Регуляторные пептиды
Регуляторные пептиды и пептидные гормоны, химическая структура, классификация. Галанин и его рецепторы. Роль опиоидных пептидов в регуляции кардиоваскулярной и респираторной активности. Эффективность нестероидных антипиретиков. Вазопрессин и его аналоги.
| Рубрика | Биология и естествознание |
| Вид | курсовая работа |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 07.08.2015 |
| Размер файла | 113,1 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
ВВЕДЕНИЕ
Регуляторные пептиды (РП), или физиологически активные пептиды занимают одно из первых мест в истории исследования многочисленных классов химических регуляторов. Первые работы по тахикининам (эледоизину) и брадикинину относятся в 30-м годам прошлого столетия. В настоящее время в списке наиболее часто цитируемых РП около двух десятков соединений, для которых характерны следующие признаки.
Относительно короткая химическая структура (олигопептиды), включающая преимущественно от 5 (энкефалины) до 17-20 (но не более 52 адреномедуллин аминокислотных остатков). В пределах одной группы регуляторных пептидов нередко отмечаются структурные отличия в форме удлинения базовой структуры пептида (энкефалины>эндорфины; брадикинин>каллидин>метионил-лизил-брадикинин) или замена отдельных аминокислот в последовательности (изоформы эндотелин-1, эндотелин-2, эндотелин-3). Структурные модификации РП определяют специфичность его взаимодействия с рецептором и тканевую или региональную особенность его функции.
Практически все РП образуются как продукты многоступенчатого гидролиза, осуществляемого ферментами широкого класса пептидаз. Эти пептидазы обладают выраженной специфичностью в отношении гидролиза конкретных связей аминокислотных последовательностей, но поскольку эти (или подобные) парные структуры могут повторяться у РП различных групп, одни и те же ферменты могут перекрестно участвовать в процессинге функционально различных пептидов.
Названия отдельных РП скорее отражают источник их открытия или первичного исследования и не обязательно соответствуют профилю физиологической активности: VIP (Вазоактивный интестинальный пептид), холецистокинин, ангиотензин, PACAP (Пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза) и др. участвуют в регуляции весьма широкого спектра физиологических процессов, включая регуляцию высшей нервной деятельности. Точно так же широко распространенное понятие “нейропептиды” оказывается условным, поскольку активность этой группы веществ широко представлена и в регуляции местных соматических процессов.
Активность пептидов, как правило, связана с регуляцией чрезвычайно широкого спектра физиологических явлений - от локальных реакций, реализуемых в пределах отдельных популяций клеток, до генерализованных общефизиологических процессов (регуляция энергетического обмена, поведенческих реакций, системного АД, репродуктивной функции, иммуногенеза и др.). То есть, большинство пептидов участвует в контроле многих видов физиологической активности организма, и в то же время в регуляции (реализации) одного и того же процесса могут быть задействованы пептиды из различных групп. Реализация столь широкого спектра активности осуществляется за счет того, что функция каждого РП сопряжена с активностью других регуляторных субстанций (медиаторов, гормонов, ростовых факторов, цитокинов).
Регуляторные пептиды и пептидные гормоны (см.ниже) разделены на семь групп. Классификация эта отражает наиболее рациональное распределение веществ, когда за основной принцип берется химическое родство веществ и их функциональный профиль. В каждой группе появляются новые функционально значимые пептиды; отметим Ноцицептин (орфанин) и Ноцистатин в группе опиоидов, Жрелин, Гастролиберин и Глукагоноподобный пептид в группе “Brain-Gut Peptides”, и Лептин, отнесенный в группу «Пептидных гормонов».
В ТАБЛ. 1 приведена информация о количестве статей за последние 5 лет, посвященных конкретному пептиду. В конечном счете, эти данные отражают интерес к определенной группе РП и, соответственно, его научную и практическую значимость. Отдельно приведены графы “сердце” и “мозг”.
Абсолютное первенство принадлежит ангиотензину, история исследования которого насчитывает более пяти десятилетий. Несомненна роль этого соединения в контроле функций сердечно-сосудистой системы. Второе место, с также превалирующей значимостью для сердечно-сосудистой системы, принадлежит эндотелиновым пептидам. В списке «пионеров» находятся лептин, открытый относительно недавно, однако, число работ ему посвященных стремительно растет, включая исследования его центральных функций.
Сравнение “сердце=мозг” показывает, что функция большинства РП (кроме вышеупомянутых ангиотензина и кининов) адресована к высшей нервной деятельности. Отмечается преимущественное участие в регуляции центральных процессов опиоидных пептидов (орфанины, энкефалины, динорфины), нейропептида Y, мозгового натрий- уретического пептида, вещества Р и сравнительно новых в списке РП орексинов А и В.
Наконец, в таблице 1 звездочками помечена динамика увеличения или уменьшения числа публикаций в сравнении с предыдущим пятилетним периодом. Заметно усиление интереса к ангиотензину, адреномедуллину, лептину, орексинам (включая увеличение числа публикаций, связанных с “мозгом”) и, наоборот, снижение числа работ, посвященных традиционным опиоидам, а также холецистокинину и VIP.
ТАБЛ. 1 Число публикаций по основным регуляторным пептидам в период: март 1999 - март 2004 (по упоминанию в качестве ключевого слова в регистре Medline)
|
ВЕЩЕСТВО |
ВСЕГО |
СЕРДЦЕ |
МОЗГ |
|
|
Адреномедуллин +/ |
928*** |
227** |
128*** |
|
|
Ангиотензин(ы) |
17892** |
5519** |
1120** |
|
|
Атриальный натрийуретический пептид |
2450 |
1136 |
826 |
|
|
Мозговой натрийуретический пептид |
1260 |
513 |
705 |
|
|
Брадикинин |
3152 |
541 |
239 |
|
|
Опиоидные пептиды: |
||||
|
Динорфин |
538* |
23 |
271* |
|
|
Эндорфины |
984* |
69* |
373* |
|
|
Энкефалин(ы) |
2133* |
104 |
922 |
|
|
Орфанин PQ (Ноцицептин) +/ |
411*** |
17** |
211** |
|
|
Другие пептиды: |
||||
|
Вазоактивный интестинальный пептид |
1789* |
51* |
377* |
|
|
Галанин |
671 |
9 |
305 |
|
|
Лептин +/ |
5806*** |
252*** |
1134*** |
|
|
Нейрокинин |
1545 |
38 |
375 |
|
|
Нейропептид Y |
2466 |
139 |
1192 |
|
|
Нейротензин |
559 |
14 |
220 |
|
|
PACAP |
800 |
22 |
294 |
|
|
Нейромедин |
138 |
4 |
52 |
|
|
Субстанция Р |
3214 |
112 |
725 |
|
|
Холецистокинин |
2078* |
24 |
481 |
|
|
Эндотелин |
6340** |
1517 |
454 |
|
|
Орексины А и В +/ |
664*** |
30 |
416*** |
ПРИМЕЧАНИЕ: * существенное снижение числа публикаций в сравнении с 1995-99 гг.; ** заметное увеличение числа публикаций в сравнении с 1995-99 гг.; *** существенное увеличение числа публикаций в сравнении с 1995-99 гг.
Пептидные гормоны - также относительное понятие, которое определяет группу олигопептидов, участвующих в регуляции процессов общефизиологического характера. В отличие от “классических” гормонов, секретируемых эндокринными железами, эти вещества могут также синтезироваться и действовать в пределах отдельных регионов, групп клеток, ядер нервной системы.
Аналогичный анализ по группе пептидных гормонов (ТАБЛ. 2) показывает, что за десятилетний период 1994-2004 гг. абсолютным рекордсменами являются вазопрессин, кортиколиберин (ACTH), люлиберин (GNRH) и соматостатин. Число публикаций за пять лет соответствует числу работ по наиболее интересуемым РП, что подчеркивает их равную значимость в регуляции физиологических процессов с точки зрения теоретических и практических характеристик. По динамике увеличения числа публикаций первенство принадлежит лептину (+44% за десять лет); среди других - соматолиберин (+25%) и меланостимулирующий гормон (+22%).
ТАБЛ. 2. Число публикаций по основным пептидным гормонам в период: март 1999 - март 2004 (по упоминанию в качестве ключевого слова в регистре Medline)
|
ВЕЩЕСТВО |
10 ЛЕТ |
5 ЛЕТ |
2 ГОДА |
|
|
ACTH |
9880 |
5031 |
2001 |
|
|
CRF (кортиколиберин) |
3308 |
1899 |
874 |
|
|
GNRH (гонадотропин) |
9269 |
4736 |
1881 |
|
|
SOMATOSTATIN |
8029 |
3081 |
1438 |
|
|
OXYTOCIN |
4639 |
2293 |
930 |
|
|
Alpha-MSH (меланотропин) |
1891 |
1121 |
485 |
|
|
VASOPRESSIN |
11433 |
5294 |
2071 |
|
|
SECRETONEURIN |
101 |
41 |
17 |
1. ВАЗОАКТИВНЫЕ ПЕПТИДЫ (Vasoactive Peptides)
вазопрессин пептидный гормон галанин
АДРЕНОМЕДУЛЛИН (Adrenomedullin)
H-Tyr-Arg-Gln-Ser-Met-Asn-Asn-Phe-Gln-Gly-Leu-Arg-Ser-Phe-Gly-Cys-Arg-Phe-Gly-Thr-Cys- Thr-Val-Gln-Lys-Leu-Ala-His-Gln-Ile-Tyr-Gln-Phe-Thr-Asp-Lys-Asp-Lys-Asp-Asn-Val-Ala-Pro- Arg-Ser-Lys-Ile-Ser-Pro-Gln-Gly-Tyr-NH2 Cys[16]-Cys[21] соединены дисульфидным мостиком.
Адреномедуллин (АДМ) - пептид, выделенный впервые в 1993 году из клеток феохромоцитомы человека (Kitamura et al. BBRC 1993;192:553); относится к числу наиболее эффективных вазоактивных факторов. Обнаруживается в крови, сердце, кровеносных сосудах, легких, почках, эндокринных железах, спинномозговой жидкости. Химическая структура АДМ составлена комбинацией 52-х аминокислотных остатков, которая на 21% гомологична ген- кальцитониновому пептиду-альфа (CGRP-alpha). Аминокислотная цепочка компануется в пространственные кольцевые структуры, связуемые дисульфидными мостиками.
АДМ, как и его структурный аналог N-про-АДМ (N-концевой 20-ти - членный фрагмент), образуется в результате ферментативного гидролиза препро-АДМ. Оба активных пептида вызывают гипотензивные эффекты и в равной мере тормозят базальную секрецию АКТГ в культуре клеток гипофиза, однако молекулярные механизмы действия, по-видимому, различаются.
Одна из первых групп в исследовании предмета «регуляторные пептиды», значение которых продолжает оставаться достаточно высоким. В современной клинике сердечно- сосудистых заболеваний многие их пептидов этой группы (антагонисты рецепторов, ингибиторы ферментов метаболизма) нашли значительное практическое применение. В частности, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) превратились в одну из наиболее распространенных форм терапии сердечно-сосудистых заболеваний.
Значительна информация об участии пептидов этой группы в регуляции центральных процессов, поскольку в отделах мозга выявлены места их экспрессии и локализации рецепторов. Значительна роль эндотелинов, ангиотензина II при ишемической и травматической патологии мозга.
НОВАЯ ИНФОРМАЦИЯ.
· Идентифицирована кДНК, кодирующая адреномедуллин 2, новый член семейства. мРНК АДМ2 экспрессируется во многих периферических органах, исключая надпочечники и тестис. Внутривенное введение пептида значительно сильнее понижает артериальное давление, чем первичный АДМ, а также обладает сильным антидиуретическим и антинатрийуретическим действием (Takei et al. 2004).
· АДМ стимулирует продукцию NO эндотелиальными клетками, тогда как N-про-АДМ действует как пресинаптический тормозный медиатор адренергической иннервации сосудов. В переднем гипофизе оба пептида в равной мере тормозят рилизинг адренокортикотропина (Samson et al. 1998). АДМ рассматривается как аутокринный регулятор функции гематоэнцефалического барьера, в эндотелиальных клетках которого выявлена экспрессия пептида, в 20-40 раз превышающая экспрессию в надпочечниках (Kis et al. 2003). АДМ исследован в крови больных с субарахноидальной геморрагией; выявлено троекратное превышение (24.8 pg/мл) контрольного уровня (Wijdicks, 2001). АДМ может участвовать в регуляции церебрального кровотока независимо от натрийуретических пептидов ANP, BNP и CNP.
· АДМ играет существенную роль в патологии сердечной недостаточности. Уровень пептида в крови увеличивается пропорционально тяжести заболевания и может служить прогностическим показателем патологии (Rademaker et al. 2003; Osajima et al. 2002). Экспрессия гена АДМ в плацентарной ткани может служить маркером тяжелой гипоксии плода (Trollman et al. 2002).
· Экспрессия АДМ и два типа его рецепторов выявлены в мозге. Icv инъекция пептида стимулирует выделительную функцию и экскрецию натрия. В эту функцию оказывается вовлеченной допаминергическая система мозга (Chabot et al. 2001; Juaneda et al. 2003; Diaz et al. 2003).
АНГИОТЕНЗИНЫ (Angiotensins).
Ангиотензины: физиологически активные пептиды широкого спектра действия. Обнаружены практически во всех тканях организма, включая структуры центральной нервной системы. Основной эффекторный пептид - ангиотензин II - образуется из предшественников под влиянием ренина и ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Фермент также участвует в инактивации брадикинина - физиологического антипода ангиотензина II. Система ангиотензиновых пептидов, судя по числу публикаций, привлекает наибольший интерес специалистов в исследованиях, связанных с регуляторными пептидами. Немалый удельный вес в этих работах принадлежит изучению роли «центрального» ангиотензина II.
Ангиотензин I (Angiotensin I)/
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-OH
Предшественник активных пептидов - ангиотензина II и ангиотензина III. Основной субстрат ангиотензин-превращающего фермента (АПФ).
Ангиотензин II (Angiotensin II)
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH
Физиологически активный пептид прогипертензивного действия; обладает значительным спектром фармакологической активности.
Ангиотензин III (Des-Asp-Angiotensin II)
H-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH
Продукт последующего гидролиза ангиотензина II аминопептидазами. Невысокая физиологическая активность.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
· Значительная информация свидетельствует о роли "центрального" AII и АПФ в генезе артериальной гипертензии. В исследованиях на трансгенных гипертензивных крысах подтверждена роль вводимого icv АII в стойком повышении АД (Moriguchi et al, Hypertens. 1995;25(6):1260). Исследована зависимость прогипертензивных эффектов AII от изменений уровня допамина в стриатуме нормотензивных крыс. Ингибитор АПФ периндоприл, вводимый per os, снижал вдвое активность фермента, увеличивал уровень мРНК препроэнкефалина в полосатом теле мозга, но не менял уровень препротахикинина и допаминовых D1- и D2- рецепторов. Уровень допамина в этой зоне мозга значительно увеличивался.
· Yang et al. (1997) изучали локализацию АТ(1) рецепторов ангиотензина в продолговатом мозге крыс. Данные подтверждают гипотезу о совместном контроле гемодинамики ангиотензиновой и катехоламиновой систем мозга. Исследовалась роль AII в фосфорилировании АТ(1) рецепторов в нейрональных культурах крыс Wistar-Kyoto и SHR. Механизм фосфорилирования АТ(1) рецепторов опосредован участием киназы Ras-Raf-1- митоген активированного белка. Schelman et al. (1997) выявили роль АТ(2) рецепторов в торможении сигнала NMDA-рецепторов в нейрональных клетках. Эффект АII в отношении NMDA-сопряженных изменений уровня cGMP блокировался препаратом PD 123319, антагонистом рецепторов АТ(2). Watanabe et al. (1997), исследуя роль АII в воспалительных процессах, вызванных i.p. введением интерлейкина-1 бета или простагландина Е-2, обнаружили, что icv аппликация селективного антагониста рецепторов АТ(2) непосредственно перед инъекцией флогогенных агентов снижала развитие воспалительных реакций.
· Kakinuma et al. (1997) на культуре нейрональных клеток мышей с генетическим дефектом ангиотензиногена выявили повышенную чувствительность этих клеток к апоптозу. Признаками являлись сниженная плотность гранулярного слоя клеток гиппокампа и мозжечка. Нейрональная смерть клеток, вызываемая низкими концентрациями сыворотки, оказывалась ослабленной в присутствии AII.
· Накапливается информации о влиянии AII на процессы обучения и памяти. Braszko et al. (1997) исследовали эффекты AII и фрагмента AII[3-7], вводимых icv, на показатели запоминания и потенцируемую апоморфином стереотипию. Использование антагониста рецепторов АII CGP 42112A подтвердило, что стимулируемые ангиотензином II когнитивные реакции реализуются через AT(2) рецепторы. Структурами, ответственными за эти процессы, очевидно, являются допаминергические проекции в substantia nigra. В регулируемые AII процессы обучения и памяти вовлечены гиппокампальные структуры мозга; вводимые микроионофорезом препараты AII значительно усиливали возбуждающую активность (Albrecht et al. 1997).
· Влияние ангиотензинового пептидного звена на когнитивную функцию исследовалось также Amouyel et al. (1996). В большой выборке рассматривались особенности генетического полиморфизма АПФ у взрослых лиц. Сделан вывод о значении ренин- ангиотензиновой системы мозга в регуляции когнитивных функций. В этой же связи следует оценивать клинические данные о влиянии ингибиторов АПФ на психофизиологический статус и показатели "качества жизни" - общего самочувствия, познавательной активности, удовлетворения и т.п. В обзоре Govantes & Marin (1996) рассматриваются нейрофизиологические механизмы, через которые реализуется позитивное действие ингибиторов АПФ - изменения уровня кининов в мозгу, высвобождения NO, снижения метаболизма опиоидных пептидов, уровня гормональных факторов гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой "оси". Derad et al. (1996) в исследованиях на 14 испытуемых пришли к заключению, что при нормальном АД ингибитор АПФ каптоприл положительно влиял на сенсорную активность и показатели внимания, что подтверждалось соответствующими изменениями ЭЭГ.
КИНИНЫ (Kinins).
Группа олигопептидов с большим спектром физиологической активности, участвующих в регуляции тонуса сосудов, уровня артериального давления, проницаемости, болевых реакциях организма. Кинины, образующиеся в результате действия калликреинов, оказываются связующим звеном между системами регуляции сосудистого тонуса и свертывания крови и фибринолиза. Данные свидетельствуют о наличии генов, экспрессирующих синтез брадикинина и его рецепторов в мозге. Эксперименты с вводимым icv брадикинином также указывают на участие калликреин-кининовой системы в центральной регуляции гемодинамики.
Брадикинин (Bradykinin)/
H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH
Основной физиологически активный пептид. Эффективное сокращение гладкой мускулатуры (бронхов, матки, кишечника и др.) и расслабление вазальной артериальной мускулатуры. Брадикинин играет важную роль в регуляции гемостаза, водного и электролитического баланса, вазодилятации, капиллярной проницаемости, местных воспалительных реакций, ноцицепции. Компоненты калликреин-кининовой системы обнаружены в структурах головного и спинного мозга.
Lys-Брадикинин /Kaллидин/, (Kallidin)/
H-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
· Имеются данные о роли калликреин-кининовой системы мозга в регуляции АД. В спинномозговой жидкости спонтанно-гипертензивных крыс выявлен повышенный уровень кининов, а также увеличенная активность калликреина. Maddedu et al. (Hypertension 1996;28(6):980) на 9-недельных SHR обнаружили увеличение АД после icv инъекции синтетических препаратов, влияющих на трансляционный кодон мРНК кининогена. Центральные гемодинамические эффекты опосредованы экспрессией мРНК кининовых В-2 рецепторов. Микроинъекции брадикинина в nucleus paratrigeminal неанастезированным крысам приводили к увеличению системного АД. Нейрохимические повреждения этого отдела мозга или предварительная аппликация препарата HOE 140, антагониста В-2 кининовых рецепторов, устраняли прессорные эффекты брадикинина (Lindsey et al./ J Physiol Lond 1997;502(1):119- 129).
· Дипсогенный эффект брадикинина сопряжен с измененной иммунореактивностью c-Fos белка в циркумвентрикулярном органе и крупноклеточном ядре гипоталамуса. Сравнительные эксперименты с АII и каптоприлом показали, что речь идет о различных механизмах центральной регуляции дипсогенной активности (Rowland & Fregly/ Pharmacol Biochem Behav 1997;57(4):699).
· В нейронах спинного мозга брадикинин участвует в передаче сенсорной информации. Аутографические исследования выявили наличие В-2 кининовых рецепторов в наружных отделах дорзальных рогов и участие этих рецепторов в болевых реакциях (Lopes & Couture Neurosci 1997;78:481).
НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ (Natriuretic Peptides /Factors/)/
Натрийуретические пептиды влияют на рилизинг других регуляторных факторов: торможение секреции вазопрессина и АКТГ, влияние на активность ренин-ангиотензин- альдостероновой системы; контроль высвобождения катехоламинов из надпочечников. Обнаруженные в клетках мозга натрийуретические пептиды имеют отношение к центральной регуляции диуреза, уровня АД, а также к некоторым психосоматическим патологиям.
Основными биологически активными формами натрийуретических пептидов являются BNP и ANP, которые образуются из различных белковых предшественников. ANP человека представляет собой С-концевую структуру (ANP[99-126]) предшественника, включающего 126 аминокислотных остатков. Отмечаются видовые различия в структуре ANP (цыпленка, крысы, лягушки); такие же девиации выявлены и для ВNР. Из мочи человека выделен 32-членный пептид, названный уродилатином. Он используется в клинических исследованиях при острой патологии почек и при трансплантации печени. В крови здоровых людей обнаружен 17-членный BNP-подобный пептид, который ранее был впервые идентифицирован в яде древесной кобры Dendroaspis angusticeps.
АТРИАЛЬНЫЙ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД (Atrial Natriuretic Peptide (ANP[1-28])
H-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Met-Asp-Arg-Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly- Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr-ОH
Дисульфидный мостик в положении Cys[7]-Cys[23].
Представляет собой [99-126]-аминокислотную последовательность предшественника. Полную структуру проANP-гормона составляют четыре пептида с последовательностями Long Acting Sodium stimulator[1-30], Vessel Dilator[31-67], Kaliuretic Stimulator[79-98] и Atrial Natriuretic Factor[99-126]. Каждый из этих пептидов циркулирует в крови, выполняя определенные физиологические функции. Предшественники ANР выделены из тканей человека и крысы (препроANР, пронатриодилатин, кардиодилатин-ANР, препрокардиодилатин).
Натрийуретические пептиды обладают большим спектром физиологической активности: поддержание водного и натриевого гомеостаза почек, торможение активности ренин- ангиотензин-альдостероновой системы, увеличение скорости гломерулярной фильтрации; вазодилятаторное действие и гипотензивный эффект вследствие непосредственного влияния на гладкую мускулатуру сосудов; торможение высвобождения гормонов - вазопрессина, АКТГ; стимуляция секреции катехоламинов.
НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД МОЗГА [1-32] (Brain Natriuretic Peptide (BNP-32)
H-Ser-Pro-Lys-Met-Val-Gln-Gly-Ser-Gly-Cys-Phe-Gly-Arg-Lys-Met-Asp-Arg-Ile-Ser-Ser-Ser-Ser- Gly-Leu-Gly-Cys-Lys-Val-Leu-Arg-Arg-His-OH
Cys[10]-Cys[26] соединены дисульфидным мостиком.
Пептид, впервые исследованный в мозге свиньи и сходный по химической структуре и физиологической активности с ANP; диуретическое/натрийуретическое действие, гипотензия и др. Предшественник BNP обнаружен также в сердце человека и крысы. Наивысшая концентрация выявлена в предсердии; в мозге содержание BNP втрое выше, чем ANP. мРНК BNP детектирована в раковых клетках легких человека.
НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД C (C-Type Natriuretic Peptide, CNP)
H-Gly-Leu-Ser-Lys-Gly-Cys-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-Gly-Ser-Met-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-OH
Выделен из мозга человека, свиньи, цыпленка. Отличается по структуре от других пептидов этой группы.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ.
· Иммуногистохимические исследования выявляют локализацию АNP и его рецепторов в сердце, почках, надпочечниках, мозге. Обнаруженные в клетках мозга ANР причастны к центральным эффектам регуляции АД, натрий- и диуреза, функциям других гормональных систем. ANР колокализованы в терминалиях нейронов совместно с другими пептидными факторами (энкефалины, ангиотензины). Выявлено участие ANР в патологии сердечно- сосудистой системы, хронических заболеваниях печени, почек и легких; обсуждается роль ANР в психосоматической патологии. Получены данные о специфичности рецепторов ANР и реализации их эффектов с участием гуaнилатциклазной системы. См. обзорные работы: MacMillan (1994); Vesely et al. (1995).
· Обзор, представленный Bhattacharya et al. (1998), анализирует соотношение ANP и гормонов гипоталамо-гипофизарной системы (кортиколиберин, арг-вазопрессин) в условиях стресса. ANP функционирует как фактор обратного контроля, регулирующий водный баланс. Отмечается его роль в психических нарушениях, связанных со стрессом.
· Натрийуретические факторы ANР, BNP и CNP участвуют в контроле метаболизма катехоламинов, увеличивая нейрональный аптайк и снижая высвобождение норадреналина в гипоталамусе крысы. BNP и CNP могут быть вовлечены в регуляцию норадренергической нейротрансмиссии, действуя на пресинаптическом уровне (Fermepin et al. 2000). ANP, колокализованный с окситоцином в нейрональных структурах гипоталамуса, регулирует высвобождение окситоцина в условиях гиперосмотической нагрузки (Chriguer et al.2001). Уровень мРНК СNP в обонятельной зоне мозга крысы существенно снижается при водной депривации животного и, наоборот, стимулируется при солевой нагрузке; icv инъекции ангиотензина II нормализуют эти изменения (Cameron et al. 2001). Торможение дипсогенной активности ангиотензина II агонистами альфа-адренорецепторов сопряжено с рилизингом ANP в обонятельных луковицах, в медиальных структурах гипоталамуса и срединного возвышения (Bastos et al. 2001).
· Исследование квантовой секреции ANP и BNP, проведенное на здоровых людях, (определение каждые 2 минуты в крови) выявило "пульсирующую" секрецию ANP и BNP со средней частотностью 36 и 48 минут, соответственно. Эта информация соотносится с изменениями в крови уровня ANP и BNP у кардиологических больных (Pedersen et al. 1999).
ЭНДОТЕЛИНЫ (Endothelins)/
Группа физиологически активных пептидов, открытая в 1988-89 гг. Одна из наиболее интенсивно исследуемых в последнее время. Эндотелины образуются преимущественно в эндотелиальных клетках сосудов и обладают сильным вазоконстрикторным действием. Обнаруживается функциональная связь эндотелинов с другими пептидными регуляторами (ANР, ангиотензином II, кининами, простациклином, NO) и их причастность к регуляции функционального состояния эндотелия сосудистой системы, патофизиологических процессов в почках, при бронхиальной астме и сердечной недостаточности, церебровазальной патологии. Эндотелины и все факторы их биогенеза обнаружены также в нервной и секреторной тканях. Исследуется роль эндотелинов как рилизинг-регуляторов секреторных и нейротрансмиттерных процессов. Выявлено четыре типа эндотелиновых рецепторов, обладающих различной аффинностью к изоформам эндотелина-I и специфически локализованных в эндотелии и в гладкой мускулатуре. Блокаторы рецепторов эндотелина-1 используются в кардиологической практике.
Эндотелин-1 (Endothelin-1, ET-1)
H-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH
Основной физиологически активный пептид; структура включает дисульфидные мостики
Cys[1]- Cys[15] и Cys[3]-Cys
Эндотелин-2 (Endothelin-2, ET-2)
H-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH
Эндотелин-3 (Endothelin-3, ET-3)
H-Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Tyr-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH ET-1, ET-2 и ET-3
образуются как продукты экспрессии трех различных генов. Заметны существенные структурные отличия ET-3 от двух других эндотелинов. Также неодинакова выраженность их прессорной активности.
BQ123
Cyclo[D-Trp-D-Asp-Pro-D-Val-Leu]
Селективный антагонист ET(A)-рецепторов; блокирует функции эндотелина-3. Предотвращает развитие церебрального вазоспазма; тормозит экспрессию мРНК ET(A) рецептора эндотелина.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
· Образование активной формы ЕТ-1 из предшественника происходит под влиянием специфической пептидазы - эндотелин-превращающего фермента (ЕСЕ-1). Тканевая и субклеточная локализация ЕСЕ в нейрональных и глиальных клетках в сравнении с другими металлопротеиназами (NEP 24.11, ангиотензин-превращающим ферментом и аминопептидазой представлены в обзоре Barnes & Turner (Neurochem Res 1997;22(8):1033-1040). Недавно открыт ЕСEL1, который преимущественно экспрессируется в ЦНС; предполагается его участие в центральной регуляции респираторной функции. Фермент локализован а плазменной мембране и в эндоплазматическом ретикулуме (Benoit et al. 2004).
· Эндотелин-1 (ЕТ-1) оказывается одним из самых значимых среди известных вазоактивных факторов. Эндотелин оказывается вовлеченным в патогенез некоторых форм гипертонической болезни, почечной ишемии, субарахноидальной геморрагии. Отмечается роль эндотелина при нарушениях мозгового кровообращения. Вводимый центрально ЕТ-1 вызывает бифазные изменения артериального давления. Эти эффекты опосредованы участием симпатической нервной системы и/или рилизингом вазопрессина (Gulati A. et al./ Amer J Physiol Heart Circ Phys 1997;42(3):H1177-H1186). В перикардиальной жидкости пациентов в ишемической болезнью сердца уровень ЕТ-1 значительно увеличен (Namiki et al. 2003).
· Имеется информация о непосредственной локализации компонентов эндотелиновой системы в нервной ткани. ЕТ-1 и ЕТВ рецепторы локализованы в структурах стриатума, где допаминергическая иннервация представлена весьма значительно. Активация эндотелиновых рецепторов при повреждении структур мозга или прямое введение пептида приводят к рилизингу допамина. Постулирована вероятная роль эндотелинов при ишемических нарушениях мозга, связанная с ЕТА рецепторами (Van den Buuse & Webber/ Prog Neurobiol 2000; 60(4): 385-405). Фокальная инъекция ЕТ-1 (10 пкмолей) вызывает ишемические поражения мозга и может быть использована как модель для апробации терапевтических подходов (Huges et al. 2003; Virley et al. 2004). Выявлена экспрессия эндотелиновых рецепторов в культуре нейронов мозжечка при их дифференцировке (Lysko P. et al./ Brain Res Dev Brain Res 1995;88:96-101), а также у животных с неврологическими расстройствами (Vig P. et al./ Res Commun Mol Pathol 1995;89:307-316).
· На культуре глиальных клеток крысы показано, что эффект TNFalpha осуществляется при участии эндотелинового рецептора ЕТВ: эндотелины снижают экспрессию нектротического фактора (Oda H. et al./ J Neurochem 1997;69(2):669-674). Интрацеребральное введение агониста ЕТВ стимулирует экспрессию глиального (GDNF) и мозгового (BDNF) нейротрофических факторов в мозге крысы (Koyama et al. 2003).
· ЕТ-1 вызывает депрессию кортикальных нейронов через активацию ЕТА/фосфолипаза С сигнального пути. In vitro ЕТ-1 регулирует интерастроглиальное взаимодействие при комбинации ЕТА и ЕТВ рецепторов пептида (Kleeberg et al. 2003).
2. ОПИОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ (Opiod Peptides)
Большая группа физиологически активных пептидов с выраженным сродством к рецепторам опиоидного (морфинного) типа мю-, дельта-, каппа-, орфано-и давшая основание к введению термина "нейропептиды". Основным в структуре большинства этих пептидов является последовательность Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-/Met, характерная для энкефалинов. Эти соединения, обладающие чрезвычайно широким спектром регуляторной активности, обнаружены в различных структурах центральной и периферической нервной системы, надпочечниках, гастроинтестинальном тракте. В группу опиоидных пептидов, помимо широко известных - энкефалинов и эндорфинов - входят динорфины, геморфины, дельторфины, дерморфины, орфанин FQ (ноцицептин), эндоморфины, а также сравнительно недавно исследуемые нейропептиды AF и SF и др. Взаимодействуя с тремя типами опиоидных рецепторов (см. РИС. 5), пептиды обнаруживают налоксон-чувствительную морфиноподобную аналгезирующую активность.
|
Предшественник |
Пептиды |
Тип рецептора |
|
|
Proopiomelanocortin |
?-endorphin |
||
|
Pro-enkephalin |
Met-/Leu-enkephalin Met-orphamide [RGL] met-enkephalin [RF] met-enkephalin |
??(кроме met- /leu-enkephalin) |
|
|
Pro-Dynorphin |
Dynorphin A Dynorphin A[1-8] Dynorphin B neoendorphin |
||
|
Pro-nociceptin/orphanin FQ |
Nocistatin Nociceptin FQ |
ORL1(-) ORL1(+) |
|
|
? |
Endomorphin-1/-2 |
Рис. Предшественники и рецепторы опиоидных пептидов
Большинство опиоидных пептидов образуется из общих белковых предшественников (проопиомеланокортин, продинорфины и др.), из которых в результате последовательного протеолитического гидролиза (процессинга) образуются физиологически активные молекулы.
Выделяется роль опиоидных пептидов в физиологических процессах, связанных с высшей нервной деятельностью - регуляция многообразных поведенческих реакций: агрессивное поведение, мотивации удовлетворения, половое влечение, пищевое насыщение, стрессорные адаптивные процессы, лекарственная зависимость и др. Значительно участие опиоидных пептидов в нейродегенеративных процессах, связанных с ишемическими и травматическими повреждениями мозга. Значительная также роль опиоидных пептидов в регуляции кардиоваскулярной и респираторной активности. Контроль генерализованных и локальных реакций организма осуществляется, как правило, при соучастии опиоидных пептидов с другими пептидами и/или низкомолекулярными медиаторами.
ЛЕЙ-, МЕТ- ЭНКЕФАЛИНЫ (Leu-, Met-Enkephalins).
Наиболее «популярные» соединения в семействе опиоидных пептидов. С их открытия началась история изучения опиоидов и поныне в списке публикаций им принадлежит первенство по числу работ (см. таблицу 1 во «Введении»). «Лаконичная» структура лей- и мет- энкефалинов, включающих по пять аминокислотных остатков, сочетается с необычайно большим спектром их физиологической активности - от локальной регуляции соматических функций до контроля поведенческих реакций и участия в большом списке нейродеструктивных патологий.
Лейцин-энкефалин ([Leu5]-Enkephalin)
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
Метионин-энкефалин ([Met5]-Enkephalin)
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH
[D-Thr2,Leu5,Thr6]-Энкефалин (DTLET)
H-Tyr-Thr-Gly-Phe-Leu-Thr-OH
Аналог, предпочтительно связывается с delta-опиатными рецепторами.
[D-Ala2,N-Me-Phe4,Gly-ol5]-Энкефалин (DAGO, DAMGO)
H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Gly-ol
Энкефалиновый аналог; селективно связывается с мю-опиоидными рецепторами. Обладает протективным действием при черепно-мозговой травме. Исследования с помощью DAMGO показывают, что функция мю- и дельта- опиоидных рецепторов является допамин-зависимой (Duvauchelle et al. 1997).
ЭНДОРФИНЫ (Endorphins) и фрагменты бета-ЛИПОТРОПИНА (Endorphins and beta-Lipotropin Fragments)
Образуются как продукты процессинга проопиомеланокортина. Спектр действия эндорфинов, как правило, менее представителен, нежели для энкефалинов, тем не менее, отмечается роль эндорфинов в мотивации алкогольного поведения, ноцицептивных реакциях, при стрессе и в регуляции циркадных процессов.
Альфа-ЭНДОРФИН (Бета-Липотропин [61-76])
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-OH
Бета-Эндорфин (Бета-Липотропин [61-91])
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile- Ile-Lys-Asn-Ala-His-Lys-Lys-Gly-Glu-OH
Тормозит рилизинг норадреналина (Carr JA, 1997).
ДИНОРФИНЫ (Dynorphins).
Семейство эндогенных опиоидных пептидов, содержащих часть последовательности энкефалинов, с преимущественным сродством к kappa-рецепторам. Образуются в результате процессинга продинорфина. Функциональный спектр динорфина включает генерализованные и местные (ноцицепция) нейрогенные процессы.
ДИНОРФИН А [1-17] /Dynorphin A/ (Продинорфин [209-225])
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln-OH
E-2078 - аналог динорфина A[1-8], [N-methyl-Tyr(1), N-methyl-Arg[7]-D-Leu[8] динорфин A[1-8] этиламид, проникает через гемато-энцефалический барьер; поведенческая активность у обезьян (Yu J. et al./ J Pharm Exp Ther 1997; 282:633-638).
Динорфин B (Риморфин /Rimorphin/, Продинорфин [228-240])
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr-OH
Нейрoгипофизарный пептид, содержащий структуру лей-энкефалина и обладающий высокой опиатной активностью.
ДЕРМОРФИН (Dermorphin)
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2
Селективный агонист мю-опиоидных рецепторов; выделен из кожи бразильской лягушки Phyllomedusa sauvagei. Icv микроинъекции дерморфина крысам снижают порог эпилептического приступа; за этот эффект ответственны структуры вентрального гипоталамуса (Greco et al./ Neuroreport 1994;5:2169). На модели холодового стресса дерморфин (но не дельторфин) стимулирует срочное высвобождение кортикостерона и бета-эндорфина (Uberti et al. / J Endocrin Invest / 1995;18:1).
H-Tyr-D-Arg-Phe-beta-Ala-NH2
Новый аналог дерморфина, увеличивающий способность к обучению у мышей.
ДЕЛЬТОРФИН
(Deltorphin, Dermenkephalin, [D-Met2]-Dermorphin-Gene-Associated Peptide, D-Met- Dermorphin); Дерморфин-ген-ассоцииро-ванный пептид (Dermorphin Gene- Associated Peptide, DSAP)
H-Tyr-D-Met-Phe-His-Leu-Met-Asp-NH2
Опиоидный пептид, выделенный из кожи лягушки Phyllomedusa sauvagei; сильный и специфический агонист дельта-рецепторов в синаптосомах мозга крысы. С-концевой фрагмент His-Leu-Met-Asp-NH2 дельторфина ответственен за его "адресность" к дельта-опиоидным рецепторам. Исследованы антиноцицептивные свойства пептида, легко проходящего гемато- энцефалический барьер. Изолированные микрососуды мозга (быка) акцептируют дельторфин; эта система переноса отлична от транспорта в мозг аминокислот или энкефалина (Fiori A. et al, Proc Natl Acad Sci USA / 1997;94(17):9469).
ГЕМОРФИНЫ (Hemorphins)
Группа эндогенных опиоидных пептидов, образующихся в крови в результате энзиматической деградации гемоглобина; выявлена их лигандность по отношению к мю-опиоидным рецепторам.
Геморфин-7 (Hemorphin-7)
Tyr-Pro-Trp-Thr-Gln-Arg-Phe
Пептид, который непосредственно или при участии бета-эндорфина может быть вовлечен в аналгезивный ответ, а также в реакцию эйфории, связанной с физическим упражнением. Стимулирует рилизинг пролактина и гормона роста у крыс (Glaemsta EL. et al./ Regul Peptides 1993;49:9-18).
ЭНДОМОРФИНЫ (Endomorphins)
Новые пептиды из группы опиоидов, обнаруженные в мозге быка. Наивысшая активность и специфичность для мю-опиатных рецепторов, обнаруженная в нервной системе млекопитающих.
Эндоморфин-1 (Endomorphin-1)
Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2
Эндоморфин-2 (Endomorphin-2)
Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2
Высокая селективность и аффинность к мю-рецепторам, превышающая соответственно в 4000 и 15000 раз таковую для дельта- и каппа- опиатных рецепторов. Эндоморфин-1 более активен, нежели аналог DAMGO, вызывая сильную и пролонгированную аналгезивную реакцию у мышей (Zadina JE. et al. /Nature 1997;386:499-502).
НЕЙРОПЕПТИД FF (Neuropeptide FF, NPFF, F-8-F-NH2)
H-Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2
Входит в группу морфин-моделирующих опиоидоподобных пептидов, к которой также относят гастроактивный пептид мотилин, М-пептид (fos-фрагмент онкогена).Впервые получен из мозга быка; модулирует действие морфина. В высоких концентрациях присутствует в переднем гипофизе, гипоталамусе, спинном мозге. Нейропептид FF проявляет антиопиоидную активность, ингибируя морфин-индуцируемые эффекты: препятствует проявлению антиноцицептивных свойств морфина, развитию толерантности и зависимости от морфина; влияет на синдром отмены у морфин-зависимых животных. Антиопиоидное действие нейропептида FF опосредуется через единственный класс специфических рецепторов, локализованных в спинальной и супраспинальной зонах мозга, обогащенных эндогенными опиоидами. В антиопиоидный эффект нейропептида FF, повидимому, вовлечены серотонинергические рецепторы. Исследованы гипотермические эффекты аналогов пептида. Экспрессия рецепторов нейропептида FF выявляется в плаценте, тимусе, селезенке и в небольших количествах в гипофизе и тестисе.
См.: Dupouy V, Zajac JM. Neuropeptide FF receptors control morphine-induced analgesia in the parafascicular nucleus and the dorsal raphe nucleus. Eur J Pharmacol 1997;330(2-3):129-137;
Desprat C., Zajac JM. Hypothermic effects of neuropeptide FF analogues in mice. Pharmacol Biochem Behav 1997;58(2):559-563);
Kotani M. et al. Functional characterisation of a human receptor for neuro-peptide FF and related peptides. Brit J Pharmacol 2001;133(1):138-144.
НОЦИЦЕПТИН (Nociceptin, Orphanin FQ)
H-Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln-OH
Относительно недавно открытый пептид, эндогенный агонист ORL1- рецептора. Обладает проноцицептивной активностью. Структурно сходен с динорфином А. Пептид экспрессируется в дорзальных рогах спинного мозга при периферическом воспалении, становясь причиной повышенной болевой реакции. При icv введении ноцицептин увеличивает болевые ответы, влияет на двигательную активность животных и ослабляет познавательные навыки.
Клонированы и описаны рецепторы ноцицептина, имеющие высокую гомологию с "классическими" опиоидными рецепторами; однако эндогенные опиоиды с рецепторами ноцицептина не взаимодействуют. Исследовано распределение мРНК предшественника ноцицептина в периферических тканях у спонтанно-гипертензивных крыс; обращает внимание высокий уровень пептида в кардиоваскулярной и репродуктивной системах (Wei et al. 1999).
См: Andoh T. et al. Nociceptin gene expression in rat dorsal root ganglia induced by peripheral inflammation. Neuroreport 1997;8(12):2793-2796.
Henderson G. & Mcknight AT. The orphan opioid receptor and its endoge-nous ligand nociceptin/ orphanin FQ. Review Trends Pharmac Sci 1997;18(8): 293-300.
Makman MH. et al. Presence and characterization of nociceptin (orphanin FQ) receptor binding in adult rat and human fetal hypothalamus. Brain Res 1997;762(1-2):247.
Mathis JP. et al. Carboxyl terminal peptides derived from pre-pro-orphanin FQ/nococeptin are produced in hypothalamus and possess analgesic bioactivities. Brain Res 2001;895:89-94.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ.
Новые данные высвечивают роль орфанина PQ/ноцицептина в регуляции разнообразного спектра центральных процессов.
· Выявлено участие пептида в процессах обучения, осуществляемое через ORL-1 рецепторы дорзального гиппокампа у крыс (Sandin et al. 2004). Механизм реализуется при соучастии NMDA рецепторов (Mamiya et al. 2003).
· Орфанин PQ/ноцицептин снижают потребление алкоголя у алкоголь-зависимых крыс (Ciccocioppo et al. 2004). Центральное введение орфанина PQ/ноцицептина уменьшает потребность в морфине и кокаине (Sakoori, Murphy, 2004).
· Орфанин PQ/ ноцицептин усиливает анксиогенное поведение, связанное с повышением уровня АКТГ и кортикостерона в крови (Fernandez et al. 2004). У крыс с дефицитом предшественника ноцицептина или рецептора пептида выявлена повышенная реактивность на воспалительную алгезию при нормальной чувствительности к острой боли (Depner et al. 2003).
· При травме мозга выявлена экспрессия орфанина PQ/ноцицептина в нейронах коры мозга крыс (Witta et al. 2003).
НОЦИСТАТИН (Nocistatin)
H-Thr-Glu-Pro-Gly-Leu-Glu-Glu-Val-Gly-Glu-Ile-Glu-Gln-Lys-Gln-Leu-Gln-OH
Недавно обнаруженный биологически активный пептид; является продуктом процессинга предшественника ноцицептина; эндогенный лиганд орфаниновых рецепторов. Описаны противоположные эффекты ноцицептина и ноцистатина при стимуляции боли. Ноцистатин может способствовать разработке новых аналгезирующих средств, у которых отсутствуют такие свойства, как привыкание и зависимость, связанные с морфином.
ДРУГИЕ ОПИОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ
Бета-КАЗОМОРФИН (beta-Casomorphin).
H-Tyr-Pro-Phe-Val-Glu-Pro-Ile-OH
Впервые получен из бычьего казеинового пептона, агонист мю- опиоидных рецепторов. Стимулирует рилизинг инсулина и соматостатина. Обладает значительной иммуностимулирующей активностью. Стимулирует потребление пищи и жира крысами. Структурно схожий с бета-казоморфином пептид цитохрофин является фрагментом митохондриального цитохрома с. (Koch G et al. 1985).
НЕЙРОПЕПТИД AF (Neuropeptide AF)
Ala-Gly-Gly-Gly-Leu-Asn-Ser-Gln-Phe-Trp-Ser-Leu-Ala-Ala-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2
Новый пептид с антиопиоидной активностью, участвующий в модуляции болевого ответа.
НЕЙРОПЕПТИД SF (Neuropeptide SF)
Ser-Gln-Ala-Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2
Новый пептид с антиопиоидной активностью, участвующий в модуляции болевого ответа (Elshourbagy NA et al. 2000).
3. ПЕПТИДЫ ИЗ МОЗГА И КИШЕЧНИКА (Brain/Gut Peptides)
Группа регуляторных пептидов со сходным профилем активности. Обнаружены как в структурах мозга, так и тканях гастроинтестинального тракта, а также надпочечников. Широкий спектр физиологической активности, взаимодействие с медиаторными серотонин - и холинергическими системами.
ГАЛАНИНЫ (Galanins).
Полипептиды, выделенные исходно из кишечника и поджелудочной железы свиньи и крысы. Выделение и характеристика кДНК, кодирующей синтез предшественника галанина у крыс, позволили установить, что препрогаланин состоит из 124 аминокислотных остатков и включает сигнальный пептид, галанин и ассоциированный с мРНК галанина пептид, содержащий 60 аминокислотных остатков. В мозге (гиппокамп, гипоталамус) обнаружено несколько подтипов рецепторов галанина.
ГАЛАНИН (Galanin)
H-Gly-Trp-Thr-Leu-Asn-Ser-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu-Gly-Pro-His-Ala-Ile-Asp-Asn-His-Arg-Ser-Phe- Ser-Asp-Lys-His-Gly-Leu-Thr-NH2
Галанин тормозит секрецию желудочного сока и инсулина; нейрональная активность этого пептида, колокализованного с ацетилхолином, вовлечена в процессы регуляции высшей нервной деятельности человека (фиксации памяти и развития болезни Альцгеймера). Галанин, образующийся в клетках гипоталамуса, способствует рилизингу лютеинизирующего гормона из гипофиза и играет важную роль в регуляции обратной связи стероидных гормонов и гипофиза. Галанин, колокализованный с норадреналином в нейронах мозга, играет существенную роль в хроническом социальном стрессе у крыс. Агонисты галанина используются как терапевтические препараты в эндокринологии, нейрологии и психиатрии.
См. обзоры:
J.Crawley/Functional interactions of galanin and acetylcholin relevance to memory and Alzheimer disease/ Behav. Brain Res. 1993;57:133.
P.V.Holmes et al./Chronic social stress increases levels of preprogalanin mPNA in the rat locus coerules/ Pharmacol.Biochem. Behav. 1995;50:655.
T.L.Horvath et al./Galanin neurons exhibit estrogen receptor immunoreactivity in the female rat mediobasal hypothalamus/ Brain Res. 1995;675:321.
Kask K. et al./ Galanin receptors: involvement in feeding, pain, depression and Alzheimers disease/ Life Sci. 1997;60(18):1523.
Галанин[1-16] (Galanin[1-16])
ly-Trp-Thr-Leu-Asn-Ser-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu-Gly- Pro-His-Ala-Ile-OH
Фрагмент, который является агонистом рецепторов галанина, локализованных в гиппокампе. Усиливает эффект морфина.
(D-Trp2)- ГАЛАНИН[1-29], (D-Trp2-Galanin [1-29]
H-Gly-D-Trp-Thr-Leu-Asn-Ser-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu-Gly-Pro-His-Ala-Val-Gly-Asn-His-Arg-Ser- Phe-Ser-Asp-Lys-Asn-Gly-Leu-Thr-OH
Фрагмент галанина; проявляет высокое сродство к новому подтипу рецепторов галанина GALR2, выделенных из гипоталамуса крыс; представляет собой первый известный пептид, проявляющий селективность по отношению к GALR2 в сравнении с GALR1.
ГАЛАНИН [1-13]-БРАДИКИНИН[2-9] амид, Galanin [1-13]-Bradykinin
H-Gly-Trp-Thr-Leu-Asn-Ser-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu-Gly-Pro-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-NH2
Химерный пептид, антагонист галанина; проявляет повышенную избирательность и сродство по отношению к сайтам связывания с галанином. Используется для исследования функциональных последствий блокады галаниновых рецепторов в процессах пространственного обучения. Антагонисты галанина могут быть использованы как новый принцип лечения деменций.
ГАЛАНИН [1-13]-НЕЙРОПЕПТИД Y [25-36], (Galanin [1-13]-Neuropeptide Y [25-36])
H-Gly-Trp-Thr-Leu-Asn-Ser-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu-Gly-Pro-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg- Gln-Arg-Tyr-NH2
Химерный пептид, высокоаффинный антагонист галаниновых рецепторов: IC50 = 0,1 нМ в мембранах гипоталамуса крыс и Kd = 0,01 нМ в мембранах спинного мозга крыс. Этот пептид «узнается» рецепторами нейропептида Y (IC50 = 0,25 мкМ в мембранах коры головного мозга крыс).
ГАЛАНИН [1-13]-ВЕЩЕСТВО Р [5-11], (Galanin [1-13]-Substance P
H-Gly-Trp-Thr-Leu-Asn-Ser-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu-Gly-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2
Химерный пептид - галантид; высокоаффинный лиганд для галаниновых рецепторов в мембранах гипоталамуса, гиппокампа и спинного мозга крыс. Обратимо ингибирует нейрональную активность галанина. Блокирует опосредованное галанином ингибирование рилизинга инсулина из поджелудочной железы мыши. Возможно терапевтическое применение в связи с функциями галанина, а также инсулина в мозге.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Галанин и его рецепторы широко представлены в ЦНС и особенно в гипоталамусе, преоптической зоне, супраоптическом и аркуатном ядрах. Обращается внимание на регионарную и клеточную локализацию мРНК, кодирующей образование самого галанина и двух типов его рецепторов. В гибридизационных исследованиях in situ продемонстрированы существенные различия в регионарном распределении GalR1 и GalR2 рецепторов, обладающих различной лигандностью по отношению к химическим производным галанина.
Подчеркивается, что в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах присутствуют также вазопрессин и окситоцин, с функцией которых сопряжено участие галанина в осмотической стимуляции. Ингибиторная активность галанина в отношении глутамат- секреторной и электрической активности аркуратного ядра, реализуемая через подтипы рецепторов пептида, составляет важную часть его регуляторной функции в структурах гипоталамуса. Выделение кДНК галанина из мозга свиньи и исследование его лигандной специфичности для различных типов рецепторов свидетельствует о значительной химической вариабельности регуляторной миссии этого пептида.
СМ: Miller MA et al./Preservation of noradrenergic neurons in the locus ceruleus that coexpress galanin mRNA in Alzheimer disese. J Neurochem 1999;73:2028.
Pang L et al./Membrane cholesterol modulates galanin-GalR2 interaction. Boichemistry 1999;38:12003.
Larm JA, Gundlach AL Galanin-life peptide (GALP) mRNA expression is restricted to arcuate nucleus of hypothalamus in adult male rat brain. Neuroendocrinol 2000;72,S22-24/25;67.
Todd JF et al./Galanin is a paracrine inhibitor of gonadotroph function in female rat.
Endocrinology 1998;39:4222.
ХОЛЕЦИСТОКИНИН (Cholecystokinin, CCK)
H-Lys-Ala-Pro-Ser-Gly-Arg-Val-Ser-Met-Ile-Lys-Asn-Leu-Gln-Ser-Leu-Asp-Pro-Ser-His-Arg-Ile- Ser-Asp-Arg-Asp-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-OH
Полипептид, составленный из 33-х аминокислотных остатков. Впервые получен из кишечника. Участвует в регуляции функций желудочно-кишечного тракта, стимулирует секрецию поджелудочной железы, сокращение стенок желчного пузыря, моторику кишечника. Нейротрансмиттер/нейромодулятор функций ЦНС; регулятор пищевого поведения. Обладает антидепрессантным действием; имеет отношение к патогенезу шизофрении и эмоциям страха. Регулярное потребление морфина влияет на изменения уровня холецистокинина в зонах мозга (Pohl M. et al. 1992).
CCK-8
H-Asp-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2
Октапептид холецистокинина (сульфатированная форма); обнаруживается преимущественно в структурах мозга и в крови. Рецепторы CCK-8 обнаружены в клетках иммунной системы; снижает антиноцицептивные спинальные эффекты морфина и энкефалина, а также агонистов альфа(2)-адренорецепторов. Фрагмент ССК-4 (H-Asp-Tyr-Met-Gly-OH) усиливает реакции страха и паники, вызываемые у крыс D,L-гомоцистеиновой кислотой (Mongeau R.,Marsden CA, 1997).
Поведенческие реакции, вызываемые у крыс кокаином, связаны с ССК(А)-, но не ССК(В)- рецепторами холецистокинина (Josselyn SA et al. 1997).
ВАЗОАКТИВНЫЙ ИНТЕСТИНАЛЬНЫЙ ПЕПТИД (Vasoactive Intestinal Peptide, VIP)
H-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr- Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-NH2
...Подобные документы
Влияние хронической алкоголизации на организм. Влияние пренатального хронического воздействия этанола на организм. Ферменты обмена регуляторных пептидов. ФМСФ-ингибируемая карбоксипептидаза. Регуляторные пептиды и ферменты их обмена в онтогенезе.
диссертация [219,2 K], добавлен 15.12.2008Основные системы регуляции метаболизма. Функции эндокринной системы по регуляции обмена веществ посредством гормонов. Организация нервно-гормональной регуляции. Белково-пептидные гормоны. Гормоны - производные аминокислот. Гормоны щитовидной железы.
презентация [5,3 M], добавлен 03.12.2013Пептиды, осуществляющие защиту животных от инфекции. Микроорганизмы как биотический фактор среды, ответственный за биосинтез антимикробных пептидов. Влияние дисульфидных связей на функционирование молекул полипептидов в качестве антибиотических агентов.
реферат [57,0 K], добавлен 06.09.2009Тромбоцитарные факторы роста как биологически активные пептиды, которые улучшают механизмы восстановления тканей, а также набор эффектов на стволовые клетки (хемотаксис). Возможность потенциального использования тромбоцитов в регенеративной медицине.
статья [69,8 K], добавлен 20.06.2014Опиоидные пептиды и физиолого-биохимические аспекты их действия. Обмен регуляторных пептидов. Ферменты обмена нейропептидов при стрессе. Схема введения предшественника лей-энкефалина. Тканевое распределение КПН, ФМСФ-ингибируемой КП и АПФ у самцов крыс.
диссертация [132,5 K], добавлен 15.12.2008Гиббереллины — обширный класс фитогормонов, регулирующих рост и развитие: история открытия, химическая структура, классификация, содержание в растениях. Биохимия, регуляторные функции и биологическая активность гиббереллинов, их строение, свойства.
презентация [6,4 M], добавлен 20.10.2014Общее понятие о гуморальной регуляции, принципы организации. Главные свойства гормонов. Сложные интегральные белки. Значение вторичных посредников. Стероидные и тиреоидные гормоны. Ядерные и цитоплазматические рецепторы. Связи гипоталамуса и гипофиза.
презентация [5,3 M], добавлен 05.01.2014Формирование пола у млекопитающих. Синтез белков, гены которых расположены в Y-хромосоме. Процессы, происходящие в мужском организме в эмбриогенезе. Завершение формирования пола в пубертатный период. Регуляция секреции тестостерона. Регуляторные гормоны.
презентация [1,6 M], добавлен 05.01.2014Ферменты обмена регуляторных пептидов. Методы определения концентрации вещества P, активности КПN, активности ангиотензинпревращающего фермента и лейцинаминопептидазы. Роль регуляторных пептидов в сыворотке крови спортсменов при физической работе.
дипломная работа [143,7 K], добавлен 25.06.2009Действие гормонов на клеточном уровне. Плохо проникающие в клетку гормоны (белково-пептидные, катехоламины), их действие через рецепторы на клеточной мембране. Использование аденилатциклазной, фосфоинозитидной, гуанилатциклазной и тирозинкиназной систем.
лекция [2,0 M], добавлен 24.01.2010Сущность клеточного цикла - периода жизни клетки от одного деления до другого или от деления до смерти. Биологическое значение митоза, его основные регуляторные механизмы. Два периода митотического деления. Схема активации циклинзависимой киназы.
презентация [823,0 K], добавлен 28.10.2014Роль белков в сигнальных системах клеток, при иммунном ответе и в клеточном цикле. Виды белков в живых клетках: ферменты, транспортные, пищевые, запасные, сократительные, двигательные, структурные, защитные и регуляторные. Доменная структура белков.
презентация [578,7 K], добавлен 18.10.2014Воспаление как возникший в эволюции процесс реагирования организма человека и животных на местные повреждения. Специфика формирования очага воспаления. Ключевая роль в патогенезе воспаления системы комплемента, два основных пути активации комплемента.
реферат [86,3 K], добавлен 06.09.2009Приспособительное реагирование на изменяющиеся условия существования как свойство организмов. Действие повреждающих факторов. Роль нервной системы и гормонов в приспособительных реакциях, пусковые и регуляторные действия, изменения синтезируемых белков.
реферат [291,2 K], добавлен 20.09.2009Четыре основные системы регуляции метаболизма. Организация нервно-гормональной регуляции. Эндокринная система организма человека. Поджелудочная железа человека, ее анатомия, топография, макроскопическое и микроскопическое строение. Инсулин и глюкагон.
курсовая работа [1,2 M], добавлен 23.02.2014Химическая природа и классификация гормонов. Биороль простагландинов и тромбоксанов. Регуляция секреции гормонов. Гормональная регуляция углеводного, липидного, белкового и водно-солевого обмена. Роль циклазной системы в механизме действия гормонов.
курсовая работа [769,0 K], добавлен 18.02.2010Геном как совокупность наследственного материала, заключенного в клетке организма, оценка его роли и значение в жизнедеятельности человеческого организма, история исследований. Регуляторные последовательности. Организация геномов, структурные элементы.
презентация [772,9 K], добавлен 23.12.2012Сущность и основные свойства гормонов, выделяемых эндокринными железами млекопитающих и человека. Типы реализации гормонального действия, регулирование активности клеток организма. Главные эндокринные железы и их свойства, мужские и женские гормоны.
презентация [776,9 K], добавлен 04.03.2013Исследование механизмов функционирования клеточных систем, кодирование и регуляция биохимических процессов. Принцип обратной связи высокоспецифических механизмов, регулирующих активность макромолекул. Колебательный режим работы регуляторных систем.
реферат [16,4 K], добавлен 06.09.2009Регуляция экспрессии у генетически модифицированных растений. Исследование функционирования промоторов бактериального и вирусного происхождения в трансгенных растениях. Регуляторные последовательности, используемые в генетической инженерии растений.
курсовая работа [39,4 K], добавлен 03.11.2016
