Регуляторные пептиды

H-Tyr-Pro-Ile-Lys-Pro-Glu-Ala-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Ser-Pro-Glu-Glu-Leu-Asn-Arg-Tyr-Tyr-Ala- Ser-Leu-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2

Получен из экстракта прямой кишки. Имеет структурное сходство с нейропептидом Y. С- концевой фрагмент NPYY[13-36] подавляет рилизинг норадреналина из симпатических нервных окончаний.

Конкурирует с нейропептидом Y за связывание с пресинаптическими Y2- рецепторами.

СЕКРЕТИН (Secretin) /человека/

His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Glu-Leu-Ser-Arg-Leu-Arg-Glu-Gly-Ala-Arg-Leu-Gln-Arg-Leu- Leu-Gln-Gly-Leu-Val-NH2

Пептид, который секретируется в мозге, кишечнике, надпочениках. Расслабляет гладкую мускулатуру. Способствует секреции гормонов поджелудочной железы (Carlquist et al. / IRCS Med Sci, 1985; 13:217-218).

4. ГРУППА НЕЙРОПЕПТИДОВ

Условно выделяемая группа пептидов, которая присутствует в изобилии в мозге и в периферической нервной системе. Сохраняется частичная структурная гомология с пептидами группы “Brain/Gut peptides” и функции нейромодуляторов и котрансмиттеров. Отмечено участие в регуляции артериального давления.

ОРЕКСИНЫ (Orexins, Hypocretins)

Группа новых гипоталамических пептидов, названных орексин-А и орексин-В. Образуются из предшественника, включающего 130 аминокислотных остатков; взаимодействуют с двумя типами рецепторов (ОХR1 и ОХR2).

Орексин А (Orexin A)

Pyr-Pro-Leu-Pro-Asp-Cys-Cys-Arg-Gln-Lys-Thr-Cys-Ser-Cys-Arg-Leu-Tyr-Glu-Leu-Leu-His-Gly- Ala-Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Leu-NH2

Дисульфидные связи между Cys[6] и Cys[12]/Cys[7] и Cys[ 14].

Орексин А является новым нейропептидом гипоталамуса; регулирует пищевое поведение. Электронная микроскопия выявляет локализацию орексина-А в структурах дорзального и переднего гипоталамуса; высокая иммунореактивность обнаруживается в волокнах супрахиазматического и др. ядер (Zhang et al. 2001).

Центральное введение пептида крысам дозозависимо стимулирует потребление пищи.

Эффект сохраняется в течение 4 часов после инъекции. Участвует в регуляции сна. Орексин А специфически связывается с G-белками рецептора OX1R; определяется в плазме крови (Arihara et al. 2001). Вводимый центрально орексин А активирует нейроны гипоталамуса, содержащие кортиколиберин (CRF); этот механизм рассматривается в связи с активацией CRF при стрессе (Sakamoto et al. 2004).

Орексин B (Orexin B)

H-Arg-Ser-Gly-Pro-Pro-Gly-Leu-Gln-Gly-Arg-Leu-Gln-Arg-Leu-Leu-Gln-Ala-Ser-Gly-Asn-His-Ala- Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Met-NH2

Новый нейропептид гипоталамуса.

По спектру регулируемых поведенческих и нейроэндокринных реакций орексин В существенно отличается от орексина А: центральное введение орексина В крысам стимулирует потребление пищи, аналогично орексину А, но эффект менее продолжителен. Аффинность орексина В к ОХ1 рецепторам значительно ниже (IC50=240 нМ), чем для орексина А. Связывание с ОХ2 рецепторами для орексинов А и В одинаково (Jones et al. 2001).

У пациентов с нарколепсией различного типа, при синдроме Klein-Levin, идиопатической и других формах гиперсомнии выявлен пониженный уровень гипокретина-1 в цереброспинальной жидкости, что является чувствительным и специфическим признаком данных заболеваний человека (Dauvilliers et al. 2003).У крыс различных возрастных групп уровень экспрессии гена препроорексина и содержание орексинов А и В в латеральном гипоталамусе снижается.

Искусственная бессонница у молодых крыс, наоборот, приводит к экспрессии предшественника орексинов (Porkka-Heiskanen et al. 2004).

ДИАЗЕПАМ СВЯЗЫВАЮЩИЙ ИНГИБИТОР (Diazepam Binding Inhibitor)

H-Gln-Ala-Thr-Val-Gly-Asp-Ile-Asn-Thr-Glu-Arg-Pro-Gly-Met-Leu-Asp-Phe-Thr-OH

Эндогенный пептид, селективно связывающийся с рецепторами диазепама и блокирующий его эффекты (Gray PW. et al./ Proc Natl Acad Sci USA 1986;83:7547).

Октадеканейропептид (Пептид тревожности) (Octadecaneuropeptide; Anxiety Peptide, ODN)

H-Gln-Ala-Thr-Val-Gly-Asp-Val-Asn-Thr-Asp-Arg-Pro-Gly-Leu-Leu-Asp-Leu-Lys-OH

Октадеканейропептид (ODN) образуется в результате деградации трипсином диазепам- связывающего ингибитора. Он связывается с рецептором бензодиазепина и, по-видимому, усиливает чувство страха (Ferrera Н. et al./ Neuropharmacol 1984;23:1359;

De Stefanis P. et al./ Regul Peptides 1995;56:153).

КОРТИСТАТИН (Cortistatin)

Pro-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Ser-Ser-Cys-Lys

Структурно сходен с пептидным гормоном соматостатином, хотя оба вещества экспрессируются различными генами. Кортистатин тормозит нейрональную электрическую активность, но вызывает медленные волны в церебральной коре; антагонист эффектов ацетилхолина в отношении возбуждения, вызываемого в коре и гиппокампе. Имеет отношение к регуляции сна.

НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ПЕПТИД ИЗ ПОВРЕЖДЕННОГО МОЗГА (Brain Injury Derived Neurotrophic Peptide, BINP)

H-Glu-Ala-Leu-Glu-Leu-Ala-Arg-Gly-Ala-Ile-Phe-Gln-Ala-NH2

Выделен из мозга крысы с экспериментальной травмой; способствует выживанию холинергических нейронов перегородки и допаминергических нейронов мезэнцефалона в первичной культуре неонатального мозга. Защищает клетки от токсического влияния больших доз глутамата. Возможно использование в качестве терапевтического средства при травме мозга (Hama et al. / FEBS Lett 1996;396:143).

СЕКРЕТОНЕЙРИН (Secretoneurin)

H-Thr-Asn-Glu-Ile-Val-Glu-Glu-Gln-Tyr-Thr-Pro-Gln-Ser-Leu-Ala-Thr-Leu-Glu-Ser-Val-Phe-Gln- Glu-Leu-Gly-Lys-Leu-Thr-Gly-Pro-Asn-Ser-Gln-OH

Новый пептид, образующийся при процессинге секретогранина, кислого белка который накапливается в значительных количествах в нейронах.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ.

· Вызывает рилизинг интерлейкина--16 из эозинофилов (Dunzerdorfer et al. 2002) и стимулирует адгезию моноцитов человека к эндотелиальному слою артериальных и венозных сосудов (Kahler et al. 2002). Обладает непосредственным цитокиноподобным действием на сосуды (Kirchman et al. 2004). Пептид PACAP стимулирует высвобождение секретонейрина и транскрипцию секретогранина II в адренохромаффинных клетках (Turquer et al. 2002).

· мРНК секретонейрина обнаружена в высокой концентрации в гранулярных клетках пирамидного слоя и в отдельных нейронах dentate gyrus. Повреждение нейронов при локальной инъекции колхицина существенно уменьшает содержание секретонейрина. Деструкция нейронов каиновой кислотой сопровождается снижением содержания секретонейрина во внутреннем молекулярном слое dentate gyrus.

· При болезни Альцгемера 10-30 % амилоидных бляшек содержат хромогранины А и В и секретонейрин. Плотность гранул, содержащих хромогранины и секретонейрин, значительно понижена во внутреннем слое dentate gyrus, СА1 слоях и в энторинальной коре мозга. Секретонейрин может рассматриваться как нейрональный маркер патологии Альцгеймера (Laslop et al. 2002; Hinterholtzl et al. 2004).

5. ТАХИКИНИНЫ (Tachykinins)

В группу тахикининов входят пептиды, имеющие сходную C-концевую последовательность [-(Phe)-Gly-Leu-Met].

Сюда относятся соединения, обозначенные как "Нейрокинины", "Нейромедины", "Бомбезины", а также оригинальные тахикинины, обнаруживаемые у амфибий, рыб и беспозвоночных животных.

Другое сходство относится к наличию общего предшественника - бета-препротахикинина.

Распределение тахикининов в тканях одного и того же организма, в первую очередь высших позвоночных, весьма разнообразно.

Столь же широк спектр их физиологической активности: сокращение гладкой мускулатуры кишечника, бронхов, зрачка глаза, медиация центральных поведенческих и гормональных процессов, высвобождение других физиологически активных веществ, периферическая ноцицепция. Функциональное разнообразие тахикининов связано с их взаимодействием с другими физиологически активными веществами, как пептидной (бета- эндорфин, нейропептид Y, ген-кальцитониновый пептид -CGRP), так и непептидной природы - допамином, интерлейкинами и др. Существенным в рассмотрении этой группы пептидов оказалось выявление сложной системы тахи-/нейрокининовых рецепторов (NK1, NK2, NK3) и их подтипов.

ВЕЩЕСТВО Р (Substance P)

H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2

Вещество Р - один из наиболее известных пептидов, открытый в 1931 году (Euler, Gaddum /J Physiol [Lond] 1931;72:74 ). По структуре и многим функциональным признакам вещество Р следует отнести к группе тахикининов: последовательность -(Phe)-Gly-Leu-Met, родственные признаки структуры предшественников, общая система рецепторов, а также сходный спектр физиологических функций. Из мозга крупного рогатого скота с использованием кДНК- технологии получены три предшественника вещества Р. Aльфа-препротахикинин содержит единственную копию вещества Р, тогда как бета-препротахикинин, помимо вещества Р, включает в свою структуру последовательность нейрокинина А и нейропептида К.

Вещество Р обладает широким спектром физиологической активности: изменение артериального давления крови, капиллярной проницаемости, сокращение гладкой мускулатуры, секретогенное действие, высвобождение пролактина и пищеварительных гормонов.

Чрезвычайно широко участие вещества Р и его аналогов в регуляции центральных процессов - порога болевого воздействия, обучения, сна, устойчивости к стрессу. Вещество Р - медиатор сенсорной информации. Его рилизинг выявлен в дорзальных ядрах рогов спинного мозга и связан с проявлениями болевой чувствительности. В хромаффинных клетках надпочечников вещество Р модулирует вызванную никотином десенситизацию и рилизинг катехоламинов. Гибридизационной гистохимией in situ исследовано распределение генов вещества Р и нейрокинина B в гипоталамусе и базальной части переднего мозга человека.

В головном мозге вещество Р участвует в процессах, связанных с функцией допамина. При унилатеральном повреждении допаминергических волокон в субрегионах nucleus accumbens выявлено снижение экспрессии мРНК, участвующей в синтезе вещества Р, а также энкефалинов и динорфина. При болезни Паркинсона снижено количество SP-чувствительных рецепторов в putamen и globus pallidus.

[Nle11]-Вещество Р

H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Nle-NH2

Аналог вещества Р с высокой биологической активностью.

[Sar9,Met(O2)11]-Вещество Р

H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Sar-Leu-Met(O2)NH2

Высоко активный и селективный агонист NK-1 рецепторов.

АНТАГОНИСТЫ ВЕЩЕСТВА Р

[D-Arg1,D-Phe5,D-Trp7,9,Leu11]-Вещество Р

H-D-Arg-Pro-Lys-Pro-D-Phe-Gln-D-Trp-Phe-D-Trp-Leu-Leu-NH2

Антагонист рецепторов вещества Р и бомбезина.

[D-Arg1,D-Pro2,D-Trp7,9,Leu11]-Вещество P

H-D-Arg-D-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phe-D-Trp-Leu-Leu-NH2

Ингибитор спинальных рефлексов, вызываемых веществом Р у новорожденных крыс.

[D-Pro4,D-Trp7,9,10,Val8]-Вещество Р [4-11]

H-D-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Val-D-Trp-D-Trp-Met-NH2

Антагонист вещества Р в центральной и периферической нервной системе, созданный на основе фрагмента SP[4-11].

Сендид (Sendide)

[Tyr6,D-Phe7,D-His9]-Вещество Р[6-11]

Cелективный длительного действия антагонист NK-1 тахикининовых рецепторов. Блокирует поведенческие реакции, вызванные веществом P, физалемином и септидом у мышей.

НЕЙРОМЕДИНЫ (Neuromedins) / НЕЙРОКИНИНЫ (Neurokinins)

Группа пептидов, впервые выделенная из спинного мозга свиньи. В группу нейромединов входят: кассинино-подобные тахикинины NMK и NML; бомбезин-подобные NMB, NMB-30, NMB-32 и NMC, нейротензин-подобный NMN, а также структурно отдельные NMU и NMU-8. Пептид NML, именуемый так же, как субстанция К, нейрокинин А, или нейрокинин- альфа, происходит из общего с веществом Р белкового предшественника. Частично установлена локализация этих и других нейромединов в нейрональных тканях. Подобно веществу Р нейромедины NMK и NML влияют на сокращение гладкой мускулатуры, АД, васкулярную проницаемость, а также участвуют в нейротрансмиссии. Однако они имеют отличное от SP распределение в структурах ЦНС и специфические рецепторы (К- типа).

Нейромедин N (Neuromedin N)

H-Lys-Ile-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH

Нейротензин-подобный пептид. Выделен из спинного мозга свиньи. Сокращает гладкую мускулатуру (препарат подвздошной кишки морской свинки) и вызывает гипотензию у крыс.

Нейрокинин А (Neurokinin A, Substance K, Neurokinin-?, Neuromedin L)

H-His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2

(Tyr5,D-Trp6,8,9,Arg-NH2/10)-Neurokinin A[4-10]

H-Asp-Tyr-D-Trp-Val-D-Trp-D-Trp-Arg-NH2

Антагонист NK-2A-подтипа рецепторов; блокирует вызванное нейрокинином А облегчение ноцицептивного флексорного рефлекса у крыс.

Нейрокинин В (Neurokinin B, Neuromedin K, Neurokinin-beta)

H-Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2

[?-Ala8]-Нейрокинин А[4-10] H-Asp-Ser-Phe-Val-betaAla-Leu-Met-NH2

Селективный агонист NК-2 рецепторов.

[Tyr5,D-Trp6,8,9,Arg10]-Нейрокинин А [4-10]

H-Asp-Tyr-D-Trp-Val-D-Trp-D-Trp-Arg-NH2

Селективный антагонист NК-2 тахикининовых рецепторов.

БОМБЕЗИН (Bombesin)

Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2

Впервые выделен из кожи амфибий. Регулятор гипоталамо-гипофиз-адреналовой «оси»: инъекция пептида в желудочки мозга увеличивает в крови содержание АКТГ, кортикостерона, адреналина и глюкозы. Эффекты бомбезина сопряжены с активностью кортиколиберина. Обладает биологической активностью в гастроинтестинальном тракте как индуктор секреции поджелудочной железы.

При цереброспинальной инъекции тормозит секрецию кислоты в желудке, а также гастрина и гистамина. Локализация бомбезина в ЦНС относится к структурам ядер гипоталамуса (паравентрикулярное ядро, преоптическая зона и передний гипоталамус), а также в зоне Т9-Т10 спинного мозга. Вазоконстрикторные эффекты. Эффективный терморегулятор. Участвует в аутокринной стимуляции пролиферации клеток и роста малых раковых клеток легких. Ip инъекции бомбезина снижают потребление этанола у алкоголь-зависимой линии крыс.

См: Kulkosky P. et al./ Bombesin reduces alcohol choice in nutritive expectancy and limited- access procedures. Alcohol 1992;9(2):123-127;

Kent P. et al./ Bombesin-induced HPA and sympathetic activation requires CRH receptors.

Peptides 2001;22(1):57-65;

Martinez V, Tache Y./ Bombesin and the brain-gut axis. Peptides 2000; 21(11):1617-1625;

6. ПЕПТИДНЫЕ ГОРМОНЫ (Peptide Hormones)

Крупные олигопептиды (до 50 аминокислотных остатков), продуцируемые секреторными железами и выполняющие гормональную функцию большого спектра. Регулируют преимущественно генерализованные физиологические реакции (процессы) в организме, однако могут участвовать в контроле локальных реакций (в первую очередь в структурах мозга), модулируя работу медиаторных систем и/или нейротрофических факторов.

АДРЕНОКОРТИКОТРОПНЫЙ ГОРМОН, КОРТИКОТРОПИН (АКТГ), (Adrenocorticotropic Hormone /ACTH/, Corticotropin)

Гипофизарный гормон; один из главных компонентов гипоталамо-гипофизарно- адреналовой "оси". Образуется из предшественника - проопиомеланокортина и высвобождается из передней доли гипофиза под влиянием кортиколиберина (CRF). АКТГ синтезируется также в средней доле гипофиза, быстро конвертируясь под влиянием фермента (-ов) в alpha-меланоцит-стимулирующий пептид, alpha-MSH (АКТГ[1-14]), и в "Кортикотропин- подобный пептид средней доли", CLIP (АКТГ[18-39]). АКТГ синтезируется также в мозге, в нейронах, непосредственно связанных с гипофизом. Влияет на функции надпочечников; взаимодействует с другими пептидными гормонами (пролактином, вазопрессином, TRH, VIP, опиоидными пептидами и др.), а также с медиаторными системами моноаминов гипоталамуса. АКТГ и его фрагменты влияют на поведенческие реакции: мотивацию, память, процессы обучения. Нарушение функционального баланса гормональных факторов "оси" является причиной ряда нейропатологий, включая болезнь Альцгеймера и др. Функции кортикотропина находятся под контролем кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF).

АКТГ[1-39] /человека/

H-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lis-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val- Tyr-Pro-Asn-Gly-Ala-Glu-Asp-Glu-Ser-Ala-Glu-Ala-Phe-Pro-Leu-Glu-Phe-OH

АКТГ[4-10]

H-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-OH

Фрагмент кортикотропина, который задерживает угасание рефлекса избегания у крыс.

Семакс (Semax)

H-Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro-OH

Синтетический пептид, созданный на основе АКТГ[4-7].

Эффективный стимулятор памяти, защищенный от гидролизующего действия пептидаз. Нейропротективное действие в острый период церебральной ишемии.

Широко используется в клинике острого нарушения мозгового кровобращения и в востановительный период реанимацинных мероприятий. Механизм терапевтической активности связан с предотвращеием повышенного образования NO в условиях экспериментальной ишемии мозга. При изучении в культуре глиальных клеток выявилась экспрессия нейротрофических ростовых факторов мозга (NGF, BDNF).

См: Алексеева Г.В., Ботаев Н.А., Горошкова В.В./ [Use of semax at a follow-up of patients with posthypoxic encephalopathy]. Анастез реаним 1999;1:40-43;

Bashkatova VG, Koshelev VB, Fadyukova OE, Alexeev AA, Vanin AF, Rayevsky KS, Ashmarin IP, Armstrong DM./ Novel synthetic analogue of ACTH 4-10 (Semax) but not glycine prevents the enhanced nitric oxide generation in cerebral cortex of rats with incomplete global ischemia. Brain Res 2001;894(1): 145-149;.

Мясоедов Н.Ф., Скворцова В.И., Насонов Е.Л., Журавлева Е.И., Гривенников И.А., Арсеньева Е.Л., Суханов И.И./ Исследование механизмов нейропротективного действия семакса в острый период ишемического инсульта. Журн неврол психиатр Корсак 1999;99(5):15-19;

Shadrina MI, Dolotov OV, Grivennikov IA, Slominsky PA, Andreeva LA, Inozemtseva LS, Limborska SA, Myasoedov NF./ Rapid induction of neurotro-phin mRNAs in rat glial cell cultures by Semax, an adrenocor-ticotropic hormone analog. Neurosci Lett 2001;308(2):115-118;

Яковлева Е.И., Кузенков В.С., Федоров В.Н., Скворцова В.И., Koшелев В.Б., Гусев Е.И., Ашмарин И.П./Исследование эффективности семакса при глобальной церебральной ишемии in vivo. Бюлл эксп биол мед 1999;127(8):172-174.

КОРТИКОТРОПИН-ВЫСВОБОЖДАЮЩИЙ ФАКТОР (КОРТИКОЛИБЕРИН) (Corticotropin Releasing Factor, CRF)

H-Ser-Glu-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Met-Ala- Arg-Ala-Glu-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile-Ile-NH2

Кортиколиберин синтезируется в передней доле гипофиза и в гипоталамусе. Регулирует секрецию АКТГ и бета-эндорфина; широкий спектр физиологических эффектов в нервной, эндокринной, репродуктивной, кардиоваскулярной, иммунной системах. CRF-секретирующие клетки обнаружены также в мозге, надпочечниках, поджелудочной железе, гастроинтестинальной системе, в печени, в легких, в плаценте, в клетках эндокринных опухолей. CRF участвует в регуляции поведенческих и иммунопротекторных реакций при стрессе, а также как фактор антивоспалительного процесса. CRF играет важную роль в патофизиологии депрессивных состояний и страха. Амигдала, зона мозга, ответственная за эмоциональные и стрессорные реакции, включает CRF-содержащие нейроны и рецепторы этого фактора; пептид играет важную роль в патологии депрессивных состояний, связанных наркотической зависимостью.

Cotricotropin Releasing Factor Antagonist, ?-Helical CRF[9-41]

H-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Met-Leu-Glu-Met-Ala-Lys-Ala-Glu-Gln-Glu-Ala-Glu- Gln-Ala-Ala-Leu-Asn-Arg-Leu-Leu-Leu-Glu-Glu-

Ala-NH2

Тормозит секрецию гормонов гипофиза, снижая уровень АКТГ и кортизола в крови (Barav et al./ Mol Psychiatr 1996;1(4):320-324). Установлена минимальная аминокислотная последова- тельность антагониста CRF Астрессина (27-41), необходимая для проявления его активности (Rijkers et al. 2004).

Урокортин (Urocortin)/rat/

H-Asp-Asp-Pro-Pro-Leu-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Thr-Leu-Leu-Glu-Leu-Ala- Arg-Thr-Gln-Ser-Gln-Arg-Glu-Arg-Ala-Glu-Gln-Asn-Arg-Ile-Ile-Phe-Asp-Ser-Val-NH2

Пептид, структурно сходный с уротензином рыб и CRF. Синтетический урокортин вызывает секрецию АКТГ и связывается с рецепторами CRF 1-го типа. Более сильный, нежели сам CRF, лиганд для рецепторов 2-го типа и активатор c-Fos (Vaughan et al./ Nature 1995;378:287-292). Урокортин подавляет аппетит и обладает анксиогенной психотропной активностью; регулятор аппетита в условиях стресса (Spina et al./ Science 1996; 273 (528):1561-1564).

КОРТИКОЛИБЕРИН [6-33 (Corticotropin-Releasing Factor[6-33])

H-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Met-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Leu- Ala-Gln-Gln-Ala-His-Ser-OH

Фрагмент CRF[6-33] в экспериментах на животных моделях стимулирует процесс обучения и запоминания без характерного анксиогенного действия агонистов рецептора CRF; полезен в лечении нарушений памяти при болезни Альцгеймера.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

· Обзор данных по рецепторам CRF представлен (Zhao et al. 1997). Отмечается роль пептида в регуляции иммуннных и воспалительных процессов, при беременности и некоторых патологических состояниях организма. Icv инфузия CRF крысам вызывает изменения суточного температурного ритма и двигательной активности; постоянно увеличенный уровень пептида в мозге может играть важную роль в реакциях тревожности, страха и других стресс- обусловленных психосоматических нарушениях (Buwalda et al. 1997). Анксиогенные реакции опосредованы включением рецепторов CRF 1-го, но не 2-го типа (Heinrichs et al. 1997). Разнообразные эффекты интерлейкина-6, в частности, влияние на активацию гипоталамо- гипофизарного звена связаны с экспрессией гена CRF в мозге крыс (Vallieres et al. 1997).

· Данные последнего периода указывают на участие CRF в регуляции стрессорных, агрессивных и фобийных поведенческих реакций животных. Отмечается кооперативность стресс-активируемых реакций орексина-А и кортиколитерина, реализуемых на уровне паравентрикулярных ядер гипотадамуса и ядер центральной амигдалы (Sakamoto et al. 2004). Соединение SSR125543A, новый непептидный антагонист рецепторов CRF-1, вызывал анкcиогенные реакции на моделях страха у хомячков (Farrokhi et al. 2004). Влияние CRF на реакции агрессивного поведения и страха документировано на модели форсированного плавания мышей в условиях хронического холодового стресса (Nishikawa et al. 2004). Стимулируемая введением этанола ативность ГАМК-ергической системы центральной амигдалы опосредована участием CRF1 рецепторов (Nie et al. 2004). Обзор Campbell et al. (2004) анализирует различия в регуляции поведенческих геномных и экзогенных нейроэндокринных реакций, связанных с CRF.

· В исследованиях на постмортальном материале пациентов с рассеянным склерозом устновлена связь между повреждениями структур гипоталамуса и активностью кортиколиберина (Huitinga et al. 2004).

ГОНАДОТРОПИН-ВЫСВОБОЖДАЮЩИЙ ГОРМОН (ЛЮЛИБЕРИН), (Gonadotropin-Releasing Hormone, GnRH;Luteinizing Hormone-Releasing Hormone, LHRH)

Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2

Пептидный гормон; синтезируется в гипоталамусе, мозге, гонадах и плаценте. Стимулирует высвобождение лютеинизирующего (LH) и фолликулостимулирующего (FSH) гормонов из передней доли гипофиза. Участвует в центральной регуляции репродуктивного поведения.

[N-Acetyl-3,4-dehydro-Pro1,p-fluoro-D-Phe2,D-Trp3,8]-LHRH

Дериват LHRH, его антагонист, который ингибирует секрецию LH и FSH.

[D-Pyr1,D-Phe2,D-Trp3,6]-LHRH

Производное LHRH, антагонист вазомотoрных реакций, вызываемых веществом Р в спинном мозге.

СОМАТОСТАТИН (Somatostatin)

Впервые выделен из мозга (гипоталамус) как ингибитор секреции гормона роста; выявлено распространение пептида в церебральном кортексе, кишечнике и поджелудочной железе. Тормозит высвобождение тиротропина и кортикотропина из гипофиза, а также рилизинг глюкагона и инсулина из поджелудочной железы. Гипоталамический соматостатин обеспечивает ингибиторный контроль гормона роста в передней доле гипофиза. Функционально коррелирует с веществом Р как в мозговых структурах, так и на периферии. Синтезирующие соматостатин нейроны гиппокампа оцениваются как важный компонент развития "киндлинговых" эпилептогенных судорог у крыс. Соматостатин оказывается причастным к болезни Альцгеймера (дегенерация соматостатиновых нейронов) и к трансмиссии болевого сигнала. В основной структуре пептида цистеиновые аминокислотные остатки образуют циклическую форму. Важнейшими биоактивными формами пептида являются соматостатин-14 и соматостатин-28.

Соматостатин-28 /Просоматостатин/ (Somatostatin-28)

H-Ser-Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys--Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe- Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH

Соматостатин-28 является N-концевой частью более крупного пептида - препросоматостатина. Впервые выделен из гипоталамуса и кишечника свиньи и является "малым" предшественником соматостатина-14. Сравнение соматостатина-14 и соматостатина- 28 выявляет их функциональную неоднозначность. В нейронах хвостатого ядра эти пептиды скомпанованы в субпопуляции, различные по количественному содержанию пептидов. В сетчатке новорожденных и взрослых цыплят эти формы соматостатина выявляются в различных пропорциях и очевидно имеют отношение к развитию зрительной функции. Cys[17]- Cys[28] связаны дисульфидным мостиком (Lublin et al. 1997; Patel et al. 1997).

Соматостатин-14 (Somatostatin-14)

H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH

Выделен из экстрактов гипоталамуса рогатого скота; тормозит секрецию гормона роста при исследовании на культуре диспергированных клеток переднего гипофиза крысы.

D-3-(2-Naphthyl)Ala-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2

Циклический агонист соматостатина; обладает высокой аффинностью к его рецепторам в передней доле гипофиза, но не связывается с рецепторами мозга. Ингибитор гипофизарной секреции гормона роста. Обладает непосредственной антипролиферативной активностью (in vivo) и на культуре опухолевых клеток легочной карциномы человека.

КОРТИСТАТИН-14 (Cortistatin-14)

H-Pro-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Ser-Ser-Cys-Lys-OH

Новый нейропептид, структурно сходный с соматостатином (хотя синтезируются при экспрессии разных генов). Cys[2]-Cys[13] соединены дисульфидным мостиком. Введение кортистатина снижает электрическую активность нейронов, но, в противоположность соматостатину, вызывает низкочастотные разряды в коре мозга; антагонист эффектов ацетилхолина в гиппокампе (De Lecea et al./ Nature 1996;381:242-245).

Aльфа-МЕЛАНОЦИТ-СТИМУЛИРУЮЩИЕ ГОРМОНЫ (alpha-Melanocyte Stimulating Hormones, alpha-MSH)

Меланоцит-стимулирующий гормон, наряду с АКТГ и эндорфинами, процессируется в средней доле гипофиза и в мозге из проопиомеланокортина. Одна из форм, alpha-MSH, стимулирующая пигментацию в коже, обладает также психотропной активностью, имеет отношение к процессам памяти и обучения и к агрессивному поведению. Другая форма - gamma-MSH - обладает слабой меланотропной активностью и потенцирует стероидогенную функцию АКТГ. Пептиды этой группы могут участвовать в регуляции гемодинамики, функций гастроинтестинального тракта, поведенческих и иммунных реакций, клеточного роста, митогенеза. Выявлены антагонисты рецепторов, влияющие на торможение активности MSH; аlpha-MSH модулирует воспалительные реакции непосредственно в мозге; продукция клетками глии Фактора некроза опухоли-альфа (TNF-alpha) и NO тормозится альфа-меланоцит-стимулирующим гормоном. В астроцитах аlpha-MSH[1-13] и аlpha-MSH[11-13] снижают уровень TNF-alpha.

См: Abdelmalek Z. et al./ Mitogenic and melanogenic stimulation of normal human melanocytes by melanotropic peptides. PNAS USA1995;92:1789;

Catania A. et al./ The neuropeptide alpha-MSH has specific receptors on neutrophils and reduced chemotaxis in vitro. Peptides 1996;17(4):675-679;

Lincoln G. & Baker B./ Seasonal and photoperioid-induced changes in the secretion of ?- melanocyte-stimulating hormone: Temporal relationship with changes in beta-endorphin, prolactin, follicle-stimulating hormone, activity of gonads. J Endocrinol 1995;144:471;

Lipton J. et al./ Peptide modulation of inflammatory process within the brain.

Neuroimmunomodul 1998;5(3-4):178-183;

Quillan J. et al./ Combinatorial diffusion assay used to identify topically active MSH receptor antagonists. PNAS USA 1995;92: 2894.

Альфа-Меланоцит-Стимулирующий Гормон (Меланотропин), alpha-MSH

N-Acetyl-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2

[Nle4,D-Phe7]- alpha-MSH

N-Acetyl-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2

Производное alpha-MSH с высокой и длительной меланотропной активностью (Sawyer et al./ PNAS USA 1980;77:5754).

Гамма-1-Меланоцит-Стимулирующий Гормон, gamma-MSH

H-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-NH2

Гамма-1-Меланоцит Стимулирующий Гормон, так же, как и его неамидированный аналог гамма- 2-МСГ - фрагменты предшественника бета-липотропина, выделяющиеся из промежуточной доли гипофиза. Гамма-2-МСГ при инъекции в мозговые структуры вызывает у крыс гипотензивный эффект.

(Tyro)-Melanocyte-Stimulating Hormone-Release Inhibiting Factor (MIF-I)

H-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2

Tyr-MIF-1 является эндогенным пептидом мозга с антиопиоидной активностью; взаимодействует с допаминергической и ГАМК-ергической системами; влияет на гастроинтестинальную активность. Icv введение пептида стимулирует моторику гастроинтестинального тракта, связанной с участием допаминовых и холецистокининовых рецепторов.

НОВАЯ ИНФОРМАЦИЯ.

· MSH участвует в регуляции пищевой мотивации и оказывается причастным, таким образом, к регуляции и расстройству энергетического баланса в целом. Значение центральной меланокортиновой системы было рассмотрено на трансгенных животных: дефицит рецептора MС4R или проопиомеланокортина приводил к сверхэкспрессии агути-подобного белка, гирперфагии, быстрому росту животного и метаболическим дефектам. Функция меланокортиновой системы сопряжена с активностью пептидов жрелина и PYY(3-36), реализуемых через транскрипторные системы NPY/AgRP нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса (Ellacott, Cone, 2004). В регуляции пищевого поведения совместно с MSH участвует коритиколиберин как следующий фактор механизма, составляющего общую нейрохимическую конструкцию гипоталамо-гипгофизарно-адреналовой системы организма (Lu et al. 2003). Адреналэктомия существенно меняет чувствительность центральных структур к меланокортину (Drazen et al. 2003).

· Орексигенный эффект меланокортина в отношении активации или торможения пищевого цикла реалиуется на уровне аркуатного и паравентрикулярного ядер гипоталамуса (Abbott et al. 2003). С помощью антагониста меланокортина SHU9119 или агути-подобного пептида подтверждается роль меланокортина в феномене потери аппетита (анорексии) и веса тела, вызванных хроническим бактериальным воздействием или развитием опухоли (Wisse et al. 2003).

· Alpha-MSH стимулирует рилизинг окситоцина из дендритов гипоталамических нейронов(Sabatier et al. 2003).

· Структурные, генетические и эволюционные аспекты рецептора MС4R и описание его функциональной роли представлены в обзоре Schioth et al. (2003).

ОКСИТОЦИН (Oxytocin)

H-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2

Окситоцин - циклический пептид, где Cys[1]-Cys[6] соединены дисульфидным мостиком. Биосинтез окситоцина также как, и вазопрессина, происходит в гипоталамусе. Гормоны транспортируются по гипоталамо-гипофизарному пути в заднюю долю гипофиза и высвобождаются в кровоток. Окситоцин выполняет функции, связанные с беременностью, родами и лактацией: стимулирует рилизинг пролактина, сокращение миометрия матки и миоэпителиальных клеток грудной железы. Синтезируемый и локализованный в мозге окситоцин имеет отношение к центральной регуляции беременности. Электрофизиологическое возбуждение клеток субфорникального органа приводит к активации окситоциновых и вазопрессиновых нейронов гипоталамуса у лактирующих крыс. Пролактин может увеличивать содержание мРНК окситоцина в гипоталамусе. Окситоцин имеет отношение к фиксации памяти. У пациентов с тяжелой неврологией отмечено увеличение уровня окситоцина и пролактина в крови после судорог, вызванных электроконвульсивной терапией. Антагонист окситоцина - d(CH2)(5)Tyr(Me)-Orn(8)-вазотоцин - устранял эффект малых доз окситоцина. 1-desamino-2-D- Tyr-(Oet)-4-Thr-8-Orn-oxytocin снимал ноцицетивные эффекты пептида, вызванные термальным воздействием. См обзор о рекомбинантной гомологии генов рецепторов окситоцина и вазопрессина (Young WS 3rd, Gainer H., 2003).

НОВАЯ ИНФОРМАЦИЯ

· Эффекты окситоцина сопряжены с активностью многих других групп биорегуляторов. ГАМК селективно ингибирует секреторную активность содержащих окситоцин нейронов супраоптического ядра крысы в период эмоционального стресса (Engelmann et al. 2004). Окситоцин секретируется не только терминалиями аксонов в гипоталамусе; высвобождающийся из дендритов окситоцин участвует в регуляции рилизинга норадреналина на пресинаптическом уровне (Onaka et al. 2003). Окситоцин и опиоидные пептиды соучаствуют к регуляции потребления натрия. На мышах с генетическим дефецитом бета-эндорфина показано, что пониженый натриевый аппетит у таких животных сопряжен с высокой экспресией окситоцинового гена (Franchini et al. 2003). Пептид нейромедин U стимулирует рилизинг окситоцина из гипофиза; эффект опосредован участием бета-адренорецепторов (Rokkaku et al. 2003). Окситоцин и вазопрессин оказываются причастными к иммунным реакциям, связанным с действием липополисахарида: рилизинг этих гормонов в супраоптическом ядре гипоталамуса активируется действием гистамина и простагландинов (Knigge et al. 2003). Гипоталамическая секреция окситоцина, связанная с репродуктивной функцией, сопряжена с активностью холецистокинина. Активность этого пептида была высокой у лактирующих и девственных крыс и, как показывает тест на окситоцин, минимальной у беременных самок (Carter et al. 2003). Данные также свидетельствуют, что холецистокинин стимулирует тоническую активность содержащих окситоцин нейронов каудального отдела ствола мозга (Blevins et al. 2003). У мышей с генетическим дефектом синтеза окситоцина холецистокинин подавлял пищевую мотивацию (Mantella et al. 2003).

· Активность окситоцина сопряжена с действием нейротрофических и ростовых факторов мозга. В фолликулах яичников свиньи регулируемая окситоцином пролиферация была опосредована Инсулиновым ростовым фактором (Sirotkin еa, 2003).

· Установлена связь крупноклеточных секретирующих окситоцин нейронов с развитием морфиновой зависимости в эксперименте. Секретирующие окситоцин нейроны экспрессируют NO-синтазу и образующийся NO тормозит их активность. Однако связи между морфиновой зависимостью от окситоцина и активностью системы оксида азота не выявлено (Bull, 2003).

Вазотоцин (Vasotocin, [Arg8]-Oxytocin)

H-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2

Производное вазопрессина:(Ile3)-Vasopressin.

Влияние вазотоцина и изотоцина на электрическую активность нейронов форели модулировалась гонадолиберином (Saito et al, 2003).

(d(CH2)5,Tyr(Me)2,Thr4,Orn8,Tyr9)-Vasotocin

Антагонист окситоцина, обнаруживающий повышенную аффинность к рецепторам окситоцина в матке крысы. Инъекция этого вещества полностью устраняет улучшающее память действие малых доз самого окситоцина (Benelli et al. 1995).

(Thr4,Gly7)-Oxytocin

H-Cys-Tyr-Ile-Thr-Asn-Cys-Gly-Leu-Gly-NH2

Антидиуретическая активность в 600 раз большая, чем у окситоцина.

ТИРОТРОПИН-ВЫСВОБОЖДАЮЩИЙ ГОРМОН (ТИРОЛИБЕРИН, ПРОТИРЕЛИН), Thyrotrophin-Releasing Hormone, Thyroliberin, TRH

pGlu-His-Pro-NH2

Трипептид, присутствующий в гипоталамусе и в низких концентрациях в поджелудочной железе. Образуется в результате энзиматического процессинга из белкового предшественника. Основная функция TRH заключается в стимулировании высвобождения тиротропина из передней доли гипофиза. TRH может участвовать в рилизинге пролактина, вазопрессина, ростового гормона, кортикотропина и соматостатина. Может также снижать уровень кальция в крови и тормозить секрецию панкреатических ферментов. TRH не воздействует непосредственно на опиоидные рецепторы, но может функционировать как антагонист опиоидной активности.