после 40 лет, что связано с индивидуальными особенностями осанки, зависящими и от конституции индивида, и от его образа жизни. Считается, что уменьшение роста происходит после 60 лет в среднем на 0,5-1 см за пятилетие.

Масса тела. Масса также снижается от периода зрелости в пожилом и старческом возрасте и особенно у долгожителей. Возрастное уменьшение массы тела у мужчин выражено больше, чем у женщин, кроме долгожителей, где различия, впрочем, незначительны.

Количество мышечной ткани наиболее велико и относительно постоянно в 20-30 лет, затем начинается вначале слабое, а в дальнейшем все нарастающее ее снижение, особенно после 50 лет.

Кожа. Возрастные изменения кожи начинаются обычно после 40 лет. Они особенно сказываются на структуре верхнего (эпидермального) слоя, который утончается и уплощается. К 80 годам его толщина на 25% меньше, чем в 30 лет.

Температура кожи снижается, особенно у долгожителей. Это объясняется общим понижением обменных процессов, но отчасти связано и с ухудшением кровоснабжения и изменениями в потовых железах. Из-за уменьшения их числа ослабляется выделительная функция кожи.

Значительные изменения претерпевает и волосяной покров. Начиная уже с 30 лет, уменьшается количество волос, они седеют, так как клетки волосяных луковиц теряют способность образовывать пигмент. Хотя рост волос снижается, у пожилых женщин нередко появляются волосы на лице.

3. Старение органов движения

Наиболее частым признаком старения в возрасте старше 45-50 лет является разрежение костной ткани - остеопороз. Возрастной остеопороз - универсальный общебиологический процесс, развивающийся по одним и тем же закономерностям у человека и животных. В его основе лежит сложный комплекс преимущественно атрофических изменений кости, которые проявляются на всех уровнях ее организации.

Плотность кости у мужчин в возрасте 70 лет составляет 70% от нормальной, а у женщин - даже 60%. На проявления остеопороза, помимо возраста, влияют эндокринные нарушения, недостаточное питание, пониженная двигательная активность.

Для стареющих людей типичны также явления остеохондроза позвоночника, то есть деструктивные изменения хрящевой ткани межпозвонковых дисков. В старших возрастах они встречаются в 83-98% случаев. Обычно эти изменения происходят в шейном и пояснично-крестцовом отделах (пояснично-крестцовый радикулит).

У лиц старше 45 лет встречается спондилез, образование костных разрастаний («шпор») на краях тел позвонков. Возможно, он представляет собой приспособительную реакцию на развивающийся остеохондроз и повышенную подвижность тел позвонков из-за изменений хрящевых дисков. Такие изменения тоже часто встречаются в поясничном отделе позвоночника.

4. Старение основных функциональных систем организма

Значительными в период старения всего организма являются возрастные изменения нейро-эндокринной системы, играющей основную роль в регуляции обменных процессов и жизненных функций.

Нервная система. Структурно старение нервной системы выражается прежде всего в уменьшении количества нервных клеток - нейронов. Это может происходить вскоре после рождения, но заметная их потеря отмечается довольно поздно, начиная с 50-60 лет, и происходит неравномерно в разных зонах головного мозга стариков. Утрата нейронов в коре головного мозга стариков может достигать 40-50% и более. Вес мозга мужчин 20-30 лет равен в среднем 1394 г, а в 90 лет - всего 1161 г.

Возрастные явления отмечаются также в спинном мозге и периферической нервной системе, а также во всех звеньях вегетативной нервной системы.

Органы чувств. Старение органов чувств изучено пока недостаточно. Наибольшее значение имеют возрастные нарушения зрения и слуха, которые существенно ограничивают приспособительные возможности человека, особенно у глубоких стариков.

Вкус - эволюционно древнее чувство, которое формируется очень рано и сохраняется до глубокой старости. Все же по некоторым данным, около 80% людей старше 60 лет имеют ослабление вкусовой функции, предположительно, в наибольшей степени к сладкому. Объективно отмечают уменьшение числа вкусовых луковиц с возрастом, начиная с 45 лет, хотя не исключены и компенсаторные процессы.

Обоняние. Мнения о возрастных изменениях функции обоняния достаточно противоречивы. Предполагают, что оно может ослабляться с 45 лет и прогрессивно снижаться после 60 лет. Однако имеются сведения, что у большинства долгожителей 90-135 лет обоняние было сохранено или незначительно снижено.

Сердечно-сосудистая система. В процессе старения существенные изменения затрагивают прежде всего артерии, несущие обогащенную кислородом кровь. В их стенках уменьшается содержание эластина. Уже в 30-40 лет это снижение составляет 5-10%. Начиная с третьего десятилетия, и особенно после 60-65 лет, на стенках сосудов откладываются соли кальция.

Как следствие этих процессов постепенно уменьшается эластичность артерий, снижаются их приспособительные возможности из-за недостаточной способности к расширению и сужению, ослабляется кровоток. Обычно эти изменения больше выражены на нижних конечностях, чем на верхних, и сильнее проявляются с правой стороны тела, чем с левой. Наиболее отчетливы эти изменения в аорте и других крупных стволах.

С возрастом происходят изменения и в венах - увеличивается площадь поперечного сечения, извилистость. Особенно заметными становятся подкожные вены на висках, шее, кистях рук; на ногах они иногда приобретают вид шнурков или желваков. Возрастные изменения затрагивают и сеть мельчайших кровеносных сосудов - капилляров.

Ухудшение кровоснабжения охватывает самые разные системы организма - мозг, мышцы, внутренние органы, то есть, ослабляется общее кровоснабжение тканей и органов, что приводит к развитию переутомления у пожилых и старых людей и повышению артериального давления.

В связи с изменениями крупных сосудов сердце вынуждено затрачивать больше энергии на продвижение крови. В сердечной мышце - миокарде - происходят склеротические изменения. Эти процессы начинаются примерно с 30 лет, особенно, после 40 лет. В старческом возрасте нередко отмечается расширение сердца и ослабление его резервных и приспособительных возможностей, уменьшается сократительная способность сердечной мышцы, она прорастает соединительной тканью.

Система крови. Эта система также затрагивается процессами старения. С возрастом значительно уменьшается масса кроветворных органов, особенно красного костного мозга, который заменяется желтым (жировым) в различных костях.

Пищеварительная система. Старение пищеварительной системы, по сравнению с другими системами, выражено довольно умеренно.

Наиболее выражены возрастные изменения в ротовой полости. Это ослабление жевательной мускулатуры и костей лицевого отдела черепа. Происходит уменьшение размеров нижней и особенно верхней челюсти, изменение прикуса, расположения зубов. Зубы приобретают желтоватый оттенок и различную степень стертости. Для ее оценки предложен так называемый «индекс стертости». Уменьшается масса слюнных желез и снижается их функция.

Дыхательная система. Возрастные изменения наблюдаются прежде всего в костно-мышечном аппарате грудной клетки. Она укорачивается, уплощается с боков и приобретает бочкообразную форму.

В бронхах происходит обызвествление их хрящевого скелета и окостенение в бронхиальном древе. Окостенение обнаруживается обычно на пятом десятилетии жизни, хотя первые костные островки отмечены еще у 20-летнего человека. Результатом является неравномерное сужение просвета, ухудшающее проходимость бронхов.

Легкие в старости уменьшаются в массе и объеме и становятся малоподвижными. Снижается эластичность стенок легочных альвеол, и они растягиваются. При старении уменьшаются общая ёмкость и особенно жизненная ёмкость легких. Поэтому в старости легко появляется одышка при напряженной деятельности. Ослабление легочной вентиляции приводит к большему накоплению в легких пыли. Повышается опасность воспалительных заболеваний бронхов и легких, ухудшается снабжение организма кислородом. Снижается также кислородная насыщенность артериальной крови.

Но в старости существуют и компенсаторные механизмы улучшения функции дыхательной системы, например, учащение дыхания, приводящее к увеличению вентиляции легких. Эти механизмы в условиях покоя обеспечивают нормальный газообмен между легкими и внешней средой. Однако приспособительные возможности и их резервы в преклонные годы ограничены.

Выделительная система. В процессе старения затрагиваются все органы выделительной системы. Почки уменьшаются в массе, особенно после 70 лет. К старости теряется до 1/3-1/2 основных морфофункциональных единиц почек - нефронов. У человека, как и у животных, с возрастом прогрессивно уменьшается число почечных клубочков в результате изменений, которые наступают очень рано, но развиваются очень медленно. До 40 лет существует еще 95% нормальных клубочков, а в 90 лет их остается всего 63%. Изменения затрагивают и другие части нефрона.

Существуют половые различия в характере старения почек. Заметное снижение их функциональной активности раньше начинается у мужчин - на третьем десятилетии жизни, а у женщин - на четвертом десятилетии. В последующем эти различия сглаживаются, особенно на восьмом-девятом десятилетиях, но среди глубоких стариков отмечено более выраженное снижение почечных функций у женщин.

5. Преждевременное старение

Преждевременное старение в отличие от физиологического (естественного) - весьма распространенное явление в различных группах современного человечества.

К синдрому преждевременной старости могут привести многие внешние и внутренние факторы. Особое место по раннему проявлению занимают синдромы преждевременного старения наследственной природы, представляющие уже явную патологию. Это так называемые прогерии (от греч. progeros - преждевременно состарившийся).

Различают прогерию детей и взрослых. Прогерия у детей встречается очень редко. В некоторых случаях она проявляется уже в 5-8 месяцев, в других - в 3-4 года. В раннем детстве развитие ребенка протекает нормально, но затем наступает резкое замедление роста и физического развития, и развивается карликовость. Ребенок приобретает старческий облик. Отмечены такие типичные признаки старения, как поседение, облысение, морщинистость кожи, атеросклероз, повышенные холестерин и артериальное давление, кифоз грудного отдела позвоночника. Околощитовидные железы рудиментарны или отсутствуют. Но все же при этом синдроме обычно выражены не все признаки естественного старения, а лишь некоторые. Средняя продолжительность жизни таких больных 13 лет, смерть обычно наступает до 30 лет от коронарной болезни.

Прогерия у взрослых наступает позже, обычно на третьем-четвертом десятилетиях, чаще у мужчин. Рост в это время уже полностью или частично закончен, но есть ряд черт, общих с детской прогерией. Характерны низкорослость, облысение, поседение, тонкая сухая кожа, резкие черты лица, а также остеопороз, обызвествление сосудов, нарушение полового развития, слабо выраженный диабет взрослых; изменены функции щитовидной и околощитовидных желез. Но в целом состояние организма меньше отклоняется от нормы, чем при детской прогерии. Продолжительность жизни редко превышает 40 лет.

Напоминающие прогерию признаки могут наблюдаться и у животных.

К числу болезней человека наследственной природы с признаками ускоренного старения относятся и синдромы Шерешевского-Тернера (ХО) и Дауна, при которых может быть даже больше признаков старения, чем при других заболеваниях, в том числе и прогерии. При синдроме Шерешевского-Тернера такие признаки появляются уже в 15-17 лет, продолжительность жизни тоже уменьшена.

В литературе описаны также случаи «внезапного старения» у взрослых людей. Они встречаются редко и, как полагают, представляют собой нейро-эндокринную реакцию на тяжелый эмоциональный шок (испуг, страх) или несчастный случай. Эти проявления имеют лишь внешнее сходство с прогерией, они не обусловлены наследственно и могут быть обратимыми. Так, волосы могут выпасть за сутки, а на их месте вырастают седые.

6. Долголетие - модель естественного старения

Долголетие - доживание человека до высоких возрастных рубежей. Это социально-биологическое явление. В его основе лежит изменчивость нормальной продолжительности человеческой жизни. Порогом долголетия обычно считается достижение 80 лет и более, зависящее от многих факторов - наследственности, социально-экономических условий, природных воздействий и других.

Высший уровень долголетия - долгожительство - 90 лет и старше. Долгожителями обычно становятся люди, у которых существует оптимальный уровень функционирования большинства важнейших физиологических систем; им свойственны широкие адаптивные возможности, что является предпосылкой здоровья и жизнеспособности. Поэтому в определенной степени долгожительство можно рассматривать в качестве модели, наиболее приближающейся к естественному старению.

Примерами долгожителей могут быть старейшая жительница планеты Жанна Кальман (Франция), умершая недавно в возрасте 122 лет «естественной смертью», как считают медики. Она родилась в 1875 году, вела спокойную умеренную жизнь, не переедала. Еще в 100 лет каталась на велосипеде и до конца жизни сохраняла ясную голову. Уровень ее интеллекта в 120 лет был сопоставим с интеллектом женщины пожилого возраста. Японец Сикэтио Идзуми умер, прожив 120 лет и 237 дней.

В литературных источниках приводятся случаи еще более высокой продолжительности жизни. Азербайджанец Ширали Муслимов, прожил почти 168 лет (1805-1972). Этот человек был чабаном и всю жизнь проработал на воздухе. Почти 153 года прожил английский фермер-арендатор Томас Парр (1483-1635). Его смерть произошла от случайной причины, а все органы оказались здоровыми, по свидетельству производившего вскрытие знаменитого английского врача Гарвея.

По данным за 2002 год в России среди 30 млн. пожилых людей 20 тысяч перешагнули 100-летний рубеж. А в республике Башкортостан в 2004 году проживало 196 человек старше 100 лет.

Явление долгожительства представляет исключительный интерес и для познания биосоциальной природы человека. Вместе с тем раскрытие сущности этого феномена требует изучения, наряду с самими долгожителями, также и особенностей всей популяции, к которой они принадлежат.

7. Основные причины и факторы долголетия

В науке обсуждается целый ряд факторов, способствующих долголетию. Биологические предпосылки долголетия - наследственность, тип высшей нервной деятельности, изменения в результате перенесенных заболеваний. Экологические факторы - природно-географическая среда, социально-экономические условия.

Генетический фактор. Хотя долгожительство и не является чисто генетической проблемой, в литературе широко обсуждаются предположения о существовании наследственной «продленной программы» жизни, или наследственного комплекса морфо-функциональных показателей, способствующих потенциально хорошему здоровью, или же об отсутствии факторов риска в отношении ряда важнейших возрастных заболеваний.

О роли наследственных факторов в механизме долголетия свидетельствуют результаты изучения близнецовым и генеалогическим методами долгожителей и их семей. Но эта роль проявляется неоднозначно в зависимости от возраста, условий жизни и других обстоятельств. Высказывалось предположение, что на продолжительность жизни влияет большое число малых генов.

Экологические факторы. Роль природной среды (климат, почва, вода, флора, фауна) привлекает все большее внимание в условиях современной технократической цивилизации и все усиливающегося влияния антропогенных факторов.

Как известно, сочетание благоприятных факторов способствует долголетию и даже несколько сглаживает значение наследственных основ, которое проявляется более определенно в менее благоприятных экологических условиях. В то же время сами долгожительские генотипы сформировались под влиянием этих условий, и они, в свою очередь, необходимы для проявления долголетия.

Традиционное питание также является очень важной слагаемой долголетия. У абхазов и многих других долгожительских групп основу питания составляют продукты земледелия и скотоводства. Рацион включает много фруктов, ягод, орехов, меда, различных овощей, дикорастущих трав и растений. Обычны молочные и кисломолочные продукты, сыры. Употребление сахара, соли и животных жиров ограничено; почти нет супов и бульонов. Им также характерны умеренность в еде, неторопливость, определенные ритуалы. Следует отметить высокое содержание витаминов, особенно витамина С (аскорбиновой кислоты) и Е, оптимальное соотношение микроэлементов, пониженную калорийность, сбалансированность почти по всем основным компонентам питания. Такой тип диеты складывается в раннем детстве и сохраняется в дальнейшем.

Трудовой фактор. Для долгожителей типично раннее начало и позднее окончание трудовой деятельности. По материалам, собранным в Абхазии, почти все долгожители (93%) продолжали работать, их трудовой стаж нередко превышал 60 лет. Занятия характеризуются постоянством и умеренностью нагрузок с обязательным послеобеденным отдыхом.

Работающие долгожители сохраняли хорошую двигательную активность. Показатели выносливости были наибольшими у мужчин 75-79 лет и соответствовали уровню 20-29-летних. А у женщин выносливость была даже больше, чем в молодости. Но у долгожителей (мужчин и женщин) - она была наименьшей. Время реакции у долголетних (80 лет и старше) сопоставимо с этим показателем у молодых. Долгожители характеризовались высокой степенью уравновешенности нервных процессов.

8. Основные гипотезы старения

Несмотря на большой интерес ученых самых разных специальностей к проблеме старения, до сих пор точно не известно, что его вызывает. Нет пока единой универсальной и завершенной теории старения. Есть многочисленные гипотезы, нередко частично совпадающие друг с другом или рассматривающие разные звенья одних и тех же процессов. В целом эти гипотезы затрагивают все уровни - от молекулярного до систем регуляции целостного организма, так как при всей важности и первичной значимости молекулярно-генетических изменений только ими было бы трудно объяснить все многообразие проявлений в общей картине старения человека. На каждом новом уровне биологической организации возникают свои качественно новые механизмы, ведущие к старению.

Молекулярно-генетические гипотезы. Эти гипотезы объясняют процесс старения первичными изменениями генетического аппарата клетки. Большую их часть можно подразделить на два основных варианта.

В первом случае возрастные изменения генетического аппарата клеток рассматриваются как наследственно запрограммированные, во втором - как случайные. Таким образом, старение может являться запрограммированным закономерным процессом, логическим следствием роста и созревания организма, либо результатом накопления случайных ошибок в системе хранения и передачи генетической информации.

Если придерживаться первого мнения, то старение, по сути, становится продолжением развития, в течение которого в определенной, закрепленной в эволюции последовательности включаются и выключаются различные участки генома. Тогда при «растягивании» программы развития замедляется работа «биологических часов», задающих темп программе старения. Например, в опытах с ограничением питания в молодом возрасте (животные с «продленной жизнью») происходит замедление роста, а, следовательно, и старения. Предполагается, что замедление роста, отодвигание полового созревания и достижения окончательных размеров тела приводит к увеличению продолжительности жизни. То есть, старение, как и другие этапы онтогенеза, контролируется генами.

Гено-регуляторная гипотеза. Согласно этой концепции первичные изменения происходят в регуляторных генах - наиболее активных и наименее защищенных структурах ДНК. Предполагается, что эти гены могут определять темп и последовательность включения и выключения тех генов (структурных), от которых зависят возрастные изменения в структуре и функции клеток. Прямых доказательств возрастных изменений ДНК немного. В последнее время высказывалось предположение о связи старения с участками ДНК, часть которых сокращается в размерах при старении. Сообщалось и об открытии особого хромосомного фермента, препятствующего старению ДНК и способного омолаживать клетки человека.

Гипотеза ошибок. Она впервые была предложена Л.Оргелем (1963). Основывается эта гипотеза на предположении, что основной причиной старения является накопление с возрастом генетических повреждений в результате мутаций, которые могут быть как случайными (спонтанными), так и вызванными различными повреждающими факторами: (ионизирующая радиация, стрессы, ультрафиолетовые лучи, вирусы, накопление в организме побочных продуктов химических реакций). Гены, таким образом, могут просто терять способность правильно регулировать те или иные активности в связи с накоплением повреждений ДНК.

Свободнорадикальная гипотеза. В этой гипотезе особое значение придается так называемым «свободным радикалам» - высокоактивным химическим частицам. С возрастом они накапливаются в тканях и в силу своей активности могут в конечном итоге ухудшать работу клеток и повреждать ДНК.

Нейро-эндокринные и иммунные гипотезы. С самого начала активно разрабатывались гипотезы, связывающие ведущие механизмы старения на уровне организма с первичными сдвигами в нейро-эндокринной системе, которые могут привести к вторичным изменениям в тканях. При старении изменяется функция не одной какой-либо железы (гипофиза, щитовидной, половых желез и т.д.), а вся нейро-эндокринная ситуация организма.

Довольно широкую известность получили гипотезы, связывающие старение с первичными изменениями в гипоталамусе. Гипоталамус - отдел промежуточного мозга, генератор биологических ритмов организма, играющий ведущую роль в регуляции деятельности желез внутренней секреции. Согласно гипотезе «гипоталамических часов» (Дильман,1968, 1976), старость рассматривается как нарушение внутренней среды организма, связанное с нарастанием активности гипоталамуса. В итоге в пожилом возрасте резко увеличивается секреция гипоталамических гормонов (либеринов) и ряда гормонов гипофиза (гонадотропинов, соматотропина), а также инсулина. Но наряду со стимуляцией одних структур гипоталамуса, другие при старении снижают свою активность, что приводит к «разрегулированию» многих сторон обмена и функций организма.

Опыт создания общебиологической комплексной теории старения целостного организма отражен в адаптационно-регуляторной гипотезе (Фролькис, 1970, 1975). Она опирается на общее представление об изменениях саморегуляции организма на разных уровнях его организации как причинах старения. Следствием этих процессов являются сдвиги в адаптивных возможностях организма. Благодаря неравномерному характеру этих возрастных изменений, приспособительные механизмы развиваются на разных уровнях жизнедеятельности, начиная с регуляторных генов.

Наряду с возрастной инволюцией, угасанием, нарушениями обменно-гормонального статуса и ряда функций, период старения характеризуется также возникновением важных адаптивных механизмов. Так, например, при падении секреции гормонов щитовидной железы повышается чувствительность к ним соответствующих тканей («мишеней»).

Особые приспособительные механизмы, характерные только для человека, - это высокий уровень социально-трудовой деятельности, активности, что позволяет сохранить умственную и физическую работоспособность до глубокой старости. Они тормозят старение и способствуют увеличению продолжительности жизни. Такое понимание механизмов старения согласуется с представлением о нем как о развивающейся в эволюции адаптации.

К молекулярно-генетическим и нейроэндокринным гипотезам непосредственно примыкают и иммунные гипотезы старения. Иммунная система тесно связана с адаптацией, приспособлением организма к стрессу, вызываемому изменениями окружающей среды. При старении функция иммунной системы снижена, она теряет свою эффективность в выполнении ряда специфических задач.

Лимфоидная гипотеза. Этот новый вариант иммунной теории старения основывается на представлении о старении как возрастном снижении интенсивности самообновления организма и утрате его сопротивляемости, на несомненной связи иммунной системы со старением и длительностью предстоящей жизни (Подколзин, Донцов, 1996).

Предполагается, что причиной рано наступающего снижения иммунных функций является необходимость ограничения роста, причем, лимфоцитам приписывается контроль над процессами деления самых различных типов клеток, а следовательно, участие в ключевых механизмах реализации программы роста. Ослабление этой функции лимфоцитов может предопределить и снижение потенциальной способности клеток к делению в старости.

Морфологическим субстратом старения, по мнению авторов гипотезы, является гипоталамус, который оказывает первичное регулирующее влияние на иммунную систему. В качестве аргумента приводятся результаты пересадки регуляторных ядер гипоталамуса старым животным, что позволило восстановить у них ряд частных функций (половую, иммунную и др.) и достичь некоторых показателей общего омоложения.

Таким образом, к настоящему времени собрано огромное количество фундаментальных данных о сущности, особенностях и механизмах процессов старения на разных уровнях биологической организации. Хотя предложено уже около 300 гипотез, действенной полноценной теории онтогенеза пока еще нет. Безусловно, она вберет в себя многое из того, что содержится в современных гипотезах.

Очевидно, что поскольку старение человека определяется, по крайней мере, двумя группами факторов - генетическими и экологическими, то не существует какой-то единственной универсальной причины старения, а есть множество частично взаимосвязанных и независимых механизмов как запрограммированных, так и случайных, которые и составляют комплексный феномен - старение.

ЛЕКЦИЯ 16

ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ БИОЛОГИИ РАЗМНОЖЕНИЯ И РАЗВИТИЯ

ПЛАН

1. Фундаментальные задачи биологии индивидуального развития

2. Прикладные задачи биологии индивидуального развития

1. Фундаментальные задачи биологии индивидуального развития

Необходимо еще раз выделить фундаментальные проблемы, разработка которых в ближайшее время создаст основу для значительного прогресса в биологии развития. Прежде всего это выяснение молекулярно-генетических механизмов развития. В настоящее время эта задача решается, а в ближайшие годы будет решаться все более широко с использованием новейших достижений молекулярной генетики и генной инженерии.

Генная инженерия - это комплекс методов, разработанных в молекулярной генетике, позволяющих манипулировать с генами. В результате этих манипуляций исследователь получает возможность выделить в чистом виде и размножить любой ген, исследовать его структуру, выяснить, какие области кодируют белок и какие участвуют в процессах регуляции. Такие изолированные гены с установленной структурой вводят в бактериальную клетку, соматические клетки животных и человека, культивируемые вне организма, и исследователь получает возможность изучать закономерности их экспрессии и структурно-функциональных взаимоотношений с другими генами и с геномом в целом.

В последнее время разрабатываются подходы к введению таких генов в развивающийся эмбрион, а следовательно, во взрослый многоклеточный организм, т.е. открываются перспективы для генной инженерии эукариотических организмов. Сейчас ясно, что наиболее перспективен путь введения генов в яйцеклетки и ранние эмбрионы многоклеточного организма, когда будущий организм представлен одной или несколькими клетками, которые в генетическом отношении адекватны взрослой особи. Иначе говоря, зародилось направление генной инженерии высших организмов, которое развивается на стыке эмбриологии и молекулярной генетики и получило название эмбриогенетики. Речь идет об эмбриогенетической инженерии, открывающей большие перспективы в изучении структуры, функции и механизмов регуляции генов и генетического аппарата в индивидуальном развитии и во взрослом организме животных (и человека). Уже известны примеры успешных попыток ввести гены вирусов в животный организм вышеописанным способом, однако реализация возможностей этого направления только начинается. Это направление обещает дать очень многое для разработки общебиологической проблемы - раскрытия принципов регулирования функций генов у эукариот.

Проблема роли наследственности в индивидуальном развитии не ограничивается молекулярно-генетическим аспектом. Уже говорилось о важном значении эпигенетических (эпигеномных) механизмов в клеточной наследственности, раскрытие которых необходимо для выяснения природы факторов компетенции, детерминации и их реализации в виде конкретных дифференцировочных программ.

Фундаментальное значение для понимания закономерностей индивидуального развития имеет выяснение механизмов и роли межклеточных, межтканевых и межсистемных взаимодействий. Сейчас известно, что эти взаимодействия лежат в основе как дифференцировочных, так и интегративных процессов. Иначе говоря, межклеточные взаимодействия - это механизмы, которые, включая молекулярно-генетический и клеточный уровни, формируют следующий по сложности уровень (клеточно-тканевый, органный и организменный) механизмов, регулирующих индивидуальное развитие. Познание межклеточных механизмов дает ключ к пониманию таких процессов, как индукция, дифференцировка, морфогенез. Более того, оно открывает и путь к пониманию природы целостности развивающейся особи - высшего уровня механизмов индивидуального развития. Сформулированную еще в конце прошлого века проблему целостности, несмотря на ряд ценных идей и экспериментальных фактов, до сих пор не удалось существенно продвинуть вперед.

Решение всех этих и других фундаментальных задач есть путь к главной цели биологии индивидуального развития - созданию единой теории индивидуального развития организмов.

2. Прикладные задачи биологии индивидуального развития

В настоящее время в биологии индивидуального развития создаются предпосылки, которые позволят разрешить многие прикладные проблемы медицины и сельского хозяйства. Остановимся на некоторых важных прикладных задачах.

Неоценим вклад нашей отечественной науки в области регенерации костей и внутренних органов. Сотни людей, страдавших от переломов или врожденных дефектов конечностей, излечены методом Г.А.Илизарова. Эмбриологи внесли и вносят большой вклад в разработку и совершенствование методов искусственного размножения животных. В практику рыбоводства прочно вошел «русский метод» искусственного оплодотворения икры, методы искусственного осеменения сельскохозяйственных животных хранящейся в замороженном виде спермой высокопородных самцов. Искусственное осеменение в рыбоводстве и животноводстве - лишь первые шаги на пути создания технологии, которая позволит не только воспроизводить, но и управлять размножением животных.

Это важно не только для решения задач животноводства, но и для увеличения численности диких животных, особенно редких и вымирающих видов. Суть этих разрабатываемых подходов состоит в умении стимулировать созревание большого числа ооцитов для получения яйцеклеток в тех случаях, когда их число в норме ограничено (например, у млекопитающих). Это позволяет сохранить их жизнеспособными, оплодотворить и получить из них потомство.

У млекопитающих решение такой задачи связано с умением трансплантировать оплодотворенную яйцеклетку или эмбрион в матку той же самки, от которой они получены, или другим самкам. В любом случае самка-реципиент должна находиться в той фазе полового цикла, когда ее матка готова к имплантации зародыша. Любая половозрелая самка может быть искусственно путем специальных гормональных воздействий переведена в эту фазу начала беременности, но без зачатия; таких самок называют «ложно беременными». Эмбрионы, трансплантированные в матку ложно беременных самок, способны нормально имплантироваться и развиваться. Этот метод известен как метод трансплантации эмбрионов и основан на умении управлять (с помощью гормонов) половым циклом самок и манипулировать ооцитами, яйцеклетками и ранними эмбрионами (предимплантационными). Этот метод уже используется в экспериментальных и племенных хозяйствах для быстрого размножения ценных пород крупного и мелкого рогатого скота, свиней, пушных зверей.

Например, с помощью этих операций можно за один прием вызвать до 60 овуляций и трансплантировать полученные зиготы или (что надежнее) эмбрионы на стадии морулы десяткам самок-реципиентов любой породы. При этом в матку одной коровы можно трансплантировать по два эмбриона (по одному в каждый рог), получая, таким образом, двойню. В рамках метода трансплантации число двоен в потомстве удается повысить до 70%. 10-20-кратное увеличение численности потомства нужной родительской пары с помощью техники трансплантации уже реальное, но дорогое мероприятие, т.е. экономически недостаточно рентабельно. В настоящее время этим способом получают десятки и сотни тысяч сельскохозяйственных животных.

Одна из причин низкой эффективности метода - ограниченная жизнеспособность яйцеклеток и эмбрионов, что сопряжено с необходимостью их немедленной пересадки после вымывания из половых путей. Поэтому самки-реципиенты должны быть заранее подготовлены. Эта трудность уже преодолевается, зародыши можно культивировать некоторое время в питательных средах, их можно законсервировать путем глубокого замораживания в присутствии специальных консервантов и хранить на протяжении многих месяцев. При этом 40-70% эмбрионов сохраняет способность к дальнейшему нормальному развитию. Метод криоконсервации позволяет существенно улучшить данный способ размножения: можно создавать банки эмбрионов, перевозить их в другие хозяйства и т.д. Перевозка эмбрионов позволяет преодолеть многие трудности в племенной работе, связанные с ограничениями (и дороговизной) ввоза (или вывоза) племенных животных.

Другая проблема, решение которой таит в себе большие возможности для животноводства, - это создание с помощью эмбриологических манипуляций методов получения генетических копий (клонов) животных. Животные за редким исключением размножаются половым способом. В результате объединения в зиготе мужского и женского геномов возникают новые генотипы, и даже потомство одной родительской пары генетически неоднородно. Тем самым половой процесс, обеспечивая необходимое для жизнеспособности вида генетическое разнообразие, создает трудности в точном воспроизводстве и размножении выдающихся по своим породным качествам особей сельскохозяйственных животных, которые создаются в результате длительной селекционной работы. Нужно найти возможность получать потомство, которое было бы точной генетической копией подобной особи, ее клоном. Половым размножением клонирование обеспечить невозможно, необходимы «вегетативные» способы размножения. У бактерий, большая часть жизненного цикла которых представлена гаплоидной фазой, обычный способ размножения (деление) ведет к образованию клонов. У растений наряду с половым широко распространено вегетативное размножение, что также позволяет размножить генотип одной особи. Кроме того, половозрелое растение может быть выращено из одной соматической клетки, благодаря чему может быть получена целая популяция растений - клон.

У животных в настоящее время не удается заставить соматическую клетку развиваться в многоклеточный организм, поэтому проблема создания генетических копий животных связана с преодолением больших научных и технических трудностей. Однако уже существует ряд методов клонирования. Так, с помощью амейотического партеногенеза у шелкопряда получают в массе генетически идентичных самок, а с помощью мейотического партеногенеза и андрогенеза - самцов.

Таким образом, эти методы позволяют иметь генетические копии и одновременно регулировать пол, т.е. решать еще одну важную прикладную задачу. У млекопитающих партеногенетическое развитие зародышей останавливается на ранних стадиях, и этим путем еще не удалось получить взрослых животных. Причины их нежизнеспособности не выяснены. Однако известно, что они связаны не с отсутствием в зародыше хромосом самца, а с тем, что яйцеклетки, которые не прошли через стадию нормального оплодотворения, недоактивированы. Если же яйцеклетку мыши оплодотворить, а затем с помощью микрохирургической операции удалить мужской пронуклеус, оставив женский, то такой зародыш, культивировавшийся некоторое время в среде, содержащей цитохалазин В, развивается до взрослого состояния. Цитохалазин В блокирует цитотомию, не препятствуя удвоению хромосом. В его присутствии женский пронуклеус удваивается, но цитотомии не происходит, и гаплоидный зародыш преобразуется в диплоидный - развивается гиногенетическая особь. Этим способом в 1979 г. К.Ильменси и П.Хоппе впервые получили гиногенетическое потомство у мышей. Как и следовало ожидать, в потомстве были одни самки (каждая особь содержала ХХ-пары гоносом, возникших в результате удвоения Х-хромосомы на стадии, когда под влиянием цитохалазина В произошла диплоидизация клеток зародыша).

Поскольку однояйцовые близнецы являются точными генетическими копиями, но в природе очень редки, разрабатываются подходы к их искусственному получению в больших количествах. Если двухклеточный эмбрион мыши поместить в среду с ферментом проназой, расщепляющим белки, оболочка размягчается, бластомеры разъединяются и способны развиваться до стадии бластоцисты. Хотя генетически такие близнецовые эмбрионы идентичны, они отличаются по массе (числу клеток). Однако до сих пор еще не удалось получить взрослых мышей-близнецов, так как такие зародыши погибают после трансплантации. В Англии с помощью этого приема впервые удалось получить 5 пар близнецов-ягнят и близнецов крупного рогатого скота.

Но один из наиболее перспективных подходов - это клонирование путем трансплантации ядер соматических клеток в энуклеированные яйцеклетки. Эта задача технически решена на млекопитающих (мыши). К.Ильменси и П.Хоппе трансплантировали ядра из внутренней клеточной массы раннего эмбриона мыши в энуклеированные яйцеклетки, получили из них бластоцисты и трансплантировали их в матку «приемной» матери. Подобные операции, по-видимому, удастся осуществить и на сельскохозяйственных животных, т.е. клонировать их.

Существуют важные медицинские аспекты работы с яйцеклетками и эмбрионами. Один из них - оказание помощи женщинам при некоторых формах бесплодия (непроходимость труб). Впервые в Англии, а затем и в других странах успешно проведены операции по извлечению из яичника женщины ооцитов, их выращиванию в пробирке, оплодотворению и трансплантации в матку матери. Эти операции завершились рождением нормальных детей.

Благодаря методу трансплантации яйцеклеток, начиная с 1978 г. (когда в Англии родилась первая девочка Лесли Броун), во всем мире появились на свет 150 вполне здоровых детей. Эта техника за короткий срок из уникальной стала обычной клинической процедурой, хотя не каждая операция завершается успешно.

Культивирование яйцеклеток и эмбрионов вне организма впервые открыло перспективу исследования малоизвестного предимплантационного периода раннего развития человека. Ввиду того, что в естественных условиях информацию об этом периоде развития получить трудно, недостаточно изучено и действие лекарственных соединений и других факторов на состояние зародыша в предимплантационный период. Культивирование же позволяет восполнить этот пробел, более эффективно разрабатывать контрацептивные средства, выяснять причины бесплодия, связанные с функцией яйцеводов, и т.д.

Культивирование ранних зародышей открыло также возможность раннего определения (пока с целью отбора для трансплантации) эмбрионов нужного пола. В этом направлении достигнуты уже некоторые успехи на сельскохозяйственных животных. Оказалось, что если на стадии бластоцисты от трофобласта отделить небольшое число клеток, то это не влияет на последующее развитие эмбриона. Удаленные же клетки некоторое время можно культивировать в питательных средах, затем из них готовят препараты метафазных пластинок и по хромосомам определяют пол эмбриона. Все это время эмбрионы можно сохранять жизнеспособными (например, путем криоконсервации) и после определения пола отбирать те, которые нужны для трансплантации. Этот подход будет иметь большое практическое значение в животноводстве.

Манипулирование эмбрионами открывает большие возможности и для решения других медицинских и медико-биологических проблем (например, в онкологии, тератологии, в лечении наследственных заболеваний). Так, представляют интерес опыты с инъекциями тератокарциномных клеток в бластоцисты мышей (получение «инъекционных химер»), проведенные в лаборатории американской исследовательницы Б.Минц. Оказалось, что в некоторых случаях тератокарциномные клетки, введенные в бластоцисту, принимают участие в дифференцировке нормальных тканей - «нормализуются» в ходе развития. Несмотря на то, что эти интересные результаты еще не всегда поддаются объяснению, можно ожидать, что это направление работ откроет возможности диагностики некоторых видов рака путем введения малигнизированных клеток в бластоцисты и последующего анализа потомства этих клеток в органах и тканях взрослого организма.

Подобный биологический тест мог бы позволить отсортировать клетки, полностью утратившие способность к нормальному развитию, от тех, функция которых еще может быть восстановлена. В этом плане развивающийся эмбрион - наиболее адекватная система для проверки потенций клетки, а механизмы эмбриональной регуляции, создающие для нее максимально благоприятные условия, способствовали бы нормализации нарушений, возникших в результате малигнизации.

Есть основания предполагать, что с помощью методов эмбриогенетической инженерии можно будет решить и задачу терапии генов. В генофонде человечества уже зарегистрировано свыше 2000 дефектных генов, которые продолжают накапливаться и служат причиной наследственных болезней. Эти болезни не поддаются кардинальному излечению, и дефектные гены в неизменном виде передаются потомству. Современные медицинские средства способны лишь облегчить страдания больных, охватывая весьма ограниченный ряд таких болезней (например, случаи, когда из-за дефекта в гене в организме отсутствует какой-либо гормон или другой продукт, который может быть восполнен введением извне). Однако негативные последствия от присутствия в геноме дефектных генов преодолеть таким путем в большинстве случаев невозможно. Таковы многочисленные генные мутации, которые проявляются в эмбриогенезе и приводят к нарушениям развития органов и тканей.

Теоретически, исходя из современных представлений, избавиться от дефектного гена можно лишь путем его замены нормальным геном, что уже реализуется с помощью генетической трансформации на микроорганизмах. В настоящее время показано, что у животных генетическая трансформация, по-видимому, будет осуществляться путем введения нормальных генов в их яйцеклетки (зиготы). Ожидается, что этим способом удастся заменять дефектные гены у животных, которые также имеют наследственные болезни. Будет ли такая же возможность когда-либо реализована в медицинской генетике, сказать трудно, поскольку это всегда связано с решением не только научно-технических, но и морально-этических проблем.

Таким образом, современная эмбриология открывает новые возможности для решения прикладных задач, но осуществление этих возможностей зависит от прогресса фундаментальных исследований, которые проводятся в лабораториях.

ЛИТЕРАТУРА

1. Антипчук Ю.П. Гистология с основами эмбриологии. - М.: Просвещение, 1983. - 240с.

2. Белоусов Л.В. Введение в общую эмбриологию. - М.: Изд-во МГУ, 1980. - 210с.

3. Белоусов Л.В. Основы общей эмбриологии. - М.: Изд-во МГУ, 1993. - 301с.

4. Гаврилов Л.А., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни. - М.: Наука, 1991. - 180с.

5. Газарян К.Г., Белоусов Л.В. Биология индивидуального развития животных. - М.: Высшая школа, 1983. - 287с.

6. Гердон Дж. Регуляция функции генов в развитии животных. - М.: Мир, 1977.

7. Гилберт С. Биология развития. Т. 1-3. - М.: Мир, 1993-1995.

8. Голиченков В.А. Биология развития. - М.: Изд-во МГУ, 1991. - 144с.

9. Голиченков В.А., Иванов Е.А., Никерясова Е.Н. Эмбриология. - М.: Издат. центр «Академия», 2004. - 224с.

10. Голиченков В.А. и др. Практикум по эмбриологии. - М.: Издат. центр «Академия», 2004. - 208с.

11. Короткова Г.П. Регенерация животных. - СПб.: Изд-во СГПУ, 1997. - 497с.

12. Корочкин Л.И. Введение в генетику развития. - М.: Наука, 1999. - 253с.

13. Мяделец О.Д. Основы цитологии, эмбриологии и общей гистологии. - М.: Мед. кн., Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2002. - 367с.

14. Павловский О. М. Биологический возраст: экологический аспект // В сб.: Экологические проблемы антропологии. Итоги науки и техники, серия Антропология. - Т. I. - М.: ВИНИТИ, 1985.

15. Павловский О. М. Биологический возраст человека. - М., 1987.

16. Рябов К.П. Гистология с основами эмбриологии. - Минск: Вышэйшая школа, 1990. - 255с.

17. Токин Б.П. Общая эмбриология. - М.: Высшая школа, 1987. - 480 с.

18. Хрисанфова Е.Н. Основы геронтологии. - М.: Гуман. изд. центр ВЛАДОС, 1999. - 160с.

19. Ярыгин В.Н., Васильева В.И., Волков И.Н., Синельщикова В.В. Биология. Кн. 1. - М.: Высшая школа, 2003. - 432с.

20. Ярыгин В.Н., Волков И.Н., Васильева В.И., Синельщикова В.В., Козлова И.И. - Биология. - М.: Гуман. изд. центр ВЛАДОС, 2001. - 464с.

Размещено на Allbest.ru

...